JPS6154795B2 - - Google Patents

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JPS6154795B2
JPS6154795B2 JP56066681A JP6668181A JPS6154795B2 JP S6154795 B2 JPS6154795 B2 JP S6154795B2 JP 56066681 A JP56066681 A JP 56066681A JP 6668181 A JP6668181 A JP 6668181A JP S6154795 B2 JPS6154795 B2 JP S6154795B2
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JP56066681A
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JPS57183782A (en
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Yoji Sakito
Takeo Suzukamo
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Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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Publication date
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Priority to US06/367,550 priority patent/US4424389A/en
Priority to EP82302189A priority patent/EP0065368B1/en
Priority to DE8282302189T priority patent/DE3272283D1/de
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Publication of JPS6154795B2 publication Critical patent/JPS6154795B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
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    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はクロマン類の製造法に関するものであ
る。さらに詳しくは本発明は一般式(5) （式中Ａはアリール基、R5は低級アルキル基を表
わす。） で示される化合物に一般式(6) （式中R1は低級アルキル基、R2、R3、R4は水素原
子または低級アルキル基、Ｘは塩基、臭素または
ヨウ素等のハロゲン原子を表わす。） で示される化合物を反応させ一般式(7) （式中Ａ、R1、R2、R3、R4は前記と同じ意味を表
わす。） で示される化合物を得、次いでメチルマグネシウ
ムハライドと反応させた後、加水分解して一般式
(1) （式中R1、R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わ
す。） で示される化合物を得、次いで還元し一般式(2) （式中R1、R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わ
す。） で示される化合物を得、次いで酸化することによ
り一般式(3) （式中R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を得、次いで還元することを特
徴とする一般式(4) （式中R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わす。） で示されるクロマン類（以後単にクロマン類と称
した場合には本化合物を示す）の製造法に関する
ものである。
本発明の対象であるクロマン類はトコフエロー
ル類就中α−トコフエロールの合成中間体となる
ものである。
α−トコフエロールは構造式 によつて表わされ２、4′、8′位に不斉炭素原子を
有するため、８種類の光学異性体が存在し、これ
ら光学異性体の種類により、ビタミンＥ活性の力
価が異なることが知られている。例えば天然α−
トコフエロール（2R、4R′、8R′）は1.49Iu/mgの
力価を持つのに対し、dl−α−トコフエロール
（2RS、4′RS、8′RS）は1.1Iu/mgの力価しかな
い。このため天然と同一の立体配置を有するα−
トコフエロールを製造することは重要な意義を持
つものである。一方2RS、4′R、8′Rの立体配置を
有するα−トコフエロールの酢酸エステルの力価
と2RS、4′RS、8′RSの立体配置を有するα−ト
コフエロールの酢酸エステルの力価は共に、１I
ｕ／mgの値であることが知られており、このこと
は側鎖の4′位、8′位の立体配置はα−トコフエロ
ールのビタミンＥ活性に大きな影響を及ぼさず主
に２位の立体配置の影響により活性が決定される
ことを意味するものである。従つて従来より２位
の立体配置に着目し、2R−α−トコフエロール
の合成中間体の製造法について研究がなされてき
たが、その光学活性中間体の製造法としては種々
のラセミ中間体を光学分割する方法（Helv.
Chim・Acta46、650（1963）、同誌59、290
（1976）、同誌61、837（1978）、同誌62、2384
（1979）、J.Am.Chem.Soc.、101、6710（1979））
が知られているに過ぎない。ラセミ中間体の光学
分割は最も効率の良い場合でもその50％が有効に
利用されるに過ぎず、残りの50％は利用できない
か、あるいは利用できる場合でも必要な立体配置
の化合物を得るためにさらに余分の工程を余儀な
くされるものである。
本発明者らはこれらの短所を克服すべく鋭意検
討の結果クロマン類の新規な製造法を見出し、光
学活性クロマン類の製造法を完成するに致つた。
即ち本発明によれば一般式(1)で示される化合物を
不斉合成法により高い光学純度で得られ、その光
学純度を損うことなく、光学活性クロマン類を製
造することができる。本発明によれば必要な絶対
立体配置を有する化合物のみを選択的に得ること
ができ、かつ用いた不斉源は回収し繰し返し再利
用できるため、前述のラセミ体の光学分割による
製造法の欠点を克服している。
従つて本発明は光学活性クロマン類を工業的に
有利に製造する方法を提供するものである。また
本発明はラセミ体の原料化合物を用いることによ
るラセミ体クロマン類の製造法をも包含すること
は明らかである。
本発明を実施するにあたり一般式(5)で示される
化合物はＮ−（アリール置換アミノメチル）ピロ
リジンとアルコキシヒドロキシ酢酸エステルから
製造できる。（特開昭55−162786号公報） 一般式(5)においてＡのアリール基としてはフエ
ニル基、ｐ−トリル基、２・６−キシリル基など
の低級アルキ置換フエニル基等を挙けることがで
きる。好ましくはフエニル基が用いられる。R5
の低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基
等を挙けることができる。
一般式(5)の化合物に一般式(6)で示されるグリニ
アル試薬を反応させて一般式(7)で示される化合物
を得る 一般式(6)で示されるグリニアル試薬を例示すれ
ば、R1の低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基等を、R2、R3、R4とし
ては水素原子またはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等の低
級アルキル基、好ましくは水素原子またはメチル
基をあげることができる。これらのグリニアル試
薬はいずれも対応する塩化物か臭化物あるいはヨ
ウ化物等のハロゲン化物とマグネシウムの反応に
よつて得られる。本反応に用いる溶媒はテトラヒ
ドロフラン、エーテルもしくはこれらを含む混合
溶媒など通常のグリニアル反応に用いられる溶媒
でよい。また本反応を行う場合に塩化マグネシウ
ム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、好
ましくは塩化マグネシウムを添加することにより
収率を高めることができる。反応温度は用いる溶
媒の沸点以下で実施できるが、副生物を少なくす
るためには温度が低い方が望ましい。
かくして得られた一般式(7)で示される化合物に
メチルマグネシウムハライドを反応させた後、加
水分解することにより一般式(1)で示される化合物
を得る。ここでメチルマグネシウムハライドとは
メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウ
ムブロミド、メチルマグネシウムアイオダイトを
表わす。本反応に用いる溶媒はエーテルまたはテ
トラヒドロフランもしくはこれらを含む混合溶媒
など通常のグリニアル反応に用いられる溶媒でよ
い。反応温度は用いる溶媒の沸点以下で実施でき
るが、光学活性体を製造する場合には温度が低い
方が望ましい。加水分解は塩酸、硫酸等の酸を用
いて行う。反応温度は必要に応じ高くすることも
できるが、常温下でも反応は円滑に進行する。
かくして得られた一般式(1)の化合物を還元し一
般式(2)で示される化合物を製造するが、当該化合
物を還元するにあたり用いる還元剤は、例えば水
素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化
ホウ素リチウム等カルボニル基を還元し得る通常
の還元剤でよい。還元に用いる溶媒は還元剤の種
類により異なるが、その還元剤に通常用いられて
いるものでよい。例えば水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ホウ素リチウムで還元する場合には
エーテル、テトラヒドロフラン等を、水素化ホウ
素ナトリウムを用いる場合にはエタノール、ジグ
ライム等を、水素化ジイソブチルアルミニウムを
用いる場合にはベンゼン、トルエン、エーテル、
テトラヒドロフラン等をあげることができる。反
応温度は特に限定されないが、用いる溶媒の沸点
以下で実施できる。次にかくして得られた一般式
(2)で示される化合物を酸化することにより一般式
(3)で示される化合物を製造する。本工程では一般
式(2)で示される化合物を酸化して一般式(3)で示さ
れる化合物を直接得ることもできるが、一旦一般
式(8) 〔式中、R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物とした後、閉環して一般式(3)で
示される化合物を得ることもできる。本反応で用
いる酸化剤としては、ハイドロキノンのエーテル
体をキノンに酸化する能力を有するものを用い、
例えば硝酸第二セリウムアンモニウム、硫酸第二
セリウムアンモニウム等をあげることができる。
本酸化反応に用いる溶媒は、例えば硝酸第二セリ
ウムアンモニウム、硝酸第二セリウムアンモニウ
ムを用いる場合には、当該酸化剤に通常用いられ
ているものでもよく、アセトニトリル、酢酸、メ
タノール等と水との混合溶媒等が用いられる。反
応温度は特に限定されないが、30℃以下で実施す
るのが好ましい。かくして得られた一般式(3)およ
び一般式(8)で示される化合物のうち、一般式(8)で
示される化合物は塩酸等の酸と反応させることに
より一般式(3)で示される化合物に変換することが
できる。
かくして得られた一般式(3)で示される化合物を
還元することにより、本発明の対象である一般式
(4)で示されるクロマン類を製造する。還元方法と
しては接触水素添加法をあげることができる。接
触水素添加触媒としてはパラジウム、白金、ニツ
ケル等の還元能力を有する触媒をあげることがで
きる。本反応における溶媒は、接触水素添加に通
常用いられているものでもよく、例えばメタノー
ル、エタノール、酢酸等をあげることができる。
反応温度は特に限定されない。必要によつては温
度を高くしてもよいが、30℃以下でも反応は円滑
に進行する。
以下の実施例で本発明の具体的な説明をする。
実施例 １ (1) （Ｓ）−２−（アニリノメチル）ピロリジン
541mg（31.4ｍmol）とヒドロキシメトキシ酢酸
メチル425mg（3.45ｍmol）のベンゼン溶液を30
分間加熱還流し、生成した水を共沸除去しつつ
（7aS・3R）−３−メトキシカルボニル−２−フ
エニル−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ〔１・２
−ｃ〕イミダゾールを生成させた。この反応生
成液より溶媒を留去した後、テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解し、無水塩化マグネシウム330mg
（3.48ｍmol）を加え、１時間加熱還流した。−
100℃に冷却し、２−（２・５−ジメトキシ−
３・４・６−トリメチルフエニル）エチルマグ
ネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液を
滴下した。反応の終了は薄層クロマトグラフに
より検知した。飽和塩化アンモニウム水溶液と
エーテルを加え分液後、芒硝で乾燥し、溶媒を
留去した。アルミナカラムで精製し、730mg
（55％）の（7aS・3R）−３−〔３−（２・５−ジ
メトキシ−３・４・６−トリメチルフエニル）
プロパノイル〕−２−フエニル−ヘキサヒドロ
−1H−ピロロ〔１・２−ｃ〕イミダゾールを
得た。
nmr（CCl4）δ（ppm）＝1.6〜3.7（13H、ｍ）
2.06（9H、ｓ）、3.50（6H、ｓ）、4.28
（1H、ｓ）、6.25〜7.16（5H、ｍ） (2) (1)で得られた（7aS・3R）−３−〔３−（２・
５−ジメトキシ−３・４・６−トリメチルフエ
ニル）プロパノイル〕−２−フエニル−ヘキサ
ヒドロ−1H−ピロロ〔１・２−ｃ〕イミダゾ
ール505mg（1.20ｍmol）をエーテルに溶解し、
−100℃に冷却した。約３倍当量のメチルマグ
ネシウムアイオダイトを加えた。30分後飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え分液した。エーテ
ル層に２％塩酸13mlを加え、０℃で２時間撹拌
した。酢酸エチルで抽出して、飽和食塩水で洗
浄後、芒硝で乾燥後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムで精製し、181mg（54％）
の（Ｓ）−４−（２・５−ジメトキシ−３・４・
６−トリメチルフエニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチルブタナールを得た。
nmr（CCl4）δ（ppm）＝1.20（3H、ｓ）、1.56
〜1.85（2H、ｍ）、2.05（9H、ｓ）、2.16〜
2.80（2H、ｍ）、3.40（1H、ｓ）、3.46
（3H、ｓ）、3.51（3H、ｓ）、9.25（1H、ｓ） 〔α〕D＋39.6゜（C0.53、ベンゼン） (3) （Ｓ）−４−（２・５−ジメトキシ−３・４・
６−トリメチルフエニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチルブタナール180mg（0.643ｍmol）を
５mlのエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム30mg（0.79ｍmol）を加え、室温で30分
撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで
抽出した。飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルカラ
ムで精製し、156mg（86％）の（Ｓ）−４−
（２・５−ジメトキシ−３・４・６−トリメチ
ルフエニル）−２−メチル−１・２−ブタンジ
オールを得た。
nmr（CCl4）δ（ppm）＝1.17（3H、ｓ）、1.50
（2H.m）、2.08（6H、ｓ）、2.13（3H、ｓ）、
2.67（4H、ｍ）、3.37（2H、ｓ）、3.55
（3H、ｓ）、3.62（3H、ｓ）、 mp＝83〜84℃ 〔α〕D＋3.1゜（C1.14、塩化メチレン） (4) （Ｓ）−（２・５−ジメトキシ−３・４・６−
トリメチルフエニル）−２−メチル−１・２−
ブタンジオール278mg（0.986ｍmol）を４mlの
アセトニトリルに溶解し、硝酸第２セリウムア
ンモニウム1.16ｇ（2.07ｍmol）の水溶液（４
ml）を室温で２分間で滴下した。５分間撹拌
後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムで精製し、150mg
（65％）の（3S・9aR）−３・６・８・９−テト
ラメチル−３・9a−エポキシ−２・３・４・
５・７・9a−ヘキサヒドロ−１−ベンゾオキセ
ピン−７−オンと50mg（20％）の（Ｓ）−２−
（３・４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル）−
３・５・６−トリメチル−１・４−ベンゾキノ
ンを得た。
（3S・9aR）−３・６・８・９−テトラメチ
ル−３・9a−エポキシ−２・３・４・５・７・
9a−ヘキサヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７
−オンの物性値 nmr（CCl4）δ（ppm）＝1.35（3H、ｓ）、1.72
（3H、ｓ）、1.80（6H、ｓ）、1.7〜2.7（4H、
ｍ）、3.48（1H、ｄ）、4.02（1H、ｄ） mp＝98〜99℃ 〔α〕D−66.1゜（C0.39 ベンゼン） （Ｓ）−２−（３・４−ジヒドロキシ−３−メ
チルブチル）−３・５・６−トリメチル−１・
４−ベンゾキノンの物性値 nmr（CCl4）δ（ppm）＝1.23（3H、ｓ）、1.36
〜1.60（2H、ｍ）、2.00（3H、ｓ）、2.03
（3H、ｓ）、2.40〜2.73（4H、ｓ）、3.50
（2H、ｓ） (5) （3S，9aR）−３・６・８・９−テトラメチ
ル−３・9a−エポキシ−２・３・４・５・７・
9a−ヘキサヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７
−オン81mg（0.35ｍmol）を８mlのエタノール
に溶解し、５％パラジウム・炭素60mgを加え、
室温、常圧で接触水素添加を行つた。触媒を
別後、反応液を濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムで精製し、62mg（76％）の（Ｓ）−６−
ヒドロキシ−２・５・７・８−テトラメチル−
２−クロマンメタノールを得た。
nmr（CCl4）δ（ppm）＝1.36（3H、ｓ）、2.17
（6H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、1.5〜2.8（5H、
ｍ）、3.63（2H、brs）、4.43（1H、ｓ） mp127〜128℃ 〔α〕D−2.8゜（c0.50 塩化メチレン）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は低級アルキル基、R2、R3、R4は水素
    原子または低級アルキル基を表わす。〕 で示される化合物を還元し一般式 〔式中、R1、R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わ
    す。〕 で示される化合物を得、次いで酸化することによ
    り一般式 〔式中、R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わ
    す。〕 で示される化合物を得、次いで還元することを特
    徴とする一般式 〔式中、R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わ
    す。〕 で示されるクロマン類の製造法。 ２ 最初の還元が水素化アルミニウムリチウム、
    水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルア
    ルミニウム、または水素化ホウ素リチウムを用い
    る還元である特許請求の範囲第１項記載のクロマ
    ン類の製造法。 ３ 酸化が硝酸第二セリウムアンモニウムまたは
    硫酸第二セリウムアンモニウムを用いる酸化であ
    る特許請求の範囲第１項または第２項記載のクロ
    マン類の製造法。 ４ 後の還元が接触水素添加による還元である特
    許請求の範囲第１、第２、または第３項記載のク
    ロマン類の製造法。 ５ 一般式 〔式中、Ａはアリール基、R5は低級アルキル基を
    表わす。〕 で示される化合物に一般式 〔式中、R1は低級アルキル基を、R2、R3、R4は水
    素原子または低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原
    子を表わす。〕 で示される化合物を反応させ一般式 〔式中、Ａ、R1、R2、R3、R4は前記と同じ意味を
    表わす。〕 で示される化合物を得、次いでメチルマグネシウ
    ムハライドと反応させた後、加水分解して一般式 〔式中、R1、R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わ
    す。〕 で示される化合物を得、次いで還元し一般式 〔式中、R1、R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わ
    す。〕 で示される化合物を得、次いで酸化することによ
    り一般式 〔式中、R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わ
    す。〕 で示される化合物を得、次いで還元することを特
    徴とする一般式 〔式中、R2、R3、R4は前記と同じ意味を表わ
    す。〕 で示されるクロマン類の製造法。 ６ 最初の還元が水素化アルミニウムリチウム、
    水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルア
    ルミニウム、または水素化ホウ素リチウムを用い
    る還元である特許請求の範囲第５項記載のクロマ
    ン類の製造法。 ７ 酸化が硝酸第二セリウムアンモニウムまたは
    硝酸第二セリウムアンモニウムを用いる酸化であ
    る特許請求の範囲第５または第６項記載のクロマ
    ン類の製造法。 ８ 後の還元が接触水素添加による還元である特
    許請求の範囲第５、第６、または第７項記載のク
    ロマン類の製造法。 ９ 一般式 〔式中、Ａはアリール基、R5は低級アルキル基を
    表わす。〕 で示される化合物が光学活性な化合物である特許
    請求の範囲第５項記載のクロマン類の製造法。
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