JP2008508193A

JP2008508193A - 光学活性化合物の製造方法

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Publication number: JP2008508193A
Application number: JP2007522896A
Authority: JP
Inventors: ゲオルクフラター，; ミュラー，ウルス
Original assignee: ジボダンエスエー
Priority date: 2004-07-30
Filing date: 2005-07-26
Publication date: 2008-03-21
Also published as: EP1773799A1; KR20070045209A; US20080064886A1; WO2006010287A1; ES2351608T3; BRPI0513881A; MXPA06014292A; US7683190B2; GB0417063D0; EP1773799B1; CN1989121A; DE602005023472D1; ATE480530T1

Abstract

（ａ）最初にキラルアルコールと反応させ、（ｂ）（ａ）の生成物を酸と反応させて第１の環化を起こさせ、（ｃ）（ｂ）の生成物を還元剤と反応させてアルコールを生成し、（ｄ）（ｃ）の生成物を酸と反応させて第２の環化を起こさせることによって、（Ｅ，Ｅ）‐ホモファルシル酸または（Ｅ）‐モノシクロホモファルシル酸から、鏡像異性体的に富化された３ａ，６，６，９ａ‐テトラメチル‐ドデカヒドロ‐ナフト［２，１‐ｂ］フランを製造する方法。このプロセスの生成物は、１つの過剰を含む、両方の鏡像異性体の混合物をもたらす。

Description

本発明は、光学活性３ａ，６，６，９ａ‐テトラメチル‐ドデカヒドロ‐ナフト［２，１‐ｂ］フランの製造方法、およびこの方法によって製造される光学活性３ａ，６，６，９ａ‐テトラメチル‐ドデカヒドロ‐ナフト［２，１‐ｂ］フランに関する。

（−）‐（３ａＲ，５ａＳ，９ａＳ，９ｂＲ）‐３ａ，６，６，９ａ‐テトラメチル‐ドデカヒドロ‐ナフト［２，１‐ｂ］フランは、香料製造において幅広く使用されている天然産出のアンバーグリース（ａｍｂｅｒｇｒｉｓ）香気物質である。便宜上、以下ではこの化合物を「ＴＤＮＦ」と呼び、それの異なる異性体を、（＋）‐ＴＤＮＦ、（−）‐ＴＤＮＦ、および（ｒａｃ）‐ＴＤＮＦと称する。（−）‐ＴＤＮＦは、天然産出物スクラレオール（ｓｃｌａｒｅｏｌ）（Perfumer & Flavorist 2004, Vol. 29, March/April, p. 34）の化学変換によって得ることができる。この製品は、収穫による供給変動があり、不足すると価格上昇を招く。このことから、（−）‐ＴＤＮＦの製造の完全な合成過程が探索されることになった。
（ｒａｃ）‐ＴＤＮＦの完全合成過程、例えば、ジヒドロ‐β‐イオノンから出発する合成、が記載されている（G. Buechi, H. Wueest, Helv. Chim. Acta 1989, 72, 996）。

（−）‐ＴＤＮＦは、（＋）‐ＴＤＮＦよりもアンバー臭があり（ａｍｂｅｒｙ）、かつ２〜３倍強力であると記載されているので（Perfumer & Flavorist 2004, Vol. 29, March/April, p. 34）、（−）‐ＴＤＮＦが富化されたＴＤＮＦ品質をもたらす合成過程は非常に重要である。これは、キラルアミン類を分割剤として使用して、ラセミ［（１Ｒ，Ｓ，２Ｒ，Ｓ，４ａＳ，Ｒ，８ａＳ，Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２，５，５，８ａ‐テトラメチルデカヒドロナフタレン‐１‐イル］酢酸の古典的な光学分割（ｏｐｔｉｃａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）によって達成されている。Ａｓａｎｕｍａらは、１‐アリール‐エチルアミン類を光学分割剤として使用する光学分割について記載しており（G. Asanuma, Y. Tamai, Eur. Pat. Appl. 550889 (1993)）、Ｋｏｇａらは、１，３‐アミノ‐アルコール類を分割剤として使用し（Tetrahedron Asymmetry 1998, 9, 3819）、Ｈｕｂｏｕｘは、（Ｒ，Ｒ）‐プソイドエフェドリンをキラル補助剤として応用している（A. Huboux、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００４０１３０６９、２００４年１２月２日）。

しかしながら、分離された（＋）‐ＴＤＮＦは香料原料としては魅力に欠けるので、これらの処理過程には、（−）‐ＴＤＮＦの収量が低い、すなわち最高５０％である、という欠点がある。したがって、光学的に富化されたＴＤＮＦを供給することのできる、より効率的な処理過程に対するニーズがある。

今回、所望の異性体、特に望ましい（−）‐異性体を５０％を超えて有するＴＤＮＦを製造することが可能であることが判明した。したがって本発明は、５０％を超える比率の１種の異性体を有するＴＤＮＦ混合物の製造方法を提供するものであり、この方法は以下に示すステップを含む：
１．（Ｅ，Ｅ）‐ホモファルシル酸（ｈｏｍｏｆａｒｎｅｓｉｃａｃｉｄ）および（Ｅ）‐モノシクロホモファルシル酸から選択される化合物を、式Ｒ^＊ＯＨのキラルアルコールと反応させるステップ；
２．ステップ１の成果物を酸と反応させて、式Ｖ：

の化合物の１種を形成するステップ；
３．ステップ２の成果物を還元剤と反応させて、アルコールを形成するステップ；および
４．ステップ３のアルコールを酸で処理して、式ＶＩおよび式ＶＩＩ：

の化合物を形成するステップ。

本発明はさらに、異性体の１種の比率が５０％を超える、ＴＤＮＦ混合物を提供する。
（Ｅ，Ｅ）‐ホモファルシル酸［（Ｅ，Ｅ）‐４，８，１２‐トリメチル‐トリデカ‐３，７，１１‐トリエン酸］は、例えば、K. Ishihara, H. Ishibashi, H. Yamamoto, Hisashi, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3647-3655、およびA. Saito, H. Matsushita, H. Kaneko, Chem. Lett. 1984, 4, 591-594に記載されているように、調製することができる。
（Ｅ）‐モノシクロホモファルシル酸［（Ｅ）‐４‐メチル‐６‐（２、６、６‐トリメチル‐シクロヘキサ‐１‐エニル）‐ヘキサ‐３‐エノン酸］は、例えば、R.L. Snowden, J.C. Eichenberger, W. Giersch, W. Thommen, K.H. Schulte-Elte, Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1608-1618に記載されているように、調製することができる。

キラルアルコールＲ^＊ＯＨは、当業者に知られている任意のキラルアルコールでよい。これらの処理過程の特性は、基Ｒ^＊は大きすぎてはならないことを示しており、当業者は適当な基Ｒ^＊を容易に選択することができる。本発明において使用するための好ましいキラルアルコール類は、次の一般式：

を有し、式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどの少なくとも１つの異種原子をさらに含むこれらの種類の環状部分、から個別に選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^４、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^５、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＯ_２、ＣＮなどの少なくとも１つの置換基によって置換され、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は異なるものであることを条件とする。最も好ましくは、Ｒ^１＝Ｈであり、Ｒ^２およびＲ^３は上記の意味を有する。

（Ｅ，Ｅ）‐ホモファルシル酸および（Ｅ）‐モノシクロホモファルシル酸と式Ｒ^＊ＯＨのキラルアルコールとの反応生成物の一部は、上述したように、それ自体において新規化合物であることが判明した。したがって本発明はまた、式ＩＩＩおよび式ＩＶ：

の化合物からなる群から選択される化合物も提供し、式中で、Ｒ^＊はキラルアルコールＲ^＊ＯＨの残基である。そのような化合物の代表的な例としては、以下の例１、２、６、７において調製されたものがある。

本発明はまた、（−）‐ＴＤＮＦの比率が５０％を超えるＴＤＮＦの混合物を製造するための中間体としての、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物の使用も提供する。本発明はさらに、（＋）‐ＴＤＮＦの比率が５０％を超えるＴＤＮＦの混合物を製造するための中間体としての、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物の使用も提供する。

結果として得られるエステルの環化は、酸との反応によってもたらされる。好適な環化剤の例としては、鉱酸、有機酸およびルイス酸がある。好適な鉱酸の例としては、リン酸、硫酸および過塩素酸、Ｈ_３［Ｐ（Ｗ_３Ｏ_１０）_４］などのヘテロポリ酸、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０またはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）などの酸性樹脂類がある。好適なプロトン酸（ｐｒｏｔｏｎｉｃａｃｉｄ）の例としては、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素酸がある。有機酸の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびクロロスルホン酸がある。これらの列挙した酸は、純粋に例証としてのものである。上述した酸の混合物を使用することも可能である。

好適なルイス酸の非限定の例としては、ＡｌＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４、ＳｎＣｌ_４およびＭｅＡｌＣｌ_２などの生成物がある。
環化は不活性有機溶媒中で実施される。好適な溶媒の選択は、当該技術分野においてはよく知られているが、好適な例としては、石油エーテル、クロロホルム、ジクロロメタンおよびトリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、メチル‐ｔ‐ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、エステル類、ニトロメタン、ニトロプロパンおよびアセトニトリルなどの窒素含有炭化水素がある。

第２ステップから得られるキラルエステルのアルコールへの変換は、還元剤を用いて実施される。所望の変換を実行することのできる任意の還元剤を使用することができ、当業者は好適な還元剤を容易に識別することができるであろう。好適な還元剤の非限定の例としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、赤アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）およびシラン類がある。還元は、不活性溶媒中で実施され、その溶媒の選択は当業者には明白であろう。

ＴＤＮＦを形成するのに必要な第２の環化は、最初に上記した第１の環化の生成物を還元剤と反応させてアルコールを生成し、次にこのアルコールを酸と反応させて環化を発生させることによって実施される。好適な環化剤の例としては、鉱酸および有機酸がある。好適な鉱酸の例としては、リン酸、硫酸および過塩素酸、Ｈ_３［Ｐ（Ｗ_３Ｏ_１０）_４］などのヘテロポリ酸、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０またはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）などの酸性樹脂類がある。好適なプロトン酸の例としては、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素酸がある。有機酸の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびクロロスルホン酸がある。これらの列挙した酸は、純粋に例証としてのものである。上述の酸の混合物を使用することも可能である。

反応方式は以下に示すとおりである。

反応は、緩やかな条件下で容易に実施することができる。上述したように、この反応には、ＶＩの比率が５０％を超える、ＶＩとＶＩＩの異性体の混合物を生成するという、さらなる利点がある。望ましい場合には、ＶＩＩの比率が５０％を超える、ＶＩとＶＩＩの異性体の混合物を調製することができる。
次いで、好ましい態様を記述する以下の非限定の例と、添付の図面とを参照して本発明を説明するが、これらの図面は、それぞれキラルカラム（Ｈｙｄｒｏｄｅｘ‐β‐６ＴＢＤＭ、２５ｍ×０．２５ｍｍ、１７０℃等温、６０ｋＰａＨ_２、スプリット１：５０）を使用して実施されるガスクロマトグラム（ＧＣ）である。

例１：（Ｅ，Ｅ）‐４，８，１２‐トリメチル‐トリデカ‐３，７，１１‐トリエノン酸（Ｒ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステルの合成

１００ｍｌのメチル‐ｔ‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中に１２．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の（Ｅ，Ｅ）‐４，８，１２‐トリメチル‐トリデカ‐３，７，１１‐トリエノン酸（異性体純度９５％）の溶液（K. Ishihara et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3647-3655）に、８．３５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）‐（−）‐マンデル酸メチルエステル、［α］_Ｄ＝−１４７．３（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）、および１．５ｇの４‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を室温で添加した。２８℃で１５分間攪拌した後に、１０．５ｇ（５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を添加し、この間に温度を３５℃に上げた。反応混合物を、３８〜４０℃で１．５時間攪拌し、室温まで冷却して、濾過した。得られた溶液を真空中で濃縮した。残留物（２３．１ｇ）を、１００ｇシリカゲル上で精製し、生成物をヘキサン／ＭＴＢＥ１：１で溶出させた。真空中での集めた留分の濃縮、および高真空中（５０℃／０．０８Ｔｏｒｒ）での生成物の乾燥によって、１９．５ｇ（９７％）の（Ｅ，Ｅ）‐４，８，１２‐トリメチル‐トリデカ‐３，７，１１‐トリエノン酸（Ｒ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステル（１）が、無色の油分の形態で得られた。

例２：（Ｅ，Ｅ）‐４，８，１２‐トリメチル‐トリデカ‐３，７，１１‐トリエノン酸（Ｓ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステルの合成

１００ｍｌのメチル‐ｔ‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中に１２．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の（Ｅ，Ｅ）‐４，８，１２‐トリメチル‐トリデカ‐３，７，１１‐トリエノン酸（異性体純度９５％）の溶液（K. Ishihara et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3647-3655）に、８．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）‐（＋）‐マンデル酸メチルエステル、［α］_Ｄ＝＋１４４．９（ｃ＝１．０４、ＭｅＯＨ）、および１．５ｇのＤＭＡＰを室温で添加した。１５分間攪拌した後に、１０．５ｇ（５１ｍｍｏｌ）ＤＣＣを添加し、この間に温度を３５℃に上げた。反応混合物を、３５℃で４時間攪拌し、室温に冷却して、濾過した。得られた溶液を真空中で約５０ｍｌの体積に濃縮して、１００ｇのシリカゲルで濾過した。生成物は、約６００ｍｌのヘキサン／ＭＴＢＷ１：１で溶出させた。真空中での集めた留分の濃縮、および高真空中（５０℃／０．０８Ｔｏｒｒ）での生成物の乾燥によって、１９．８ｇ（９８％）の（Ｅ，Ｅ）‐４，８，１２‐トリメチル‐トリデカ‐３，７，１１‐トリエノン酸（Ｓ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステル（２）が、無色の油分の形態で得られた。

例３：
ステップ１）（Ｒ）‐フェニル‐［（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐アセトキシ］‐酢酸メチルエステル（３）および（Ｒ）‐フェニル‐［（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐アセトキシ］‐酢酸メチルエステル（４）の合成

アルゴン雰囲気下で、例１に記述した異性体純度８５％のホモファルシル酸から調製した、４．１４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の（Ｅ，Ｅ）‐４，８，１２‐トリメチル‐トリデカ‐３，７，１１‐トリエノン酸（Ｒ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステル（１）を、３０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させた。この溶液を−９０℃まで冷却し、液体窒素で冷却しながら、２．３３ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸を、反応温度が−８０℃を超えないように添加した。完全に添加した後に、反応混合物を、−８５℃で３０分間保持し、次いで１００ｍｌのＨ_２Ｏにすばやく注いだ。この混合物を、固体ＫＨＣＯ_３の添加によって中和し、ＭＴＢＥで２度、抽出した。この集めた有機相を食塩水で２度、洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗残留物（３．９ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（７０シリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ１：１）によって精製して、１ｇ（２４％）のエステル３とエステル４の４：１混合物（ＮＭＲ分析）が得られた。

ステップ２）（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐エタノール（５）、および（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐エタノール（６）の合成

２０ｍｌのＴＨＦ中に０．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ_４の懸濁液に、２０℃で２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した１．０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のエステル混合物３／４（例３、ステップ１）の溶液を添加し、この間に温度を４０℃に上げた。反応混合物を、３０分間還流させながら加熱し、４０℃まで冷却して、０．５ｍｌのＨ_２Ｏで注意深く加水分解させた。次いで、０．５ｍｌの１５％ＮａＯＨ溶液を添加して、混合物を５分間攪拌した。１．５ｍｌのＨ_２Ｏを添加した後、３０分間、攪拌を続けて、混合物を濾過した。残留物をＭＴＢＥで洗浄して、集めた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、アルコール５／６（約３０％の１‐フェニル‐エタン‐１，２‐ジオールを含む）の混合物として０．９３ｇの粗生成物を得て、これは次のステップにおいてさらに精製することなく直接使用した。

ステップ３）（−）‐ＴＤＮＦ（７）および（＋）‐ＴＤＮＦ（８）の合成

１５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に０．９３ｇのアルコール混合物５／６（ステップ２の例３）の溶液に、室温かつ窒素雰囲気下で０．３ｍｌのメタンスルホン酸を添加した。１５分間の攪拌の後に、さらに０．３ｍｌ部分のメタンスルホン酸を添加した。１５分間、攪拌を継続して、混合物を５０ｍｌの飽和ＫＨＣＯ_３溶液に注いだ。水性相をＭＴＢＥで２度、抽出して、集めた有機相を飽和ＫＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物（０．９ｇ）をフラッシュクロマトグラフィ（５０ｇシリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ４９：１）で精製して、０．４３ｇ（７０％）の白色固体が得られた。キラルカラム（Ｈｙｄｒｏｄｅｘ−Ｂ−６−ＴＢＤＭ、２５ｍ×０．２５ｍｍ、１７０℃等温、６０ｋＰａＨ_２、スプリット１：５０）を使用する分析は、（−）‐ＴＤＮＦ（７）と（＋）‐ＴＤＮＦ（８）の４４：５６混合物であることを示したが、これは１２％の鏡像異性体過剰率に等しい。

例４：
ステップ１）（Ｓ）‐フェニル‐［（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐アセトキシ］‐酢酸メチルエステル（９）および（Ｓ）‐フェニル‐［（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐アセトキシ］‐酢酸メチルエステル（１０）の合成。

アルゴン雰囲気下で、例２に記述した異性体純度８５％のホモファルシル酸から調製した５．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）の（Ｅ，Ｅ）‐４，８，１２‐トリメチル‐トリデカ‐３，７，１１‐トリエノン酸（Ｓ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステル（２）を、１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させた。この溶液を−９０℃まで冷却し、液体窒素で冷却しながら、３．３ｍｌ（２．５当量）のクロロスルホン酸を、反応温度が−８５℃を超えないように添加した。添加を完了した後に、反応混合物を、−８０℃で３０分間保持し、次いで５０ｍｌのＨ_２Ｏにすばやく注いだ。この混合物を、５０ｍｌの飽和ＫＨＣＯ_３の添加によって中和し、ヘキサンで２度、抽出した。この集めた有機相を食塩水で２度、洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗残留物（４．２ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１００シリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ８：２）によって精製して、エステル９とエステル１０の４：１混合物（ＮＭＲ分析）、１．８ｇ（３２％）が得られた。

５０ｍｌのＴＨＦ中に１．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ_４の懸濁液に、５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した１．８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のエステル混合物９／１０（例４、ステップ１）の溶液を２０℃で添加し、この間に温度を４０℃に上げた。反応混合物を還流させながら１時間加熱し、４０℃まで冷却して、１ｍｌのＨ_２Ｏで注意深く加水分解させた。次いで、１ｍｌの１５％ＮａＰＨ溶液を添加して、混合物を５分間攪拌した。３ｍｌのＨ_２Ｏを添加した後、３０分間、攪拌を続けて、混合物を濾過した。残留物をＭＴＢＥで洗浄して、集めた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、５／６（約３０％の１‐フェニル‐エタン‐１，２‐ジオールを含む）の混合物として１．４５ｇの粗生成物を得て、これは次のステップにおいてさらに精製することなく直接、使用した。

１５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に１．４５ｍｇアルコール混合物５／６の溶液に、室温かつ窒素雰囲気下で１ｍｌのメタンスルホン酸を添加した。混合物を１５分間、攪拌して、５０ｍｌの飽和ＫＨＣＯ_３溶液に注いだ。水性相をＭＴＢＥで２度，抽出して、集めた有機相を飽和ＫＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物（１．３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィ（５０ｇシリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ４９：１）で精製して、０．４ｇ（３９％、２ステップ）の白色固体が得られた。キラルカラム（Ｈｙｄｒｏｄｅｘ−Ｂ−６−ＴＢＤＭ、２５ｍ×０．２５ｍｍ、１７０℃等温、６０ｋＰａＨ_２、スプリット１：５０）を使用する分析は、（−）‐ＴＤＮＦ（７）と（＋）‐ＴＤＮＦ（８）の５６：４４混合物であることを示したが、これは１２％の鏡像異性体過剰率に等しい。

例５：
アルゴン雰囲気下で、例１に記述した異性体純度９５％のホモファルシル酸から調製した６．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）の（Ｅ，Ｅ）‐４，８，１２‐トリメチル‐トリデカ‐３，７，１１‐トリエノン酸（Ｒ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステル（１）を、８０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２および３ｍｌトルエン中に溶解させた。この溶液を−７５℃まで冷却し、液体窒素で冷却しながら、１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の３．５ｍｌ（ｘ当量）クロロスルホン酸の−７０℃冷溶液を、３分以内に添加した。反応混合物を、−７０℃で１０分間攪拌して、１００ｍｌの氷冷Ｈ_２Ｏで急冷して、３００ｍｌのＭＴＢＥで希釈した。有機相を分離、Ｈ_２Ｏで３度、２０％Ｋ_２ＨＰＯ_４で１度水洗し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗残留物（５．８ｇ）を高真空で乾燥させ、１０ｍｌのＴＨＦに溶解して、４０ｍｌのＴＨＦ中に１．５ｇＬｉＡｌＨ_４の懸濁液に、温度が３５〜４０℃に維持されるようにして、室温で添加した。反応混合物を、４０℃で３０分間攪拌して、１．５ｍｌのＨ_２Ｏ、１．５ｍｌの１５％ＮａＯＨおよび４．５ｍｌのＨ_２Ｏ用いて、０〜１０℃で加水分解させた。この混合物を３５℃で１時間攪拌して、濾過し、残留物をＴＨＦで洗浄した。有機相はＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。

残留物、４．７９ｇの粘性のある油を、フラッシュクロマトグラフィ（１２０シリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ１：１）で精製して、４：１混合物（ＮＭＲ分析）としての０．８３ｇ（２５％、２ステップ）のアルコール５／６が得られた。１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に０．７ｇ（３ｍｍｏｌ）の精製アルコール混合物５／６の溶液に、０．２ｍｌ（３ｍｍｏｌ）メタンスルホン酸を、室温で添加した。この混合物を１．５時間攪拌して、２０ｍｌのＭＴＢＥおよび２０ｍｌの飽和ＫＨＣＯ_３溶液で希釈した。水性相をヘキサンで２度、抽出し、集めた有機相を飽和ＨＫＣＯ_３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗生成物（０．６９ｇ）を、バルブ・ツー・バルブ（bulb to bulb distillation）蒸留によって精製して（１１０℃／０．０５Ｔｏｒｒ）、０．４９ｇの白色固体が得られた。キラルカラム（Ｈｙｄｒｏｄｅｘ−Ｂ−６−ＴＢＤＭ、２５ｍ×０．２５ｍｍ、１７０℃等温、６０ｋＰａＨ_２、スプリット１：５０）を使用する分析は、（−）‐ＴＤＮＦ（７）と（＋）‐ＴＤＮＦ（８）の４６：５４混合物であることを示したが、これは８％の鏡像異性体過剰率に等しい（図３を参照）。

例６：４‐メチル‐６‐（２，６，６‐トリメチル‐シクロヘキサ‐１‐エニル）‐ヘキサ‐３‐エノン酸（Ｓ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステル（１１）

１００ｍｌのＭＴＢＥ中に、異性体純度９５％の、１０．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）の（Ｅ）４‐メチル‐６‐（２，６，６‐トリメチル‐シクロヘキサ‐１‐エニル）‐ヘキサ‐３‐エノン酸（Ｓ）の溶液（H.S. Corey, J.R.D. Cormick, W.E. Swensen, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1884）に、６．６４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）‐（＋）‐マンデル酸メチルエステル、［α］_Ｄ＝＋１４４．９（ｃ＝１．０４、ＭｅＯＨ）、および１．０ｇのＤＭＡＰを室温で添加した。次いで、ＭＴＢＥ１００ｍｌ中にＤＤＣ８．２４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、反応混合物を２時間攪拌した。１ｍｌのＭｅＯＨおよび１ｍｌのＨＴＤＮＦを添加した後に、混合物を３０分間攪拌して、濾過し、残留物をＭＴＢＥで洗浄した。集めた有機相を、真空中で濃縮して、残留物（１８．０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ９：１）によって精製して、無色の油分の形態で、１４．０ｇ（８８％）の４‐メチル‐６‐（２，６，６‐トリメチル‐シクロヘキサ‐１‐エニル）‐ヘキサ‐３‐エノン酸（Ｓ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステル（１１）が得られた。

例７：４‐メチル‐６‐（２，６，６‐トリメチル‐シクロヘキサ‐１‐エニル）‐ヘキサ‐３‐エノン酸（Ｒ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステル（１２）

１００ｍｌのＭＴＢＥ中に１０．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）の（Ｅ）４‐メチル‐６‐（２，６，６‐トリメチル‐シクロヘキサ‐１‐エニル）‐ヘキサ‐３‐エノン酸（H.S. Corey, J.R.D. Cormick, W.E. Swensen, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1884）の溶液に、６．６４ｇ（４０ｍｍｏｌ）（Ｒ）‐（−）‐マンデル酸メチルエステル、［α］_Ｄ＝−１４４．９（ｃ＝１．０４、ＭｅＯＨ）、および１．０ｇのＤＭＡＰを室温で添加した。次いで、ＭＴＢＥ１００ｍｌ中に８．２４ｇ（４０ｍｍｏｌ）のＤＤＣの溶液を添加して、反応混合物を３時間攪拌して、濾過し、残留物をＭＴＢＥで洗浄した。集めた有機相を真空中で濃縮して、残留物（１７．６ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（２５０ｇシリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ９：１）によって精製して、無色の油分の形態で、１２．２ｇ（８８％）の４‐メチル‐６‐（２，６，６‐トリメチル‐シクロヘキサ‐１‐エニル）‐ヘキサ‐３‐エノン酸（Ｒ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステル（１２）が得られた。

例８:
ステップ１）（Ｓ）‐フェニル‐［（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐アセトキシ］‐酢酸メチルエステル（９）、および（Ｓ）‐フェニル‐［（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐アセトキシ］‐酢酸メチルエステル（１０）の合成

アルゴン雰囲気下で、例６に記述した異性体純度９１％のホモファルシル酸から調製した、７．０ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）の（Ｅ）‐４‐メチル‐６‐（２，６，６‐トリメチル‐シクロヘキサ‐１‐エニル）‐ヘキサ‐３‐エノン酸（Ｓ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステル（１１）を、１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させた。この溶液を−９０℃まで冷却し、液体窒素で冷却しながら、４．２ｍｌ（３．７当量）のクロロスルホン酸を、反応温度が−８０℃を超えないようにして添加した。完全に添加した後に、反応混合物を、−８５℃で３０分間保持し、次いで飽和ＫＨＣＯ_３にすばやく注いだ。この混合物をＭＴＢＥで２度、抽出して、集めた有機相を飽和ＫＨＣＯ_３溶液で２度、洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物（６．３４ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（２００シリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ９：１）によって精製して、５．０ｇ（７１％）のエステル９／１０の混合物が得られ、これは、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ２）（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐エタノール（５）および（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐エタノール（６）

５０ｍｌのＴＨＦ中に１．０ｇ（２６ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ_４の懸濁液に、１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた５．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のエステル混合物３／４（例８、ステップ１）の溶液を２０℃で添加し、この間に温度を４０℃に上げた。この反応生成物を、４０℃で１時間保持して、１ｍｌのＨ_２Ｏで注意深く加水分解させた。次いで、１ｍｌの１５％ＮａＰＨ溶液を添加して、混合物を５分間攪拌した。２ｍｌのＨ_２Ｏを添加した後、２０分間、攪拌を続けて、混合物を濾過した。残留物をＭＴＢＥで洗浄して、集めた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ９：１）によって精製して、２．２ｇのアルコール混合物５／６（５：１、ＧＣ分析）が得られ、これは次のステップにおいて直接的に使用した。

２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に１．９ｇのアルコール混合物５／６（例８、ステップ２）の溶液に、室温かつ窒素雰囲気下で１ｍｌのメタンスルホン酸を添加した。この混合物を３０分間攪拌して、１００ｍｌの飽和ＫＨＣＯ_３溶液に注いだ。水性相をＭＴＢＥで２度、抽出して、集めた有機相を飽和ＫＨＣＯ_３溶液で１度、食塩水で１度、洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗生成物（１．８４ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（５０ｇシリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ４９：１）で精製して、１．１３ｇの白色固体が得られた。キラルカラム（Ｈｙｄｒｏｄｅｘ−Ｂ−６−ＴＢＤＭ、２５ｍ×０．２５ｍｍ、１７０℃等温、６０ｋＰａＨ_２、スプリット１：５０）を使用する分析は、（−）‐ＴＤＮＦ（７）と（＋）‐ＴＤＮＦ（８）の４７：５３混合物であることを示したが、これは６％の鏡像異性体過剰率に等しい。

例９：
ステップ１）（Ｓ）‐フェニル‐［（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐アセトキシ］‐酢酸メチルエステル（９）および（Ｓ）‐フェニル‐［（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐アセトキシ］‐酢酸メチルエステル（１０）の合成

アルゴン雰囲気下で、例６に記述した、９１％異性体純度のモノシクロホモファルシル酸から調製された６．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の‐４‐メチル‐６‐（２，６，６‐トリメチル‐シクロヘキサ‐１‐エニル）‐ヘキサ‐３‐エノン酸（Ｓ）‐メトキシカルボニル‐フェニル‐メチルエステル（１１）を、４５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させた。この溶液を−３５℃まで冷却し、冷却しながら、１．５ｍｌ（１．７５当量）のＨ_２ＳＯ_４ｃｏｎｃ．を、反応温度が−３０℃を超えないようにして添加した。添加の完了後に、反応混合物を、−２５℃に３０分間保持し、次いで１００ｍｌのＫＨＣＯ_３溶液にすばやく注いだ。混合物をＭＴＢＥで２度、抽出して、集めた有機相を飽和ＫＨＣＯ_３溶液で１度、洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗残留物（５．４６ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（２００シリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ９：１）で精製して、３．２ｇ（５３％）のエステル混合物９／１０が得られ、これを次のステップで直接的に使用した。

ステップ２）（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐エタノール（５）、および（４ａＳ，８ａＳ）‐２‐（２，５，５，８ａ‐テトラメチル‐１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレン‐１‐イル）‐エタノール（６）

４０ｍｌＴＨＦ中に１．０ｇ（２６ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ_４の懸濁液に、１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した３．０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）エステル混合物３／４（例９、ステップ１）の溶液を２０℃で添加し、この間に温度を４０℃まで上げた。この反応混合物を４０℃で１時間保持して、１ｍｌのＨ_２Ｏで注意深く加水分解させた。次いで、１ｍｌの１５％ＮａＯＨ溶液を添加して、混合物を５分間攪拌した。２ｍｌのＨ_２Ｏを添加した後、２０分間、攪拌を続けて、混合物を濾過した。残留物をＭＴＢＥで洗浄して、集めた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ９：１）によって精製して、１．１ｇの５／６のアルコール混合物（４：１、ＧＣ分析）が得られ、これは次のステップで直接使用した。

１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に０．７ｇアルコール混合物５／６（例９、ステップ２）の溶液に、室温の窒素雰囲気下で１ｍｌのメタンスルホン酸を添加した。この混合物を２時間攪拌して、２０ｍｌの飽和ＫＨＣＯ_３溶液に注いだ。水性相をＭＴＢＥで２度、抽出して、集めた有機相を飽和ＫＨＣＯ_３で１度、食塩水で１度、洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗生成物（０．５ｇ）をＧＣ（キラルカラムＨｙｄｒｏｄｅｘ‐β‐６‐ＴＢＤＭ、２５ｍ×０．２５ｍｍ、１７０℃等温、６０ｋＰａＨ_２、スプリット１：５０）によって分析し、その結果は、（−）‐ＴＤＮＦ（７）と（＋）‐ＴＤＮＦ（８）の４４：５６混合物であることを示したが、これは１２％の鏡像異性体超過に等しい。

ジボダン社（Givaudan SA, Vernier, Switzerland）市販の（−）‐ＴＤＮＦのガスクロマトグラフ（ＧＣ）を示す図である。フィルメニッヒ社（Firmenich SA, Switzerland）よりＣｅｔａｌｏｘ（登録商標）として市販されている、（ｒａｃ）‐ＴＤＮＦのＧＣを示す図である。例５で記述した４６：５４混合物として得られた、（−）‐ＴＤＮＦ（７）および（＋）‐ＴＤＮＦ（８）のＧＣを示す図である。

Claims

５０％を超える比率の１種の異性体を有する、（±）‐３ａ，６，６，９ａ‐テトラメチル‐ドデカヒドロ‐ナフト［２，１‐ｂ］フラン（ＴＤＮＦ）混合物の製造方法であって、
１）（Ｅ，Ｅ）‐ホモファルシル酸および（Ｅ）‐モノシクロホモファルシル酸から選択される化合物を、式Ｒ^＊ＯＨのキラルアルコールと反応させるステップ；
２）ステップ１の成果物を酸と反応させて、式Ｖ：

の化合物の１種を形成するステップ；
３）ステップ２の成果物を還元剤と反応させてアルコールを形成するステップ；および
４）ステップ３のアルコールを酸で処理して、式ＶＩおよび式ＶＩＩ：

の化合物を形成するステップ、
を含む前記方法。
（−）‐ＴＤＮＦの比率が５０％を超える、ＴＤＮＦの合成混合物。
（＋）‐ＴＤＮＦの比率が５０％を超える、ＴＤＮＦの合成混合物。
キラルアルコールＲ^＊ＯＨが式：

である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
式中：
Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、および好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むこれらのタイプの環状部分、から個別に選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は任意選択で、好ましくはＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^４、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^５、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＯ_２、ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基をさらに含み；Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；残基Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は異なるものであることを条件とする。
式ＩＩＩおよび式ＩＶ：

式中、Ｒ^＊はキラルアルコールＲ^＊ＯＨの残基である、
の化合物からなる群から選択される、化合物。
キラルアルコールが式：

の化合物から選択される、請求項５に記載の化合物。
式中、
Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、および好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むこれらのタイプの環状成分、から個別に選択され；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、任意選択で、好ましくはＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^４、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^５、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＯ_２、ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基をさらに含み；Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；残基Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は異なるものであることを条件とする。
（−）‐ＴＤＮＦの比率が５０％を超えるＴＤＮＦの混合物を製造するための中間体としての、請求項５に記載の化合物の使用。
（＋）‐ＴＤＮＦの比率が５０％を超えるＴＤＮＦの混合物を製造するための中間体としての、請求項５に記載の化合物の使用。