ES2536876T3 - Procedimiento de preparación de derivados de tetranorlabdano - Google Patents

Procedimiento de preparación de derivados de tetranorlabdano Download PDF

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Abstract

Un procedimiento de preparación de un furano de fórmula (I), o (I')**Fórmula** en la forma de un diastereoisómero racémico u ópticamente activo, en el que los substituyentes en las posiciones 9a, 9b y 3a están en una configuración relativa cis, y el átomo de hidrógeno en la posición 5a y los átomos de oxígeno están en configuración relativa trans con respecto al metilo en la posición 9a; que comprende la ciclación de un alcohol de fórmula (II), o respectivamente (II')**Fórmula** en las que las líneas de puntos indican la presencia de un doble enlace carbono-carbono en una de las posiciones indicadas, estando dichos compuestos (II) o (II') en una forma racémica u ópticamente activa, en el caso del compuesto (II), estando igualmente en la forma de diastereoisómero en el que el metilo en la posición 9a y el átomo de hidrógeno en la posición 5a están en la configuración relativa trans; caracterizado porque dicha ciclación está promovida por al menos un ácido de Lewis y opcionalmente un aditivo, en el que el ácido de Lewis está seleccionado entre BF3 o un aducto de BF3 con un éter o ácido carboxílico de C1-C5, FeX3 o ScX3, siendo X un átomo de Cl o F o siendo un mono anión débil o de no coordinación ClO4 -, unos sulfonatos de C1-8. BF4 -, PF6 -, SbCl6 -, AsCl6 -, SbF6 -, AsF6 -, o un BR4 4-, en las que R4 es un grupo fenilo opcionalmente substituido por uno a cinco grupos tal como átomos de haluro o metilo o grupos CF3, y la reacción se lleva a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes que tienen una constante dieléctrica por debajo de, en condiciones normales.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de preparación de derivados de tetranorlabdano
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la síntesis orgánica y más específicamente se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
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en la que la línea de puntos en un enlace sencillo y n es 1 o la línea de puntos es un doble enlace y n es 0, y en la que la configuración relativa es tal como se muestra, en la forma de uno cualquiera de los diastereóisomeros o enantiómeros de la misma. La invención se refiere igualmente a algunos de los compuestos de partida.
Técnica anterior
Los compuestos de fórmula (I) son ingrediente muy bien conocidos de perfumería, algunos de los cuales son de particular relevancia. Por ello, existe siempre una necesidad de síntesis alternativas para su producción.
La preparación del compuesto (I) mediante la ciclación del compuesto (II) es una vía de síntesis muy atractiva, ya que es directa y económica en átomos. Dicha vía ha sido ilustrada en la técnica anterior por:
-G. Frater y colaboradores en la Patente WO 06/10287, en la que un alcohol insaturado similar al compuesto
(II) se cicla en el tetrahidrofurano correspondiente en la presencia de un ácido orgánico o mineral prótico (en los ejemplos se usa un exceso de ácido metanosulfónico en CH2Cl2 a temperatura ambiente, rendimiento aproximado del 60%);
-A. De Groot y otros, en Tetrahedron, vol. 50, pág. 10095, (1994), en la que un alcohol insaturado similar al compuesto (II) se cicla en el tetrahidrofurano correspondiente en la presencia de ácido paratoluenosulfónico en nitrometano a temperatura ambiente, proporcionado el compuesto (I) con aproximadamente 70% y con diastereómeros; o por
-G. Ohloff y otros, en Helv. Chem. Acta, vol. 68, pág. 2022, (1985), en la que un alcohol insaturado similar al compuesto (II) se cicla en el tetrahidrofurano correspondiente en la presencia de ácido paratoluenosulfónico en nitrometano a 100ºC, proporcionando el compuesto (I) sin indicar el rendimiento, ni relación entre los diversos isómeros.
Sin embargo, las condiciones reportadas en la técnica anterior adolecen de diversos problemas que limitan su uso en procedimientos industriales. Realmente, no son muy adecuados para el medio ambiente (exceso de ácidos), proporcionan el producto con un rendimiento moderado, y/o requieren el uso de disolventes peligrosos tal como nitrometano.
En consecuencia, existe aún una necesidad de procedimientos alternativos para llevar a cabo dicha ciclación y permitir el uso de condiciones más adecuadas para el medio ambiente, y/o mayores rendimientos, por ejemplo, y/o menores cantidades de isómeros no deseados.
Hasta donde alcanza el conocimiento de los autores de la presente invención, es la primera vez que se reporta una ciclación, eficaz, de un alcohol (II) en un compuesto (I).
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han encontrado ahora que un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, (3aRS,9aRS,9bRS)-3a,6,6,9a-tetrametil-1,2,3a,4,6,7,8,9,9a,9b-decahidronaftol[2,1-b]furano o (3aRS,9aRS,9bRS)-3a,6,6,9a-tetrametil-1,2,3a,4,6,7,8,9,9a,9b-decahidronaftol[2,1-b]furano, puede producirse de una manera ventajosa mediante un procedimiento nuevo y alternativo de ciclación que comprende una adición de un grupo alcohol sobre un doble enlace carbono-carbono.
En consecuencia, un primero objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un furano de fórmula (I), o (I’)
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en la forma de un diastereoisómero racémico u ópticamente activo, en el que los substituyentes en las posiciones 9a, 9b y 3a están en una configuración relativa cis, y el átomo de hidrógeno en la posición 5a y los átomos de oxígeno están en configuración relativa trans con respecto al metilo en la posición 9a;
que comprende la ciclación de un alcohol de fórmula (II), o respectivamente (II’)
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en las que las líneas de puntos indican la presencia de un doble enlace carbono-carbono en una de las posiciones indicadas, estando dichos compuestos (II) o (II’) en una forma racémica u ópticamente activa, en el caso del compuesto (II), estando igualmente en la forma de diastereoisómero en el que el metilo en la posición 9a y el átomo de
10 hidrógeno en la posición 5a están en la configuración relativa trans;
caracterizado porque dicha ciclación está promovida por al menos un ácido de Lewis y opcionalmente un aditivo y la reacción se lleva a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes que tienen una constante dieléctrica por debajo de 25, en condiciones normales.
Por motivos de claridad, se da por supuesto que por la expresión “en una forma racémica u ópticamente activa” se
15 entiende que el diastereoisómero (I), (I’) o (II), o el compuesto (II’) respectivamente, tiene un exceso enantiomérico (e.e.) que varía desde 0 hasta 100%. Por ejemplo, un compuesto específico (I) puede estar en la forma de cualquier mezcla de los dos enantiómeros de las fórmulas (A) o (B)
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en las que la estereoquímica indicada es absoluta.
20 Tal como es bien conocido por una persona experta en la técnica, se entiende que cuando el procedimiento de la invención se usa para obtener un compuesto (I) o (I’) en una forma ópticamente activa, en ese caso, los compuestos
correspondientes (II) o (II’) usados como material de partida o compuestos intermedios necesitan tener una actividad óptica adecuada. Como ejemplos típicos de compuestos (I) pueden citarse los siguientes:
25 -(3aR,9aR,9bR)-3a,6,6,9a-tetrametil-1,2,3a,4,6,7,8,9,9a,9b-decahidronaftol[2,1-b]furano, -(3aRS,9aRS,9bRS)-3a,6,6,9a-tetrametil-1,2,3a,4,6,7,8,9,9a,9b-decahidronaftol[2,1-b]furano, -(3aS,9aS,9bS)-3a,6,6,9a-tetrametil-1,2,3a,4,6,7,8,9,9a,9b-decahidronaftol[2,1-b]furano, -(3aR,5aS,9aS,9bR)-3a,6,6,9a-tetrametildodecahidronaftol[2,1-b]furano, -(3aRS,5aSR,9aSR,9bRS)-3a,6,6,9a-tetrametildodecahidronaftol[2,1-b]furano o
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-(3aS,5aR,9aR,9bS)-3a,6,6,9a-tetrametildodecahidronaftol[2,1-b]furano.
De acuerdo con una realización particular de la invención, el procedimiento de la invención es particularmente útil para la preparación del compuesto (I’) a partir de los compuestos relacionados (II’), (III’), (IV’) y (V’). De acuerdo con una realización particular de la invención, el procedimiento se lleva a cabo usando un compuesto (II)
o (II’) de fórmula
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en las que la estereoquímica es la definida para los compuestos (II) o (II’). El compuesto (II) es un compuesto conocido, por ejemplo, véase G. Frater y colaboradores en la Patente WO 06/10287. 10 El compuesto (III) o (III’) puede prepararse a partir de los compuestos conocidos (IV) o (IV’), respectivamente
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en las que la estereoquímica es la definida para los compuestos (II) o (II’);
y los cuales están reportados por C. Fehr y otros, en Org. Lett., vol. 8, pág. 1839, (2006), o por Danieswski y otros, en J. Org. Chem,, vol. 50, pág. 3963, (1985). El compuesto enantioméricamente puro (IV) o (IV’) puede obtenerse de
15 acuerdo con el procedimiento reportado en Org. Chem., vol. 8, pág. 1839, (2006), y usando un precursor ópticamente activo (divulgado en la Patente WO 07/010420).
De acuerdo con ello, los compuestos de fórmula (III’) pueden obtenerse mediante la transposición del alcohol propargílico (IV) o (IV’) en el aldehído insaturado correspondiente (V) o (V’)
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20 en las que la estereoquímica es la definida para los compuestos (II) o (II’);
y reducción del aldehído proporciona los alcoholes (III) o (III’).
La transposición propargílica puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando las condiciones reportadas en Tet. Lett.,
vol. 37, pág. 853, (1996), o en Tet. Lett., pág. 2981, (1976). La reducción del aldehído en el alcohol puede llevarse a cabo, por ejemplo, usado un hidruro de metal tal como
25 NaBH4 o LiAlH4.
Esta vía se ilustra adicionalmente en los ejemplos.
Ejemplos específicos de dichos nuevos compuestos son 2-(2,5,5,8a-tetrametil-3,5,6,7,8,8a-hexahidro-1-naftalenil)
etanol.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la ciclación de la invención se lleva a cabo mediante la reacción del 30 compuesto (II) o (II’) con al menos un ácido de Lewis y opcionalmente un aditivo.
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Dicho ácido de Lewis puede usarse en cantidades estequiométricas o catalíticas, con relación al alcohol de partida. El ácido de Lewis está seleccionado entre BF3 o un aducto de BF3 con un éter o ácido carboxílico de C1-C5, FeX3 o ScX3, siendo X un átomo de Cl o F o siendo un mono anión débil o de no coordinación ClO4-, unos sulfonatos de C1
8. BF4-, PF6-, SbCl6-, AsCl6-, SbF6-, AsF6-, o un BR44-, en las que R4 es un grupo fenilo opcionalmente substituido por uno a cinco grupos tal como átomos de haluro o metilo o grupos CF3.
Dichos ácidos pueden estar en una forma anhidra o para algunos de ellos también en una forma hidrato. Además, el derivado de boro, especialmente BF3, podría estar en la forma de uno cualquiera de sus aductos con un éter o ácido carboxílico, tal como R12º o R2COOH, en donde R1 es un grupo alquilo de C1-C5, tal como C2H5 o C4H9, y R2 es un grupo alquilo de C1-C20, tal como metilo, etilo o hept-3-ilo.
De acuerdo con una realización particular de la invención, X es BF4-, PF6-, C6F5SO3-, CF3SO3-, MeSO3-, MeC6H4SO3-,
o Cl-.
De acuerdo con una realización adicional particular de la invención, los ácidos de Lewis preferidos son BF3 o un aducto de BF3 con un éter o ácido carboxílico de C1-C4 (tal como EtO2, BuO2 o AcOH), FeX3 o ScX3, siendo X tal como se ha definido anteriormente.
Como ejemplos específicos, pero sin limitarse a ellos, de ácidos de Lewis se pueden citar ácidos tales como FeCl3, Sc(CF3SO3)3, o BF3(Et2O)2.
Pueden usarse aditivos, por ejemplo, para incrementar la selectividad y/o el rendimiento de la ciclación.
Como aditivo puede usarse un ácido sulfónico de C0-C8, agua, un alcohol de C1-C12, sílice, óxido de aluminio o tamices moleculares. De acuerdo con una realización particular, dicho aditivo puede ser ácido o neutro, y en la forma de partículas pequeñas, o incluso un polvo.
Los ejmeplos típicos son butanol, alúmina neutra, gel de sílice (por ejemplo, del tipo comúnmente usado para cromatografía), o tamices moleculares 4Å. Ejemplos típicos de ácidos sulfónicos son FSO3H, MeSO3H, MeC6H4SO3H y similares.
De acuerdo con una realización particular, para la ciclación puede usarse una combinación de FeCl3 y sílice. Como alternativa, puede usarse una combinación de FeCl3 y ácido sulfónico de C0-C8 o una combinación de FeCl3 y butanol.
El ácido de Lewis puede agregarse al medio de reacción en un amplio intervalo de concentraciones. Como ejemplos no limitativos, se puede citar concentraciones de catalizador dentro del intervalo de desde 0,01 hasta 1,50 equivalentes molares, con relación a la cantidad molar del alcohol de partida (II) o (II’). Preferiblemente, la concentración del ácido de Lewis comprenderá entre 0,1 y 0,6 equivalentes molares. Es sabido que la concentración óptima del ácido dependerá de la naturaleza de éste último y del tiempo de reacción deseado.
El aditivo puede agregarse al medio de reacción en un amplio intervalo de concentraciones. Como ejemplos no limitativos, se puede citar concentraciones de aditivo dentro del intervalo de desde 10 hasta 250%, con relación al peso del ácido de Lewis. Preferiblemente, la concentración del aditivo estará comprendida entre 10 y 120%, con relación al peso del ácido de Lewis.
La ciclación de la presente invención en cualquiera de sus realizaciones puede llevarse a cabo e la presencia o en la ausencia de disolvente, pero, en cualquier caso, es ventajoso llevarla a cabo bajo condiciones anhidras.
No obstante, de acuerdo con una realización preferida de la invención, el procedimiento se lleva a cabo ventajosamente en la presencia de un disolvente. Un disolvente adecuado es aquel que sea aprótico. Los ejemplos no limitativos de dicho disolvente son éteres, ésteres, amidas, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos, disolventes clorados (en particular hidrocarburo clorado) y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente es cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, 1,2-diclorobenceno, tolueno y mezclas de los mismos. De acuerdo con otra realización de la invención, la reacción se lleva a cabo en un disolvente o una mezcla de disolventes que tengan una constante dieléctrica por debajo de 25, en condiciones normales (tal como se indica en el Handbook of Chemistry and Physics, 87th edition, 2006-2007)
La temperatura, a la cual puede llevarse a cabo el procedimiento de la invención, en cualquiera de sus realizaciones, está comprendida entre -50ºC y 140ºC, preferiblemente entre -10ºC y 80ºC. Por supuesto, una persona experta en la técnica es capaz igualmente de seleccionar la temperatura preferida como una función del punto de fusión y de ebullición de los productos de partida y final y/o de un eventual disolvente.
Ejemplos
La invención, en todas sus realizaciones, se describirá a continuación con mayor detalle mediante los ejemplos siguiente, en los cuales las abreviaturas tienen el significado usual en la técnica, la temperaturas están indicadas en grados centígrados (ºC); los datos de espectros de RMN están registrados en CDCl3 con una máquina a 360 MHz ó
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1000 MHz para 1H o 13C, respectivamente, los desplazamientos químicos δ están indicados en ppm con respecto a TMS como patrón, las constantes de acoplamiento J están expresadas en Hz.
Ejemplo 1
A) Preparación de 2-(2,5,5,8a-tetrametil-3,5,6,7,8,8a-hexahidro-1-naftalenil)etanol (1)
Etapa A)
Una solución de 1-etinil-2,5,5,8a-tetrametil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidro-1-naftalenol (4,00 g; 17,2 mmol) en o-xileno (60 ml), se trató con [V2O6SiPh2]n (400 mg) [Tetrahedron Lett., vol. 17, pág. 2981, (1976)] y se calentó a reflujo (145ºC). Después de 17 horas, se completó la transposición. La mezcla de reacción se vertió en NaOH acuoso al 5%. El producto se extrajo dos veces con Et2O y se lavó sucesivamente con H2O y dos veces con NaCl acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se evaporó. La destilación matraz a matraz (125ºC (temp. del horno)/ 0,004 kPa, proporcionó (2,5,5,8a-tetrametil-3,5,6,7,8,8a-hexahidro-1-naftalenil)acetaldehido 97% puro (3,42 g, rendimiento = 83%).
RMN -1H: 1,13 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,10-1,35 (m, 2H), 1,42-1,60 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 2H), 3,11 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 9,55 (t, J = 2 Hz, 1H).
RMN-13C: 201,4 (d), 148,3 (s), 129,6 (s), 129,4 (s), 117,1 (d), 43,3 (t), 40,6 (t), 39,2 (s), 37,5 (t); 36,1 (s), 33,6 (t), 32,8 (q), 30,5 (q); 25,8 (q), 18,7 (t).
Etapa B)
Una solución de (2,5,5,8a-tetrametil-3,5,6,7,8,8a-hexahidro-1-naftalenil)acetaldehido obtenido en la Etapa A) (3,40 g; 14,2 mmol) en Et2O (10 ml) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de LiAlH4 (410 mg; 10,7 mmol) en Et2O (20 ml) a una velocidad tal que se mantuvo un reflujo suave (5 minutos). La suspensión se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a 0ºC y se trató sucesivamente gota a gota con agua (0,4 ml), NaOH acuoso al 5% (0,4 ml) y agua (3x0,4 ml). Después de agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente, la suspensión se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró. La destilación matraz a matraz (130ºC (temp. del horno)/ 0,003 kPa, proporcionó 2(2,5,5,8a-tetrametil-3,5,6,7,8,8a-hexahidro-1-naftalenil)etanol (1) puro (3,21 g, rendimiento = 90%).
RMN -1H: 1,12 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,22-1,38 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,721,85 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,52-2,65 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 5,63 (m, 1H).
RMN-13C: 149,0 (s), 133,8 (s), 127,0 (s), 117,1 (d), 62,6 (t), 40,7 (t), 39,5 (s), 37,0 (t), 36,0 (s); 33,5 (t); 32,8 (q), 31,6 (t), 30,9 (q); 26,0 (q); 19,6 (q), 18,8 (t).
B) Preparación de 2-(2,5,5,8aβ-tetrametil-3,4,4aα,5,6,7,8,8a-octahidro-1-naftalenil)etanol (2)
Etapa A)
Una solución de 1-etinil-2,5,5,8a-tetrametil-perhidro-4aH-1-naftalenol (8,48 g; 92% puro; 33,3 mmol) en o-xileno (40 ml), se agregó gota a gota en 20 minutos a una mezcla en reflujo (145ºC) de [Ph3SiO]3VO (1,79 g; 2,00 mmol), trifenilsilanol (1,38 g; 5,00 mmol) y ácido esteárico (191 mg; 0,67 mmol) en o-xileno (40 ml). Después de 7 horas, la mezcla de reacción se vertió en NaOH acuoso al 5%. El producto se extrajo dos veces con Et2O y se lavó sucesivamente con H2O y dos veces con NaCl acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se evaporó. La destilación matraz a matraz (125ºC (temp. del horno)/ 0,003 kPa), proporcionó (2,5,5,8aβ-tetrametil-3,4,4aα,5,6,7,8,8a-octahidro-1naftalenil)acetaldehido 87% puro (7,59 g, rendimiento = 85%).
Usando [V2O6SiPh2]n, proporcionó igualmente (2,5,5,8aβ-tetrametil-3,4,4aα,5,6,7,8,8a-octahidro-1-naftalenil)acetaldehido con un 85% de rendimiento.
RMN-13C: 201,5 (d), 132,1 (s), 131,3 (s), 51,7 (d), 43,2 (t), 41,5 (t), 38,5 (s), 37,2 (t), 33,9 (t); 33,3 (s), 33,2 (q), 21,6 (q), 19,9 (q); 19,8 (q), 18,9 (t), 18,9 (t).
Etapa B)
Una solución de (2,5,5,8aβ-tetrametil-3,4,4aα,5,6,7,8,8a-octahidro-1-naftalenil)acetaldehido (7,58 g; 87% puro; 28,2 mmol) en Et2O (50 ml) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de LiAlH4 (800 mg; 21,1 mmol) en Et2O (20 ml) a una velocidad tal que se mantuvo un reflujo suave (5 minutos). La suspensión se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a 0ºC y se trató sucesivamente gota a gota con agua (0,8 ml), NaOH acuoso al 5% (0,8 ml) y agua (3x0,8 ml). Después de agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente, la suspensión de color blanca se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró. La destilación matraz a matraz (130ºC (temp. del horno)/ 0,003 kPa), proporcionó 2-(2,5,5,8aβ-tetrametil-3,4,4aα,5,6,7,8,8a-octahidro-1-naftalenil)etanol (2) 94% puro (6,98 g, 94% puro; rendimiento = 99%).
RMN-13C: 136,2 (s), 128,6 (s), 62,7 (t), 61,7 (d), 51,7 (d), 41,7 (t), 38,7 (s), 37,2 (t), 33,7 (t); 33,3 (s); 33,3 (q), 31,5 (t), 21,7 (q), 20,1 (q); 19,9 (t), 19,0 (t).
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Ejemplo 2 A) Ciclación de 2-(2,5,5,8aβ-tetrametil-3,4,4aα,5,6,7,8,8a-octahidro-1-naftalenil)etanol (2)
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productos de isomerización
-usando FeCl3 y SiO2:
Una solución de 2-(2,5,5,8aβ-tetrametil-3,4,4aα,5,6,7,8,8a-octahidro-1-naftalenil)etanol (2) (500 mg; 94% puro; 1,99 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) y CH2Cl2 (8 ml) se trató a 24ºC con SiO2 de 60Å (70-220 µm) (81 mg). Bajo agitación, se agregó FeCl3 anhidro (162 mg; 1,00 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción de color oscuro se vertió bajo agitación en HCl acuoso al 5% y se extrajo dos veces con Et2O. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado, y dos veces con NaCl acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se evaporó (513 mg). La destilación matraz a matraz (130ºC (temp. del horno)/ 0,006 kPa), proporcionó (3) (481 mg; 77% puro; rendimiento = 79%), conteniendo (2) recuperado (rendimiento = 13%).
B) Ciclación de 2-(2,5,5,8a-tetrametil-3,5,6,7,8,8a-hexahidro-1-naftalenil)etanol (1)
imagen9
productos de isomerización
-usando FeCl3 y SiO2:
Una solución de 2-(2,5,5,8a-tetrametil-3,5,6,7,8,8a-hexahidro-1-naftalenil)etanol (1) (500 mg; 96% puro; 2,05 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) y CH2Cl2 (8 ml) se trató a 24ºC con SiO2 de 60Å (70-220 µm) (84 mg). Bajo agitación, se agregó FeCl3 (vitrina protectora, 167 mg; 1,03 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción de color oscuro se vertió bajo agitación en HCl acuoso al 5% y se extrajo con Et2O. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado, y con NaCl acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se evaporó (513 mg). La destilación matraz a matraz (125ºC (temp. del horno)/ 0,006 kPa), proporcionó (±)-(5) (454 mg; 81% puro; rendimiento = 73%). Igualmente, se obtuvo (6) (rendimiento = 4%) y (7) (rendimiento = 2%).
Igualmente, se recuperó (1) (rendimiento = 8%).
-usando FeCl3 en cantidades estequiométricas:
Una solución de 2-(2,5,5,8a-tetrametil-3,5,6,7,8,8a-hexahidro-1-naftalenil)etanol (300 mg; 1,28 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) y 1,2-dicloroetano (2 ml) se trató a 0ºC con FeCl3 (208 mg; 1,28 mmol). Después de 40 minutos se completó la conversión.
La mezcla de reacción se vertió bajo agitación en HCl acuoso al 5% y se extrajo dos veces con Et2O. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado, y dos veces con NaCl acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se evaporó. La destilación matraz a matraz (115ºC (temp. del horno)/ 0,003 kPa), proporcionó (±)-(5) puro (198 mg; 96% puro; rendimiento = 63%), conteniendo trazas de (6) (rendimiento = 2%).
-usando FeCl3 en cantidades catalíticas:
Una solución de (+)-2-(2,5,5,8a-tetrametil-3,5,6,7,8,8a-hexahidro-1-naftalenil)etanol* ([α]D20 +45 (CHCl3; c: 0,84; 1,0 g; 4,27 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se trató a 0ºC con FeCl3 anhidro (138 mg; 0,848 mmol). Después de 2 minutos, la temperatura se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 3 horas y, a continuación, se agregó otra porción de FeCl3 anhidro (69 mg; 0,424 mmol) y la agitación se continuó durante 30
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minutos. La mezcla de reacción se interrumpió al alcanzar una conversión parcial vertiéndola, bajo agitación, en HCl acuoso al 5% y se extrajo dos veces con Et2O. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado, y dos veces con NaCl acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía de columna (SiO2 (60 g); ciclohexano/AcOEt = 99:1), proporcionó 159 mg de las primeras fracciones (conte
5 niendo de manera estimativa 39% de (+)-(5), 27% de (6) y 9% de (+)-(7), seguido de 423 mg (rendimiento = 42%) de (+)-(5) puro (93% ee); ([α]D20 +84 (CHCl3; c: 0,92; 739 mg) y, a continuación, usando ciclohexano/AcOEt = 9:1, se recuperaron 316 mg (rendimiento = 32%) de (+)-(1).
*preparado a partir de (-)-2-metil-4-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)butanal preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente WO 2007/010420.
10 Ejemplo 3
Siguiendo el mismo procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 2, se han ensayado otros ácidos de Lewis.
En la Tabla I siguiente se reportan los resultados para la ciclación de (2):
Nº
Äcido de Lewis 1) Aditivo 2) Disolvente 3) T (ºC) t 4) Res. 5) (2)6) (3)6) (4)6) (3)/(4)7)
1
Sc(OTf)3 (0,2) - CH2Cl2 20 6 h. 60 30 0 >100
2
FeCl3 (0,25) - (ClCH2)2 20 3 h. 32 57 1 57
3
FeCl3 (0,50) - (ClCH2)2 CH2Cl2 (1/2) 10 3 h. 23 11 78 0 >100
4
FeCl3 (0,50) SiO2 (50%) (ClCH2)2 CH2Cl2 (1/2) 20 20 min. 6 11 77 1 77
5
FeCl3 (0,50) SiO2 (50%) Tolueno 20 2 h. 6 13 74 2 37
6*
MeSO3H (1,28) - CH2Cl2 0º 20 min. 12 2 81 5 16
p.s. se usó el material de partida obtenido en el Ejemplo 1 (94% de pureza) 1) entre paréntesis es la cantidad molar con relación al alcohol de partida (2) 2) entre paréntesis es la cantidad p/p con relación al ácido de Lewis 3) la relación p/p entre (2) y el disolvente es la misma que en el Ejemplo 2), entre paréntesis es la relación p/p entre dos disolventes 4) tiempo de reacción 5) productos no volátiles recuperados distintos de (2), (3) y (4), porcentaje p/p con relación a la cantidad de (2) inicialmente usada (%) 6) cantidades relativas obtenidas mediante análisis por GC de la fracción volátil (%) 7) relación molar OTf = triflato -*: ejemplo comparativo (condiciones de la técnica anterior – Patente WO 06/10287)
A partir de dicha Tabla I resulta evidente que el procedimiento de la invención es capaz de proporcionar rendimien
15 tos tan buenos como los obtenibles mediante el uso del procedimiento convencional (un ácido prótico fuerte únicamente), y además el procedimiento de la invención permite obtener el producto deseado con una mucha mayor selectividad comparada con la permitida mediante el uso de un ácido prótico fuerte únicamente.
En la Tabla II siguiente se reportan los resultados de la ciclación de una mezcla de monómeros de fórmula (II) (ambroles):
20
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Nº
Äcido de Lewis 1) Aditivo 2) Disolvente 3) T (ºC) t 4) Res. 5) SM 6) (3)6) (4)6) (3)/(4)7)
1
FeCl3 (0,50) SiO2 (50%) (ClCH2)2 20 40 min. 3 18 73 4 18
2
FeCl3 (0,2) MeSO3H (02)** (ClCH2)2 CH2Cl2 (1/2) 20 10 min. 2 9 79 6 13
3
MeSO3H (1,28) - CH2Cl2 20 45 min. 8 23 67 6 11
SM: alcohol de partida 1) entre paréntesis es la cantidad molar con relación al alcohol de partida 2) entre paréntesis es la cantidad p/p con relación al ácido de Lewis; ** cantidad molar con relación al alcohol de partida 3) la relación p/p entre SM y el disolvente es la misma que en el Ejemplo 2), entre paréntesis es la relación p/p entre dos disolventes 4) tiempo de reacción 5) productos no volátiles recuperados distintos del alcohol de partida, (3) y (4), porcentaje p/p con relación a la cantidad de alcohol inicialmente usada (%) 6) cantidades relativas obtenidas mediante análisis por GC de la fracción volátil (%) 7) relación molar OTf = triflato -*: ejemplo comparativo (condiciones de la técnica anterior – Patente WO 06/10287)
A partir de dicha Tabla II resulta evidente que, mediante el uso de una mezcla de ambroles, el procedimiento de la invención es capaz de proporcionar rendimientos superiores a los obtenibles mediante el uso del procedimiento convencional (un ácido prótico fuerte únicamente), y con selectividades significativamente superiores a la obtenidas mediante el uso de un ácido prótico fuerte únicamente.
En la Tabla III siguiente se reportan los resultados de la ciclación de una mezcla de isómeros de fórmula (II) (ambroles):
Nº
Äcido de Lewis 1) Aditivo 2) Disolvente 3) T (ºC) t 4) SM 5) (3) 5) (4) 5) (3)/(4) 6)
1
FeCl3 (0,50) SiO2 (50%) MeNO2 20 30 min. 30 46 7 6,5
28)
TsOH7) (2,0) - MeNO2 20 60 min. 60 33 3,5 9,5
3
TsOH2 (2,0) - MeNO2 20 24 h. 15 57 24 2,4
SM: alcohol de partida 1) entre paréntesis es la cantidad molar con relación al alcohol de partida 2) entre paréntesis es la cantidad p/p con relación al ácido de Lewis; ** cantidad molar con relación al alcohol de partida 3) la relación p/p entre SM y el disolvente es la misma que en el Ejemplo 2), entre paréntesis es la relación p/p entre dos disolventes 4) tiempo de reacción 5) cantidades relativas obtenidas mediante análisis de GC de la fracción volátil (%) 6) relación molar 7) TsOH es MeC6H4SO3H 8) la reacción no terminó
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A partir de dicha Tabla III resulta evidente que el procedimiento de la invención es mucho más rápido que el procedimiento de la técnica anterior, puesto que se terminó en únicamente 30 minutos, proporcionando conversiones industrialmente interesantes. Además, al final de la conversión, es igualmente evidente que el procedimiento de la inversión, aunque da cantidades ligeramente menores del producto deseado, permite mucha mayor selectividad que la obtenida mediante el uso de un ácido prótico fuerte únicamente.
En la Tabla IV siguiente se reportan los resultados de la ciclación de (1):
Nº
Äcido de Lewis 1) Aditivo 2) Disolvente 3) T (ºC) t 4) (1) 5) (5) 5) (6) + (7) 5)
1
FeCl3 (0,50) - (ClCH2)2 20 3,5 h. 7 68 11
2)
FeCl3 (0,50) SiO2 (50%) (ClCH2)2 CH2Cl2 (1/2) 20 20 min. 8 81 6
3
Sc(OTf)3 (0,2) - CH2Cl2 20 3 h. 21 66 12
4
BF3(OEt)2 (1,1) - CH2Cl2 20 4 h. 29 61
4
p.s. se usó el material de partida obtenido en el Ejemplo 1 (94% de pureza) 1) entre paréntesis es la cantidad molar con relación al alcohol de partida (2) 2) entre paréntesis es la cantidad p/p con relación al ácido de Lewis 3) la relación p/p entre (2) y el disolvente es la misma que en el Ejemplo 2), entre paréntesis es la relación p/p entre dos disolventes 4) tiempo de reacción 5) cantidades relativas obtenidas mediante análisis por GC de la fracción volátil (%) OTf = triflato
Cuando se ensayó la ciclación de (1) con MeSO3H (1,3 equivalentes molares, T 20ºC) (condiciones de la técnica anterior -Patente WO 06/10287), se obtuvo una mezcla muy compleja, en la que el furano (5) deseado constituyó
10 menos del 5% del total y se obtuvieron muchos productos desconocidos (constituyendo más del 30%).
La misma ciclación con ClSO3H (1,0 equivalentes molares, T -78ºC, MeNO2) proporcionó únicamente un producto de transposición (3a,5a,6,6-tetrametil-1,2,3a,4,5,5a,6,7,8,9-perhidronafto[2,1-b]furano) con un rendimiento aproximado del 25%.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de preparación de un furano de fórmula (I), o (I’)
    imagen1
    en la forma de un diastereoisómero racémico u ópticamente activo, en el que los substituyentes en las posiciones 9a, 9b y 3a están en una configuración relativa cis, y el átomo de hidrógeno en la posición 5a y los átomos de oxígeno están en configuración relativa trans con respecto al metilo en la posición 9a;
    que comprende la ciclación de un alcohol de fórmula (II), o respectivamente (II’)
    imagen2
    en las que las líneas de puntos indican la presencia de un doble enlace carbono-carbono en una de las posiciones
    10 indicadas, estando dichos compuestos (II) o (II’) en una forma racémica u ópticamente activa, en el caso del compuesto (II), estando igualmente en la forma de diastereoisómero en el que el metilo en la posición 9a y el átomo de hidrógeno en la posición 5a están en la configuración relativa trans;
    caracterizado porque dicha ciclación está promovida por al menos un ácido de Lewis y opcionalmente un aditivo, en el que el ácido de Lewis está seleccionado entre BF3 o un aducto de BF3 con un éter o ácido carboxílico de C1-C5,
    15 FeX3 o ScX3, siendo X un átomo de Cl o F o siendo un mono anión débil o de no coordinación ClO4-, unos sulfonatos de C1-8. BF4-, PF6-, SbCl6-, AsCl6-, SbF6-, AsF6-, o un BR44-, en las que R4 es un grupo fenilo opcionalmente substituido por uno a cinco grupos tal como átomos de haluro o metilo o grupos CF3,
    y la reacción se lleva a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes que tienen una constante dieléctrica por debajo de 25, en condiciones normales.
    20 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dichos compuestos (II) o (II’) son respectivamente de fórmula (III) o (III’)
    imagen3
    en las que la estereoquímica está definida como para los compuestos (II) o (II’).
  2. 3.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) o (I’) es 25 ópticamente activo.
  3. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dichos derivados BF3 son unos aductos de BF3 con un éter o ácido carboxílico de fórmula R12O o R2COOH, en las que R1 es un grupo alquilo de C1-C4, y R2 es un grupo alquilo de C1-C20.
  4. 5.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X está seleccionado entre el grupo 30 que consisten en BF4-, PF6-, C6F5SO3-, CF3SO3-, MeSO3-, MeC6H4SO3-, o Cl-.
    11
  5. 6.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho ácido de Lewis está seleccionado entre el grupo que consiste en FeCl3, Sc(CF3SO3)3, y BF3(Et2O)2.
  6. 7.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (II) o (II’) con al menos un ácido de Lewis y al menos un aditivo seleccionado entre un ácido sulfónico de C0-C8, agua, un alcohol de C1-C12, sílice, óxido de aluminio o tamices moleculares.
  7. 8.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho ácido de Lewis es FeCl3 y dicho aditivo es sílice o un ácido sulfónico de C0-C8 o butanol.
    12
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