ITMI20130585A1 - Procedimento per la preparazione di intermedi farmaceutici - Google Patents
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Description
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI INTERMEDI FARMACEUTICIâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di principi attivi farmaceutici.
STATO DELLA TECNICA
Dibenzo[b,e]ossepin-11-(6H)-one, più comunemente noto come dibenzossepinone di formula (A) e dibenzo[b,e]tiepin-11-(6H)-one di formula (B) O S
O O
(A) (B)
sono intermedi di grande interesse, poiché rappresentano gli intermedi chiave nella sintesi di farmaci antidepressivi triciclici, come Doxepin e Dotiepin.
Il Dibenzossepinone di formula (A) à ̈ comunemente preparato per ciclizzazione intramolecolare dell’acido 2-(fenossimetil)benzoico di formula (C) o meglio di un suo derivato attivato, come il corrispondente cloruro acido.
O
O OH
O O
(C) (A)
Ciò à ̈ dovuto alla bassa reattività esibita dagli acidi carbossilici nel sottoporsi a reazioni di Friedel-Crafts, mentre il corrispondente cloruro acido si comporta da buon agente acilante. L’attivazione del cloruro acido del composto di formula (C), ad ottenere dibenzossepinone, richiede comunque l’impiego di quantità almeno stechiometriche di acidi di Lewis, comunemente di AlCl3, impiegati come attivanti della reazione di Friedel-Crafts. Per questo, ai fini di ottenere un processo efficiente, economico e sostenibile sarebbe auspicabile impiegare sistemi attivanti in quantità catalitiche.
Nonostante i notevoli sforzi fatti negli anni per rendere la reazione di Friedel-Crafts più efficiente ed ecocompatibile, ancora oggi i processi industriali più economici, oltre ad impiegare quantità molto più che stechiometriche di acidi di Lewis come agente attivante, fanno uso anche di notevoli quantità di solventi clorurati, in particolare di diclorometano, di dicloroetano o di clorobenzeni.
La preparazione di dibenzo[b,e]tiepin-11-(6H)-one di formula (B) à ̈ descritta ad esempio in US 3,527,766, dove à ̈ effettuata per ciclizzazione a 140°C dell’acido 2-(feniltiometil)benzoico in acido polifosforico (PPA), impiegato in quantità molto più che stechiometriche come agente attivante e solvente della reazione.
Sebbene il PPA sia un buon solvente dei composti organici, possa essere impiegato ad alte temperature e non sia eccessivamente acido, à ̈ però un liquido altamente viscoso ed igroscopico. Inoltre, al termine della reazione, per recuperare il prodotto desiderato à ̈ necessario diluire il PPA con ingenti quantità di acqua e, prima di eliminare i reflui, neutralizzare l’acidità presente mediante aggiunta di una base opportuna, con formazione di elevate quantità di sali che devono poi essere smaltiti.
Per queste ragioni esiste ancora la necessità di disporre di un processo industriale per la preparazione di dibenzossepinone o dibenzo[b,e]tiepin-11-(6H)-one, che impieghi quantità relativamente modeste di solventi non tossici e potenzialmente cancerogeni, come quelli clorurati, e quantità catalitiche di agenti attivanti, che risulti economico, sia nel costo dei reagenti che nel trattamento dei reflui, e che, ove necessario, possa permettere un facile riciclo del solvente e/o dell’agente attivante impiegato nella ciclizzazione. Tale metodo dovrebbe inoltre prevedere condizioni blande di reazione e allo stesso tempo fornire il composto in alta resa.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
L’invenzione fornisce un procedimento alternativo e migliorativo per la preparazione di dibenzossepinone e dibenzo[b,e]tiepin-11-(6H)-one, aventi formula (I), qui riportata, comprendente la ciclizzazione di un cloruro acido di formula (II), come qui definito, in presenza di quantità catalitiche di FeCl3, ed il loro uso nella preparazione rispettivamente di Doxepin e Dotiepin.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I):
X
<O>(I)
dove X Ã ̈ O oppure S, comprendente la reazione di ciclizzazione di un composto di formula (II):
X
Cl
O (II)
dove X à ̈ come sopra definito, in presenza di una quantità catalitica di FeCl3.
Una quantità catalitica di FeCl3à ̈ tipicamente tra circa lo 0,05% ed il 10% molare, preferibilmente tra circa il 2% e l’8% molare.
Se il caso, la reazione può essere condotta in un solvente, in particolare in presenza di pochi volumi di un solvente, tipicamente due o tre volumi. Tale solvente può poi essere riciclato mediante distillazione a fine reazione.
Un solvente à ̈ tipicamente un solvente organico apolare aprotico avente una temperatura di ebollizione compresa tra circa 50°C e circa 150°C, tipicamente un C6-C12alcano lineare o ramificato, un idrocarburo C5-C7ciclico, un idrocarburo aromatico oppure una miscela ad esempio di due di loro; preferibilmente il solvente à ̈ eptano, cicloesano o toluene; più preferibilmente toluene.
In accordo a un ulteriore aspetto dell’invenzione, la reazione di ciclizzazione può essere effettuata senza impiego di alcun solvente, ad esempio fondendo il composto di formula (II) ed addizionando una quantità catalitica di FeCl3.
La reazione di ciclizzazione può essere condotta in un intervallo di temperatura compreso tra circa 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
In particolare, quando il prodotto di partenza à ̈ un composto di formula (II) dove X à ̈ ossigeno, la ciclizzazione à ̈ preferibilmente condotta ad una temperatura tra circa 0° e circa 40°C; quando il prodotto di partenza à ̈ un composto di formula (II) dove X à ̈ zolfo, la ciclizzazione à ̈ preferibilmente condotta ad una temperatura tra circa 60° e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
A fine reazione di ciclizzazione, la miscela così ottenuta può essere sottoposta ai trattamenti acquosi di fine reazione, ben noti alla persona esperta del ramo, per eliminare i sali di ferro, mentre il prodotto di formula (I) grezzo così ottenuto può essere estratto in un solvente e cristallizzato, in accordo a metodi noti.
Il composto di formula (I), sintetizzato con il procedimento della presente invenzione, può essere ottenuto con una resa di reazione, valutata mediante HPLC, uguale o superiore al 90%, e, dopo purificazione mediante cristallizzazione, può essere ottenuto con una resa superiore al 70% ed una purezza uguale o superiore al 98%, preferibilmente uguale o superiore al 99%.
FeCl3à ̈ un noto acido di Lewis impiegato in reazioni di acilazione di Friedel Crafts in quantità stechiometriche o sub-stechiometriche, comunque superiori al 10% molare rispetto al substrato di partenza. Prima d’ora FeCl3non era mai stato impiegato in questa reazione in quantità catalitiche, pertanto à ̈ risultato del tutto sorprendente che il suo uso abbia portato alla formazione dei prodotti desiderati in così alta resa.
Quindi, un composto di formula (I), preparato con il procedimento dell’invenzione, à ̈ un prodotto di tale qualità da renderlo particolarmente idoneo come intermedio nella preparazione di API (Ingrediente Farmaceutico Attivo) con elevata qualità , attivi in particolare a livello del sistema nervoso centrale (SNC), come ad esempio come Doxepin o Dotiepin.
Il composto di formula (II) può essere preparato a partire dal corrispondente acido carbossilico di formula (III):
X
OH
O (III)
dove X Ã ̈ come sopra definito, ad esempio, per trattamento con SOCl2, eventualmente in presenza di un solvente.
La reazione di un composto di formula (III) con SOCl2può essere condotta in accordo a metodi noti.
In accordo a un aspetto dell’invenzione, la miscela di fine reazione, contenente un composto di formula (II), così ottenuto, può essere impiegata senza ulteriori trattamenti, aggiungendo una quantità catalitica di FeCl3, come sopra riportato, nello stesso reattore, cioà ̈ effettuando una “one-pot reaction†, al fine di ottenere un composto di formula (I) in due passaggi sintetici.
In accordo a un ulteriore aspetto dell’invenzione, la reazione di un composto di formula (III) con SOCl2ad ottenere un composto di formula (II) e la sua ciclizzazione possono essere condotte sostanzialmente simultaneamente, trattando un composto di formula (III) con SOCl2ed una quantità catalitica di FeCl3, eventualmente in presenza di un solvente come sopra definito.
Con il termine sostanzialmente simultaneamente si intende la subito successiva o contemporanea reazione di ciclizzazione.
Pertanto, un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ la preparazione di un composto di formula (I) mediante un processo comprendente la conversione dell’acido di formula (III) in un cloruro di formula (II) e la sostanzialmente simultanea ciclizzazione in presenza di una quantità catalitica di FeCl3, eventualmente in presenza di un solvente.
I composti di formula (I) preparati secondo la presente invenzione, ed ottenuti con una così alta purezza chimica, possono essere convertiti rispettivamente in Doxepin e Dotiepin, in accordo a metodi noti. Ad esempio, tale conversione può essere effettuata mediante una reazione comprendente la reazione di un composto di formula (I), dove X à ̈ O oppure S, con 3-dimetilamminopropilmagnesio cloruro a dare l’alcol terziario corrispondente e il successivo trattamento con un acido, ad esempio acido solforico, analogamente a quanto riportato in Esempio 2 di US 3,527,766.
E’ quindi oggetto dell’invenzione un composto di formula (I), dove X à ̈ come sopra definito, come ottenibile in accordo al procedimento della presente invenzione, avente una purezza uguale o superiore al 98%, preferibilmente uguale o superiore al 99%.
Inoltre, à ̈ un ulteriore oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di Doxepin oppure Dotiepin, comprendente l’impiego di un composto di formula (I), dove X à ̈ rispettivamente O oppure S, come materiale di partenza, ottenuto in accordo al procedimento dell’invenzione; preferibilmente Doxepin e Dotiepin così ottenuti hanno una purezza superiore al 99,5%, più preferibilmente superiore al 99,8%.
Il seguente esempio illustra l’invenzione:
Esempio: Preparazione di dibenzo[b,e]ossepin-11-(6H)-one (I; X=O) In un pallone da 500 mL a più colli con agitatore meccanico, termometro, refrigerante, in atmosfera di N2si caricano l’acido 2-(fenossimetil)benzoico (III) al 96% (26 g, 109 mmol) e 26 ml di cloruro di tionile. Si agita la miscela e la si scalda a 50°C per 2 ore, quindi si distilla a pressione ridotta l’eccesso di tionile cloruro. Si porta la temperatura del residuo a 25°C e si aggiungono 50 mL di toluene e il FeCl3(0,80 g, 6 mmol). La miscela di reazione à ̈ mantenuta in agitazione per 10 ore a circa 25°C, quindi trattata con H2O (20 mL), e le fasi sono separate. La fase organica à ̈ ulteriormente lavata con H2O, quindi concentrata a pressione ridotta ed il residuo ottenuto trattato con isopropanolo. La miscela à ̈ scaldata a 60°C, quindi mantenuta in agitazione e raffreddata lentamente fino a 5°C. Il solido cristallizzato à ̈ filtrato su buchner, lavato con isopropanolo e seccato in stufa a 50°C sotto vuoto fino a peso costante. Si ottengono 17,2 g di dibenzossepinone (I) con una resa del 75% ed una purezza del 99,3% misurata mediante HPLC.
<1>H-NMR, (CDCl3) Î ́: 8.24 (dd, J = 8.4, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.5, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 8.4, J =0.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, J = 0.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).
Procedendo in modo analogo ed utilizzando come materiale di partenza l’acido 2-(feniltiometil)benzoico, si ottiene dibenzo[b,e]tiepin-11-(6H)-one.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I): X <O>(I) dove X à ̈ O oppure S, comprendente la reazione di ciclizzazione di un composto di formula (II): X Cl O (II) dove X à ̈ come sopra definito, in presenza di una quantità catalitica di FeCl3.
- 2. Il procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la quantità catalitica di FeCl3à ̈ compresa tra circa lo 0,05% ed il 10% molare, preferibilmente tra circa il 2% e l’8% molare.
- 3. Il procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione à ̈ condotta in un solvente, preferibilmente in quantità di due o tre volumi.
- 4. Il procedimento secondo la rivendicazione 3, dove il solvente à ̈ un solvente organico apolare aprotico avente una temperatura di ebollizione compresa tra circa 50°C e circa 150°C.
- 5. Il procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il solvente à ̈ scelto nel gruppo comprendente un C6-C12alcano lineare o ramificato, un idrocarburo C5-C7ciclico, un idrocarburo aromatico e una miscela ad esempio di due di loro; preferibilmente il solvente à ̈ eptano, cicloesano o toluene; più preferibilmente toluene.
- 6. Il procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione à ̈ effettuata senza impiego di alcun solvente, preferibilmente fondendo il composto di formula (II) ed addizionando FeCl3.
- 7. Il procedimento secondo le rivendicazioni 1, 2, 3 o 6, in cui la reazione à ̈ condotta in un intervallo di temperatura compreso tra circa 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
- 8. Il procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui, quando nel composto di formula (II) X à ̈ O, la reazione à ̈ condotta ad una temperatura tra circa 0° e circa 40°C; e, quando nel composto di formula (II) X à ̈ S, la reazione à ̈ condotta ad una temperatura tra circa 60° e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
- 9. Il procedimento secondo le rivendicazioni 1, 2, 3, 6 o 7, comprendente la preparazione di un composto di formula (II) dal corrispondente acido carbossilico di formula (III): X OH O (III) dove X à ̈ come definito in rivendicazione 1, eventualmente in presenza di un solvente, e la sua ciclizzazione mediante aggiunta di una quantità catalitica di FeCl3nello stesso reattore; oppure comprendente la contemporanea conversione di un composto di formula (III) in un composto di formula (II) e la sua ciclizzazione mediante aggiunta di una quantità catalitica di FeCl3, eventualmente in presenza di un solvente.
- 10. Un procedimento per la preparazione di Doxepin oppure Dotiepin comprendente l’impiego di un composto di formula (I), in cui X à ̈ rispettivamente O oppure S, come materiale di partenza, ottenuto in accordo al procedimento di ciascuna delle precedenti rivendicazioni 1-9.
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|---|---|---|---|---|
| GB1018995A (en) * | 1962-03-13 | 1966-02-02 | Cha Pfizer & Co Inc | Dibenz-[b,e]-oxepine derivatives |
| DE1279682B (de) * | 1961-08-12 | 1968-10-10 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 6, 11-Dihydro-dibenzo-[b, e]-oxepin- bzw. -thiepin-11-on |
| US3527766A (en) * | 1961-06-08 | 1970-09-08 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Derivative of 6,11-dihydrodibenz-(b,e)thiepin |
| DE3143307A1 (de) * | 1981-10-31 | 1983-05-11 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | "verfahren zur herstellung von 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-onen" |
-
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2014
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- 2014-04-08 US US14/247,535 patent/US20140309437A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3527766A (en) * | 1961-06-08 | 1970-09-08 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Derivative of 6,11-dihydrodibenz-(b,e)thiepin |
| DE1279682B (de) * | 1961-08-12 | 1968-10-10 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 6, 11-Dihydro-dibenzo-[b, e]-oxepin- bzw. -thiepin-11-on |
| GB1018995A (en) * | 1962-03-13 | 1966-02-02 | Cha Pfizer & Co Inc | Dibenz-[b,e]-oxepine derivatives |
| DE3143307A1 (de) * | 1981-10-31 | 1983-05-11 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | "verfahren zur herstellung von 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-onen" |
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