JPH11240877A - コンパクチンおよびカルシトリオール中間体の製法 - Google Patents
コンパクチンおよびカルシトリオール中間体の製法Info
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- JPH11240877A JPH11240877A JP4197498A JP4197498A JPH11240877A JP H11240877 A JPH11240877 A JP H11240877A JP 4197498 A JP4197498 A JP 4197498A JP 4197498 A JP4197498 A JP 4197498A JP H11240877 A JPH11240877 A JP H11240877A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 コンパクチンおよびカルシトリオール中間体
の製法 【解決手段】 ベンジルグリシジルエーテルとプロピオ
ール酸エチルを原料とする下記式(６)で表されるコンパ
クチンおよびカルシトリオール中間体の製法。 【化１】
の製法 【解決手段】 ベンジルグリシジルエーテルとプロピオ
ール酸エチルを原料とする下記式(６)で表されるコンパ
クチンおよびカルシトリオール中間体の製法。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は血清コレステロール
その他の疾病に対する治療薬であるコンパクチンおよび
骨粗鬆症その他の疾病に対する治療薬であるカルシトリ
オールを製造する際のＡ環部に相当する重要中間体の製
造方法およびこの行程で得られる新規な中間体並びにそ
の製法に関する。
その他の疾病に対する治療薬であるコンパクチンおよび
骨粗鬆症その他の疾病に対する治療薬であるカルシトリ
オールを製造する際のＡ環部に相当する重要中間体の製
造方法およびこの行程で得られる新規な中間体並びにそ
の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】コン
パクチンは血清コレステロールその他の疾病に対する治
療薬として用いられており、カルシトリオールは骨粗鬆
症その他の疾病に対する治療薬として用いられている。
この製法について、とくにコンパクチンおよびカルシト
リオールのＡ環部分の合成方法について、より効率的な
方法の開発が求められてきた。Ａ環部の合成方法として
は、(１) 糖からの誘導体を用いて合成する方法(Ｂｒｕ
ｃｅ Ｄ. Ｒｏｔｈ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ., １９８８，２９，１２５５)、(２) α−ケトア
ルデヒドとジエンからディールスアルダー反応を用いて
合成する方法(Ｔ. Ｂａｕｅｒ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９７，７，１３９
１)、(３) ベンジルグリシジルエーテルにアセチレンの
アニオンを反応させた化合物を用いて合成する方法(Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，５３９(１９８９))等がが知られて
いる。
パクチンは血清コレステロールその他の疾病に対する治
療薬として用いられており、カルシトリオールは骨粗鬆
症その他の疾病に対する治療薬として用いられている。
この製法について、とくにコンパクチンおよびカルシト
リオールのＡ環部分の合成方法について、より効率的な
方法の開発が求められてきた。Ａ環部の合成方法として
は、(１) 糖からの誘導体を用いて合成する方法(Ｂｒｕ
ｃｅ Ｄ. Ｒｏｔｈ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ., １９８８，２９，１２５５)、(２) α−ケトア
ルデヒドとジエンからディールスアルダー反応を用いて
合成する方法(Ｔ. Ｂａｕｅｒ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９７，７，１３９
１)、(３) ベンジルグリシジルエーテルにアセチレンの
アニオンを反応させた化合物を用いて合成する方法(Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，５３９(１９８９))等がが知られて
いる。
【０００３】しかしながら、これらの方法は工業的には
問題となる点が多く、より優れた方法の開発が求められ
ていた。即ち、(１)の方法ではトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ
−グルコールを酸化する際、高価なピリジニウムクロロ
クロメートを用いなければならず、また最後の工程でエ
ポキシを開環する際グリニャール試薬を低温で反応させ
なければならない。(２)の方法では、ディールスアルダ
ー反応の際、高価なユーロピウム試薬を用いなければな
らないし、途中アルコールヘの還元の際、工業的に不向
きなリチウムアルミニウムヒドリドを用いなければなら
ない。(３)の方法では反応が多段階であり、途中、工業
的に不向きな二酸化炭素を用いなければならない。
問題となる点が多く、より優れた方法の開発が求められ
ていた。即ち、(１)の方法ではトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ
−グルコールを酸化する際、高価なピリジニウムクロロ
クロメートを用いなければならず、また最後の工程でエ
ポキシを開環する際グリニャール試薬を低温で反応させ
なければならない。(２)の方法では、ディールスアルダ
ー反応の際、高価なユーロピウム試薬を用いなければな
らないし、途中アルコールヘの還元の際、工業的に不向
きなリチウムアルミニウムヒドリドを用いなければなら
ない。(３)の方法では反応が多段階であり、途中、工業
的に不向きな二酸化炭素を用いなければならない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記に鑑み、
効率良くまた副生成物の少ない、簡単な反応経路でコン
パクチンおよびカルシトリオールのＡ環部の重要中間体
を得る方法について鋭意検討した結果、式(１)で表され
るグリシジルエーテルを原料に用い、以下に説明の反応
工程を経て、目的とする化合物の新規製法を見出した。
本発明はコンパクチンおよびカルシトリオールのＡ環部
の主要中間体である下記式(６)で示される化合物の製法
およびその前駆中間体並びにその製法に関する。本発明
に係る化合物(６)の製造行程は以下に示される。
効率良くまた副生成物の少ない、簡単な反応経路でコン
パクチンおよびカルシトリオールのＡ環部の重要中間体
を得る方法について鋭意検討した結果、式(１)で表され
るグリシジルエーテルを原料に用い、以下に説明の反応
工程を経て、目的とする化合物の新規製法を見出した。
本発明はコンパクチンおよびカルシトリオールのＡ環部
の主要中間体である下記式(６)で示される化合物の製法
およびその前駆中間体並びにその製法に関する。本発明
に係る化合物(６)の製造行程は以下に示される。
【化１３】 (式中、Ｂｎはベンジル基またはその類縁基、Ａはアル
キル基を意味する。)
キル基を意味する。)
【０００５】上記製造行程に沿って本発明を説明する。
式(１)で表されるグリシジルエーテル、好ましくはベン
ジルグリシジルエーテルに溶媒中、プロピオール酸アル
キルエステル(好ましくはプロピオール酸エチル)と塩基
から得られたアニオンをルイス酸触媒下反応させること
により、式(２)で表される化合物が得られる。使用する
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−
ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチル
リチウム、ジイソプロピルアミド、リチウム２,２,６,
６−テトラメチルピペリジド、ナトリウムヘキサメチル
ジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド等が挙げられるが、好ましく
はｎ−ブチルリチウムである。使用する溶媒としては
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１,
４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジグライ
ム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエ
ーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、１,２−
ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ならびにこれらの
混合溶媒等が挙げられるが、好ましくはテトラヒドロフ
ラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、
ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノ
メチルエーテル等のエーテル系溶媒であり、特に好まし
くはテトラヒドロフランである。
式(１)で表されるグリシジルエーテル、好ましくはベン
ジルグリシジルエーテルに溶媒中、プロピオール酸アル
キルエステル(好ましくはプロピオール酸エチル)と塩基
から得られたアニオンをルイス酸触媒下反応させること
により、式(２)で表される化合物が得られる。使用する
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−
ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチル
リチウム、ジイソプロピルアミド、リチウム２,２,６,
６−テトラメチルピペリジド、ナトリウムヘキサメチル
ジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド等が挙げられるが、好ましく
はｎ−ブチルリチウムである。使用する溶媒としては
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１,
４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジグライ
ム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエ
ーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、１,２−
ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ならびにこれらの
混合溶媒等が挙げられるが、好ましくはテトラヒドロフ
ラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、
ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノ
メチルエーテル等のエーテル系溶媒であり、特に好まし
くはテトラヒドロフランである。
【０００６】ついで、式(２)で表される化合物をベンゼ
ン、トルエン等の芳香族系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール等のア
ルコール系溶媒中、リンドラー触媒存在下接触水素添加
することにより式(３)で表される化合物が得られる。式
(３)で表される化合物をｐ−トルエンスルホン酸、ピリ
ジジニウムｐ−トルエンスルホネート等の酸触媒存在
下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等
の芳香族系溶媒中、加熱還流下、ラクトンに環化するこ
とにより式(４)で表される化合物が得られる。さらに、
式(４)で表される化合物の二重結合を過酸化水素水、ｍ
−クロロ過安息香酸等のエポキシ化剤でエポキシ化する
ことにより、式(５)で表される化合物が得られる。式
(５)で表される化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、
テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメ
トキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレン
グリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジ
クロロエタン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン系
溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の
アルコール系溶媒中、リン酸水素二ナトリウム存在下、
アルミニウムアマルガムでエポキシを開環することによ
り式(６)で表されるコンパクチンもしくはカルシトリオ
ール中間体が得られる。
ン、トルエン等の芳香族系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール等のア
ルコール系溶媒中、リンドラー触媒存在下接触水素添加
することにより式(３)で表される化合物が得られる。式
(３)で表される化合物をｐ−トルエンスルホン酸、ピリ
ジジニウムｐ−トルエンスルホネート等の酸触媒存在
下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等
の芳香族系溶媒中、加熱還流下、ラクトンに環化するこ
とにより式(４)で表される化合物が得られる。さらに、
式(４)で表される化合物の二重結合を過酸化水素水、ｍ
−クロロ過安息香酸等のエポキシ化剤でエポキシ化する
ことにより、式(５)で表される化合物が得られる。式
(５)で表される化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、
テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメ
トキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレン
グリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジ
クロロエタン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン系
溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の
アルコール系溶媒中、リン酸水素二ナトリウム存在下、
アルミニウムアマルガムでエポキシを開環することによ
り式(６)で表されるコンパクチンもしくはカルシトリオ
ール中間体が得られる。
【０００７】上記反応において、光学活性な(Ｓ)−グリ
シジルエーテル(１)を用いれば、顕著なラセミ化は起こ
らず、(Ｓ)体の式(２)、(３)、(４)で表される化合物お
よび(４Ｒ，６Ｓ)体の式(６)で表される化合物が得られ
る。また、光学活性な(Ｒ)−グリシジルエーテル(１)を
用いれば、顕著なラセミ化は起こらず、(Ｒ)体の式
(２)、(３)、(４)で表される化合物および(４Ｓ，６Ｒ)
体の式(６)で表される化合物が得られる。原料として用
いる式(１)で表される、例えばベンジルグリシジルエー
テルは、特公平４−８１４３６や特公平４−８１４３７
に記載の方法等によって得られる。以下に実施例を挙げ
て本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
シジルエーテル(１)を用いれば、顕著なラセミ化は起こ
らず、(Ｓ)体の式(２)、(３)、(４)で表される化合物お
よび(４Ｒ，６Ｓ)体の式(６)で表される化合物が得られ
る。また、光学活性な(Ｒ)−グリシジルエーテル(１)を
用いれば、顕著なラセミ化は起こらず、(Ｒ)体の式
(２)、(３)、(４)で表される化合物および(４Ｓ，６Ｒ)
体の式(６)で表される化合物が得られる。原料として用
いる式(１)で表される、例えばベンジルグリシジルエー
テルは、特公平４−８１４３６や特公平４−８１４３７
に記載の方法等によって得られる。以下に実施例を挙げ
て本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
【０００８】
【発明の実施の形態】実施例 (５Ｓ)−６−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−
ヘキシン酸エチル(７)の合成
ヘキシン酸エチル(７)の合成
【化１４】 プロピオール酸エチル(７６１μｌ，７.５１ｍｍｏｌ)
のＴＨＦ(３０ｍｌ)溶液に１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウ
ム(４.７４ｍｌ，７.４ｍｍｏｌ)を−７８℃で滴下し
た。 同温で３０分攪拌後、(Ｓ)−ベンジルグリシジル
エーテル(１.０２８ｇ，６.２６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液
を滴下した。同温で３０分攪拌後、ボラントリフルオリ
ドエーテル錯体(９３９μｌ，７.５１ｍｍｏｌ)を滴下
した。同温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトで精製することにより(５Ｓ)−６−ベンジ
ルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヘキシン酸エチル(１.
４１５ｇ，収率８６.２％)を得た。 [α]D 29 +13.7 (c 1.23, CHCl3)1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.57
(s, 2H), 4.21 (q, 2H,J=7.1 Hz), 4.08-3.98 (m, 1
H), 3.61 (dd, 1H, J=9.5, 4.0 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=
9.6, 6.0 Hz), 2.63-2.53 (m, 3H), 1.30 (t, 3H, J=
7.1 Hz); IR (ニート): ν=3442, 2236, 1712, 1255 cm-1.
のＴＨＦ(３０ｍｌ)溶液に１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウ
ム(４.７４ｍｌ，７.４ｍｍｏｌ)を−７８℃で滴下し
た。 同温で３０分攪拌後、(Ｓ)−ベンジルグリシジル
エーテル(１.０２８ｇ，６.２６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液
を滴下した。同温で３０分攪拌後、ボラントリフルオリ
ドエーテル錯体(９３９μｌ，７.５１ｍｍｏｌ)を滴下
した。同温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトで精製することにより(５Ｓ)−６−ベンジ
ルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヘキシン酸エチル(１.
４１５ｇ，収率８６.２％)を得た。 [α]D 29 +13.7 (c 1.23, CHCl3)1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.57
(s, 2H), 4.21 (q, 2H,J=7.1 Hz), 4.08-3.98 (m, 1
H), 3.61 (dd, 1H, J=9.5, 4.0 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=
9.6, 6.0 Hz), 2.63-2.53 (m, 3H), 1.30 (t, 3H, J=
7.1 Hz); IR (ニート): ν=3442, 2236, 1712, 1255 cm-1.
【０００９】(５Ｓ)−６−ベンジルオキシ−５−ヒド
ロキシ−２−ヘキセン酸エチルの合成(８)
ロキシ−２−ヘキセン酸エチルの合成(８)
【化１５】 (５Ｓ)−６−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヘ
キシン酸エチル(１.２７７ｇ，４.８７ｍｍｏｌ)のトル
エン溶液にリンドラー触媒(６４ｍｇ)を懸濁させ、水素
雰囲気下４時間攪拌した。セライトを用いてろ過した
後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトで精製す
ることにより(５Ｓ)−６−ベンジルオキシ−５−ヒドロ
キシ−２−ヘキセン酸エチル(１.１３２ｇ，収率８７.
９％)を得た。 [α]D 28 -6.8 (c 0.86, CHCl3)1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.39-7.27 (m, 5H), 6.38
(dt, 1H, J=11.5, 7.6Hz), 5.90 (br d, 1H, J=11.5
Hz), 4.56 (s, 2H), 4.17 (q, 2H, J=7.1 Hz),4.01-3.9
0 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H, J=9.3, 3.8 Hz), 3.42 (d
d, 1H, J=9.5, 7.3 Hz), 2.94-2.70 (m, 3H), 1. 28
(t, 3H, J=7.1 Hz); IR (ニート): ν=3462, 1714, 1643, 1178 cm-1.
キシン酸エチル(１.２７７ｇ，４.８７ｍｍｏｌ)のトル
エン溶液にリンドラー触媒(６４ｍｇ)を懸濁させ、水素
雰囲気下４時間攪拌した。セライトを用いてろ過した
後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトで精製す
ることにより(５Ｓ)−６−ベンジルオキシ−５−ヒドロ
キシ−２−ヘキセン酸エチル(１.１３２ｇ，収率８７.
９％)を得た。 [α]D 28 -6.8 (c 0.86, CHCl3)1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.39-7.27 (m, 5H), 6.38
(dt, 1H, J=11.5, 7.6Hz), 5.90 (br d, 1H, J=11.5
Hz), 4.56 (s, 2H), 4.17 (q, 2H, J=7.1 Hz),4.01-3.9
0 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H, J=9.3, 3.8 Hz), 3.42 (d
d, 1H, J=9.5, 7.3 Hz), 2.94-2.70 (m, 3H), 1. 28
(t, 3H, J=7.1 Hz); IR (ニート): ν=3462, 1714, 1643, 1178 cm-1.
【００１０】(Ｓ)−６−ベンジルオキシメチル−５，
６−ジヒドロ−２−ピロン(９)の合成
６−ジヒドロ−２−ピロン(９)の合成
【化１６】 (５Ｓ)−６−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヘ
キセン酸エチル(１.１２９ｇ，４.２７ｍｍｏｌ)のトル
エン(４０ｍｌ)溶液にｐ−トルエンスルホン酸(５６ｍ
ｇ)を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却後、減
圧濃縮し、酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトで精製することにより(Ｓ)−６−ベン
ジルオキシメチル−５，６−ジヒドロ−２−ピロン(８
０１ｍｇ，収率８６.０％)を得た。 [α]D 30 -111.1 (c 1.03, CHCl3)1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.40-7.25 (m, 5H), 6.90
(ddd, 1H, J=9.8, 5.9,2.6 Hz), 6.03 (br d, 1H, J=
9.8 Hz), 4.66-4.54 (m, 3H), 3.70 (d, 2H, J=4.9 H
z), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H); IR (ニート): ν=1718, 1245 cm-1.
キセン酸エチル(１.１２９ｇ，４.２７ｍｍｏｌ)のトル
エン(４０ｍｌ)溶液にｐ−トルエンスルホン酸(５６ｍ
ｇ)を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却後、減
圧濃縮し、酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトで精製することにより(Ｓ)−６−ベン
ジルオキシメチル−５，６−ジヒドロ−２−ピロン(８
０１ｍｇ，収率８６.０％)を得た。 [α]D 30 -111.1 (c 1.03, CHCl3)1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.40-7.25 (m, 5H), 6.90
(ddd, 1H, J=9.8, 5.9,2.6 Hz), 6.03 (br d, 1H, J=
9.8 Hz), 4.66-4.54 (m, 3H), 3.70 (d, 2H, J=4.9 H
z), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H); IR (ニート): ν=1718, 1245 cm-1.
【００１１】(３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ)−６−ベンジルオキ
シメチル−３，４−エポキシ−テトラヒドロ−２−ピロ
ン(１０)の合成
シメチル−３，４−エポキシ−テトラヒドロ−２−ピロ
ン(１０)の合成
【化１７】 (Ｓ)−６−ベンジルオキシメチル−５，６−ジヒドロ−
２−ピロン(７２３ｍｇ，３.３１ｍｍｏｌ)のメタノー
ル(３０ｍｌ)溶液に、氷冷下３０％過酸化水素水溶液
(１.１３ｍｌ，１１.１２ｍｍｏｌ)、６Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液(３３４μｌ，２.００ｍｍｏｌ)を順次加
え、同温下３０分撹拌した。５％塩酸水溶液を加えて酸
性とし、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧
濃縮した。得られた残渣にトルエン(３０ｍｌ)を加え、
３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し酢酸エチルで
希釈、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水
硫 酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトで精製することにより(３Ｒ，４Ｒ，６
Ｓ)−６−ベンジルオキシメチル−３，４−エポキシ−
テトラヒドロ−２−ピロン(６８２ｍｇ，収率８８.０
％)を得た。 [α]D 30 +47.4 (c 1.19, CHCl3)1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.40-7.26 (m, 5H), 4.72
-4.63 (m, 1H), 4.57 (dd, 2H, J= 15.8, 11.9 Hz), 3.
72-3.54 (m, 4H), 2.38 (dt, 1H, J=15.1, 3.2 Hz), 2.
23 (dd, J=1H, J=15.1, 11.8 Hz); IR (ニート): ν=1745, 1271 cm-1.
２−ピロン(７２３ｍｇ，３.３１ｍｍｏｌ)のメタノー
ル(３０ｍｌ)溶液に、氷冷下３０％過酸化水素水溶液
(１.１３ｍｌ，１１.１２ｍｍｏｌ)、６Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液(３３４μｌ，２.００ｍｍｏｌ)を順次加
え、同温下３０分撹拌した。５％塩酸水溶液を加えて酸
性とし、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧
濃縮した。得られた残渣にトルエン(３０ｍｌ)を加え、
３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し酢酸エチルで
希釈、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水
硫 酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトで精製することにより(３Ｒ，４Ｒ，６
Ｓ)−６−ベンジルオキシメチル−３，４−エポキシ−
テトラヒドロ−２−ピロン(６８２ｍｇ，収率８８.０
％)を得た。 [α]D 30 +47.4 (c 1.19, CHCl3)1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.40-7.26 (m, 5H), 4.72
-4.63 (m, 1H), 4.57 (dd, 2H, J= 15.8, 11.9 Hz), 3.
72-3.54 (m, 4H), 2.38 (dt, 1H, J=15.1, 3.2 Hz), 2.
23 (dd, J=1H, J=15.1, 11.8 Hz); IR (ニート): ν=1745, 1271 cm-1.
【００１２】(４Ｒ，６Ｓ)−６−ベンジルオキシメチ
ル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２−ピロン(１１)
の合成
ル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２−ピロン(１１)
の合成
【化１８】 アルミ箔(２２６ｍｇ，８.５４ｍｍｏｌ)を６Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液に３０秒浸し た後、１％塩化水銀水
溶液に１分間浸し、水、２−プロパノールの順で洗浄し
たものと、リン酸一水素ナトリウム(１.８２０ｇ，１
２.８２ｍｍｏｌ)を氷冷下(３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ)−６−ベ
ンジルオキシメチル−３，４−エポキシ−テトラヒドロ
−２−ピロン(１００ｍｇ，４２７μｍｏｌ)の２−プロ
パノール(４ｍｌ)溶液に加え、同温で２時間撹拌した。
反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮した。残渣
をフラッシュクロマトで精製することにより(４Ｒ，６
Ｓ)−６−ベンジルオキシメチル−４−ヒドロキシ−テ
トラヒドロ−２−ピロン(７２ｍｇ，収率７１.４％)を
得た。 [α]D 29 +6.7 (c 1.03, CHCl3)1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.39-7.26 (m, 5H), 4.91
-4.82 (m, 1H), 4.59 (dd, 2H, J= 15.0, 12.0 Hz), 4.
49-4.42 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H, J=10.7, 4.1 Hz), 3.
63 (dd, 1H, J =10.6, 4.0 Hz), 2.79-2.57 (m, 2H),
2.09-1.74 (m, 3H); IR (ニート): ν＝３４３２， １７２０， １２５２
ｃｍ−１．
ナトリウム水溶液に３０秒浸し た後、１％塩化水銀水
溶液に１分間浸し、水、２−プロパノールの順で洗浄し
たものと、リン酸一水素ナトリウム(１.８２０ｇ，１
２.８２ｍｍｏｌ)を氷冷下(３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ)−６−ベ
ンジルオキシメチル−３，４−エポキシ−テトラヒドロ
−２−ピロン(１００ｍｇ，４２７μｍｏｌ)の２−プロ
パノール(４ｍｌ)溶液に加え、同温で２時間撹拌した。
反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮した。残渣
をフラッシュクロマトで精製することにより(４Ｒ，６
Ｓ)−６−ベンジルオキシメチル−４−ヒドロキシ−テ
トラヒドロ−２−ピロン(７２ｍｇ，収率７１.４％)を
得た。 [α]D 29 +6.7 (c 1.03, CHCl3)1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.39-7.26 (m, 5H), 4.91
-4.82 (m, 1H), 4.59 (dd, 2H, J= 15.0, 12.0 Hz), 4.
49-4.42 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H, J=10.7, 4.1 Hz), 3.
63 (dd, 1H, J =10.6, 4.0 Hz), 2.79-2.57 (m, 2H),
2.09-1.74 (m, 3H); IR (ニート): ν＝３４３２， １７２０， １２５２
ｃｍ−１．
Claims (11)
- 【請求項１】 下記式(１) 【化１】 (式中、Ｂｎはベンジル基またはその類縁基を意味す
る。)で表されるグリシジルエーテルにプロピオール酸
アルキルエステルのアニオンを反応させることを特徴と
する下記式(２) 【化２】 (式中、Ａはアルキル基を意味する。)で表される化合物
の製法。 - 【請求項２】 下記式(１) 【化３】 で表されるグリシジルエーテルにプロピオール酸アルキ
ルエステルのアニオンを反応させ、下記式(２） 【化４】 で表される化合物を得、この化合物（２)を還元触媒の
存在下、水素添加して三重結合をシスの二重結合に還元
し、下記式(３) 【化５】 で表される化合物を得、この化合物(３)を酸触媒存在下
環化することを特徴とする下記式(４) 【化６】 (各式中のＢｎおよびＡは前掲と同じ。)で表される化合
物の製法。 - 【請求項３】 下記式(１) 【化７】 で表されるグリシジルエーテルにプロピオール酸アルキ
ルエステルのアニオンを反応させ、下記式(２) 【化８】 で表される化合物を得、この化合物を還元触媒の存在
下、水素添加して三重結合をシスの二重結合に還元し、
下記式(３) 【化９】 で表される化合物を得、この化合物(３)を酸触媒存在下
に環化し、下記式(４)、 【化１０】 で表される化合物を得、この化合物(４)の二重結合をエ
ポキシ化し、下記式(５) 【化１１】 で表される化合物を得、ついでこの化合物(５)のエポキ
シを開環することを特徴とする下記式(６) 【化１２】 (上記式中のＢｎおよびＡは前掲と同じ。)で表されるコ
ンパクチンおよびカルシトリオール中間体の製法。 - 【請求項４】 式(１)で表される化合物にＢｎがベンジ
ル基である化合物を用い、プロピオール酸エチルのアニ
オンを反応させることにより、Ｂｎがベンジル基である
式(６)で表される化合物を製造することを特徴とする請
求項３に記載の製法。 - 【請求項５】 式(１)で表される化合物に(Ｓ)体を用
い、式(２)で表される化合物が(Ｓ)体である化合物を製
造するか、または式(１)で表される化合物に(Ｒ)体を用
い、式(２)で表される化合物が(Ｒ)体である化合物を製
造することを特徴とする請求項１に記載の製法。 - 【請求項６】 式(１)で表される化合物に(Ｓ)体を用
い、式(４)で表される化合物が(Ｓ)体である化合物を製
造するか、または式(１)で表される化合物に(Ｒ)体を用
い、式(４)で表される化合物が(Ｒ)体である化合物を製
造することを特徴とする請求項２に記載の製法。 - 【請求項７】 式(１)で表される化合物に(Ｓ)体を用
い、式(６)で表される化合物が(４Ｒ，６Ｓ)である化合
物を製造するか、または式(１)で表される化合物に(Ｒ)
体を用い、式(６)で表される化合物が(４Ｓ，６Ｒ)であ
る化合物を製造することを特徴とする請求項３に記載の
製法。 - 【請求項８】 ６−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−
２−ヘキシン酸エチル。 - 【請求項９】 立体配位が(５Ｓ)、または(５Ｒ)である
請求項８に記載の６−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ
−２−ヘキシン酸エチル。 - 【請求項１０】 Ｚ−６−ベンジルオキシ−５−ヒドロ
キシ−２−ヘキセン酸エチル。 - 【請求項１１】 立体配位が(５Ｓ)、または(５Ｒ)であ
る特徴とする請求項１０に記載のＺ−６−ベンジルオキ
シ−５−ヒドロキシ−２−ヘキセン酸エチル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4197498A JPH11240877A (ja) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | コンパクチンおよびカルシトリオール中間体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4197498A JPH11240877A (ja) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | コンパクチンおよびカルシトリオール中間体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11240877A true JPH11240877A (ja) | 1999-09-07 |
Family
ID=12623178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4197498A Pending JPH11240877A (ja) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | コンパクチンおよびカルシトリオール中間体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11240877A (ja) |
-
1998
- 1998-02-24 JP JP4197498A patent/JPH11240877A/ja active Pending
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