JPH07316086A - １，２，２−トリメチル−シクロペンチル−メチルケトン誘導体の製造方法、３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−誘導体および７−オキサ−１，５，５，６−テトラメチル−ビシクロ［４．１．０ヘプタン−誘導体 - Google Patents

１，２，２−トリメチル−シクロペンチル−メチルケトン誘導体の製造方法、３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−誘導体および７−オキサ−１，５，５，６−テトラメチル−ビシクロ［４．１．０ヘプタン−誘導体

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JPH07316086A
JPH07316086A JP7045887A JP4588795A JPH07316086A JP H07316086 A JPH07316086 A JP H07316086A JP 7045887 A JP7045887 A JP 7045887A JP 4588795 A JP4588795 A JP 4588795A JP H07316086 A JPH07316086 A JP H07316086A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 赤色染料のカプソルビンの製造のために必要
な（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリ
メチル−シクロペンチルメチルケトン（式Ｉａ）および
その誘導体の工業的に簡単に実行可能な製造方法 【構成】 式ＩＩの２，２，６−トリメチル−シクロヘ
キサノンから出発し、式ＶおよびＶＩの中間体を介し
て、ジアステレオ選択的にエポキシ化し、得られた式Ｖ
ＩＩＩの７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン
をルイス酸と反応させ、場合により保護基を除去する 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、所望の赤色着色剤のカ
プソルビンのために不可欠な前駆体としての（１Ｒ，４
Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シク
ロペンチル−メチルケトンおよびＯ−保護された誘導体
の製造方法ならびにこの化合物の立体異性体の製造方法
ならびに一般式ＶおよびＶＩＩＩの新規の中間体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】カプソルビンはカプサンチンおよびクリ
プトカプシン（Kryptocapsin）の他に、次の構造を有す
る赤色パプリカ（Capsicum annuum）の顔料である：
【０００３】
【化１４】
【０００４】この赤色顔料の特徴は、このように、分子
中でのシクロペンタノール単位の存在である。カプソル
ビン末端基の複雑な立体化学は、カロテノイドに対して
希であり、６０年代にようやく最終的に解明された（J.
Chem. Soc. 1961, 4019頁以降参照）。
【０００５】カプソルビンの良好な着色作用に基づき、
その合成による製造の試みは早期に行われていた。光学
的に不活性なカプソルビンの最初の合成は、Weedon （P
ureAppl. Chem. 14 (1967) 265 - 78頁参照）が８段の
反応工程の配列において成功し、その際、最後の工程は
２当量のラセミ体の４−ヒドロキシ−１，２，２−トリ
メチル−シクロペンチル−メチルケトンと、１当量のＣ
20ジアルデヒド、クロセチンジアルデヒドとのアルドー
ル縮合からなっていた。
【０００６】第４工程で（＋）−ショウノウから出発し
てキラル中心を有する相応するシクロペンチルカルボン
酸エステルの構造化（Acta Chem. Scand. B 28 (1974)
492- 500頁参照）ならびに（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−
β−シクロシトラールからカプソルビンの光学活性の末
端基の製造（Pure Appl. Chem. 51 (1979) 535 - 64頁
参照）が成功した後に、光学活性のカプソルビンの合成
についての経路が開かれた（Helv. Chim. Acta 66, 7
(1983) Nr. 192, 1939 - 60頁参照）。
【０００７】光学活性のカプソルビンを得るもう一つの
経路は、光学活性シクロペンチル構成要素およびクロセ
チンジアルデヒドのための供給源として、（＋）−ショ
ウノウから出発するか（J. Mol. Struct. 226 (1992) 9
1 - 96頁参照）またはイソホロンから出発する（Quim.
Nova 14 (1991) 22 - 25頁参照）ことにより行われる。
カプソルビンの今まで記載した全ての合成についての欠
点は、個々の反応工程に費用がかかり、従って、工業的
実施のために適していないことである。
【０００８】Helv. Chim. Acta 66 (1983) 1939 - 60頁
から公知の、（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，
２，２−トリメチル−シクロペンチル−メチルケトンの
クロセチンジアルデヒドを用いたアルドール縮合が、工
業的規模で著しく良好に実施することができるため、式
Ｉの（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−ト
リメチル−シクロペンチル−メチルケトンまたはそのＯ
−保護された誘導体の製造のために簡単に実施可能な経
路を開発することがカプソルビンの合成的製造のために
重要である。
【０００９】
【化１５】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、容易に入手可能な出発物質から出発して、できる限
り少なくかつ工業的に簡単に実現可能な反応工程で、
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメ
チル−シクロペンチル−メチルケトンおよびその誘導体
の製造方法を開発することであった。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、一般式
Ｉ：
【００１２】
【化１６】
【００１３】［式中、Ｒは水素またはアルキル基、アリ
ール基、アリールメチル基、トリアルキルシリル基、ト
リアリールシリル基、アルキルアリールシリル基、アル
キルオキシアルキル基、テトラヒドロピラニル基、アリ
ールメチルオキシカルボニル基、アルカノイル基または
ベンゾイル基、有利に水素またはｔ−ブチル基、イソプ
ロピル基、ベンジル基、アルキルベンジル基、２−ナフ
チルメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル
オキシカルボニル基、テトラヒドロピラニル基、エトキ
シエチル基、アセチル基、ベンゾイル基またはメトキシ
イソプロピル基を表す］で示される１，２，２−トリメ
チル−シクロペンチルメチルケトン−誘導体の製造方法
において、 Ａ． 一般式ＩＩ：
【００１４】
【化１７】
【００１５】［式中、Ｒは水素または前記した基を表
す］で示される２，２，６−トリメチル−シクロヘキサ
ン−１−オンを、一般式ＩＩＩ： ＣＨ3 -Ｍ+ （ＩＩＩ） ［式中、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＪを
表す］で示されるメチルカルボアニオンと反応させ、得
られた一般式ＩＶ：
【００１６】
【化１８】
【００１７】［式中、Ｒは水素または前記した基を表
す］で示される１，４−ジヒドロキシ−１，２，２，６
−テトラメチル−シクロヘキサン−誘導体を、第４ヒド
ロキシル基の酸触媒による脱離により、相応する一般式
Ｖおよび式ＶＩ：
【００１８】
【化１９】
【００１９】の化合物の混合物に変換するか、または、
一般式ＩＩの２，２，６−トリメチル−シクロヘキサン
−１−オンを式ＶＩＩ： （Ｃ6Ｈ5）3Ｐ＝ＣＨ2 （ＶＩＩ） のトリフェニルメチレンホスホランを用いるウイッチッ
ヒ反応（Wittig-Reaktion）で直接一般式ＶＩの化合物
に変換し、 Ｂ． 得られた一般式ＶＩＩの化合物を、酸触媒による
二重結合異性化により一般式Ｖの化合物に変換し、 Ｃ． 一般式Ｖ：
【００２０】
【化２０】
【００２１】［式中、Ｒは前記したものを表す］で示さ
れる化合物中の二重結合を、通常の方法で、過酸、その
塩またはヒドロペルオキシドを用いてエポキシ化し、お
よび Ｄ． 得られた一般式ＶＩＩＩ：
【００２２】
【化２１】
【００２３】の７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘ
プタン−誘導体をルイス酸と反応させ、所望の場合に酸
素の保護基を通常の方法で分割することにより一般式Ｉ
の１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチルケト
ンに変換する。
【００２４】"Carotinoid Chem. Biochem. Proc. Int.
Symp. Carotenoids, 6th Meeting,1981年, 71 - 86頁,
特に, 78 - 79頁, 編者: Britton G.; Goodwen T. W.,
Pergamon: Oxoford"からは、光学活性１−アセトキシ−
３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン誘
導体のエポキシ化により、光学活性３−アセトキシ−７
−オキサ−１，５，５，６−テトラメチル−ビシクロ
［４．１．０］ヘプタンを製造し、これをルイス酸と反
応させることで、光学活性４−ヒドロキシ−１，２，２
−トリメチル−シクロペンチルメチルケトンに変換でき
ることはすでに公知であるが、しかし、一方でここで記
載された出発化合物のヒドロキシシクロシトラールから
の製造は著しく費用がかかり、他方で、保護基として使
用したアセトキシ基により反応の十分な立体制御が達成
できない。
【００２５】一般式Ｉａ：
【００２６】
【化２２】
【００２７】［式中、Ｒは水素を表す］で示されるカプ
ソルビン前駆体として特に要望された（１Ｒ，４Ｓ）−
４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロペン
チルメチルケトンの製造のために、本発明による方法の
場合に、反応工程Ｃにおいて一般式Ｖａ：
【００２８】
【化２３】
【００２９】［式中、Ｒはｔ−ブチル基、イソプロピル
基、ベンジル基、アルキルベンジル基、２−ナフチルメ
チル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す］で示
される（１Ｓ）−３，４，５，５−テトラメチル−３−
シクロヘキサン誘導体を立体選択的にエポキシ化し、反
応工程Ｄ．において、こうして得られた一般式ＶＩＩＩ
ａ：
【００３０】
【化２４】
【００３１】の（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−７−オキサ−ビ
シクロ［４．１．０］ヘプタン−誘導体をルイス酸と反
応させ、引き続き保護基を通常の方法で分割することが
本発明による方法において行われる。
【００３２】本発明により、一般式Ｉａ：
【００３３】
【化２５】
【００３４】［式中、Ｒは水素、ｔ−ブチル基、イソプ
ロピル基、ベンジル基、アルキルベンジル基、２−ナフ
チルメチル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基を表
す］で示される保護基を備えていてもよい（１Ｒ，４
Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シク
ロペンチルメチルケトンの製造のために、反応工程Ａに
おいて、 Ａ． 一般式ＩＩａ：
【００３５】
【化２６】
【００３６】［式中、Ｒは水素を表す］で示される（４
Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
−シクロヘキサン−１−オンを使用し、これを前記した
反応工程ＡおよびＢに従って、一般式Ｖａ：
【００３７】
【化２７】
【００３８】［式中、Ｒは水素を表す］で示される（１
Ｓ）−３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロヘキ
セン−１−オールに変換し、引き続き、通常の方法でＶ
ａ中のヒドロキシル基に嵩ばった、配位結合ならびに錯
結合しない保護基を付与し、 Ｃ． こうして得られた一般式Ｖａ：
【００３９】
【化２８】
【００４０】［式中、Ｒはｔ−ブチル基、イソプロピル
基、ベンジル基、アルキルベンジル基、２−ナフチルメ
チル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基を表す］で示され
る（１Ｓ）−３，４，５，５−テトラメチル−３−シク
ロヘキセン−１−オール−誘導体を位置選択的にエポキ
シ化し、 Ｄ． こうして得られた一般式ＶＩＩＩａ：
【００４１】
【化２９】
【００４２】［式中、Ｒは化合物ＶａについてＣ中で記
載されたものを表す］で示される（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）
−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン誘導体
を、ルイス酸と反応させ、所望の場合に保護基を通常の
方法で除去するように行なうのが有利である。
【００４３】一般式Ｉｂ：
【００４４】
【化３０】
【００４５】［式中、Ｒは水素またはベンジルオキシカ
ルボニル基、テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル
基、アセチル基またはメトキシイソプロピル基を表す］
で示される（１Ｓ，４Ｓ）−１，２，２−トリメチル−
シクロペンチルメチルケトンの製造のために、本発明に
より、一般に、反応工程Ｃにおいて、一般式Ｖａ：
【００４６】
【化３１】
【００４７】［式中、Ｒは水素またはケトンＩｂについ
て前記した基を表す］で示される（１Ｓ）−３，４，
５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−１−オー
ル−誘導体をジアステレオ選択的にエポキシ化し、 Ｄ． 得られた一般式ＶＩＩＩｂ：
【００４８】
【化３２】
【００４９】で示される（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−７−オ
キサ−１，５，５，６−テトラメチル−ビシクロ［４．
１．０］ヘプタンをルイス酸と反応させ、所望の場合に
保護基を通常の方法で除去することが行われる。
【００５０】本発明により、一般式Ｉｂ：
【００５１】
【化３３】
【００５２】［式中、Ｒは水素を表す］で示される（１
Ｓ，４Ｓ）−１，２，２−トリメチル−シクロペンチル
メチルケトンの製造のために、一般式ＩＩｂ：
【００５３】
【化３４】
【００５４】［式中、ＲはＨまたはベンジルオキシカル
ボニル基、テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル
基、アセチル基またはメトキシイソプロピル基を表す］
で示される（４Ｒ，６Ｒ）−２，２，６−トリメチル−
シクロヘキサン−１−オン−誘導体を使用し、これを、
前記の反応工程Ａ．およびＢ．に従って、一般式Ｖａ：
【００５５】
【化３５】
【００５６】［式中、Ｒは水素またはシクロヘキサノン
ＩＩｂについて前記したものを表す］で示される（１
Ｓ）−３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロヘキ
セン−誘導体に変換し、 Ｃ． これを立体選択的にエポキシ化し、 Ｄ． こうして得られた一般式ＶＩＩＩｂ：
【００５７】
【化３６】
【００５８】で示される（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−７−オ
キサ−１，５，５，６−テトラメチル−ビシクロ［４．
１．０］ヘプタン−誘導体をルイス酸と反応させ、保護
基を通常の方法で除去することを行うのが有利である。
【００５９】本発明のこの有利な方法の中間体の内で、
一般式ＩＶ：
【００６０】
【化３７】
【００６１】（Ｒ＝保護基）の１，４−ジヒドロキシ−
１，２，２，６−テトラメチル−シクロヘキサン−誘導
体ならびにその（１Ｓ）−および（１Ｒ）−異性体；一
般式Ｖ：
【００６２】
【化３８】
【００６３】（Ｒ＝保護基）の３，４，５，５−テトラ
メチル−３−シクロヘキセン−誘導体ならびにその（１
Ｓ）−および（１Ｒ）−異性体；一般式ＶＩ：
【００６４】
【化３９】
【００６５】（Ｒ＝保護基）の３，５，５−トリメチル
−４−メチレン−シクロヘキサン−誘導体ならびにその
（１Ｓ）−および（１Ｒ）−異性体；および一般式ＶＩ
ＩＩ：
【００６６】
【化４０】
【００６７】（Ｒ＝保護基）の７−オキサ−１，５，
５，６−テトラメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン−誘導体ならびにその（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−、（１
Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−および（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−異性
体は新規であり、可能なかぎり特許請求の範囲に記載し
てある。
【００６８】本発明による方法のための出発生成物とし
て必要な一般式ＩＩ：
【００６９】
【化４１】
【００７０】［式中、Ｒは水素を表す］で示される４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル−シクロヘキサン
−１−オンは、工業的に容易に入手可能なオキソイソホ
ロンから出発して、発酵的に還元し、引き続き得られた
光学活性の飽和ケトンの化学的還元により得ることがで
き、その際、条件の適当な選択の際に、カプソルビンの
合成のために必要な（４Ｒ，６Ｒ）−異性体が十分に形
成される（Helv. Chim.Acta 59 (1976) 1832 - 49頁、
特に１８３９頁参照）。
【００７１】シクロヘキサノンのヒドロキシ基中の保護
基の導入は、公知の方法により行うことができる。
【００７２】一般式ＩＩの２，２，６−トリメチル−シ
クロヘキサン−１−オン−誘導体の一般式ＩＶの１，４
−ジヒドロキシ−シクロヘキサン−誘導体への変換のた
めに、メチルカルボアニオンとして、メチルグリニャー
ル化合物、たとえばＣＨ3ＭｇＣｌ、ＣＨ3ＭｇＢｒおよ
びＣＨ3ＭｇＪ、またはメチルリチウムが使用される。
グリニャール反応もしくはメチルリチウムとの反応の実
施についてのより詳細な説明に関して、たとえば「Orga
nikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 第１６
版、VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berli
n 1986, 499 -502頁」に示されている。この反応は一般
に保護ガス、たとえばＮ2下で実施される。
【００７３】一般式ＩＶの１，４−ジヒドロキシ−１，
２，２，６−テトラメチル−シクロヘキサンからの第３
ヒドロキシル基の酸触媒による脱離のために、次のよう
な反応条件が特に適している：水と共沸混合物を形成す
る不活性有機溶剤中で、一般式ＩＶの１，４−ジヒドロ
キシ−シクロヘキサン誘導体を、痕跡量の酸、たとえば
Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4またはｐ−トルエンスルホン酸の添
加下で、短時間還流下に加熱沸騰させ、それにより第２
ではなく第３のヒドロキシ基の選択的脱離が行われる。
同時に、この意味において、一般式ＶＩの化合物中のエ
キソ−メチレン基を、一般式Ｖの化合物の内部の二重結
合に定量的に異性化することができる。
【００７４】一般式ＩＩの２，２，６−トリメチル−ク
ロロヘキサン−１−オン−誘導体と一般式ＶＩＩのトリ
フェニルメチレンホスホランとを反応させて、一般式Ｖ
Ｉのメチレンシクロヘキサン化合物にすることは、公知
の方法で行われる。環式ケトンを用いたウイッチッヒ反
応の実施についてのより詳細な説明に関して、たとえば
「"Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum"
１６版, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften,
Berlin 1986, 465 - 66頁」が参照される。
【００７５】一般式ＶＩのメチレンシクロヘキサン化合
物の酸触媒による二重結合異性化により一般式Ｖ：
【００７６】
【化４２】
【００７７】のテトラメチルシクロヘキセン−１−誘導
体にすることは、一般に不活性有機溶剤、たとえば脂肪
族または芳香族炭化水素またはハロゲン炭化水素中で、
触媒量の酸、たとえばＨ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4またはｐ−ト
ルエンスルホン酸の添加下で、６０〜１５０℃、有利に
８０〜１４０℃、特に９０〜１２０℃の温度で行われ
る。
【００７８】この異性化反応について、メチルカルボア
ニオンとの反応および引き続く水脱離の際に得られる式
Ｖおよび式ＶＩの化合物からの混合物を使用するか、ま
たはトリフェニルメチレンホスホランとの反応の際に得
られた式ＶＩのメチレンシクロヘキサンを使用する。
【００７９】一般式Ｖの化合物中の二重結合の引き続く
エポキシ化のために、次の反応条件が特に有利である：
エポキシ化剤として、一般に過酸、たとえばペルオキシ
ギ酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシ安息香酸、ペルオキ
シトリフルオロ酢酸、モノペルオキシフタル酸、過タン
グステン酸、過モリブデン酸または３−クロロ−ペルオ
キシ安息香酸、過酸の塩、たとえばペルオキシフタル酸
マグネシウムまたは過バナジン酸塩、またはヒドロペル
オキシド、たとえばｔ−ブチルヒドロペルオキシド／Ｖ
Ｏ（ＣＨ3−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−）3；ｔ−ブチルヒド
ロペルオキシド／ＭｎＯ2またはＶＯ（ＣＨ3−ＣＯ−Ｃ
Ｈ2−ＣＯ−）3／Ｈ2Ｏ2が使用される。エポキシ化剤
は、一般式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物１モルあたり一
般に１〜１．８、有利に１〜１．５、特に１〜１．２モ
ルの量で使用される。
【００８０】このエポキシ化のための溶剤として、脂肪
族または芳香族の炭化水素またはハロゲン炭化水素が特
に適している。
【００８１】適当な反応温度は、−３０〜＋４０℃、有
利に−１０〜＋３０℃、特に−５〜＋２５℃の温度であ
る。
【００８２】このエポキシ化は有利に光遮断下で行われ
る。
【００８３】式Ｖａ：
【００８４】
【化４３】
【００８５】［式中、Ｒは水素を表す］で示される（１
Ｓ）−３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロヘキ
セン−１−オールのエポキシ化は、不斉誘導を利用しな
がら、一般式ＶＩＩＩｂ：
【００８６】
【化４４】
【００８７】［式中、ＲはＨを表す］で示される（１
Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−７−オキサ−１，５，５，６−テト
ラメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンのジアステ
レオ選択的合成が可能である。
【００８８】水素結合の形成を生じさせるかもしくはエ
ポキシ化触媒の錯化のために利用される強いドナー機能
（Donorfunktion）を有する保護基Ｒの導入は、この種
の反応に対して立体選択性を高めることが可能である。
強いドナー機能を有する保護基として、たとえば次のも
のが挙げられる：アリールメチルオキシカルボニル基、
たとえばベンジルオキシカルボニル基、アルキルオキシ
アルキル基、たとえばエトキシエチル基およびメトキシ
イソプロピル基、アルカノイル基、たとえばアセチル
基、アリールアルカノイル基、たとえばベンゾイル基ま
たはテトラヒドロピラノイル基。
【００８９】それに対して式Ｖａの（１Ｓ）−３，４，
５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−１−オー
ルのヒドロキシ基に著しく嵩ばった特性を有する保護基
を導入する場合、エポキシ化反応のジアステレオ選択性
が逆転する。
【００９０】著しく嵩ばった、配位結合ならびに錯結合
しない特性を有する保護基として、たとえば次の基が挙
げられる：嵩ばったアルキル基、たとえばｔ−ブチル
基、またはイソプロピル基、アリール基、たとえばフェ
ニル基、アルキルフェニル基、ナフチル基、またはアル
キルナフチル基、またはアリールメチル基、たとえばベ
ンジル基または２−ナフチル−メチル基、アルキルアリ
ールメチル基、ｔ−ブチル−ベンジル基、トリアルキル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリアリール
シリル基、たとえばトリフェニルシリル基またはアルキ
ルアリールシリル基、たとえばジメチルフェニルシリル
基。
【００９１】このように立体化学的に異なる構造のエポ
キシドをルイス酸と反応させる場合、相応するシクロペ
ンチルメチルケトンの形成下で短時間で環縮小が達成さ
れる。この環縮小は、高い選択性と共に著しく立体制御
されて進行する。ヒドロキシ基のｓｙｎ−配向を有する
エポキシドは環縮小の際に式Ｉｂの（１Ｓ，４Ｓ）−
１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチルケトン
を生じさせ、ヒドロキシ官能基のａｎｔｉ−配向を有す
るエポキシ化合物の環縮小は、所望のカプソルビンの製
造のために必要な式Ｉａの（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロ
キシ−１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチル
ケトンならびにその誘導体を提供する。
【００９２】それに対して、本発明による方法のための
出発物質として、一般式ＩＩｃ：
【００９３】
【化４５】
【００９４】［式中、Ｒは水素またはベンジルオキシカ
ルボニル基、テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル
基、アセチル基、ベンゾイル基、アルキルベンゾイル基
またはメトキシイソプロペニル基を表す］で示される
（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメ
チル−シクロヘキサン−１−オン−誘導体を使用する場
合、本発明による反応工程Ａ．およびＢ．により、一般
式Ｖｃの（１Ｒ）−３，４，５，５−テトラメチル−３
−シクロヘキセンにし、それからエポキシ化により立体
選択的に一般式ＶＩＩＩｃの（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−７
−オキサ−１，５，５，６−テトラメチル−ビシクロ
［４．１．０］ヘプタン−誘導体を製造し、それから環
縮小下でのルイス酸との反応および保護基の分割によ
り、式Ｉｃの（１Ｒ，４Ｒ）−１，２，２−トリメチル
−シクロペンチルメチルケトンを製造することができ
る。
【００９５】
【化４６】
【００９６】（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，
２，２−トリメチル−シクロペンチルメチルケトンの
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメ
チル−シクロペンチルメチルケトンへの変換は、前記の
ケタール化の後に酸化させ、エナンチオ選択的に還元
し、引き続きケタール分割することにより同様に可能で
ある。
【００９７】
【化４７】
【００９８】しかし、この順序は、工程の数が明らかに
多いため、カプソルビンの製造のためにあまり重要でな
い。
【００９９】ルイス酸として、本発明により、たとえば
次のものが使用される：ＭｇＣｌ2、ＭｇＢｒ2、ＭｇＪ
2、ＣａＣｌ2、ＣａＢｒ2、ＦｅＣｌ3、ＡｌＣｌ3、Ｔ
ｉＣｌ4、ＳｎＣｌ4、ＢＦ3（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ、ＳｂＣｌ3
またはＺｎＣｌ2。
【０１００】ＦｅＣｌ3、ＡｌＣｌ3、ＴｉＣｌ4；ＢＦ3
（Ｃ2Ｈ5）2ＯまたはＳｎＣｌ4、特にＦｅＣｌ3、ＢＦ3
（Ｃ2Ｈ5）2ＯまたはＡｌＣｌ3を使用するのが有利であ
る。このルイス酸は、エポキシ化合物１当量あたり約
０．０１〜１当量の量で使用される。
【０１０１】一般式ＶＩＩＩａ〜ｃのエポキシドの環縮
小が、ほとんど立体選択的に進行し、さらにこの環縮小
の際に主に１種だけの反応生成物、つまり一般式Ｉもし
くはＩａ、ＩｂおよびＩｃのシクロペンチルメチルケト
ンが形成されることは意想外であった。
【０１０２】本発明による方法を用いて、カプソルビン
の工業的製造のために必要な式Ｉａ（Ｒ＝Ｈ）の（１
Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル
−シクロペンチルメチルケトンならびにこの化合物の誘
導体またはその立体異性体は、工業的に容易に入手可能
な出発物質から出発して、工業的に比較的簡単な方法
で、良好な収率で新規の中間体を介して製造することが
できる。
【０１０３】
【実施例】
例１ （１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメ
チル−シクロペンチルメチルケトン（Ｉｂ）の合成、 Ａ． （４Ｒ）−１，４−ジヒドロキシ−１，２，２，
６−テトラメチル−シクロヘキサンの製造 ジエチルエーテル（エーテル）中のメチルマグネシウム
ブロミドの３ｍ溶液９ｍｌ（２６．６ｍｍｏｌ）中に、
外部冷却により室温（ＲＴ）を保持しながら、保護ガス
として窒素下で、１５分(ｍｉｎ)の間で、無水テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌ中の（４Ｒ，６Ｒ）−４
−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ
ン−１−オン１．１１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴
加した。その際、曇った黄色に着色した溶液が得られ、
これを１２時間なお室温でＮ2で撹拌した。引き続き、
この反応混合物に５重量％の硫酸水１０ｍｌを添加し、
エーテル５０ｍｌで２回抽出した。溶剤の留去により粗
製生成物１．０５ｇが得られた。これは中心１ならびに
中心６に関してジアステレオマー混合物であった。
【０１０４】Ｂ． （１Ｓ）−３，４，５，５−テトラ
メチル−３−シクロヘキセン−１−オールの製造 例１Ａにより得られたジアステレオマー混合物４ｇ（２
３．２ｍｍｏｌ）を、トルエン５０ｍｌ中に取り込み、
この溶液に１スパチュラ量（約４ｍｇ）のｐ−トルエン
スルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）を添加し、還流下で４５分
間加熱沸騰させた。引き続き、この反応混合物を水５０
ｍｌに添加し、エーテル５０ｍｌで２回抽出した。得ら
れた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液５０ｍｌで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去した。
こうして得られた粗製生成物を、シリカゲル１５０ｇで
割合（４：１）のヘキサン／酢酸エチルエステル（ＥＳ
Ｅ）混合物を用いてクロマトグラフィーにかけた。所望
の生成物が９６．４％の純度で（ＧＣ分析）、２．５ｇ
の淡黄色の結晶の形で得られた。これは理論値の７１％
の選択性であった。
【０１０５】Ｃ． （１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−７−オキサ−１，５，５，６−テトラメチル−ビ
シクロ［４．１．０］ヘプタンの製造 例１Ｂにより得られた（１Ｓ）−３，４，５，５−テト
ラメチル−３−シクロヘキサン−１−オール２．５ｇ
（１６．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ2保護下で、メチレンクロ
リド５０ｍｌに溶かし、この溶液を０℃に冷却し、その
後、光遮断下でメチレンクロリド中の３−クロロ−ペル
オキシ安息香酸の５５重量％の溶液５．１ｇを添加し、
この反応混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、こ
の反応混合物を氷水５０ｍｌに投入し、メチレンクロリ
ド５０ｍｌを添加した。強力に混合した後、有機相を分
離し、水１００ｍｌを添加し、次いで５％のＮａ2ＣＯ3
溶液５０ｍｌおよび水５０ｍｌで洗浄し、引き続き乾燥
させ、溶剤を除去した。所望のエポキシ化合物２．５６
ｇ（理論値の９３％に相当）が得られた。ヘキサン／Ｅ
ＳＥ（４：１）を用いるシリカゲル７５ｇのクロマトグ
ラフィーにより、所望の化合物２．０５ｇが得られた。
純粋な生成物についての収率は７５％で、相対配置の解
明は２Ｄ−ＮＭＲ−試験の適用により行った。
【０１０６】Ｄ． （１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−
１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチルケトン
の製造 例１Ｃにより得られた（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−７−オキサ−１，５，５，６−テトラメチル−
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン１ｇ（５．８７ｍｍｏ
ｌ）を無水メチレンクロリド（Alox B で濾過）２５ｍ
ｌに溶かし、この溶液に室温でＢＦ3x（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ
０．３６ｍｌ（５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室
温で２時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をメチ
レンクロリド２５ｍｌで希釈し、水２５ｍｌで洗浄し、
次いで乾燥した。減圧下で溶剤を除去することにより、
赤褐色の粗製生成物０．９２ｇが得られた。ヘキサン／
ＥＳＥ（５：１）を用いるシリカゲル５０ｇのクロマト
グラフィーにより、前記したシクロペンチルメチルケト
ン３２１ｍｇが得られた。単離した化合物のスペクトル
と文献のデータとの比較は、著しい一致が見られた。系
中で新規に生じた立体中心の相対配置の測定は、ＣＨ相
関−およびＲＯＥＳＹ−分光分析で行った（Ｈ共鳴の疑
いのない相関および相互にその立体的割合についてのＮ
ＭＲ分光分析法）。
【０１０７】例２ （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメ
チル−シクロペンチルメチルケトン（Ｉａ）の合成 Ａ． （１Ｒ）−３，３，５−トリメチル−４−メチレ
ン−シクロヘキサン−１−オールの製造 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍｌ中のメチル
トリフェニルホスホニウムブロミド２．５ｇ（６．８６
ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2保護ガス下で、カリウム−ｔ
−ブチラート（ＫＯｔＢｕ）０．７９ｇ（６．８６ｍｍ
ｏｌ）を添加し、引き続き室温で３０分間撹拌した。こ
の混合物に、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，
２，６−トリメチル−シクロヘキサン−１−オン０．３
６ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を
室温で５分間なお後撹拌し、その際、白色の沈殿物が生
じた。引き続きこの反応混合物を１５分間６０℃で撹拌
し、室温で冷却し、氷水１５０ｍｌ中に注ぎ込み、メチ
レンクロリド５０ｍｌで２回抽出した。分離した有機相
を５％のＮａ2ＣＯ3水溶液５０ｍｌおよび水５０ｍｌで
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶剤を減圧下で除
去した。
【０１０８】Ｂ． （１Ｓ）−３，４，５，５−テトラ
メチル−３−シクロヘキセン−１−オールの製造 例２Ａにより得られた（１Ｒ）−３，３，５−トリメチ
ル−４−メチレン−シクロヘキサン−１−オール４ｇ
を、トルエン５０ｍｌ中に溶かし、ｐ−トルエンスルホ
ン酸約６ｍｇを添加し、４５分間還流で加熱沸騰させ
た。引き続き、この反応混合物を水５０ｍｌに添加し、
エーテル５０ｍｌで２回抽出した。分離した有機相を飽
和ＮａＨＣＯ3溶液５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
させ、減圧下で溶剤を除去した。残分をヘキサン／ＥＳ
Ｅ（４：１）を用いるシリカゲル１５０ｇでクロマトグ
ラフィーにかけた。前記した生成物３．７ｇは明黄色の
結晶の形で得られ、これはＧＣにより９７％の純度であ
った。
【０１０９】Ｃ． （１Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリル−オキシ−３，４，５，５−テトラメチル−３−
シクロヘキサンの製造 例２Ｂにより得られた（１Ｓ）−３，４，５，５−テト
ラメチル−３−シクロヘキセン−１−オール０．８ｇ
（５．２ｍｍｏｌ）を、無水メチレンクロリド５ｍｌに
溶かし、この溶液にピリジン０．５ｍｌを添加し、０℃
で冷却した。引き続き、トリフルオロメタンスルホン酸
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１．５４ｇ（５．
７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃でなお１
５分間撹拌し、次いで水１０ｍｌ中に注いだ。メチレン
クロリド１０ｍｌで抽出した後、有機相を０．１ｍのＨ
2ＳＯ4１０ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液１０ｍｌおよび
水１０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。
前記した生成物１．３ｇ（理論値の９２％）が得られ
た。
【０１１０】Ｄ． （１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−７−オキサ−１，５，５，
６−テトラメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの
製造 例１Ｃにより得られた（１Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−３，４，５，５−テトラメチル−３−
シクロヘキセン１．２５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を無水メ
チレンクロリド２５ｍｌに溶かし、この溶液を０℃に冷
却し、次いでメチレンクロリド中の３−クロロ−ペルオ
キシ安息香酸（ＭＣ ＰＢＡ；４．７ｍｍｏｌに相当）
１．５ｇを添加し、０℃で１時間撹拌し、次いで氷水２
５ｍｌに投入した。引き続き、なおメチレンクロリド２
５ｍｌを添加し、強力に混合し、分離した有機相を５％
のＮａ2ＳＯ3−溶液２５ｍｌおよび水２５ｍｌで洗浄
し、乾燥し、溶剤を除去した。無色の結晶１．１８ｇ
（理論値の８８％）が得られた。ジアステレオマーの過
剰量はＮＭＲ分析により２０％であった。
【０１１１】Ｅ． （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−
１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチルケトン
の製造 例２Ｄにより得られた（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−オキサ−１，
５，５，６−テトラメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘ
プタン１．１ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）を、メチレンクロ
リド２５ｍｌに溶かし、この溶液に室温でＢＦ3（Ｃ2Ｈ
5）2Ｏ ０．２４ｍｌ（１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、
この反応混合物を室温で、１時間撹拌し、次いで水２５
ｍｌを添加し、分離した有機相を水で洗浄し、濃縮し
た。保護基の定量的除去のために、残分に１．１ｍのテ
トラブチルアンモニウムフルオリド溶液３．７ｍｌ
（６．１ｍｍｏｌ）を添加した。新たに水で洗浄し、有
機相を分離した。ヘキサン／ＥＳＥ（５：１）混合物を
用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによりジアステ
レオマー過剰量２０％を有する生成物０．９ｇが得られ
た。
【０１１２】例３ （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメ
チル−シクロペンチルメチルケトン（Ｉａ）の合成 Ａ． （１Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３，４，５，５
−テトラメチル−３−シクロヘキセンの製造 例１Ａおよび１Ｂにより製造された（１Ｓ）−３，４，
５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−１−オー
ル２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）１０ｍｌに溶かし、アルコラート形成のために室温
で、ＤＭＥ１０ｍｌ中のＮａＨ９６５ｍｇ（３８．９ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。ガス発生が終了した後、
ベンジルブロミド１４ｍｍｏｌを滴加した。室温で１２
時間撹拌した後、完全な反応が行われた。次に、このバ
ッチに水５０ｍｌを添加し、エーテル５０ｍｌで２回抽
出した。残分のヘキサン／ＥＳＥ（４：１）を用いるク
ロマトグラフィーにより前記の生成物３ｇ（８６％）が
生じた。
【０１１３】Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジ
ルオキシ−７−オキサ−１，５，５，６−テトラメチル
−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの製造 例３Ａにより製造された（１Ｓ）−１−ベンジルオキシ
−３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン
１．９ｇ（７．７７ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド４０
ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。メチレンクロリド中の
３−クロロ−ペルオキシ安息香酸２．４４ｇ（７．７７
ｍｍｏｌに相当）を添加し、０℃で１時間撹拌し；引き
続き氷水１５０ｍｌに注ぎ、メチレンクロリド５０ｍｌ
で２回抽出した。次に、有機相を５％の亜硫酸ナトリウ
ム５０ｍｌおよび水５０ｍｌで洗浄し、溶剤を除去し
た。生成物２ｇ（９６％）が得られた。ジアステレオマ
ー過剰量は６５％であった。
【０１１４】Ｃ． （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−
１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチルケトン
の製造 例３Ｂにより製造された（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−ベ
ンジルオキシ−７−オキサ−１，５，５，６−テトラメ
チルビシクロ［４．１．０］ヘプタン１．６４ｇ（６．
５ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド２５ｍｌに溶かし、
室温で三フッ化ホウ素−エーテラート０．４ｇを添加し
た。室温で１時間後撹拌した。後処理は、例２Ｅと同様
に行った。クロマトグラフィーにより生成物０．９８ｇ
が得られた。保護基の分割のために、残分をエタノール
５０ｍｌに取り込み、１０％Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇを添加
し、常圧で室温で水素化した。４５分後に水素化を完了
した。触媒を分離し、溶剤を減圧下で除去した。６５％
のジアステレオ選択性を有する前記した生成物０．９６
ｇが得られた。
【０１１５】例４ （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメ
チル−シクロペンチルメチルケトン（Ｉａ）の合成 Ａ． （１Ｓ）−１−（２−ナフチルメチル−オキシ）
−３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン
の製造 例２Ａおよび２Ｂにより製造された（１Ｓ）−３，４，
５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−１−オー
ル２ｇ（１３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ１０ｍｌに溶かし、室
温でＤＭＥ１０ｍｌ中のＮａＨ９６５ｍｇ（３８．９ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。ガス発生が完了した後、
２−ブロモ−メチルナフタリン１４ｍｍｏｌを添加し
た。室温で１２時間撹拌した後、反応は完了した。この
反応混合物に水５０ｍｌを添加し、次いでエーテル５０
ｍｌで２回抽出した。例３Ａと同様の残分のクロマトグ
ラフィーにより、前記した生成物３．７ｇ（９７％）が
得られた。
【０１１６】Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（２−
ナフチルメチル−オキシ）−７−オキサ−１，５，５，
６−テトラメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタンの製
造 例４Ａにより製造された（１Ｓ）−１−（２−ナフチル
メチル−オキシ）−３，４，５，５−テトラメチル−３
−シクロヘキセン４ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）に例２Ｄと
同様に５５％のＭＣＰＢＡ４．３ｇ（１３．６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。６８％のジアステレオ選択性を有する
前記の生成物４．１ｇ（理論値の９７％に相当）が得ら
れた。
【０１１７】Ｃ． （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−
１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチルケトン
の製造 （１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（２−ナフチルメチルオキ
シ）−７−オキサ−１，５，５，６−テトラメチルビシ
クロ［４．１．０］ヘプタン４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）
を、例３Ｃと同様にメチレンオキシド中で三フッ化ホウ
素エーテラートと反応させた。水素化の後に触媒を分離
し、溶剤を除去した。７８％のジアステレオ選択性を有
する前記の生成物が得られた。ジアステレオマーの分離
は簡単な蒸留によって行った。
【０１１８】例５ （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメ
チル−シクロペンチルメチルケトン（Ｉａ）の合成 Ａ． （１Ｓ）−１−（４−ｔ−ブチルベンジル−オキ
シ）−３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロヘキ
センの製造 （１Ｓ）−３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロ
ヘキセン−１−オールを例３Ａと同様にＤＭＥ中で４−
ｔ−ブチルベンジルブロミドと反応させることにより前
記の生成物が９７％の収率で得られた。
【０１１９】Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（４−
ｔ−ブチルベンジル−オキシ）−７−オキサ−１，５，
５，６−テトラメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ンの製造 例５Ａにより得られた（１Ｓ）−１−（４−ｔ−ブチル
ベンジル−オキシ）−３，４，５，５−テトラメチル−
３−シクロヘキセンを、例３Ｂと同様にＭＣＰＢＡと反
応させることにより、９２％の収率を有する前記の生成
物が得られた。
【０１２０】Ｃ． （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−
１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチルケトン
（Ｉａ）の製造 例５Ｂにより得られたエポキシドから、例３Ｃと同様
に、メチレンクロリド中でＢＦ3エーテラートと反応さ
せることにより、７８％のジアステレオ過剰量を有する
Ｉａが得られた。ジアステレオマーは蒸留によるかまた
はクロマトグラフィーにより分離可能である。
【０１２１】例６ （１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメ
チル−シクロペンチルメチルケトン（Ｉｂ）の製造 Ａ． （１Ｓ）−１−エトキシ−エトキシ−３，４，
５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセンの製造 （１Ｓ）−３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロ
ヘキセン−１−オール０．８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を、
Ｎ2保護下で、無水メチレンクロリド５ｍｌに溶かし、
この溶液を０℃に冷却し、ピリジニウム−ｐ−トルエン
スルホナート２６０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、次い
でエチルビニルエーテル０．４５ｍｇ（６．２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。引き続きこの反応混合物を０℃で１時
間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に投入し、
メチレンクロリドで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥
し、濃縮させた。残分を蒸留により精製し、前記の生成
物１．１ｇが得られた（理論値の９７％に相当）。
【０１２２】Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（エト
キシ−エトキシ）−７−オキサ−１，５，５，６−テト
ラメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタンの製造 （１Ｓ）−１−エトキシ−エトキシ−３，４，５，５−
テトラメチル−３−シクロヘキセン０．６ｇ（２．６５
ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド１２ｍｌに溶かし、この
溶液を０℃に冷却し、次いで、メチレンクロリド中の３
−クロロ−過安息香酸の５５％の溶液０．８３ｇ（２．
６５ｍｍｏｌに相当）を添加し、引き続き０℃で１時間
撹拌した。例２Ｄと同様に後処理することにより、０．
９ｇ（理論値の８２％）が得られた。ジアステレオマー
過剰量は約６０％であった。
【０１２３】Ｃ． （１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−
１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチルケトン
の製造 （１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（エトキシエトキシ）−７
−オキサ−１，５，５，６−テトラメチルビシクロ−
［４．１．０］ヘプタン１．２ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）
をメチレンクロリド２５ｍｌに溶かし、室温で三フッ化
ホウ素−エーテラート０．３ｍｌ（２．４８ｍｍｏｌ）
を添加した。室温で１時間撹拌した後、このバッチを水
２５ｍｌに注ぎ、メチレンクロリド２５ｍｌで抽出し
た。保護基の分割のために、有機相に０．１Ｍ硫酸２ｍ
ｌを添加し、このバッチを室温で１時間撹拌した。引き
続き、有機相を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶剤を除去した。ヘキサン／ＥＳＥ（３：１）を
用いるクロマトグラフィーにより生成物０．３９ｇが得
られた。ジアステレオマー過剰量は６０％であった。
【０１２４】例７ Ａ． （１Ｓ）−１−テトラヒドロピラニルオキシ−
３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセンの
製造 例２Ａにより製造された（１Ｓ）−３，４，５，５−テ
トラメチル−３−シクロヘキセン−１−オール０．８ｇ
（５．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ2保護下で無水メチレンクロ
リド５ｍｌに溶かし、この溶液を０℃で冷却し、次い
で、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナート２６０ｍ
ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、次いで３，４−ジヒドロピ
ラン４５０ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）を添加した。引き続
き、この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和
ＮａＨＣＯ3溶液中に注ぎ込み、メチレンクロリドで抽
出した。この抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。
所望の生成物１．１ｇ（理論値の８９％に相当）が得ら
れた。
【０１２５】この化合物を例６Ｂおよび６Ｃと同様に、
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメ
チル−シクロペンチルメチルケトンに変換した。
【０１２６】例８ （１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３，４，
５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセンの製造 （１Ｓ）−３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロ
ヘキセン−１−オール２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を無水メチ
レンクロリド２０ｍｌに溶かした。室温で、ピリジン１
ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジルエステ
ル１．５ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時
間撹拌し、反応混合物を次いで氷水１００ｍｌに注い
だ。メチレンクロリドで抽出した後、有機相を０．１Ｍ
硫酸５０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌお
よび水５０ｍｌで洗浄した。乾燥および溶剤を除去した
後、前記の生成物２．８ｇ（９８％）が得られた。
【０１２７】エポキシ化し、ＢＦ3エーテラートで処理
することにより、この化合物は、例６Ｂおよび６Ｃと同
様に、（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−
トリメチルシクロペンチルメチルケトン（Ｉｂ）に変換
された。
【０１２８】例９ （１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，２−トリメ
チル−シクロペンチルメチルケトン（Ｉｃ）の製造 Ａ． （４Ｓ）−１，４−ジヒドロキシ−１，２，２，
６−テトラメチルシクロヘキサンの製造 この化合物は、例１Ａと同様に、出発物質として（４
Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル
−シクロヘキサン−１−オンの使用下で得られた。
【０１２９】Ｂ． （１Ｒ）−３，４，５，５−テトラ
メチル−３−シクロヘキセン−１−オンの製造 この化合物は、例９Ａから、例１Ｂと同様に得られる。
【０１３０】Ｃ． （１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−７−オキサ−１，５，５，６−テトラメチル−ビ
シクロ［４．１．０］ヘプタンの製造 この合成は、例１Ｃと同様に行い、比較可能な収率で前
記の化合物が提供された。
【０１３１】Ｄ． （１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチルケトン
の製造 例１Ｄと同様に、（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−ヒドロキ
シ−７−オキサ−１，５，５，６−テトラメチル−ビシ
クロ［４．１．０］ヘプタンの反応により比較可能な収
率およびジアステレオ選択性で前記の化合物が得られ
た。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年５月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 ［式中、Ｒは水素またはアルキル基、アリール基、アリ
ールメチル基、トリアルキルシリル基、トリアリールシ
リル基、アルキルアリールシリル基、アルキルオキシア
ルキル基、テトラヒドロピラニル基、アリールメチルオ
キシカルボニル基、アルカノイル基またはベンゾイル基
を表す］で示される１，２，２−トリメチル−シクロペ
ンチルメチルケトン誘導体またはこの化合物の立体異性
体の製造方法において、 Ａ． 一般式ＩＩ：
【化２】 ［式中、Ｒは前記したものを表す］で示される２，２，
６−トリメチル−シクロヘキサン−１−オンまたはこの
化合物の立体異性体を、一般式ＩＩＩ： ＣＨ３ −Ｍ＋ （ＩＩＩ） ［式中、Ｍ＋はＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＪ
を表す］で示されるメチルカルボアニオンと反応させ、
得られた一般式ＩＶ：
【化３】 ［式中、Ｒは前記したものを表す］で示される１，４−
ジヒドロキシ−１，２，２，６−テトラメチルシクロヘ
キサン誘導体またはこの化合物の立体異性体を、第３ヒ
ドロキシル基の酸触媒による脱離により、一般式Ｖおよ
び式ＶＩ：
【化４】 ［式中、Ｒは前記したものを表す］で示される相応する
化合物の混合物またはこれらの化合物の立体異性体の混
合物に変換するか、または一般式ＩＩの２，２，６−ト
リメチル−シクロヘキサン−１−オンまたはこの化合物
の立体異性体を、一般式ＶＩＩ： （Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＝ＣＨ２ （ＶＩＩ） トリフェニルメチレンホスホランを用いるウイッチッヒ
反応で直接一般式ＶＩまたはこの化合物の立体異性体に
変換し、 Ｂ． 得られた式ＶＩの化合物またはこの化合物の立体
異性体を、酸触媒による二重結合異性化により一般式Ｖ
の化合物に変換し、 Ｃ． 一般式Ｖ：
【化５】 で示される化合物またはこの化合物の立体異性体中の二
重結合を、過酸、その塩またはヒドロペルオキシドと通
常の方法で反応させることによりエポキシ化し、 Ｄ． 得られた一般式ＶＩＩＩ：
【化６】 で示される７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ンまたはこの化合物の立体異性体を、ルイス酸と反応さ
せ、場合により酸素の保護基を分解することにより一般
式Ｉの１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチル
ケトンまたはこの化合物の立体異性体に変換することを
特徴とする１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメ
チルケトン誘導体の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正内容】
【化７】 ［式中、Ｒはｔ−ブチル基、イソプロピル基、ベンジル
基、アルキルベンジル基、２−ナフチルメチル基、トリ
アルキルシリル基、トリアリールシリル基、アルキルア
リールシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、テトラ
ヒドロピラニル基、エトキシエチル基またはメトキシイ
ソプロピル基を表す］で示される３，４，５，５−テト
ラメチル−３−シクロヘキセン−誘導体ならびに式Ｖ
ａ：
【化８】 ［式中、Ｒはｔ−ブチル基、イソプロピル基、ベンジル
基、アルキルベンジル基、２−ナフチルメチル基、トリ
アルキルシリル基、トリアリールシリル基またはアルキ
ルアリールシリル基を表す］で示されるその（１Ｓ）−
異性体、および式Ｖｂ：
【化９】 ［式中、Ｒはベンジルオキシカルボニル基、テトラヒド
ロピラニル基、エトキシエチル基またはメトキシイソプ
ロピル基を表す］で示される（１Ｒ）−異性体。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】［式中、Ｒは水素または前記した基を表
す］で示される１，４−ジヒドロキシ−１，２，２，６
−テトラメチル−シクロヘキサン誘導体を、第３ヒドロ
キシル基の酸触媒による脱離により、相応する一般式Ｖ
および式ＶＩ：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 49/537 49/577 67/293 69/78 69/96 Ｚ 9546−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 303/16 309/12 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｈ (72)発明者 ヨーアヒム パウスト ドイツ連邦共和国 ノイホーフェン リン グシュトラーセ ３ (72)発明者 ヨーアヒム マイヤー ドイツ連邦共和国 マクスドルフ カール ミットシュトラーセ ４ (54)【発明の名称】 １，２，２−トリメチル−シクロペンチル−メチルケトン誘導体の製造方法、３，４，５，５− テトラメチル−３−シクロヘキセン−誘導体および７−オキサ−１，５，５，６−テトラメチル −ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−誘導体

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒは水素またはアルキル基、アリール基、アリ
    ールメチル基、トリアルキルシリル基、トリアリールシ
    リル基、アルキルアリールシリル基、アルキルオキシア
    ルキル基、テトラヒドロピラニル基、アリールメチルオ
    キシカルボニル基、アルカノイル基またはベンゾイル基
    を表す］で示される１，２，２−トリメチル−シクロペ
    ンチルメチルケトン誘導体またはこの化合物の立体異性
    体の製造方法において、 Ａ． 一般式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒは前記したものを表す］で示される２，２，
    ６−トリメチル−シクロヘキサン−１−オンまたはこの
    化合物の立体異性体を、一般式ＩＩＩ： ＣＨ3 -Ｍ+ （ＩＩＩ） ［式中、Ｍ+はＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＪ
    を表す］で示されるメチルカルボアニオンと反応させ、
    得られた一般式ＩＶ： 【化３】 ［式中、Ｒは前記したものを表す］で示される１，４−
    ジヒドロキシ−１，２，２，６−テトラメチルシクロヘ
    キサン誘導体またはこの化合物の立体異性体を、第４ヒ
    ドロキシル基の酸触媒による脱離により、一般式Ｖおよ
    び式ＶＩ： 【化４】 ［式中、Ｒは前記したものを表す］で示される相応する
    化合物の混合物またはこれらの化合物の立体異性体の混
    合物に変換するか、または一般式ＩＩの２，２，６−ト
    リメチル−シクロヘキサン−１−オンまたはこの化合物
    の立体異性体を、一般式ＶＩＩ： （Ｃ6Ｈ5）3Ｐ＝ＣＨ2 （ＶＩＩ） トリフェニルメチレンホスホランを用いるウイッチッヒ
    反応で直接一般式ＶＩまたはこの化合物の立体異性体に
    変換し、 Ｂ． 得られた式ＶＩの化合物またはこの化合物の立体
    異性体を、酸触媒による二重結合異性化により一般式Ｖ
    の化合物に変換し、 Ｃ． 一般式Ｖ： 【化５】 で示される化合物またはこの化合物の立体異性体中の二
    重結合を、過酸、その塩またはヒドロペルオキシドと通
    常の方法で反応させることによりエポキシ化し、 Ｄ． 得られた一般式ＶＩＩＩ： 【化６】 で示される７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
    ンまたはこの化合物の立体異性体を、ルイス酸と反応さ
    せ、場合により酸素の保護基を分解することにより一般
    式Ｉの１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメチル
    ケトンまたはこの化合物の立体異性体に変換することを
    特徴とする１，２，２−トリメチル−シクロペンチルメ
    チルケトン誘導体の製造方法。
  2. 【請求項２】 一般式Ｖ： 【化７】 ［式中、Ｒはｔ−ブチル基、イソプロピル基、ベンジル
    基、アルキルベンジル基、２−ナフチルメチル基、トリ
    アルキルシリル基、トリアリールシリル基、アルキルア
    リールシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、テトラ
    ヒドロピラニル基、エトキシエチル基またはメトキシイ
    ソプロピル基を表す］で示される３，４，５，５−テト
    ラメチル−３−シクロヘキセン−誘導体ならびに式Ｖ
    ａ： 【化８】 ［式中、Ｒはｔ−ブチル基、イソブチル基、ベンジル
    基、アルキルベンジル基、２−ナフチルメチル基、トリ
    アルキルシリル基、トリアリールシリル基またはアルキ
    ルアリールシリル基を表す］で示されるその（１Ｓ）−
    異性体、および式Ｖｂ： 【化９】 ［式中、Ｒはベンジルオキシカルボニル基、テトラヒド
    ロピラニル基、エトキシエチル基またはメトキシイソプ
    ロピル基を表す］で示される(１Ｒ)−異性体。
  3. 【請求項３】 一般式ＶＩＩＩ： 【化１０】 ［式中、Ｒはｔ−ブチル基、イソプロピル基、ベンジル
    基、アルキルベンジル基、２−ナフチルメチル基、トリ
    アルキルシリル基、トリアリールシリル基、アルキルア
    リールシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、テトラ
    ヒドロピラニル基、エトキシエチル基またはメトキシイ
    ソプロピル基を表す］で示される７−オキサ−１，５，
    ５，６−テトラメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
    ン−誘導体、ならびに一般式ＶＩＩＩａ： 【化１１】 ［式中、Ｒはｔ−ブチル基、イソプロピル基、ベンジル
    基、アルキルベンジル基、２−ナフチルメチル基または
    ｔ−ブチルジメチルシリル基を表す］で示されるその
    （１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−異性体；一般式ＶＩＩＩｂ： 【化１２】 ［式中、Ｒはベンジルオキシカルボニル基、テトラヒド
    ロピラニル基、エトキシエチル基またはメトキシイソプ
    ロピル基を表す］で示される（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−異
    性体および一般式ＶＩＩＩｃ： 【化１３】 ［式中、Ｒはベンジルオキシカルボニル基、テトラヒド
    ロピラニル基、エトキシエチル基またはメトキシイソプ
    ロピル基を表す］で示される（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−異
    性体。
JP7045887A 1994-03-07 1995-03-06 １，２，２−トリメチル−シクロペンチル−メチルケトン誘導体の製造方法、３，４，５，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−誘導体および７−オキサ−１，５，５，６−テトラメチル−ビシクロ［４．１．０ヘプタン−誘導体 Withdrawn JPH07316086A (ja)

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US5801123A (en) * 1994-09-14 1998-09-01 Sagami Chemical Research Center Epoxycyclohexane derivative and plant growth regulator

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