JP2002088035A - 光学活性３−ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性３−ベンズヒドリルアミノ−４，５
−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸
エステルの製造方法の提供。 【解決手段】 ｒ−３−ベンズヒドリルアミノ−ｔ−
４，ｔ−５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−
カルボン酸エステル（Ｉ）と光学活性マンデル酸誘導体
（ＩＩ）とのジアステレオマー塩（ＩＩＩ）を形成さ
せ、一方の光学活性ジアステレオマー塩を分離し、これ
に塩基を水の存在下に反応させて光学活性体（Ｉ−１）
または（Ｉ−２）を得る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は光学活性３−ベンズ
ヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘ
キセン−１−カルボン酸エステルの製造方法に関する。
本発明により得られる光学活性３−ベンズヒドリルアミ
ノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−
カルボン酸エステル、例えばエチル （３Ｓ，４Ｒ，５
Ｓ）−３−ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキ
シ−１−シクロヘキセン−１−カルボキシレートは、Ｇ
Ｓ４１０４の合成中間体として有用であり、ＧＳ４１０
４はインフルエンザウイルスの表面に存在するノイラミ
ニダーゼを阻害してウイルスの増殖を妨げる作用を有す
る新しいインフルエンザ治療薬および予防薬（以下、抗
インフルエンザ薬と総称する）として開発が進められて
いる化合物である［ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第６３巻、
４５４５頁（１９９８年）；ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）、第１１９巻、６８１頁（１９９７年）参
照］。

【０００２】

【従来の技術】ＧＳ４１０４の従来の合成法としては、
シキミ酸を出発原料とした合成法［ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第６３巻、４５４５頁（１９９８年）；国際公
開ＷＯ９９／１４１８５号公報；国際公開ＷＯ９８／０
７６８５号公報参照］、およびキナ酸を出発原料とした
合成法［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１１
９巻、６８１頁（１９９７年）参照］などが知られてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
合成法で出発原料として用いられるシキミ酸またはキナ
酸は、生産量が少なく高価である。また、上記の方法は
いずれも多くの反応工程を要する。周知のとおり、イン
フルエンザはしばしば世界的に大流行するため、抗イン
フルエンザ薬には安価でかつ大量に供給可能であること
が要求される。したがって上記の製造方法は、抗インフ
ルエンザ薬として開発中のＧＳ４１０４の中間体の製造
法としては工業的な観点からは必ずしも有利とは言え
ず、安価で大量に製造可能な合成法が求められている。

【０００４】しかして、本発明の目的は、抗インフルエ
ンザ薬として開発が進められているＧＳ４１０４の合成
中間体として有用な（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンズ
ヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘ
キセン−１−カルボン酸エステルを効率よく取得しう
る、光学活性３−ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒ
ドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エステ
ルの製造方法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、（ａ）一般式（Ｉ）

【０００６】

【化８】

【０００７】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基
を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される
ｒ−３−ベンズヒドリルアミノ−ｔ−４，ｔ−５−ジヒ
ドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エステ
ル［以下、化合物（Ｉ）と略称する］に一般式（ＩＩ）

【０００８】

【化９】

【０００９】（式中、Ｒ²は水素原子、アルキル基、ア
ルコキシル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ³は水素原
子、アルキル基またはアシル基を表し、＊は不斉炭素原
子を表す。）で示される光学活性マンデル酸誘導体［以
下、光学活性マンデル酸誘導体（ＩＩ）と略称する］を
作用させて一般式（ＩＩＩ）

【００１０】

【化１０】

【００１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³および＊は前記定
義のとおりである。）で示される、ｒ−３−ベンズヒド
リルアミノ−ｔ−４，ｔ−５−ジヒドロキシ−１−シク
ロヘキセン−１−カルボン酸エステルと光学活性マンデ
ル酸誘導体とのジアステレオマー塩［以下、ジアステレ
オマー塩（ＩＩＩ）と略称する］を形成させ、得られた
ジアステレオマー塩から一方の光学活性ジアステレオマ
ー塩を分離し、得られた光学活性ジアステレオマー塩に
塩基を水の存在下に反応させて一般式（Ｉ−１）

【００１２】

【化１１】

【００１３】（式中、Ｒ¹は前記定義のとおりであ
る。）で示される（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンズヒ
ドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキ
セン−１−カルボン酸エステル［以下、化合物（Ｉ−
１）と略称する］または一般式（Ｉ−２）

【００１４】

【化１２】

【００１５】（式中、Ｒ¹は前記定義のとおりであ
る。）で示される（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンズヒ
ドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキ
セン−１−カルボン酸エステル［以下、化合物（Ｉ−
２）と略称する］を得ることを特徴とする光学活性３−
ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シ
クロヘキセン−１−カルボン酸エステルの製造方法、
（ｂ）ジアステレオマー塩（ＩＩＩ）、および（ｃ）一
般式（ＩＩＩ−１）

【００１６】

【化１３】

【００１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³および＊は前記定
義のとおりである。）で示される、（３Ｓ，４Ｒ，５
Ｓ）−３−ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキ
シ−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エステルと光
学活性マンデル酸誘導体との光学活性ジアステレオマー
塩を提供することによって達成される。

【００１８】

【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒ¹が表すアルキ
ル基としては、直鎖状または分岐状のアルキル基であっ
て、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数
１〜６であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられ
る。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、
かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数
１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル
基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原
子；シアノ基；ニトロ基などが挙げられる。

【００１９】Ｒ¹が表すシクロアルキル基としては、好
ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、例え
ばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチ
ル基などが挙げられる。Ｒ¹が表すアリール基として
は、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基であり、例
えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。Ｒ¹が
表すアラルキル基としては、アルキル部分として好まし
くは炭素数１〜６のアルキル基を有し、アリール部分と
して前記定義の１〜３個のアリール基を有するアラルキ
ル基であり、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、
トリフェニルメチル基、フェネチル基などが挙げられ
る。これらのシクロアルキル基、アリール基およびアラ
ルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基と
しては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基などの好ましくは炭素数１〜６のアルキル基；メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの
好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基；フッ素原
子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；シアノ
基；ニトロ基などが挙げられる。

【００２０】Ｒ²が表すアルキル基としては、直鎖状ま
たは分岐状のアルキル基であって、好ましくは炭素数１
〜６であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。Ｒ²が表すア
ルコキシル基としては、直鎖状または分岐状のアルコキ
シル基であって、好ましくは炭素数１〜６であり、例え
ばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブト
キシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ²が表
すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子などが挙げられる。

【００２１】Ｒ³が表すアルキル基としては、直鎖状ま
たは分岐状のアルキル基であって、好ましくは炭素数１
〜６であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。Ｒ³が表すア
シル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリ
ル基、ピバロイル基などのアルキルカルボニル基（好ま
しくはアルキル部分の炭素数が１〜６のアルキルカルボ
ニル基）などが挙げられる。

【００２２】本発明では、まず、化合物（Ｉ−１）およ
び化合物（Ｉ−２）の混合物である化合物（Ｉ）に光学
活性マンデル酸誘導体（ＩＩ）を作用させて、ジアステ
レオマー塩（ＩＩＩ）を形成させる。この操作は、例え
ば化合物（Ｉ）と光学活性マンデル酸誘導体（ＩＩ）を
溶媒中で加熱することにより行うのが好ましい。

【００２３】光学活性マンデル酸誘導体（ＩＩ）として
は、例えば（Ｒ）−マンデル酸、（Ｓ）−マンデル酸、
（Ｒ）−４−メチルマンデル酸、（Ｓ）−４−メチルマ
ンデル酸、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸、（Ｓ）−３
−クロロマンデル酸、（Ｒ）−３−ブロモマンデル酸、
（Ｓ）−３−ブロモマンデル酸、（Ｒ）−４−メトキシ
マンデル酸、（Ｓ）−４−メトキシマンデル酸、（Ｒ）
−Ｏ−アセチルマンデル酸、（Ｓ）−Ｏ−アセチルマン
デル酸、（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸、（Ｓ）−
α−メトキシフェニル酢酸などが挙げられる。これらの
中でも、（Ｒ）−マンデル酸、（Ｓ）−マンデル酸、
（Ｒ）−Ｏ−アセチルマンデル酸、（Ｓ）−Ｏ−アセチ
ルマンデル酸が好ましい。

【００２４】化合物（Ｉ）と光学活性マンデル酸誘導体
（ＩＩ）の使用量比は特に限定されないが、化合物（Ｉ
−１）または化合物（Ｉ−２）を高純度かつ効率よく得
る観点からは、化合物（Ｉ）１モルに対して光学活性マ
ンデル酸誘導体（ＩＩ）を０．５〜２モルの範囲で用い
るのが好ましい。

【００２５】溶媒としては、水；メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、１−ブタノールなどのア
ルコール；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの
酢酸エステルなどが挙げられる。これらは１種類を単独
で用いてもよく、２種類以上を混合して用いてもよい。
溶媒の使用量は、用いる溶媒の種類によっても異なる
が、通常、化合物（Ｉ）に対して１０〜１００重量倍の
範囲であるのが好ましい。

【００２６】生成したジアステレオマー塩（ＩＩＩ）
は、化合物（Ｉ−１）および化合物（Ｉ−２）に光学活
性マンデル酸誘導体（ＩＩ）を作用させることで形成し
た２種類の光学活性ジアステレオマー塩の混合物であ
る。かかる２種類の光学活性ジアステレオマー塩は、例
えば溶媒に対する溶解度差を利用して分離することがで
きる。また、両者をカラムクロマトグラフィーにより分
離することも可能である。溶媒に対する溶解度差を利用
して両者を分離する場合、ジアステレオマー塩（ＩＩ
Ｉ）を形成させた反応液から、引き続き用いた溶媒に対
して難溶性の光学活性ジアステレオマー塩を析出させる
ことができ、この場合、かかる難溶性の光学活性ジアス
テレオマー塩を優先的に析出させるために、反応液を冷
却して過飽和状態とすることが好ましい。なお、かかる
難溶性の光学活性ジアステレオマー塩を析出させる場合
には、該ジアステレオマー塩の少量を種結晶として反応
液に加えてもよい。析出した光学活性ジアステレオマー
塩は、濾過、デカンテーション、遠心分離などの通常の
手法により単離することができる。

【００２７】単離した光学活性ジアステレオマー塩は、
上記した溶媒を用いて再結晶を行うことにより、その光
学純度をさらに高めることができ、より高い光学純度の
化合物（Ｉ−１）または化合物（Ｉ−２）を得る観点か
らは、かかる再結晶操作を行うのが好ましい。

【００２８】本発明において、光学活性マンデル酸誘導
体（ＩＩ）としてＲ配置のものを使用すると、化合物
（Ｉ−１）とＲ配置の光学活性マンデル酸誘導体（Ｉ
Ｉ）とのジアステレオマー塩が、また光学活性マンデル
酸誘導体（ＩＩ）としてＳ配置のものを使用すると、化
合物（Ｉ−２）とＳ配置の光学活性マンデル酸誘導体
（ＩＩ）とのジアステレオマー塩がそれぞれ優先的に析
出する。

【００２９】このようにして得られた光学活性ジアステ
レオマー塩に水および塩基を添加して、化合物（Ｉ−
１）または化合物（Ｉ−２）を遊離させる。塩基として
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸水素
塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸
化物などが挙げられる。塩基の使用量は光学活性ジアス
テレオマー塩１モルに対して１〜１０モルの範囲である
のが好ましい。続いてジエチルエーテルなどのエーテ
ル；酢酸エチルなどの有機溶媒を加えて、遊離した化合
物（Ｉ−１）または化合物（Ｉ−２）を抽出し、無水硫
酸マグネシウムなどで乾燥後、濃縮することにより化合
物（Ｉ−１）または化合物（Ｉ−２）を得ることができ
る。

【００３０】一方、化合物（Ｉ−１）または化合物（Ｉ
−２）を抽出した後の水層には、光学活性マンデル酸誘
導体（ＩＩ）が塩として残留している。この水層に塩
酸、硫酸などの酸を水層のｐＨが４以下となるまで添加
して光学活性マンデル酸誘導体（ＩＩ）を遊離させ、次
いでジエチルエーテルなどのエーテル；酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウムなどで乾燥
した後、濃縮することで該光学活性マンデル酸誘導体
（ＩＩ）を回収でき、本発明の方法に再び使用すること
ができる。

【００３１】本発明によって得られる化合物（Ｉ−１）
または化合物（Ｉ−２）のうち、例えばエチル （３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンズヒドリルアミノ−４，５
−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カルボキシ
レートは、例えば次のスキーム（Ａ）に示す方法でＧＳ
４１０４に誘導できる。

【００３２】

【化１４】

【００３３】詳細には、エチル （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
−３−ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−
１−シクロヘキセン−１−カルボキシレートに、トリエ
チルアミンの存在下にメタンスルホニルクロリドを作用
させてエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−ジフェニル
メチル−５−メタンスルホニルオキシ−７−アザビシク
ロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−３−カルボキシレ
ートを得、次いで三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ₃
−Ｅｔ₂Ｏ）の存在下に３−ペンタノールを作用させる
ことでエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−ジフェニル
メチル−５−（１−エチルプロポキシ）−７−アザビシ
クロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボキシ
レートを得、さらにパラジウム触媒の存在下にギ酸を用
いて加水素分解することにより、エチル （１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−５−（１−エチルプロポキシ）−７−アザ
ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボ
キシレートを得ることができる（参考例５〜７参照）。
この化合物から、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第６３巻、４
５４５頁（１９９８年）に記載の方法に従ってＧＳ４１
０４を合成することができる。

【００３４】なお、本発明で原料として用いる化合物
（Ｉ）は、下記スキーム（Ｂ）に示すように、フランと
一般式（ＩＶ）

【００３５】

【化１５】

【００３６】（式中、Ｒ¹は前記定義のとおりであ
る。）で示されるアクリル酸エステルをヨウ化亜鉛、塩
化亜鉛、四塩化チタンなどのルイス酸存在下でディール
スアルダー反応を行い、得られた化合物にリチウムヘキ
サメチルジシラジドなどの塩基を作用させて分子内レト
ロマイケル反応を行うことによりジエノアルコール体を
得［テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２３巻、５２９９頁（１９８
２年)参照］、次いでこのジエノアルコール体に過酢
酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を作用させてエポ
キシ化した後［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、
第１０４巻、７０３６頁（１９８２年）参照］、ベンズ
ヒドリルアミンを作用させることにより化合物（Ｉ）を
製造することができる。

【００３７】

【化１６】

【００３８】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるもので
はない。

【００３９】参考例１ フラン２．０４ｍｌ（２８ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチ
ル２．０６ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛１．
９２ｇ（６ｍｍｏｌ）を封管中に入れ、４０℃で２日間
加熱した。反応液を室温まで冷却して酢酸エチル１００
ｍｌで希釈し、１０％−チオ硫酸ナトリウム水溶液２０
ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。有機層を分液して
飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒などの低沸点成分を留去した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：
酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０（容量比））で精製す
ることにより、２−エトキシカルボニル−７−オキサビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−５−エンを、エキソ体：
エンド体＝７：３の混合物として１．７５ｇ得た（１
０．４ｍｍｏｌ、収率５２．０％）。

【００４０】ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^-1）：２９８６，１
７３４，１４５０，１３６９，１３４０，１３１５，１
２７７，１１９２，１０９５，１０４７，１０２４¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐ
ｍ） δ： エキソ体：６．４２−６．３２（２Ｈ，ｍ），５．１９
（１Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４
５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．１９（１
Ｈ，ｍ），１．６８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．２８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） エンド体：６．４６−６．４３（１Ｈ，ｍ），６．２５
−６．２２（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．１６（１Ｈ，
ｍ），５．０３−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．１０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１８−３．０５（１
Ｈ，ｍ），２．１８−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．６８
−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：１３９［（Ｍ−Ｃ₂Ｈ₅）⁺］，１２
３［（Ｍ−Ｃ₂Ｈ₅Ｏ）⁺］，９９，６８，５５，３９，
２８ ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₉Ｈ₁₂Ｏ₃（Ｍ⁺）：
１６８．０７８６， Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝１６８．０７７１

【００４１】参考例２ リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＮ［Ｓｉ（ＣＨ
₃）₃］₂）のテトラヒドロフラン溶液１０．７２ｍｌ
（１．０ｍｏｌ／ｌ、１０．７２ｍｍｏｌ）にテトラヒ
ドロフラン６０ｍｌを加え、−７８℃に冷却した。この
溶液に、参考例１で得られた２−エトキシカルボニル−
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
（エキソ体：エンド体＝７：３の混合物）１．６４ｇ
（９．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２ｍｌに
溶解させて得られた溶液を滴下し、滴下終了後、０℃ま
で昇温して１．５時間攪拌した。この反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液５０ｍｌを加え、クロロホルム１０
０ｍｌで抽出した。有機層を分液して飽和食塩水２０ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒などの
低沸点成分を留去した。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／５（容量比））で精製することにより、エチル
５−ヒドロキシ−１，３−シクロヘキサジエン−１−
カルボキシレート１．５２ｇを得た（９．０６ｍｍｏ
ｌ、収率９２．９％）。

【００４２】ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^-1）：３４１２，３
０４５，２９８２，２９３７，２９０６，１７０５，１
６４１，１５７７，１４４６，１４０２，１３６７，１
２５５，１２０３，１０９９，１０５９，１０２６¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐ
ｍ） δ：７．１２−７．０３（１Ｈ，ｍ），６．３１
−６．１８（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．３２（１Ｈ，
ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０
０−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５４（１
Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）

【００４３】参考例３ 参考例２の方法で得られたエチル ５−ヒドロキシ−
１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキシレート
２．８４ｇ（１６．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２
０ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム７．０９ｇ（８
４．４ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。この溶液
に、８０％−ｍ−クロロ過安息香酸４．００ｇ（１８．
５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解させて
得られた溶液を滴下し、滴下終了後、室温まで昇温して
１２時間攪拌した。反応液中の固体を濾過し、濾液を５
％亜硫酸ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水２
０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒な
どの低沸点成分を留去した。得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／５（容量比））で精製することにより、エ
チル ３，４−エポキシ−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−１
−シクロヘキセン−１−カルボキシレート２．６１ｇを
得た（１４．１７ｍｍｏｌ、収率８３．９％）。

【００４４】ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^-1）：３４３５，２
９８４，２９０８，１７１２，１６４５，１３７３，１
２５１，１１８８，１０９１，１０５７¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐ
ｍ） δ：７．０３−７．００（１Ｈ，ｍ），４．２１
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２−４．０６
（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．
５６−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．８３（１
Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：１６６［（Ｍ−２Ｈ₂Ｏ）⁺］，１５
５［（Ｍ−Ｃ₂Ｈ₅）⁺］，１３８［（Ｍ−Ｃ₂Ｈ₅−Ｈ
₂Ｏ）⁺］，１１０［（Ｍ−ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅）⁺］，８２，５
３ ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₉Ｈ₁₂Ｏ₄（Ｍ⁺）１
８４．０７３５， Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝１８４．０７２６

【００４５】参考例４ 参考例３で得られたエチル ３，４−エポキシ−ｃｉｓ
−５−ヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カルボキ
シレート２４５ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン０．５ｍｌに溶解し、ベンズヒドリルアミン３
６５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃で２日
間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒などの低沸
点成分を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝
１／１（容量比））により精製し、エチル ｒ−３−ベ
ンズヒドリルアミノ−ｔ−４，ｔ−５−ジヒドロキシ−
１−シクロヘキセン−１−カルボキシレート４５７ｍｇ
を得た（１．２４ｍｍｏｌ、収率９３．５％）。

【００４６】ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^-1）：３４３７，３
０６１，３０２８，２９８４，２９０６，１７０９，１
６４９，１４５２，１３６７，１２６５，１０７６，１
０４７¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐ
ｍ） δ：７．４６−７．２２（１０Ｈ，ｍ），６．９
９−６．９８（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｓ），
４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５３−
３．３８（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．５４（２Ｈ，
ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３６７（Ｍ⁺），３０７［（Ｍ−Ｃ₂
Ｈ₄Ｏ₂）⁺］，２００［（Ｍ−ＣＨＰｈ₂）⁺］，１６７ ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ₄（Ｍ⁺）
３６７．１７８４， Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝３６７．１７８５

【００４７】実施例１ 無水エタノール３０ｍｌにエチル ｒ−３−ベンズヒド
リルアミノ−ｔ−４，ｔ−５−ジヒドロキシ−１−シク
ロヘキセン−１−カルボキシレート３．６７ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）および（Ｒ）−マンデル酸１．５２ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して溶解させた。この溶
液を徐々に２０℃まで冷却し、さらに同温度で１時間静
置した。析出物を濾別し、結晶２．２３ｇ（収率４３
％）を得た。得られた結晶の一部（約５ｍｇ）を内容積
５ｍｌの試験管にとり、１規定炭酸水素ナトリウム水溶
液１ｍｌおよび酢酸エチル１ｍｌを加えて２５℃で３０
分間試験管を振とう後、静置して、上層を高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析［カラム：キラ
ルセルＡＤ（ダイセル化学工業（株）社製）、展開溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５（容量比）、流
速：１ｍｌ／分、検出器：ＵＶ、検出波長：２５４ｎ
ｍ］することで光学純度を求めたところ、６４％ｅｅで
あった。得られた結晶を、無水エタノールを溶媒として
４回再結晶を繰り返し、光学純度９９．６％ｅｅの結晶
０．５２ｇを得た（比旋光度：［α］_D＝−４９°（ｃ
１．０、メタノール）、ラセミ体基準での収率：１０
％）。この結晶のＸ線結晶構造解析によるＯＲＴＥＰ図
を図１に示す。この構造解析により、この結晶は（Ｒ）
−マンデル酸と、エチル （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−
ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シ
クロヘキセン−１−カルボキシレートとからなる塩と決
定した。

【００４８】この結晶０．５２ｇを１規定炭酸水素ナト
リウム水溶液１０ｍｌに溶解し、酢酸エチル１０ｍｌを
加えて２５℃で３０分攪拌後、有機層と水層を分液し、
さらに水層を酢酸エチル５ｍｌで抽出した。抽出液と先
の有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、エチル （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンズヒドリ
ルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン
−１−カルボキシレート０．３６７ｇを得た（ラセミ体
からの収率：１０％）。

【００４９】実施例２ 無水エタノール３０ｍｌにエチル ｒ−３−ベンズヒド
リルアミノ−ｔ−４，ｔ−５−ジヒドロキシ−１−シク
ロヘキセン−１−カルボキシレート３．６７ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）および（Ｓ）−マンデル酸１．５２ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して溶解させた。この溶
液を徐々に２０℃まで冷却し、さらに同温度で１時間静
置した。析出物を濾別し、結晶２．２５ｇ（収率４３
％）を得た。得られた結晶の一部を実施例１と同様にし
てＨＰＬＣ分析したところ、光学純度６３％ｅｅであっ
た。得られた結晶を無水エタノールを溶媒として４回再
結晶を繰り返し、光学純度９９．９％ｅｅの結晶０．５
７ｇを得た。この結晶のＸ線結晶構造解析によるＯＲＴ
ＥＰ図を図２に示す。この構造解析により、この結晶は
（Ｓ）−マンデル酸と、エチル （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−３−ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−
１−シクロヘキセン−１−カルボキシレートとからなる
塩と決定した。

【００５０】この結晶０．５７ｇを１規定炭酸水素ナト
リウム水溶液１０ｍｌに溶解し、酢酸エチル１０ｍｌを
加えて２５℃で３０分攪拌後、有機層と水層を分液し、
さらに水層を酢酸エチル５ｍｌで抽出した。抽出液と先
の有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、エチル （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンズヒドリ
ルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン
−１−カルボキシレート０．４０４ｇを得た（ラセミ体
からの収率：１１％）。

【００５１】実施例３ 実施例１において、無水エタノール３０ｍｌの代わりに
無水酢酸エチル５０ｍｌを用いた以外は実施例１と同様
の操作を行い、析出物を濾別して結晶２．５３ｇを得た
（収率４８．８％）。得られた結晶の一部をとって実施
例１と同様にしてＨＰＬＣ分析して光学純度を求めたと
ころ、６０％ｅｅであった。

【００５２】得られた結晶を無水酢酸エチルを溶媒とし
て５回再結晶を繰り返し、光学純度９９．８％ｅｅの結
晶０．４８ｇを得た（ラセミ体基準での収率：９％）。

【００５３】この結晶を１規定炭酸水素ナトリウム水溶
液１０ｍｌに溶解し、酢酸エチル１０ｍｌを加えて２５
℃で３０分攪拌後、有機層と水層を分液し、さらに水層
を酢酸エチル５ｍｌで抽出した。抽出液と先の有機層を
合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、エチル
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンズヒドリルアミノ−
４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カル
ボキシレート０．３３０ｇを得た（ラセミ体からの収
率：９％）。

【００５４】実施例４ 実施例２において、無水エタノール３０ｍｌの代わりに
無水酢酸エチル５０ｍｌを用いた以外は実施例２と同様
の操作を行い、析出物を濾別して結晶２．５０ｇを得た
（収率４８．２％）。得られた結晶の一部をとって実施
例２と同様にしてＨＰＬＣ分析して光学純度を求めたと
ころ、６１％ｅｅであった。得られた結晶を無水酢酸エ
チルを溶媒として５回再結晶を繰り返し、光学純度９
９．９％ｅｅの結晶０．４８ｇを得た（ラセミ体基準で
の収率：９％）。この結晶を１規定炭酸水素ナトリウム
水溶液１０ｍｌに溶解し、酢酸エチル１０ｍｌを加えて
２５℃で３０分攪拌後、有機層と水層を分液し、さらに
水層を酢酸エチル５ｍｌで抽出した。抽出液と先の有機
層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、エ
チル （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンズヒドリルアミ
ノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−
カルボキシレート０．３３３ｇを得た（ラセミ体からの
収率：９％）。

【００５５】実施例５ 無水エタノール３００ｍｌにエチル ｒ−３−ベンズヒ
ドリルアミノ−ｔ−４，ｔ−５−ジヒドロキシ−１−シ
クロヘキセン−１−カルボキシレート３６．１７ｇ（９
８．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−マンデル酸７．５０ｇ
（４９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて溶解させた。こ
の溶液を徐々に４℃まで冷却し、さらに同温度で１時間
静置した。析出物を濾別し、結晶１９．４５ｇ（収率３
８％）を得た。得られた結晶の一部を実施例１と同様に
してＨＰＬＣ分析したところ、光学純度７６．８％ｅｅ
であった。得られた結晶を無水エタノールを溶媒として
３回再結晶を繰り返し、光学純度９９．９％ｅｅの結晶
８．１９ｇ（収率１６％）を得た。この結晶８．１９ｇ
を１規定炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解
し、酢酸エチル１０ｍｌを加えて２５℃で３０分攪拌
後、有機層と水層を分液し、さらに水層を酢酸エチル５
０ｍｌで抽出した。抽出液と先の有機層を合わせて無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、エチル （３Ｓ，４
Ｒ，５Ｓ）−３−ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒ
ドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カルボキシレート
５．７８ｇを得た（ラセミ体からの収率：１６％）。

【００５６】実施例６ 実施例１において、（Ｒ）−マンデル酸１．５２ｇ（１
０ｍｍｏｌ）の代わりに（Ｒ）−Ｏ−アセチルマンデル
酸１．９４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１
と同様の操作を行い、析出物を濾別し、無水エタノール
を溶媒として４回再結晶を繰り返し、結晶０．６２ｇを
得た（比旋光度：［α］_D＝−１５．５°（ｃ１．０、
メタノール）、ラセミ体基準での収率：１１％）。ＨＰ
ＬＣ分析より、この結晶は（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）体と
（Ｒ）−Ｏ−アセチルマンデル酸とからなる塩と決定で
き、実施例１と同様の処理により光学純度９９．３％ｅ
ｅのエチル （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンズヒドリ
ルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン
−１−カルボキシレート０．３９９ｇを得た。

【００５７】比較例１ 実施例１において、（Ｒ）−マンデル酸１．５２ｇ（１
０ｍｍｏｌ）の代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−（＋）−酒石
酸１．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１
と同様の操作を行い、析出物を濾別して結晶３．２５ｇ
を得た（収率６２．４％）。得られた結晶の一部をとっ
て実施例１と同様にしてＨＰＬＣ分析して光学純度を求
めたところ、０％ｅｅであった。

【００５８】参考例５ 温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積１
０ｍｌの３口フラスコに、実施例１の方法で得られたエ
チル （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンズヒドリルアミ
ノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−
カルボキシレート０．３６７ｇ(１．００ｍｍｏｌ)を、
ルチジン３．０ｍｌおよびテトラヒドロフラン５ｍｌと
共に加えて溶解し、−１０℃に冷却した。この溶液に、
メタンスルホニルクロリド０．２６５ｇ(２．００ｍｍ
ｏｌ)を滴下し、滴下終了後、−１０℃で１時間攪拌
し、続いて６０℃まで徐々に昇温して、さらに５時間攪
拌した。反応液を室温まで冷却後、水１０ｍｌおよび酢
酸エチル１０ｍｌを加えて有機層と水層を分液し、水層
を酢酸エチル５ｍｌを用いて抽出した。抽出液を先の有
機層と合わせて水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製することで、エチ
ル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−ジフェニルメチル−５
−メタンスルホニルオキシ−７−アザビシクロ［４．
１．０］ヘプト−２−エン−３−カルボキシレート０．
３８５ｇを得た（収率９０％）。

【００５９】ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^-1）：３０２２，１
７０５，１３５９，１２６７，１２１７，１１７２，１
０９５¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐ
ｍ） δ：７．２３−７．１９（１１Ｈ，ｍ），５．３
２−５．２８（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｓ），３．０９−２．
９８（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．６８−
２．５５（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．３２（１Ｈ，
ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３３１［（Ｍ−Ｏ₃ＳＣＨ₃）⁺］，
１６７ ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＮＯ₅Ｓ
（Ｍ⁺）：４２７．１４５４， Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝４２７．１４５２

【００６０】参考例６ 温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積１
０ｍｌの３口フラスコに、参考例５で得られたエチル
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−ジフェニルメチル−５−メ
タンスルホニルオキシ−７−アザビシクロ［４．１．
０］ヘプト−２−エン−３−カルボキシレート０．３８
５ｇ（０．９０１ｍｍｏｌ）を、３−ペンタノール３ｍ
ｌおよびジクロロメタン３ｍｌと共に加えて溶解し、こ
の溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート０．２１５ｇ
（１．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌し
た。反応液に水１０ｍｌおよびジエチルエーテル１０ｍ
ｌを加えて有機層と水層を分液し、水層をジエチルエー
テル１０ｍｌで抽出した。抽出液を先の有機層と合わせ
て無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製するこ
とで、エチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−ジフェニル
メチル−５−（１−エチルプロポキシ）−７−アザビシ
クロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボキシ
レート０．３２２ｇを得た（収率８５％）。

【００６１】ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^-1）：２９６８，２
９３４，２８７６，１７１４，１６６０，１４９３，１
３０２，１２４８，１０８０，１０６０¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐ
ｍ） δ：７．４１−７．２１（１０Ｈ，ｍ），６．８
１−６．７５（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），４．１０−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．
７１（１Ｈ，ｓ），３．１７−３．０７（１Ｈ，ｍ），
２．７６−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．４８
（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．
００−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．３４（４
Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
０．８６−０．７８（６Ｈ，ｍ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４１９（Ｍ⁺），３４６［（Ｍ−Ｃ
Ｏ₂Ｃ₂Ｈ₅）⁺］，３０５，１６７ ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＮＯ
₃（Ｍ⁺）：４１９．２４６１， Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝４１９．２４６４

【００６２】参考例７ 温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積１
０ｍｌの３口フラスコに、参考例６で得られたエチル
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−ジフェニルメチル−５−
（１−エチルプロポキシ）−７−アザビシクロ［４．
１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボキシレート０．
３２２ｇ（０．７６７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウ
ム−炭素０．３２２ｇを入れて０℃に冷却し、ここに０
℃に冷却したギ酸（４．４％メタノール溶液、１０ｍ
ｌ）を加えて０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、
濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン５ｍｌで希釈
して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌおよび飽和
食塩水１０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下に低沸点成分を留去した。得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／２）で精製することで、エチ
ル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１−エチルプロポキ
シ）−７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エ
ン−３−カルボキシレート０．１１１ｇを得た（収率５
７％）。

【００６３】ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^-1）：２９６２，２
９２６，２８５４，１７１６，１４６２，１３８１，１
２５１，１１３０，１０８４，１０５７¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐ
ｍ） δ：６．７９−６．７８（１Ｈ，ｍ），４．３３
−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），３．４１−３．３８（１Ｈ，ｍ），２．
８４−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６０（１
Ｈ，ｍ），２．５３−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．４３
−２．４２（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．５３（１Ｈ，
ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：２５３（Ｍ⁺），２２４［（Ｍ−Ｃ₂
Ｈ₅）⁺］，２０８［（Ｍ−ＯＣ₂Ｈ₅）⁺］，１８２
［（Ｍ−Ｃ₅Ｈ₁₁）⁺］，１６６［（Ｍ−ＯＣ
₅Ｈ₁₁） ⁺］，１５４，１３７，１１０，９３ ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₄Ｈ₂₃ＮＯ
₃（Ｍ⁺）：２５３．１６７８， Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２５３．１６９５

【００６４】

【発明の効果】本発明によれば、光学分割剤として光学
活性マンデル酸誘導体（ＩＩ）を使用することにより、
ｒ−３−ベンズヒドリルアミノ−ｔ−４，ｔ−５−ジヒ
ドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エステ
ルを効率よく光学分割することができ、（３Ｓ，４Ｒ，
５Ｓ）−３−ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロ
キシ−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エステルま
たは（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンズヒドリルアミノ
−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カ
ルボン酸エステルを簡便に取得することができる。

【００６５】本発明の方法によれば、安価な原料から合
成することのできる化合物（Ｉ）を光学分割することに
より、光学活性な合成中間体を効率よく製造することが
できる。この光学活性な合成中間体を使用することによ
り、抗インフルエンザ薬として有用なＧＳ４１０４を光
学活性体として合成することが可能となる。従来の合成
法では、天然由来の光学活性なシキミ酸またはキナ酸を
出発原料として使用することにより、光学活性なＧＳ４
１０４を製造していたが、本発明の方法を用いれば、高
価な天然由来の光学活性な出発原料を使用することな
く、合成された出発原料から安価にかつ大量に光学活性
なＧＳ４１０４を製造することが可能となり、工業的に
有利に光学活性なＧＳ４１０４を製造することができ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得た、（Ｒ）−マンデル酸とエチル
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンズヒドリルアミノ−
４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カル
ボキシレートとからなる光学活性ジアステレオマー塩の
Ｘ線結晶構造解析によるＯＲＴＥＰ図を示す。

【図２】実施例２で得た、（Ｓ）−マンデル酸とエチル
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンズヒドリルアミノ−
４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カル
ボキシレートとからなる光学活性ジアステレオマー塩の
Ｘ線結晶構造解析によるＯＲＴＥＰ図を示す。

フロントページの続き (72)発明者 宇治田 克爾 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内 (72)発明者 桑山 知也 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内 (72)発明者 清水 和哉 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内 (72)発明者 山中 雅義 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内 (72)発明者 植山 真吾 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内 (72)発明者 寺島 孜郎 東京都世田谷区経堂２−27−４ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC13 AC83 BJ20 BJ50 BN20

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
   置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を
   有していてもよいアリール基または置換基を有していて
   もよいアラルキル基を表す。）で示されるｒ−３−ベン
   ズヒドリルアミノ−ｔ−４，ｔ−５−ジヒドロキシ−１
   −シクロヘキセン−１−カルボン酸エステルに一般式
   （ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ²は水素原子、アルキル基、アルコキシル基
   またはハロゲン原子を表し、Ｒ³は水素原子、アルキル
   基またはアシル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）
   で示される光学活性マンデル酸誘導体を作用させて一般
   式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³および＊は前記定義のとおりで
   ある。）で示される、ｒ−３−ベンズヒドリルアミノ−
   ｔ−４，ｔ−５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−
   １−カルボン酸エステルと光学活性マンデル酸誘導体と
   のジアステレオマー塩を形成させ、得られたジアステレ
   オマー塩から一方の光学活性ジアステレオマー塩を分離
   し、得られた光学活性ジアステレオマー塩に塩基を水の
   存在下に反応させて一般式（Ｉ−１） 【化４】 （式中、Ｒ¹は前記定義のとおりである。）で示される
   （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンズヒドリルアミノ−
   ４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カル
   ボン酸エステルまたは一般式（Ｉ−２） 【化５】 （式中、Ｒ¹は前記定義のとおりである。）で示される
   （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンズヒドリルアミノ−
   ４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カル
   ボン酸エステルを得ることを特徴とする光学活性３−ベ
   ンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シク
   ロヘキセン−１−カルボン酸エステルの製造方法。
2. 【請求項２】 一般式（ＩＩＩ） 【化６】 （式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
   置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を
   有していてもよいアリール基または置換基を有していて
   もよいアラルキル基を表し、Ｒ²は水素原子、アルキル
   基、アルコキシル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ³は
   水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、＊は不斉
   炭素原子を表す。）で示される、ｒ−３−ベンズヒドリ
   ルアミノ−ｔ−４，ｔ−５−ジヒドロキシ−１−シクロ
   ヘキセン−１−カルボン酸エステルと光学活性マンデル
   酸誘導体とのジアステレオマー塩。
3. 【請求項３】 一般式（ＩＩＩ−１） 【化７】 （式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
   置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を
   有していてもよいアリール基または置換基を有していて
   もよいアラルキル基を表し、Ｒ²は水素原子、アルキル
   基、アルコキシル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ³は
   水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、＊は不斉
   炭素原子を表す。）で示される、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
   −３−ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−
   １−シクロヘキセン−１−カルボン酸エステルと光学活
   性マンデル酸誘導体との光学活性ジアステレオマー塩。