TWI784006B - 含有吡唑并喹啉衍生物之路易氏體症治療劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種含有式(I)所表示之(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮 [化1]

Description

含有吡唑并喹啉衍生物之路易氏體症治療劑
本發明係關於一種以具有磷酸二酯酶9(PDE9)抑制作用之吡唑并喹啉衍生物或其藥劑學上容許之鹽作為有效成分之路易氏體型癡呆症及帕金森氏癡呆症之治療劑。
路易氏體型癡呆症(DLB，Dementia with Lewy bodies)、帕金森氏症(PD，Parkinson disease)係以α-突觸核蛋白(α-Synuclein)作為主成分之異常包涵體(路易氏體)出現於神經細胞內，引起神經細胞之變性、脫落之進行性神經退化性疾病。若路易氏體大量分佈於大腦皮質，則引發認知功能障礙等疾病，若大量分佈於腦幹，則引發帕金森氏症。此外還發現幻視、幻覺、妄想、抑鬱症狀等精神症狀、睡眠障礙、自主神經症狀。於帕金森氏症發病前或發病1年以內產生癡呆症之情形時，診斷為路易氏體型癡呆症，於帕金森氏症在癡呆症發病之前已存在1年以上之情形時，診斷為帕金森氏癡呆症(PDD，Parkinson disease with dementia)。如此，根據認知功能障礙或帕金森氏症之時間上之出現順序或程度之差異，而被命名為路易氏體型癡呆症、帕金森氏癡呆症、帕金森氏症之不同之診斷名，但病理學上視為同一疾病，該等統稱為路易氏體症(LBD，Lewy body disease)。路易氏體型癡呆症之特徵係於腦SPECT(Single Photon Emission Computed Tomography，單光子發射斷層掃描)或FDG PET(Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography，氟代去氧葡萄糖正子發射斷層造影)時，除了於阿茲海默症中可見之後扣帶腦回或頂顳聯合區(parietal-temporal association area)以外，還於包含視覺區之枕葉發現血流降低或糖代謝異常。若實施對腦內多巴胺神經系統進行功能評價之多巴胺轉運體(DAT)造影，則不僅於帕金森氏症，而且於帕金森氏症出現前之路易氏體型癡呆症中亦確認到腦內之紋狀體之DAT攝取降低(參照非專利文獻1)。又，報告有於路易氏體型癡呆症、帕金森氏症中，作為乙醯膽鹼功能性神經起核之梅納德氏基底核(nucleus basalis of Meynert)之神經細胞發生變性、脫落，於海馬區或皮質發現重度之乙醯膽鹼神經系統障礙(參照非專利文獻2、3、4)。
目前並不存在對路易氏體型癡呆症、帕金森氏症之腦病變進展過程本身加以修飾之根本性治療法，而實施根據症狀之對症療法。對於帕金森症狀，進行利用L-DOPA(Levodopa，左旋多巴)服用等之多巴胺輔助療法或手術療法。針對於認知功能障礙，批准多奈哌齊(donepezil)唯一適應於路易氏體型癡呆症，批准利凡斯的明(Rivastigmine)唯一適應於帕金森氏癡呆症，對於認知功能之改變、精神症狀(幻覺、妄想、冷漠、抑鬱症狀、行為症狀)亦顯示出效果(參照非專利文獻5、6、7、8)。然而，亦報告有乙醯膽鹼酯酶抑制劑會使帕金森症狀惡化(參照非專利文獻9)，目前並不存在於因副作用、耐受性之方面而無法使用時有效之治療法。作為帕金森氏症患者之幻覺或妄想等精神症狀之治療藥，批准有作為5-HT2A 反向促效劑之匹莫範色林(Pimavanserin)(參照非專利文獻10)，但與奧氮平(Olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(Risperidone)等非典型抗精神病藥同樣，示有若用於老人癡呆症之精神症狀之治療則死亡風險會提高之黑框警告。如此，現狀係不存在對於路易氏體型癡呆症、帕金森氏症之認知功能障礙或精神症狀充分令人滿意之治療法，業界期待開發出有效之藥劑。
作為路易氏體症中可見之認知功能障礙之動物模型，能夠利用投予有莨菪胺或6-OHDA(6-hydroxydopamine，6-羥基多巴胺)之動物。莨菪胺為蕈毒鹼受體抑制劑，阻斷乙醯膽鹼神經系統之傳導。乙醯膽鹼神經系統與記憶或注意力等相關，投予有莨菪胺之健康人或動物表現出類似癡呆症之健忘症狀，利用用於路易氏體症之認知功能障礙之治療之藥劑而有所減弱(參照非專利文獻11、12)。6-OHDA係使多巴胺功能性神經及去甲腎上腺素功能性神經選擇性地變性之神經毒素。藉由與選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(地昔帕明等)併用，可特異性地作用於多巴胺功能性神經。投予有6-OHDA之動物表現出認知功能障礙，利用用於路易氏體症之認知功能障礙之治療之藥劑而有所減弱(參照非專利文獻13)。
式(I)所表示之化合物(以下稱為化合物(I))或其藥劑學上容許之鹽顯示出PDE9抑制作用，期待對於阿茲海默型癡呆症之有效性(專利文獻1)。雖然有PDE9抑制劑於使用莨菪胺誘發認知功能障礙大鼠之新物體認知試驗中顯示出認知功能改善效果之報告(參照非專利文獻14)，但並未知曉顯示出認知功能改善效果之吡唑并喹啉衍生物。 [化1]
Figure 02_image005
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：美國專利公報第8563565號 非專利文獻
非專利文獻1：McKeith et al., Neurology, 65, pp. 1863-1872 2005 非專利文獻2：Shimada et al., Neurology, vol. 73, pp. 273-278, 2009 非專利文獻3：Tiraboschi et al., Neurology 54 (2000) 407-411 非專利文獻4：Perry et. al., NeuroReport, vol. 5, pp. 747-749 (1994) 非專利文獻5：Mori et al., Ann. Neurol, vol. 72, pp. 41-52 (2012) 非專利文獻6：Dubois et al., Movement Disorders, vol. 27, pp. 1230-1238 (2012) 非專利文獻7：Bergman et al., Clin. Neuropharmacol., vol. 25, pp. 107-110 (2002) 非專利文獻8：McKeith, et al, Lancet, vol. 356, pp. 2031-2036 (2000) 非專利文獻9：Bourke et al., Ann. Pharmacother. Vol.32, pp. 610-611 (1998) 非專利文獻10：Cummings et al., Lancet 2014, vol. 383, pp. 533-540 非專利文獻11：Snyder et al., Alzheimer's & Dementia 1 (2005) 126-135 非專利文獻12：Sambeth et al., European Journal of Pharmacology, vol. 572 (2007) pp. 151-159 非專利文獻13：Kadowaki et al., Psychopharmacology (2013) , 230, pp. 345-352 非專利文獻14：Hutson et al., Neuropharmacology, 61 (2011) pp. 665-676
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種顯示出動物模型中之抗癡呆症作用且具有作為路易氏體症治療劑之可利用性之化合物或其藥劑學上容許之鹽。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人為了解決上述課題，使用莨菪胺誘發認知功能障礙大鼠模型積極努力地反覆研究，結果發現，式(I)所表示之吡唑并喹啉衍生物或其藥劑學上容許之鹽具有抑制由莨菪胺誘發之認知功能障礙之效果。又，發現藉由使用6-OHDA模型進行評價，可確認對路易氏體症之認知功能改善效果，從而完成了本發明。
即，本發明係關於以下＜1＞至＜4＞。 ＜1＞一種路易氏體型癡呆症或帕金森氏癡呆症治療劑，其含有(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮 [化2]
Figure 02_image007
或其藥劑學上容許之鹽。 ＜2＞一種路易氏體型癡呆症或帕金森氏癡呆症之治療方法，其係將(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮 [化3]
Figure 02_image009
或其藥劑學上容許之鹽投予至需要其之患者。 ＜3＞一種(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥劑學上容許之鹽， [化4]
Figure 02_image011
係用於治療路易氏體型癡呆症或帕金森氏癡呆症。 ＜4＞一種(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥劑學上容許之鹽之用途， [化5]
Figure 02_image013
係用於製造路易氏體型癡呆症或帕金森氏癡呆症治療劑。 [發明之效果]
本發明之吡唑并喹啉衍生物或其藥劑學上容許之鹽於作為路易氏體症之動物模型的莨菪胺誘發認知功能障礙大鼠模型中顯示出抑制由莨菪胺誘發之認知功能障礙之效果。又，期待本發明之吡唑并喹啉衍生物或其藥劑學上容許之鹽於作為路易氏體症之動物模型的6-OHDA模型中顯示出抑制認知功能障礙之效果。因此，本發明之化合物或其藥劑學上容許之鹽具有作為路易氏體症治療劑之可利用性。
以下，對本發明之內容進行詳細說明。
本說明書中之「藥劑學上容許之鹽」只要為與本發明之化合物形成鹽者則並無特別限定，具體而言，例如可列舉無機酸鹽、有機酸鹽或酸性胺基酸鹽等酸加成鹽。
本說明書中之「藥劑學上容許之鹽」只要無特別限定之記載，則當以適當之比形成鹽時，於所形成之鹽中，相對於該化合物1分子之酸之分子數並無特別限定，作為一態樣，相對於該化合物1分子，酸為約0.1～約5分子，作為另一態樣，相對於該化合物1分子，酸為約0.5～約2分子，作為又一態樣，相對於該化合物1分子，酸為約0.5、約1、或約2分子。
作為無機酸鹽之一具體態樣，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，作為有機酸鹽之一具體態樣，例如可列舉：乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等。
作為酸性胺基酸鹽之一具體態樣，例如可列舉天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等。
[製劑] 本發明之醫藥組合物可藉由將藥劑學上容許之添加物與化合物(I)或其藥劑學上容許之鹽進行混合而製造。本發明之醫藥組合物例如可根據日本藥典第十六修訂版之製劑通則中記載之方法等已知方法進行製造。 本發明之醫藥組合物可根據其劑型適當地對患者進行投予。
化合物(I)或其藥劑學上容許之鹽之投予量根據症狀之程度、年齡、性別、體重、投予形態/鹽之種類、疾病之具體種類等而有所不同，但通常於成人之情形時，以經口投予時，每天分1次或數次投予約30 μg～10 g，作為一態樣，係分1次或數次投予100 μg～5 g，作為另一態樣，係分1次或數次投予100 μg～1 g；以注射投予時，每天分1次或數次投予約30 μg～1 g，作為一態樣，係分1次或數次投予100 μg～500 mg，作為另一態樣，係分1次或數次投予100 μg～300 mg。 實施例
化合物(I)例如可藉由專利文獻1中記載之方法進行製造。
(藥理試驗例) 本發明者等人為了確認對於路易氏體症之認知功能改善效果，進行了或可進行以下之試驗。
[試驗例1]使用莨菪胺誘發認知功能障礙大鼠之新物體認知試驗 為了確認對於由乙醯膽鹼神經系統障礙誘發之認知功能障礙之改善效果，實施使用莨菪胺誘發認知功能障礙大鼠之新物體認知試驗。新物體認知試驗係基於相較於熟悉之物體而對新物體有更多探索之嚙齒類自發性行為特性的認知功能評價試驗系統。將Ennacer etc. Behavioural Brain Research, 31 (1988) pp.47-51中記載之試驗方法加以部分修正後實施。
材料及方法 將6週齡之雄性Long Evans大鼠(動物繁殖研究所(一般財團法人))供於試驗。於試驗前2天，每天進行一次適應實驗程序之操作。於適應操作時，對大鼠投予介質，其後將大鼠放入至空的試驗裝置(40 cm×30 cm×高度45 cm)內，使之探索3分鐘，並使該大鼠進入休息室(13 cm×30 cm×高度45 cm)中1分鐘左右，其後使大鼠再次返回空的試驗裝置內並放置5分鐘。 於試驗日當天，進行獲得試驗(T1)。化合物(I)係於T1之2小時之前以0.5%甲基纖維素之0.01M鹽酸溶液作為介質進行經口投予。莨菪胺(和光純藥工業)係於T1之30分鐘之前以0.7 mg/kg用量以生理鹽水作為介質進行皮下投予。T1中，使大鼠於空的試驗裝置內適應3分鐘後，進入休息室中。於試驗裝置中設置2個相同物體，其後使大鼠再次返回試驗裝置內，使之自由探索2個相同物體5分鐘。其後，使大鼠返回飼養籠中。2小時後進行保持試驗(T2)。將大鼠放入至空的試驗裝置內3分鐘使之適應後，移至休息室內。將T1中使用過之物體(「熟悉(familiar)」物體)與T1中未使用之物體(「新」物體)各1個分別設置於試驗裝置後，使大鼠再次返回試驗裝置內，使之自由探索該物體3分鐘。於每次實驗時對物體利用含有乙醇之濕巾進行擦拭以不使氣味線索殘留。T1與T2之大鼠行為係利用數位攝錄影機進行拍攝，使用秒錶手動測定各物體之總探索時間。將大鼠之鼻靠近物體2 cm以內且鼻朝向物體之行為定義為探索行為。 於新物體認知試驗中，將T2之新物體探索比率視為反映已知物體與新物體之辨別的健忘指標。新物體探索比率係由以下之計算式算出。 新物體探索比率(%)＝N/(N＋F)×100 F：已知物體探索時間 N：新物體探索時間 將T1至T2中物體之總探索時間為10秒以下之大鼠、或T1中對於任一物體之探索時間比率為總探索時間之70%以上或30%以下之大鼠自資料分析中排除。 結果係以平均值±標準誤差表示。未經莨菪胺處置之正常對照群與經莨菪胺處置之病態對照群間之差係利用無配對之t檢定進行分析(存在有意義差：*)。病態對照群與藥劑單獨處置群之差係使用Dunnett型多重比較檢定進行分析(存在有意義差：#)。將p＜0.05判斷為統計學有意義差。統計分析係使用GraphPad Prism 5.04或6.02版進行。
結果 T2中，病態對照群之大鼠與正常對照群之大鼠相比，顯示出新物體探索比率之有意義之降低。其意味著莨菪胺誘發了大鼠之記憶障礙。化合物(I)以3.3 mg/kg及10 mg/kg顯示出新物體探索比率之有意義之改善效果。
[表1]
Figure 107118423-A0304-0001
[試驗例2]使用6-OHDA模型之新物體認知試驗及物體位置認知試驗 作為路易氏體症之臨床前病態模型，有改造路易氏體症相關基因或導入路易氏體症相關物質而製作之細胞模型或動物模型(α-突觸核蛋白基因轉殖、使用AAV(Adenovirus Associated Virus，腺病毒相關病毒)載體之α-突觸核蛋白過度表現、Parkin剔除、DJ-1剔除、α-突觸核蛋白凝集體注入模型等)、反映出路易氏體症患者中確認到之神經系統障礙的藥劑投予模型(6-OHDA、MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)、巴拉刈、魚藤酮、LPS(lipopolysaccharide，脂多醣)、皂草(Saporin)毒素等之神經毒素投予模型、莨菪胺等之神經阻斷藥投予模型等)、源自患者iPS細胞(induced Pluripotent Stem cells，誘導性多潛能幹細胞)之神經細胞模型等，對於路易氏體症之藥劑效果可於該等臨床前模型中確認。 此處示出可使用6-OHDA模型確認路易氏體症之治療效果。 6-OHDA模型製作時使用雄性SD大鼠。大鼠於麻醉下固定於腦定位保持裝置，使顱骨露出後將套管插入至腦內。使用顯微注射泵，花數分鐘注入溶解於添加有抗壞血酸之生理鹽水中之6-OHDA。為了保護去甲腎上腺素神經，於6-OHDA注入前投予地昔帕明。未經6-OHDA處置之大鼠係於腦內之同一部位插入套管而製作。手術數天後，進行新物體認知試驗或物體位置認知試驗。新物體認知試驗係將Ennacer etc. Behavioural Brain Research, 31 (1988) pp. 47-51中記載之試驗方法加以部分修正後進行。物體位置認知試驗係將Dix Behavioural Brain Research 99 (1999) pp. 191-200中記載之試驗方法加以部分修正後進行。物體位置認知試驗係基於即便為熟悉之物體，於物體放置環境發生變化之情形時探索行為亦增加之嚙齒類自發性行為特性的認知功能評價試驗系統。 任一試驗均在試驗日以前進行適應實驗程序之操作。於適應操作時，對大鼠投予介質，使之自由探索空的試驗裝置(40 cm×30 cm×高度45 cm)一定時間(數分鐘～數十分鐘)。 於試驗日當天，在獲得試驗(T1)之前經口投予化合物(I)。於任一試驗中，均在T1中使大鼠自由探索設置於試驗裝置內之2個相同物體一定時間(數分鐘)。使大鼠返回飼養籠中，其後進行保持試驗(T2)。於新物體認知試驗之T2中，於試驗裝置內分別設置T1中使用過之物體(「熟悉」物體)與T1中未使用之物體(「新」物體)各1個，使大鼠自由探索該等物體一定時間(數分鐘)。於物體位置認知試驗之T2中，將T1中出現之2個相同物體中之1個變更為新位置，設置於試驗裝置內。使大鼠自由探索該等物體一定時間(數分鐘)。於任一試驗中，在每次實驗時均對物體利用含有乙醇之濕巾進行擦拭以不使氣味線索殘留。T1與T2之大鼠行為係利用數位攝錄影機進行拍攝，使用秒錶手動測定各物體之總探索時間。將大鼠之鼻靠近物體2 cm以內且鼻朝向物體之行為定義為探索行為。 於新物體認知試驗中，將T2之新物體探索比率視為反映已知物體與新物體之辨別的健忘指標。於物體位置認知試驗中，將T2之新位置探索比率視為反映已知位置與新位置之辨別的健忘指標。新物體探索比率及新位置物體探索比率係由以下之計算式算出。 新物體探索比率(%)＝No/(No＋Fo)×100 Fo：已知物體探索時間 No：新物體探索時間 新位置物體探索比率(%)＝NI/(NI＋FI)×100 FI：已知位置物體探索時間 NI：新位置物體探索時間 將新物體探索比率或新位置物體探索比率進行群間比較，確認化合物(I)之效果。
Figure 107118423-A0101-11-0001-2

Claims (1)

  1. 一種式(I)所表示之(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥劑學上容許之鹽之用途，
    Figure 107118423-A0305-02-0015-2
     係用於製造路易氏體型癡呆症或帕金森氏癡呆症治療劑。
TW107118423A 2017-06-01 2018-05-30 含有吡唑并喹啉衍生物之路易氏體症治療劑 TWI784006B (zh)

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