ES2961554T3 - Agente terapéutico para enfermedad con cuerpos de Lewy que contiene derivado de pirazoloquinolina - Google Patents

Agente terapéutico para enfermedad con cuerpos de Lewy que contiene derivado de pirazoloquinolina Download PDF

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Abstract

Se proporciona un agente terapéutico para la enfermedad de cuerpos de Lewy que contiene (S)-7-(2-metoxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4(5H)-ona, que está representada por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico para enfermedad con cuerpos de Lewy que contiene derivado de pirazoloquinolina
Campo técnico
La presente invención se refiere a (S)-7-(2-metoxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4(5H)-ona, que es un derivado de pirazoloquinolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de demencia con cuerpos de Lewy.
Estado de la técnica
La demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y la enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva en la que un cuerpo de inclusión anormal compuesto principalmente por a-sinucleína (cuerpo de Lewy) aparece dentro de una neurona, lo que conduce a la degeneración y pérdida de la neurona. La distribución de muchos cuerpos de Lewy en la corteza cerebral conduce al desarrollo de, por ejemplo, deterioro cognitivo, y la distribución de muchos cuerpos de Lewy en el tronco encefálico conduce al desarrollo del parkinsonismo. Además de estos, se observan síntomas psiquiátricos tales como alucinaciones visuales, alucinaciones, delirios y síntomas depresivos, trastornos del sueño y síntomas autónomos. Cuando una persona desarrolló demencia antes del inicio del parkinsonismo o en un año después del inicio del mismo, la persona es diagnosticada con demencia con cuerpos de Lewy; y cuando el parkinsonismo estuvo presente durante uno o más años antes del inicio de la demencia, la persona es diagnosticada con enfermedad de Parkinson con demencia (PDD). De esta manera, se dan diferentes diagnósticos, que son demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson con demencia, y enfermedad de Parkinson, dependiendo, por ejemplo, del orden temporal de aparición y la diferencia en el grado de deterioro cognitivo y parkinsonismo. Sin embargo, estas enfermedades se consideran patológicamente como la misma enfermedad y se conocen colectivamente como enfermedad con cuerpos de Lewy (LBD). La característica de la demencia con cuerpos de Lewy es que, en la SPECT de cerebro o FDG PET, el flujo sanguíneo reducido y el metabolismo anormal de la glucosa, que se observan en el giro cingulado posterior y el área de asociación parietotemporal en la enfermedad de Alzheimer, también se observan en el lóbulo occipital, incluyendo un área visual además del giro cingulado posterior y la asociación parietotemporal. Cuando se realiza una imagen del transportador de dopamina (DAT) que evalúa la función de un sistema nervioso de dopamina intracerebral, se observa una captación reducida de DAT en el cuerpo estriado no solo en la enfermedad de Parkinson sino también en la demencia con cuerpos de Lewy antes del inicio del parkinsonismo (véase la Referencia 1 de la bibliografía no relacionada con patentes). También se informa que, en la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson, las neuronas de un núcleo basal de Meynert, que es un núcleo de origen de un nervio acetilcolinérgico, se degeneran o se pierden, y se observa un trastorno grave del sistema nervioso acetilcolinérgico en el hipocampo, la corteza y similares (véase las Referencias 2, 3 y 4 de las bibliografías no relacionadas con patentes).
Actualmente no existe una terapia curativa que modifique el propio proceso de progreso de una lesión cerebral en la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson, y se ha administrado un tratamiento sintomático dependiendo de los síntomas. Para un síntoma parkinsoniano, se usa la terapia de reemplazo de dopamina, por ejemplo, tomando L-DOPA, terapia quirúrgica y similares. Para el deterioro cognitivo, solamente está aprobado donepezilo para la indicación de demencia con cuerpos de Lewy y solamente está aprobado rivastigmina para la indicación de enfermedad de Parkinson con demencia, y estos también son eficaces contra el cambio de una función cognitiva y un síntoma psiquiátrico (alucinaciones, delirios, apatía, síntomas depresivos o síntomas de comportamiento) (véanse las Referencias 5, 6, 7 y 8 de las bibliografías no relacionadas con patentes). Sin embargo, hay un informe de que un inhibidor de la acetilcolinesterasa agrava el síntoma parkinsoniano (véase la Referencia 9 de la bibliografía no relacionada con patentes), y actualmente no hay una terapia disponible cuando el inhibidor de la acetilcolinesterasa no puede usarse desde el punto de vista de un efecto secundario y la tolerabilidad. La pimavanserina, que es un agonista inverso de 5-HT2A, está aprobada como un fármaco terapéutico para el síntoma psiquiátrico, tal como las alucinaciones y delirios experimentados por un paciente con enfermedad de Parkinson (véase la Referencia 10 de la bibliografía no relacionada con patentes). Sin embargo, como es el caso de un agente antipsicótico atípico tal como olanzapina, quetiapina y risperidona, una advertencia de recuadro negro indica que el riesgo de mortalidad aumenta cuando se usa pimavanserina para tratar el síntoma psiquiátrico de la demencia de las personas mayores. Como se ha descrito anteriormente, actualmente no existe una terapia completamente satisfactoria para el deterioro cognitivo y el síntoma psiquiátrico de demencia con cuerpos de Lewy o enfermedad de Parkinson, y, por lo tanto, se ha esperado el desarrollo de un medicamento eficaz desde hace mucho tiempo.
Un animal al que se administró escopolamina o 6-OHDA (6-hidroxidopamina) puede usarse como modelo animal de deterioro cognitivo visto en la enfermedad con cuerpos de Lewy. La escopolamina es un inhibidor del receptor muscarínico y bloquea la transducción del sistema nervioso acetilcolinérgico. El sistema nervioso acetilcolinérgico es responsable de la memoria, la atención y similares, y un sujeto sano o un animal al que se le administró escopolamina desarrolla un síntoma amnésico de tipo demencia, que se alivia con un medicamento utilizado para tratar el deterioro cognitivo de la enfermedad con cuerpos de Lewy (véanse las Referencias 11 y 12 de las bibliografías diferentes de patente). 6-OHDA es una neurotoxina que degenera selectivamente un nervio dopaminérgico y un nervio noradrenérgico. Es posible hacer que 6-OHDa actúe específicamente sobre el nervio dopaminérgico usando 6-OHDA con un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina (por ejemplo, desipramina). Un animal al que se administró 6-OHDA desarrolla un deterioro cognitivo, que se alivia con un medicamento utilizado para tratar el deterioro cognitivo de la enfermedad con cuerpos de Lewy (véase la Referencia 13 de la bibliografía no relacionada con patentes).
La (S)-7-(2-metoxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-1 -(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4(5H)-ona representada por la fórmula (I) (denominado Compuesto (I) en lo sucesivo en el presente documento) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma exhibe una acción inhibidora de PDE9 y se espera que sea eficaz contra la demencia de tipo Alzheimer (véanse las Referencias 1,2 y 3 de la bibliografía de patentes).
de reconocimiento de objeto nuevo usando ratas con deterioro cognitivo inducido por escopolamina (véase la Referencia 14 de la bibliografía no relacionada con patentes). En dos informes adicionales, se observaron la mejora del aprendizaje y de comportamientos de memoria en ratas en una prueba de reconocimiento de objetos y una prueba de reconocimiento social cuando se administró un inhibidor de PDE9 o un inhibidor de PDE9A selectivo, respectivamente (véase la Referencia 15 de la bibliografía no relacionada con patentes y la Referencia 4 de la bibliografía de patentes). No obstante, no se conoce ningún derivado de pirazoloquinolina que exhiba el efecto de mejora de la función cognitiva.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Referencia 1 de la bibliografía de patentes: Patente de EE. UU. N.° 8563565
Referencia 2 de la bibliografía de patentes: EP 2982675
Referencia 3 de la bibliografía de patentes: EP 2769980
Referencia 4 de la bibliografía de patentes: US 2010/0210839
Bibliografía de no patente
Referencia 1 de la bibliografía no relacionada con patentes: McKeith et al., Neurology, 65, págs. 1863-18722005 Referencia 2 de la bibliografía no relacionada con patentes: Shimada et al., Neurology, vol. 73, págs. 273-278, 2009 Referencia 3 de la bibliografía no relacionada con patentes: Tiraboschi et al., Neurology 54 (2000) 407-411 Referencia 4 de la bibliografía no relacionada con patentes: Perry et al., NeuroReport, vol. 5, págs. 747-749 (1994) Referencia 5 de la bibliografía no relacionada con patentes: Mori et al., Ann. Neurol, vol. 72, págs. 41-52 (2012) Referencia 6 de la bibliografía no relacionada con patentes: Dubois et al., Movement Disorders, vol. 27, págs. 1230 1238 (2012)
Referencia 7 de la bibliografía no relacionada con patentes: Bergman et al., Clin. Neuropharmacol., vol. 25, págs.
107-110 (2002)
Referencia 8 de la bibliografía no relacionada con patentes: McKeith, et al, Lancet, vol. 356, págs. 2031-2036 (2000) Referencia 9 de la bibliografía no relacionada con patentes: Bourke et al., Ann. Pharmacother. Vol. 32, págs. 610 611 (1998)
Referencia 10 de la bibliografía no relacionada con patentes: Cummings et al., Lancet 2014, vol. 383, págs. 533-540 Referencia 11 de la bibliografía no relacionada con patentes: Snyder et al., Alzheimer's & Dementia 1 (2005) 126 135
Referencia 12 de la bibliografía no relacionada con patentes: Sambeth et al., European Journal of Pharmacology, vol. 572 (2007) págs. 151-159
Referencia 13 de la bibliografía no relacionada con patentes: Kadowaki et al., Psychopharmacology (2013), 230, págs. 345-352
Referencia 14 de la bibliografía no relacionada con patentes: Hutson et al., Neuropharmacology, 61 (2011) págs.
665-676
Referencia 15 de la bibliografía no relacionada con patentes: van der Staay et al., Neuropharmacology, 55 (2008), págs. 908-918
Sumario de la invención
Problema técnico
Es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que exhiba una acción antidemencia en un modelo animal y tenga un uso potencial como agente terapéutico para la demencia con cuerpos de Lewy. Cualquier referencia a métodos de tratamiento en esta descripción se debe interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia (o para diagnóstico).
Solución al problema
Los presentes inventores realizaron una intensa investigación utilizando un modelo de rata de deterioro cognitivo inducido por escopolamina para lograr el objeto mencionado anteriormente y, por consiguiente, encontraron que un derivado de pirazoloquinolina representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tenía el efecto de suprimir el deterioro cognitivo inducido por escopolamina. Los presentes inventores también encontraron que el efecto de mejorar la función cognitiva en la enfermedad con cuerpos de Lewy podría confirmarse mediante la evaluación utilizando un modelo 6-OHDA y completaron la presente invención.
Específicamente, la presente invención se refiere al siguiente punto <1>.
<1 > (S)-7-(2-metoxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-1 -(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4(5H)-ona
( I )
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de demencia con cuerpos de Lewy.
Efectos favorables de la invención
El Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención exhibe el efecto de suprimir el deterioro cognitivo inducido por la escopolamina en el modelo de rata del deterioro cognitivo inducido por escopolamina, que es un modelo animal de enfermedad con cuerpos de Lewy. Además, se espera que el Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención muestre el efecto de suprimir el deterioro cognitivo en el modelo 6-OHDA, que es un modelo animal de enfermedad con cuerpos de Lewy. Por consiguiente, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tiene un uso potencial como agente terapéutico para la enfermedad con cuerpos de Lewy.
Descripción de las realizaciones
En lo sucesivo en el presente documento, el contenido de la presente invención se describe en detalle.
La "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento no está particularmente limitada siempre que la sal sea una sal formada con el compuesto de la presente invención, y ejemplos específicos de la misma incluyen una sal de adición de ácidos tal como una sal de un ácido inorgánico, una sal de un ácido orgánico y una sal de un aminoácido ácido.
En el contexto de "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, el número de moléculas de ácido por molécula del compuesto descrito anteriormente en una sal formada no está particularmente limitado siempre que la sal se forme en una relación apropiada del ácido con respecto al compuesto descrito anteriormente, a menos que se indique específicamente de otro modo. En una realización, el número de moléculas de ácido por molécula del compuesto descrito anteriormente es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5; en otra realización, el número de moléculas de ácido por molécula del compuesto descrito anteriormente es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2; y en otra realización más, el número de moléculas de ácido por molécula del compuesto descrito anteriormente es aproximadamente 0,5, aproximadamente 1 o aproximadamente 2. Los ejemplos específicos de la sal de un ácido inorgánico incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato y fosfato; los ejemplos específicos de la sal de un ácido orgánico incluyen acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactato, estearato, benzoato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato y bencenosulfonato.
Los ejemplos específicos de la sal de un aminoácido ácido incluyen aspartato y glutamato.
[Preparación]
La composición farmacéutica desvelada en el presente documento se puede producir mezclando un aditivo farmacéuticamente aceptable con el Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica desvelada en el presente documento se puede producir de acuerdo con un método ya conocido tal como un método descrito en General Rules for Preparations of the Japanese Pharmacopoeia, 16a Edición.
La composición farmacéutica desvelada en el presente documento se puede administrar a un paciente de manera apropiada dependiendo de la forma de dosificación de la misma.
La dosificación del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, varía dependiendo de la gravedad del síntoma, la edad, el sexo, el peso, el tipo de forma de dosificación y la sal, el tipo específico de la enfermedad, y similares; y usualmente, en adultos, se administran de aproximadamente 30 pg a 10 g, en una realización, de 100 pg a 5 g, y en otra realización, de 100 pg a 1 g por vía oral al día, en una dosis única o en varias dosis divididas; y se administran de aproximadamente 30 pg a 1 g, en una realización, de 100 pg a 500 mg, y en otra realización, de 100 pg a 300 mg por inyección al día, en una dosis única o en varias dosis divididas.
Ejemplos
El Compuesto (I) se puede producir, por ejemplo, mediante el método descrito en la Referencia 1 de la bibliografía de patentes.
Ejemplos de pruebas farmacológicas
Los presentes inventores realizaron o pueden realizar las siguientes pruebas para confirmar el efecto de mejorar la función cognitiva en la enfermedad con cuerpos de Lewy.
[Ejemplo de prueba 1] Prueba de reconocimiento de objeto nuevo usando una rata con deterioro cognitivo inducido por escopolamina
Se realizó una prueba de reconocimiento de objeto nuevo con ratas con deterioro cognitivo inducido por escopolamina para confirmar el efecto de mejorar el deterioro cognitivo inducido por un trastorno nervioso de acetilcolina. La prueba de reconocimiento de objeto nuevo es un sistema de prueba para evaluar la función cognitiva basándose en la característica de comportamiento espontáneo de un roedor en el que el roedor pasa más tiempo explorando un objeto nuevo que un objeto familiar. El método de prueba descrito en Ennacer, etc. Behavioral Brain Research, 31 (1988) págs. 47-51 se modificó y se realizó parcialmente.
Materiales y métodos
Se sometieron a la prueba ratas macho Long Evans de seis semanas de edad (Institute for Animal Reproduction). Durante dos días antes de la prueba, se realizó un proceso para 'habituar a la rata al procedimiento experimental una vez al día. En el proceso de habituación, se realizó la administración de un vehículo a la rata, y posteriormente, la rata se colocó en un aparato de prueba vacío (40 cm x 30 cm x H 45 cm) y se dejó explorar durante 3 minutos, se transfirió a una cámara de espera (13 cm x 30 cm x H 45 cm) durante aproximadamente 1 minuto, y después se volvió a colocar en el aparato de prueba vacío y se dejó en reposo durante 5 minutos.
El día de la prueba, se realizó un ensayo de adquisición (T1). El Compuesto (I) se administró por vía oral usando una solución al 0,5 % de metilcelulosa en ácido clorhídrico 0,01 M como vehículo 2 horas antes de T1. La escopolamina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se administró por vía subcutánea usando una solución salina como vehículo a una dosis de 0,7 mg/kg 30 minutos antes de T1. En T1, la rata se habituó al aparato de prueba vacío durante 3 minutos, y luego se transfirió a la cámara de espera. Después de colocar dos objetos idénticos en el aparato de prueba, la rata se devolvió al aparato de prueba de nuevo y se le permitió explorar los dos objetos idénticos libremente durante 5 minutos. Después, la rata se devolvió a una jaula doméstica. Dos horas después, se realizó un ensayo de retención (T2). La rata se colocó en el aparato de prueba vacío durante 3 minutos para su habituación y después se transfirió a la cámara de espera. Después de colocar uno de los objetos utilizados en T1 (un objeto "familiar") y un objeto no utilizado en T1 (un objeto "nuevo") en el aparato de prueba, la rata se devolvió al aparato de prueba de nuevo y se le permitió explorar estos objetos libremente durante 3 minutos. Los objetos se limpiaron con una toallita húmeda impregnada con etanol después de cada experimento para que no quedara un olor que sirviera como pista. Los comportamientos de la rata durante T1 y T2 se grabaron por una cámara de video digital y el tiempo total de exploración para cada objeto se midió manualmente usando un cronómetro. El comportamiento exploratorio se definió como el comportamiento de una rata en el que la rata acerca su nariz a menos de 2 cm de un objeto y dirige su nariz hacia el objeto.
En la prueba de reconocimiento de objeto nuevo, un porcentaje de exploración del objeto nuevo durante T2 se considera como un índice de amnesia que refleja la discriminación entre el objeto familiar y el objeto nuevo. El porcentaje de exploración del nuevo objeto se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación.
El porcentaje de exploración del nuevo objeto (%) = N/(N F) x 100
F: tiempo dedicado a explorar el objeto familiar
N: tiempo dedicado a explorar el objeto nuevo
Las ratas cuyo tiempo total dedicado a explorar los objetos durante T1 o T2 fue de 10 segundos o menos o ratas cuyo porcentaje del tiempo dedicado a explorar cualquiera de los objetos durante T1 no fue inferior al 70 % o no superior al 30 % del tiempo de exploración total se excluyeron del análisis de datos.
Los resultados se expresaron como media ± error estándar. La diferencia entre un grupo de control normal no tratado con escopolamina y un grupo de control de enfermedad tratado con escopolamina se analizó mediante una prueba t no pareada (significativamente diferente: *). La diferencia entre el grupo de control de la enfermedad y un grupo tratado con un solo medicamento se analizó mediante la prueba de comparación múltiple de Dunnett (significativamente diferente: #). Se consideró que p <0,05 era una diferencia estadísticamente significativa. El análisis estadístico se realizó utilizando GraphPad Prism versión 5.04 o 6.02.
Resultados
En T2, las ratas en el grupo de control de la enfermedad mostraron una disminución significativa en el porcentaje de exploración del objeto nuevo en comparación con las ratas en el grupo de control normal. Esto significa que la escopolamina indujo un deterioro de la memoria en las ratas. El compuesto (I) exhibió un efecto significativo de mejora del porcentaje de exploración del objeto nuevo a 3,3 mg/kg y 10 mg/kg.
[Tabla 1]
[Ejemplo de prueba 2] Prueba de reconocimiento de objeto nuevo y prueba de reconocimiento de ubicación de objeto usando el modelo 6-OHDA
Los ejemplos de un modelo de enfermedad preclínica de la enfermedad con cuerpos de Lewy incluyen un modelo celular o un modelo animal producido mediante la modificación de un gen relacionado con la enfermedad con cuerpos de Lewy o la introducción de una sustancia relacionada con la enfermedad con cuerpos de Lewy (por ejemplo, a-sinucleína transgénica, sobreexpresión de a-sinucleína mediante el uso de un vector AAV, desactivación de Parkin, desactivación de DJ-1 y un modelo inyectado con un agregado de a-sinucleína); un modelo administrado por agente que refleja el trastorno del sistema nervioso identificado en un paciente con enfermedad con cuerpos de Lewy (por ejemplo, un modelo administrado con una neurotoxina tal como 6-OHDA, MPTP, paraquat, rotenona, LPS y una toxina saporina, y un modelo administrado con un fármaco neuroléptico tal como escopolamina); un modelo neuronal derivado de las células iPS de un paciente. El efecto de un medicamento sobre la enfermedad con cuerpos de Lewy puede confirmarse mediante el uso de estos modelos de enfermedad preclínica.
En el presente documento, se muestra que el efecto terapéutico sobre la enfermedad con cuerpos de Lewy se puede confirmar utilizando el modelo 6-OHDA.
Se usan ratas macho SD para producir el modelo 6-OHDA. La rata se asegura en un aparato estereotáxico cerebral bajo anestesia, y se inserta una cánula en el cerebro después de exponer el cráneo. La 6-OHDA disuelta en una solución salina que contiene ácido ascórbico se inyecta por una bomba de microinyección durante varios minutos. La desipramina se administra antes de la inyección de 6-OHDA para proteger un nervio noradrenérgico. Una rata no tratada con 6-OHDA se produce insertando una cánula en el mismo sitio en el cerebro. Varios días después de la operación, se realiza una prueba de reconocimiento de objeto nuevo o una prueba de reconocimiento de ubicación de objeto. La prueba de reconocimiento de objeto nuevo se realiza usando el método de prueba descrito en Ennacer etc. Behavioural Brain Research, 31 (1988) págs. 47-51, con algunas modificaciones. La prueba de reconocimiento de ubicación de objeto se realiza utilizando el método de prueba descrito en Dix Behavioural Brain Research 99 (1999) págs. 191-200, con algunas modificaciones. La prueba de reconocimiento de ubicación de objeto es un sistema de prueba para evaluar la función cognitiva basándose en la característica de comportamiento espontáneo de un roedor en el que el comportamiento exploratorio del roedor aumenta cuando el entorno que rodea a un objeto cambia, aunque el objeto sea un objeto familiar.
En ambas pruebas, se realiza un proceso para acostumbrar al roedor al procedimiento experimental antes del día de la prueba. En el proceso de habituación, se realiza la administración de un vehículo a la rata, y se permite que la rata explore libremente en un aparato de prueba vacío (40 cm x 30 cm x H 45 cm) durante un cierto periodo de tiempo (de varios minutos a varias decenas de minutos).
El día de la prueba, el Compuesto (I) se administra por vía oral antes de un ensayo de adquisición (T1). En ambas pruebas, se le permite a la rata explorar libremente dos objetos idénticos colocados en el aparato de prueba durante un cierto periodo de tiempo (durante varios minutos) durante T1. La rata se devuelve a una jaula doméstica y luego se realiza una prueba de retención (T2). En T2 de la prueba de reconocimiento de objeto nuevo, uno de los objetos usados en T1 (un objeto "familiar") y un objeto no usado en T1 (un objeto "nuevo") se colocan en el aparato de prueba, y se permite a la rata explorar estos objetos libremente durante un cierto periodo de tiempo (durante varios minutos). En T2 de la prueba de reconocimiento de ubicación de objeto, uno de los dos objetos idénticos presentados en T1 se coloca en el aparato de prueba en una ubicación nueva. Se le permite a la rata explorar estos objetos libremente durante un cierto periodo de tiempo (durante varios minutos). En ambas pruebas, los objetos se limpian con una toallita húmeda impregnada con etanol después de cada experimento para que no quede un olor que sirva como pista. Los comportamientos de la rata durante T1 y T2 se graban por una cámara de video digital y el tiempo total de exploración para cada objeto se mide manualmente usando un cronómetro. El comportamiento exploratorio se define como el comportamiento de una rata en el que la rata acerca su nariz a menos de 2 cm de un objeto y dirige su nariz hacia el objeto.
En la prueba de reconocimiento de objeto nuevo, un porcentaje de exploración del objeto nuevo durante T2 se considera como un índice de amnesia que refleja la discriminación entre el objeto familiar y el objeto nuevo. En la prueba de reconocimiento de ubicación de objeto, un porcentaje de exploración de la nueva ubicación durante T2 se considera un índice de amnesia que refleja la discriminación entre la ubicación familiar y la nueva ubicación. El porcentaje de exploración del nuevo objeto y el porcentaje de exploración del objeto en la nueva ubicación se calculan de acuerdo con las siguientes ecuaciones.
El porcentaje de exploración del nuevo objeto (%) = N<o>/(N<o>+ F<o>) x 100
F<o>: tiempo dedicado a explorar el objeto familiar
N<o>: tiempo dedicado a explorar el objeto nuevo
El porcentaje de exploración del objeto en la nueva ubicación (%) = NV(N<1>+ F<1>) x 100
F<1>: tiempo dedicado a explorar el objeto en la ubicación familiar
N<1>: tiempo dedicado a explorar el objeto en la nueva ubicación
El porcentaje de exploración del nuevo objeto o el porcentaje de exploración del objeto en la nueva ubicación se compara entre los grupos para confirmar el efecto del Compuesto (I).

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. (S)-7-(2-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-1 -(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4(5H)-ona representada por la fórmula (I)
( I
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de demencia con cuerpos de Lewy.
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