JPWO2018221551A1 - ピラゾロキノリン誘導体を含有するレビー小体病治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
<1>(S)−7−(2−メトキシ−3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4(5H)−オン
<2>(S)−7−(2−メトキシ−3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4(5H)−オン
<3>レビー小体型認知症または認知症を伴うパーキンソン病の治療に使用される、(S)−7−(2−メトキシ−3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4(5H)−オン
<4>レビー小体型認知症または認知症を伴うパーキンソン病治療剤の製造のための、(S)−7−(2−メトキシ−3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4(5H)−オン
本発明に係る医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は、例えば第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
本発明に係る医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
本発明者らは、レビー小体病に対する認知機能改善効果を確認するために以下の試験を行った、または行うことができる。
アセチルコリン神経系障害によって誘発される認知機能障害に対する改善効果を確認する為、スコポラミン誘発認知機能障害ラットを用いた新規物体認識試験を実施した。新規物体認識試験は、見慣れた物体よりも新規の物体をより多く探索するというげっ歯類の自発的な行動特性に基づいた認知機能評価試験系である。Ennacer etc. Behavioural Brain Research,31(1988)pp.47−51に記載された試験方法を一部修正して実施した。
6週齢の雄性Long Evansラット(一般財団法人動物繁殖研究所)を試験に供した。試験前2日間にわたり、実験手順への慣らし操作を1日1回行った。慣らし操作では、ラットに媒体投与を行い、その後、空の試験装置(40cm×30cm×高さ45cm)にラットを入れて3分間探索させ、控室(13cm×30cm×高さ45cm)に1分程度入れたのち、再び空の試験装置にラットを戻し5分間置いた。
試験日当日、獲得試行(T1)を行った。化合物(I)はT1の2時間前に、0.5%メチルセルロースの0.01M塩酸溶液を媒体に経口投与した。スコポラミン(和光純薬工業)は0.7mg/kg用量でT1の30分前に、生理食塩水を媒体に皮下投与した。T1では、ラットを3分間、空の試験装置に慣らした後、控室に入れた。試験装置に2つの同一の物体を設置した後、再びラットを試験装置に戻し、2つの同一の物体を5分間自由に探索させた。その後、ラットは飼育ケージに戻した。2時間後、保持試行(T2)を行った。ラットを空の試験装置に3分間入れて慣らした後、控室に移した。T1で使った物体(“familiar”物体)とT1で使っていない物体(“新規”物体)を1つずつ試験装置に設置した後、再びラットを試験装置に戻し、これら物体を3分間自由に探索させた。匂いの手がかりが残らないよう、物体は実験のたびにエタノールを含んだウエットティシュでふき取った。T1とT2のラットの行動はデジタルビデオカメラで撮影し、各物体の総探索時間をストップウォッチを用いてマニュアルで計測した。ラットが鼻を物体の2cm以内に近づけ、鼻を物体に向けている行動を、探索行動と定義した。
新規物体認識試験ではT2の新規物体探索割合を既知物体と新規物体の弁別を反映する健忘指標とみなす。新規物体探索割合は以下の計算式で算出した。
新規物体探索割合(%)=N/(N+F)×100
F:既知物体探索時間
N:新規物体探索時間
T1ないしはT2において物体の総探索時間が10秒以下のラット、または、T1においていずれかの物体に対する探索時間の割合が総探索時間の70%以上ないしは30%以下のラットはデータ解析から除外した。
結果は平均値±標準誤差で表した。スコポラミン非処置の正常対照群とスコポラミン処置の病態対照群間の差は対応のないt検定で解析した(有意差あり:*)。病態対照群と薬剤単独処置群との差はDunnett型多重比較検定を用いて解析した(有意差あり:#)。p<0.05を統計学的有意差として判断した。統計解析はGraphPad Prism version 5.04 または6.02を用いて行った。
T2において、病態対照群のラットは正常対照群のラットに比べて新規物体探索割合の有意な低下を示した。これは、スコポラミンによってラットの記憶障害が誘発されたことを意味するものである。化合物(I)は3.3mg/kgおよび10mg/kgで新規物体探索割合の有意な改善効果を示した
レビー小体病の前臨床病態モデルとしては、レビー小体病関連遺伝子を改変またはレビー小体病関連物質を導入して作成した細胞モデルや動物モデル(αシヌクレイントランスジェニック、AAVベクターを用いたαシヌクレイン過剰発現、Parkinノックアウト、DJ−1ノックアウト、αシヌクレイン凝集体注入モデルなど)、レビー小体病患者で確認されている神経系障害を反映した薬剤投与モデル(6−OHDA、MPTP、パラコート、ロテノン、LPS、サポリン毒素などの神経毒投与モデル、スコポラミンなどの神経遮断薬投与モデルなど)、患者iPS細胞由来の神経細胞モデルなどがあり、レビー小体病に対する薬剤の効果はこれら前臨床モデルで確認することができる。
ここでは6−OHDAモデルを用いてレビー小体病の治療効果を確認できることを示す。
6−OHDAモデル作成には雄性SDラットを用いる。ラットは麻酔下にて脳定位保定装置に固定し、頭蓋骨を露出させたのちカニューレを脳内に挿入する。アスコルビン酸添加生理食塩水に溶解させた6−OHDAをマイクロインジェクションポンプを用いて数分かけて注入する。ノルアドレナリン神経を保護する為、6−OHDA注入前にデシプラミンを投与する。6−OHDA無処置ラットは、脳内の同部位にカニューレを挿入し作成する。手術の数日後、新規物体認識試験または物体位置認識試験を行う。新規物体認識試験はEnnacer etc. Behavioural Brain Research,31(1988)pp.47−51に記載された試験方法を一部修正して行う。物体位置認識試験は、Dix Behavioural Brain Research 99(1999)pp.191−200に記載された試験方法を一部修正して行う。物体位置認識試験は、見慣れた物体であっても、物体の置かれた環境が変化した場合に探索行動が増加するというげっ歯類の自発的な行動特性に基づいた認知機能評価試験系である。
いずれの試験も、試験日以前に実験手順への慣らし操作を行う。慣らし操作では、ラットに媒体投与を行い、空の試験装置(40cm×30cm×高さ45cm)を一定時間(数分間〜数十分間)自由に探索させる。
試験日当日、化合物(I)を獲得試行(T1)の前に経口投与する。いずれの試験でもT1では試験装置に設置した2つの同一の物体を一定時間(数分間)自由に探索させる。ラットを飼育ケージに戻し、その後保持試行(T2)を行う。新規物体認識試験のT2では、試験装置にT1で使った物体(“familiar”物体)とT1で使っていない物体(“新規”物体)を1つずつ設置し、これら物体を一定時間(数分間)自由に探索させる。物体位置認識試験のT2では、T1で提示した2つの同一の物体のうち1つを新規位置にかえて、試験装置に設置する。これら物体を一定時間(数分間)自由に探索させる。いずれの試験においても、匂いの手がかりが残らないよう、物体は実験のたびにエタノールを含んだウエットティシュでふき取る。T1とT2のラットの行動はデジタルビデオカメラで撮影し、各物体の総探索時間をストップウォッチを用いてマニュアルで計測する。ラットが鼻を物体の2cm以内に近づけ、鼻を物体に向けている行動を、探索行動と定義する。
新規物体認識試験では、T2の新規物体探索割合を既知物体と新規物体の弁別を反映する健忘指標とみなす。物体位置認識試験では、T2の新規位置探索割合を既知位置と新規位置の弁別を反映する健忘指標とみなす。新規物体探索割合および新規位置物体探索割合は以下の計算式で算出する。
新規物体探索割合(%)=No/(No+Fo)×100
Fo:既知物体探索時間
No:新規物体探索時間
新規位置物体探索割合(%)=Nl/(Nl+Fl)×100
Fl:既知位置物体探索時間
Nl:新規位置物体探索時間
新規物体探索割合または新規位置物体探索割合を群間比較し、化合物(I)の効果を確認する。
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