KR20200010220A - 피라졸로퀴놀린 유도체를 함유하는 루이소체 질병 치료제 - Google Patents
피라졸로퀴놀린 유도체를 함유하는 루이소체 질병 치료제 Download PDFInfo
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Abstract
화학식 I로 나타내는 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 루이소체 질병에 대한 치료제가 제공된다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 활성 성분으로서 포스포디에스테라제 9(PDE9) 억제 작용을 갖는 피라졸로퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 루이소체를 갖는 치매 및 치매를 갖는 파킨슨 질병에 대한 치료제에 관한 것이다.
루이소체를 갖는 치매(DLB) 및 파킨슨 질병(PD)은 α-시누클레인으로 주로 이루어진 비정상적인 봉입체(루이소체)가 뉴런 내부에 나타나, 뉴런의 변성 및 손실을 야기하는 진행성 신경변성 질병이다. 대뇌 피질에서 다수 루이소체의 분포는, 예를 들어, 인지 장애의 발생을 야기하며, 뇌간에서 다수 루이소체의 분포는 파킨슨병의 발생을 야기한다. 이들에 부가하여, 정신병 증상, 예컨대 환시, 환각, 망상, 및 우울 증상, 수면 장애, 및 자율신경 증상이 나타난다. 개인에서 파킨슨병 개시 전에 또는 이의 개시 1년 이내에 치매가 발생했을 경우, 개인은 루이소체를 갖는 치매로 진단되며; 치매 개시 전 1년 이상 동안 파킨슨병이 존재했을 경우, 개인은 치매를 갖는 파킨슨 질병(PDD)으로 진단된다. 상기 방식으로, 예를 들어, 출현의 시간적 순서 및 인지 장애 및 파킨슨병의 정도 차이에 따라, 루이소체를 갖는 치매, 치매를 갖는 파킨슨 질병, 및 파킨슨 질병이라는 상이한 진단이 주어진다. 그러나, 이들 질병은 병리적으로 동일한 질병으로 간주되며 루이소체 질병(LBD)으로 총칭된다. 루이소체를 갖는 치매의 특징은, 뇌 단일광자단층촬영(SPECT : single photon emission computed tomography) 또는 플루오로데옥시글루코스 양전자방출단층촬영(FDG PET: fluorodeoxyglucose positron emission tomography)에서, 알츠하이머 질병에서의 뒤 띠이랑 및 마루관자 연합 영역에서 관찰되는 감소된 혈류 및 비정상적인 글루코스 대사가 또한 뒤 띠이랑 및 마루관자 연합에 부가하여 시각 영역을 포함하는 후두엽에서도 관찰된다는 것이다. 뇌내 도파민 신경계의 기능을 평가하는 도파민 트랜스포터(DAT) 조영이 수행되는 경우, 뇌 선조체에서 DAT의 감소된 흡수는 파킨슨 질병뿐만 아니라 루이소체를 갖는 치매에서 파킨슨병의 개시 전에 관찰된다(비특허문헌 1 참고). 또한, 루이소체를 갖는 치매 및 파킨슨 질병에서, 아세틸콜린성 신경의 기원 핵인 메이네르트 기저 핵의 뉴런이 변성되거나 소실되며, 아세틸콜린성 신경계의 중증 장애가 해마, 피질 등에서 관찰되는 것으로 보고된다(비특허문헌 2, 3, 및 4 참고).
현재 루이소체를 갖는 치매 및 파킨슨 질병에서 뇌 병소의 진행 공정 자체를 변형하는 근치 치료법은 존재하지 않으며, 증상에 따른 대증 치료가 시행되어 왔다. 파킨슨병 증상에 있어서, 예를 들어 L-도파(L-DOPA)의 복용에 의한 도파민 대체 치료법, 수술 치료법 등이 사용된다. 인지 장애에 있어서는 루이소체를 갖는 치매 적응증에 대해 도네페질만 승인되어 있고 치매를 갖는 파킨슨 질병 적응증에 대해 리바스티그민만 승인되어 있으며, 이들은 인지 기능의 변화 및 정신병 증상(환각, 망상, 무감각, 우울 증상, 또는 행동 증상)에 대해서도 효과적이다(비특허문헌 5, 6, 7, 및 8 참고). 그러나, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 파킨슨병 증상을 악화시킨다는 보고가 존재하며(비특허문헌 9 참고), 현재 부작용 및 관용성의 관점에서 아세틸콜린에스테라제 억제제가 사용될 수 없는 경우 이용 가능한 치료법은 존재하지 않는다. 5-HT2A 역 작용제인 피마반세린은 파킨슨 질병을 갖는 환자가 경험하는 정신병 증상, 예컨대 환각 및 망상에 대한 치료 약물로서 승인되어 있다(비특허문헌 10 참고). 그러나, 비정형 항정신병 제제, 예컨대 올란자핀, 쿠에티아핀, 및 리스페리돈의 경우에서와 같이, 블랙 박스 경고는 피마반세린이 고령자의 치매의 정신병 증상을 치료하기 위해 사용되는 경우 사망률 위험이 증가됨을 시사한다. 상술된 바와 같이, 현재 인지 장애 및 루이소체를 갖는 치매 또는 파킨슨 질병의 정신병 증상에 대해 완전히 만족스러운 치료법은 존재하지 않으며, 이에 따라 효과적인 약제의 개발을 오래도록 기다리고 있다.
스코폴아민 또는 6-OHDA(6-하이드록시도파민)이 투여되는 동물은 루이소체 질병에서 나타나는 인지 장애의 동물 모델로서 사용될 수 있다. 스코폴아민은 무스카린성 수용체 억제제이며 아세틸콜린성 신경계의 신호전달을 차단한다. 아세틸콜린성 신경계는 기억력, 주의력 등에 관여되며, 스코폴아민이 투여된 건강한 대상체 또는 동물에서는 치매-유사 기억상실 증상이 발생하고, 이는 루이소체 질병의 인지 장애를 치료하기 위해 사용되는 약제에 의해 완화된다(비특허문헌 11 및 12 참고). 6-OHDA는 도파민성 신경 및 비아드레날린성 신경을 선택적으로 변성시키는 신경독소이다. 선택적 비아드레날린성 재흡수 억제제(예컨대, 데시프라민)와 함께 6-OHDA를 사용하여 6-OHDA가 도파민성 신경에 대해 특이적으로 작용하도록 만들 수 있다. 6-OHDA가 투여된 동물에서는 인지 장애가 발생하며, 이는 루이소체 질병의 인지 장애를 치료하기 위해 사용되는 약제에 의해 완화된다(비특허문헌 13 참고).
화학식 I로 나타내는 화합물(이후 화합물 I로 언급됨) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PDE9 억제 작용을 나타내며 알츠하이머-유형 치매에 대해 유효한 것으로 예상된다(특허문헌 1). PDE9 억제제가 스코폴아민-유도 인지 장애를 갖는 랫트를 사용하는 신규 물체 인식 평가에서 인지 기능의 개선 효과를 나타내었음을 언급하는 보고가 존재하지만(비특허문헌 14 참고), 인지 기능 개선 효과를 나타낸 공지된 피라졸로퀴놀린 유도체는 존재하지 않는다.
[화학식 I]
비특허문헌 1: McKeith et al., Neurology, 65, pp. 1863-1872 2005
비특허문헌 2: Shimada et al., Neurology, vol. 73, pp. 273-278, 2009
비특허문헌 3: Tiraboschi et al., Neurology 54 (2000) 407-411
비특허문헌 4: Perry et. al., NeuroReport, vol. 5, pp. 747-749 (1994)
비특허문헌 5: Mori et al., Ann. Neurol, vol. 72, pp. 41-52 (2012)
비특허문헌 6: Dubois et al., Movement Disorders, vol. 27, pp. 1230-1238 (2012)
비특허문헌 7: Bergman et al., Clin. Neuropharmacol., vol. 25, pp. 107-110 (2002)
비특허문헌 8: McKeith, et al., Lancet, vol. 356, pp. 2031-2036 (2000)
비특허문헌 9: Bourke et al., Ann. Pharmacother. Vol. 32, pp. 610-611 (1998)
비특허문헌 10: Cummings et al., Lancet 2014, vol. 383, pp. 533-540
비특허문헌 11: Snyder et al., Alzheimer's & Dementia 1 (2005) 126-135
비특허문헌 12: Sambeth et al., European Journal of Pharmacology, vol. 572 (2007) pp. 151-159
비특허문헌 13: Kadowaki et al., Psychopharmacology (2013), 230, pp. 345-352
비특허문헌 14: Hutson et al., Neuropharmacology, 61 (2011) pp. 665-676
본 발명의 목적은 동물 모델에서 치매-방지 작용을 나타내며 루이소체 질병에 대한 치료제로서 잠재적 용도를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 언급된 목적을 달성하기 위해 스코폴아민-유도 인지 장애의 랫트 모델을 사용하여 집중적인 연구를 수행하였고, 그 결과 화학식 I로 나타내는 피라졸로퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 스코폴아민에 의해 유도된 인지 장애의 억제 효과를 가짐을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 루이소체 질병에서 인지 기능 개선 효과가 6-OHDA 모델을 사용하는 평가에 의해 확인될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명은 하기 <1> 내지 <4>에 관한 것이다.
<1> (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 루이소체를 갖는 치매 또는 치매를 갖는 파킨슨 질병에 대한 치료제:
[화학식 I]
<2> (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 루이소체를 갖는 치매 또는 치매를 갖는 파킨슨 질병의 치료 방법:
[화학식 I]
<3> 루이소체를 갖는 치매 또는 치매를 갖는 파킨슨 질병의 치료에 사용하기 위한, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
<4> 루이소체를 갖는 치매 또는 치매를 갖는 파킨슨 질병에 대한 치료제의 제조를 위한 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도:
[화학식 I]
본 발명의 피라졸로퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 루이소체 질병의 동물 모델인, 스코폴아민-유도 인지 장애의 랫트 모델에서 스코폴아민에 의해 유도된 인지 장애의 억제 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 피라졸로퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 루이소체 질병의 동물 모델인, 6-OHDA 모델에서의 인지 장애 억제 효과를 나타낼 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 루이소체 질병에 대한 치료제로서 잠재적 용도를 갖는다.
이하, 본 발명의 내용이 상세히 기재된다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 염"은 염이 본 발명의 화합물로 형성되는 염인 한 특별히 제한되지 않으며, 이의 구체예에 산 부가염, 예컨대 무기산의 염, 유기산의 염, 및 산성 아미노산의 염이 포함된다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 염"의 맥락에서, 형성된 염에서 상술된 화합물의 1개 분자 당 산 분자의 수는 구체적으로 달리 언급되지 않는다면, 적절한 비의 산 대 상술된 화합물로 염이 형성되는 한 특별히 제한되지 않는다. 하나의 구현예에서, 상술된 화합물의 1개 분자 당 산 분자의 수는 약 0.1 내지 약 5이며; 또 다른 구현예에서, 상술된 화합물의 1개 분자 당 산 분자의 수는 약 0.5 내지 약 2이고; 또 다른 구현예에서, 상술된 화합물의 1개 분자 당 산 분자의 수는 약 0.5, 약 1, 또는 약 2이다.
무기산의 염의 구체예에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 및 포스페이트가 포함되며; 유기산의 염의 구체예에는 아세테이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 락테이트, 스테아레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 벤젠설포네이트가 포함된다.
산성 아미노산의 염의 구체예에는 아스파르테이트 및 글루타메이트가 포함된다.
[제조]
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 혼합하여 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 일본 약전, 16판의 제조를 위한 일반 규칙에 기재된 방법과 같이 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 이의 투여 형태에 따라 적절한 방식으로 환자에게 투여될 수 있다.
화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 증상의 중증도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태 및 염의 유형, 질병의 구체 유형 등에 따라 변하며; 보통 성인에서, 약 30 ㎍ 내지 10 g, 하나의 구현예에서 100 ㎍ 내지 5 g, 및 또 다른 구현예에서 100 ㎍ 내지 1 g이 단회 용량 또는 몇몇 분할 용량으로 1일 당 경구 투여되며; 약 30 ㎍ 내지 1 g, 하나의 구현예에서 100 ㎍ 내지 500 ㎎, 및 또 다른 구현예에서 100 ㎍ 내지 300 ㎎이 단회 용량 또는 몇몇 분할 용량으로 1일 당 주사에 의해 투여된다.
실시예
화합물 I은, 예를 들어 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
약리 시험예
본 발명자들은 루이소체 질병에서 인지 기능 개선 효과를 확인하기 위해 하기 평가를 수행했거나 수행할 수 있다.
[시험예 1] 스코폴아민-유도 인지 장애를 갖는 랫트를 사용한 신규 물체 인식 평가
스코폴아민-유도 인지 장애를 갖는 랫트를 사용한 신규 물체 인식 평가를 수행하여 아세틸콜린 신경 장애에 의해 유도된 인지 장애의 개선 효과를 확인하였다. 신규 물체 인식 평가는 친숙한 물체에 비해 신규 물체를 탐색하는 데 더 많은 시간을 소요하는 설치류의 자연적 행동 특징에 기반하여 인지 기능을 평가하기 위한 평가 시스템이다. 문헌[Ennacer etc. Behavioural Brain Research, 31 (1988) pp. 47-51]에 기재된 평가 방법을 부분 변형하여 수행하였다.
물질 및 방법
6주령 수컷 롱 에반스(Long Evans) 랫트(the Institute for Animal Reproduction)로 평가를 거쳤다. 평가 전 2일 동안, 랫트를 실험 절차에 길들이는 공정을 1일 1회 수행하였다. 길들이기 공정 동안, 랫트에 대한 비히클 투여를 수행하고, 이후 랫트를 빈 평가 기구(40 ㎝ × 30 ㎝ × H 45 ㎝)에 배치하고 3분 동안 탐색하게 하고, 약 1분 동안 대기 챔버(13 ㎝ × 30 ㎝ × H 45 ㎝) 내로 옮기고, 이어서 빈 평가 기구 내로 다시 복귀시키고 5분 동안 대기하게 두었다.
평가일에, 습득 시행(T1)을 수행하였다. T1 2시간 전, 비히클로서 0.01 M 염산 중 0.5% 메틸셀룰로스 용액을 사용하여 화합물 I을 경구 투여하였다. T1 30분 전 0.7 ㎎/㎏의 용량으로 비히클로서는 식염수를 사용하여 스코폴아민(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 피하 투여하였다. T1에서, 랫트를 3분 동안 빈 평가 기구에 길들인 후, 대기 챔버 내로 옮겼다. 평가 기구에 2개의 동일한 물체를 배치한 후, 랫트를 다시 평가 기구 내로 복귀시키고 5분 동안 자유롭게 2개의 동일한 물체를 탐색하도록 하였다. 이어서, 랫트를 홈 케이지 내로 복귀시켰다. 2시간 후, 체류 시행(T2)을 수행하였다. 랫트를 길들이기 위해 3분 동안 빈 평가 기구에 배치한 후 대기 챔버 내로 옮겼다. T1에서 사용된 물체 중 하나("친숙한" 물체) 및 T1에서 사용되지 않은 하나의 물체("신규" 물체)를 평가 기구에 배치한 후, 랫트를 평가 기구 내로 다시 복귀시켜 3분 동안 자유롭게 이들 물체를 탐색하도록 하였다. 물체를 각 실험 후 에탄올이 함침된 젖은 와이프로 닦아내어 실마리로 작용하는 냄새가 남지 않게 하였다. T1 및 T2 동안 랫트의 행동을 디지털 비디오 카메라로 기록하고 각 물체에 대한 총 탐색 시간을 스톱워치를 사용해서 수동 측정하였다. 탐색 행동은 랫트가 코를 물체의 2 ㎝ 내로 가져가고 코를 물체 쪽으로 향하는 행동으로서 정의하였다.
신규 물체 인식 평가에서, T2 동안 신규 물체의 탐색 백분율은 친숙한 물체 및 신규 물체 간 구별을 반영하는 기억상실 지수로서 간주된다. 신규 물체의 탐색 백분율을 하기 공식에 따라 계산하였다.
신규 물체의 탐색 백분율(%) = N/(N + F) × 100
F: 친숙한 물체 탐색에 소요한 시간
N: 신규 물체 탐색에 소요한 시간
T1 또는 T2 동안 물체 탐색에 소요한 총 시간이 10초 이하인 랫트 또는 T1 동안 어느 한 물체의 탐색에 소요한 시간 백분율이 총 탐색 시간의 70% 이상이거나 30% 이하인 랫트는 데이터 분석에서 제외하였다.
결과를 평균 ± 표준 오차로 표현하였다. 스코폴아민으로 처리되지 않은 정상 대조군 및 스코폴아민이 처리된 질병 대조군 간 차이를 페어링되지 않은 t-평가에 의해 분석하였다(유의미하게 상이함: *). 질병 대조군 및 단일 약제로 처리된 군 간 차이를 던넷(Dunnett's) 다중 비교 평가를 사용하여 분석하였다(유의미하게 상이함: #). p < 0.05가 통계적 유의차로 판단되었다. GraphPad Prism 버전 5.04 또는 6.02를 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
결과
T2에서, 질병 대조군 내 랫트는 정상 대조군 내 랫트에 비해 신규 물체의 탐색 백분율에서 유의미한 감소를 나타내었다. 이는 기억 장애가 스코폴아민에 의해 랫트에서 유도되었음을 의미한다. 화합물 I은 3.3 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏에서 신규 물체 탐색 백분율의 유의미한 개선 효과를 나타내었다.
[시험예 2] 6-OHDA 모델을 사용한 신규 물체 인식 평가 및 물체 위치 인식 평가
루이소체 질병의 전임상 질병 모델의 예에는 루이소체 질병-관련 유전자의 변형 또는 루이소체 질병-관련 성분의 도입에 의해 제조된 세포 모델 또는 동물 모델(예를 들어, α-시누클레인 트랜스제닉, AAV 벡터 사용에 의한 α-시누클레인의 과발현, 파킨(Parkin) 녹아웃, DJ-1 녹아웃, 및 α-시누클레인 응집물이 주사된 모델); 루이소체 질병을 갖는 환자에서 확인된 신경계 장애를 반영하는 제제-투여된 모델(예를 들어, 신경독소, 예컨대 6-OHDA, MPTP, 파라콰트, 로테논, LPS, 및 사포린 독소가 투여된 모델, 및 신경이완 약물, 예컨대 스코폴아민이 투여된 모델); 환자의 iPS 세포로부터 유도된 뉴런 모델이 포함된다. 루이소체 질병에 대한 약제의 효과는 이들 전임상 질병 모델을 사용하여 확인될 수 있다.
본원에서, 루이소체 질병에 대한 치료 효과가 6-OHDA 모델을 사용하여 확인될 수 있음이 나타난다.
수컷 SD 랫트를 6-OHDA 모델을 제조하기 위해 사용한다. 랫트를 마취 하에 뇌 정위 기구에 고정하고 두개골 노출 후 뇌 내로 캐뉼라를 삽입한다. 아스코르브산을 함유하는 식염수 중 용해된 6-OHDA를 수 분에 걸쳐 마이크로주사 펌프에 의해 주사한다. 데시프라민을 투여한 후 6-OHDA를 주사하여 노르아드레날린성 신경을 보호한다. 뇌에서 동일 부위 내로 캐뉼라를 삽입하여 6-OHDA로 처리되지 않은 랫트를 제조한다. 수술 수 일 후, 신규 물체 인식 평가 또는 물체 위치 인식 평가를 수행한다. 일부 변형을 포함하여, 문헌[Ennacer etc. Behavioural Brain Research, 31 (1988) pp. 47-51]에 기재된 평가 방법을 사용하여 신규 물체 인식 평가를 수행한다. 일부 변형을 포함하여, 문헌[Dix Behavioural Brain Research 99 (1999) pp. 191-200]에 기재된 평가 방법을 사용하여, 물체 위치 인식 평가를 수행한다. 물체 위치 인식 평가는 물체가 친숙한 물체일지라도 물체 주변 환경이 변화되는 경우 탐색 행동이 증가하는 자연적 행동 특징에 기반하여 인지 기능을 평가하기 위한 평가 시스템이다.
두 평가에서 모두, 설치류를 실험 절차에 길들이기 위한 공정을 평가일 전에 수행한다. 길들이기 공정에서, 랫트에 비히클 투여를 수행하고, 랫트가 소정 시기(수 분 내지 수십 분) 동안 빈 평가 기구(40 ㎝ × 30 ㎝ × H 45 ㎝)에서 자유롭게 탐색하도록 한다.
평가일에, 화합물 I을 습득 시행(T1) 전에 경구 투여한다. 두 평가에서 모두, 랫트가 T1 중에 소정 시기 동안(수 분 동안) 평가 기구에 배치된 2개의 동일한 물체를 자유롭게 탐색하도록 한다. 랫트를 홈 케이지 내로 복귀시킨 후, 체류 시행(T2)을 수행한다. 신규 물체 인식 평가 T2에서, T1에서 사용된 물체 중 하나("친숙한" 물체) 및 T1에서 사용되지 않은 하나의 물체("신규" 물체)를 평가 기구에 배치하고, 랫트가 소정 시기 동안(수 분 동안) 자유롭게 이들 물체를 탐색하도록 한다. 물체 위치 인식 평가 T2에서, T1에서 제시된 2개의 동일한 물체 중 하나를 신규 위치로 평가 기구에 배치한다. 랫트가 소정 시기 동안(수 분 동안) 자유롭게 이들 물체를 탐색하도록 한다. 두 평가에서 모두, 물체를 각 실험 후 에탄올이 함침된 젖은 와이프로 닦아내어 실마리로 작용하는 냄새가 남지 않게 한다. T1 및 T2 동안 랫트의 행동을 디지털 비디오 카메라로 기록하고 각 물체에 대한 총 탐색 시간을 스톱워치를 사용해서 수동 측정한다. 탐색 행동은 랫트가 코를 물체의 2 ㎝ 내로 가져가고 코를 물체 쪽으로 향하는 행동으로서 정의한다.
신규 물체 인식 평가에서, T2 동안 신규 물체의 탐색 백분율은 친숙한 물체 및 신규 물체 간 구별을 반영하는 기억상실 지수로서 간주된다. 물체 위치 인식 평가에서, T2 동안 신규 위치의 탐색 백분율은 친숙한 위치 및 신규 위치 간 구별을 반영하는 기억상실 지수로서 간주된다. 신규 물체의 탐색 백분율 및 신규 위치에서 물체의 탐색 백분율을 하기 공식에 따라 계산한다.
신규 물체의 탐색 백분율(%) = NO/(NO + FO) × 100
FO: 친숙한 물체 탐색에 소요한 시간
NO: 신규 물체 탐색에 소요한 시간
신규 위치에서 물체의 탐색 백분율(%) = Nl/(Nl + Fl) × 100
F1: 친숙한 위치에서 물체 탐색에 소요한 시간
N1: 신규 위치에서 물체 탐색에 소요한 시간
신규 물체의 탐색 백분율 또는 신규 위치에서 물체의 탐색 백분율을 그룹 간에 비교하여 화합물 I의 효과를 확인한다.
Claims (4)
- 화학식 I로 나타내는 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 루이소체를 갖는 치매 또는 치매를 갖는 파킨슨 질병에 대한 치료제:
[화학식 I]
.
- 화학식 I로 나타내는 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 루이소체를 갖는 치매 또는 치매를 갖는 파킨슨 질병의 치료 방법:
[화학식 I]
.
- 루이소체를 갖는 치매 또는 치매를 갖는 파킨슨 질병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I로 나타내는 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
.
- 루이소체를 갖는 치매 또는 치매를 갖는 파킨슨 질병에 대한 치료제의 제조를 위한 화학식 I로 나타내는 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도:
[화학식 I]
.
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