RU2802212C2

RU2802212C2 - Терапевтическое средство для лечения болезни телец леви, содержащее производное пиразолохинолина

Info

Publication number: RU2802212C2
Application number: RU2019135690A
Authority: RU
Inventors: Маи МИЯМОТО; Юкио ИСИКАВА
Original assignee: Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Priority date: 2017-06-01
Filing date: 2018-05-30
Publication date: 2023-08-23

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической химии и представляет собой применение (S)–7–(2–метокси–3,5–диметилпиридин–4–ил)–1–(тетрагидрофуран–3–ил)–1H–пиразолo[4,3–c]хинолин–4(5H)–она формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения деменции с тельцами Леви. Технический результат – применение соединения формулы (I) для лечения деменции с тельцами Леви. 1 табл., 2 пр.

Description

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона с деменцией, содержащему производное пиразолoхинолина или его фармацевтически приемлемую соль, которые обладают ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 9 (PDE9), в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

[0002] Деменция с тельцами Леви (DLB) и болезнь Паркинсона (PD) представляют собой прогрессирующие нейродегенеративные заболевания, при которых патологическое тельце включения, в основном состоящее из α–синуклеина (тельце Леви), образуется внутри нейрона, что приводит к дегенерации и гибели нейрона. Распределение множества телец Леви в коре головного мозга приводит к развитию, например, когнитивного расстройства, а распределение множества телец Леви в стволе головного мозга приводит к развитию паркинсонизма. В дополнение к этому, наблюдаются психиатрические симптомы, такие как зрительные галлюцинации, галлюцинации, бред и симптомы депрессии, нарушения сна и вегетативные симптомы. Если у человека развилась деменция до возникновения паркинсонизма или в течение одного года после его возникновения, человеку диагностируют деменцию с тельцами Леви; и если паркинсонизм присутствовал в течение одного или нескольких лет до возникновения деменции, человеку диагностируют болезнь Паркинсона с деменцией (PDD). Таким образом, различные диагнозы, которые представляют собой деменцию с тельцами Леви, болезнь Паркинсона с деменцией и болезнь Паркинсона, ставят в зависимости от, например, временного порядка появления и отличия в степени проявления когнитивного расстройства и паркинсонизма. Однако эти заболевания патологически рассматриваются как одно и то же заболевание и в совокупности называются болезнью телец Леви (LBD). Характерная особенность деменции с тельцами Леви заключается в том, что в SPECT или FDG PET головного мозга пониженный кровоток и аномальный метаболизм глюкозы, которые наблюдаются в задней поясной извилине и теменно–височной ассоциативной зоне при болезни Альцгеймера, также наблюдаются в затылочной доле, включая зрительную кору, в дополнение к задней поясной извилине и теменно–височной ассоциативной зоне. Если проводят визуализацию дофаминового транспортера (DAT), посредством которой определяют функцию нервной системы, обусловленную дофамином в головном мозге, пониженный обратный захват DAT в стриатуме в головном мозге наблюдается не только при болезни Паркинсона, но также при деменции с тельцами Леви перед возникновением паркинсонизма (см. непатентный литературный источник 1). Также сообщается, что при деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона нейроны базального ядра Мейнерта, которое представляет собой ядро, являющееся источником ацетилхолинергических нервных клеток, дегенерируют или гибнут, и наблюдается тяжелое нарушение ацетилхолинергической системы нервной системы в гиппокампе, коре головного мозга и т. п. (см. непатентные литературные источники 2, 3 и 4).

[0003] В настоящее время не существует радикальной терапии, которая изменяет сам по себе процесс прогрессирования повреждения головного мозга при деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона, и было применено симптоматическое лечение в зависимости от симптомов. Для лечения симптомов паркинсонизма применяют дофамин–замещающую терапию, например, с помощью приема L–DOPA, хирургическую терапию и т. п. Для лечения когнитивного расстройства только донепезил одобрен для назначения при деменции с тельцами Леви и только ривастигмин одобрен для назначения при болезни Паркинсона с деменцией, а также они эффективны против изменения когнитивной функции и психиатрического симптома (галлюцинаций, бреда, апатии, симптомов депрессии или симптомов, связанных с поведением) (см. непатентные литературные источники 5, 6, 7 и 8). Однако, имеется сообщение, что ингибитор ацетилхолинэстеразы усиливает симптом паркинсонизма (см. непатентный литературный источник 9), и в настоящее время не существует терапии, которая является доступной, если ингибитор ацетилхолинэстеразы не может быть применен с точки зрения побочного эффекта и переносимости. Пимавансерин, который является обратным агонистом 5–HT_2A, одобрен в качестве терапевтического лекарственного средства для лечения психиатрического симптома, такого как галлюцинации и бред, переносимого пациентом с болезнью Паркинсона (см. непатентный литературный источник 10). Однако, как и в случае с атипичным антипсихотическим средством, таким как оланзапин, кветиапин и рисперидон, особое предостережение в черной рамке указывает на то, что риск смертности увеличивается при применении пимавансерина для лечения психиатрического симптома деменции у пожилых людей. Как описано выше, в настоящее время не существует полностью удовлетворительной терапии для лечения когнитивного расстройства и психиатрического симптома деменции с тельцами Леви или болезни Паркинсона, и, следовательно, долго ожидалась разработка эффективного лекарственного препарата.

[0004] Животное, которому ввели скополамин или 6–OHDA (6–гидроксидофамин), можно применять в качестве животной модели когнитивных нарушений, наблюдаемых при болезни телец Леви. Скополамин является ингибитором мускариновых рецепторов и блокирует передачу в ацетилхолинергической системе нервной системы. Ацетилхолинергическая система нервной системы отвечает за память, внимание и т. п., и у здорового субъекта или животного, которому вводили скополамин, развивается симптом амнезии, подобный деменции, который облегчается лекарственным препаратом, применяемым для лечения когнитивного расстройства при болезни телец Леви (см. непатентные литературные источники 11 и 12). 6–OHDA представляет собой нейротоксин, который селективно дегенерирует дофаминергические нервные клетки и норадренергические нервные клетки. Возможно обеспечить воздействие 6–OHDA конкретно на дофаминергические нервные клетки посредством применения 6–OHDA с селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (например, дезипрамином). У животного, которому ввели 6–OHDA, развивается когнитивное нарушение, которое облегчается лекарственным препаратом, применяемым для лечения когнитивного расстройства при болезни телец Леви (см. непатентный литературный источник 13).

[0005] Соединение, представленное формулой (I) (далее в данном документе называемое соединением (I)), или его фармацевтически приемлемая соль проявляют ингибирующее действие в отношении PDE9 и, как ожидается, будут эффективными против деменции альцгеймеровского типа (патентный литературный источник 1). Имеется сообщение о том, что ингибитор PDE9 проявлял эффект улучшения когнитивной функции в испытании на распознавание новых объектов с применением крыс с индуцированным скополамином когнитивным расстройством (см. непатентный литературный источник 14), но не существует известного производного пиразолoхинолина, которое проявляло бы эффект улучшения когнитивной функции.

Список использованной литературы

Патентный литературный источник

[0006] Патентный литературный источник 1: патент США № 8563565

Непатентные литературные источники

[0007] Непатентный литературный источник 1: McKeith et al., Neurology, 65, pp. 1863–1872 2005

Непатентный литературный источник 2: Shimada et al., Neurology, vol. 73, pp. 273–278, 2009

Непатентный литературный источник 3: Tiraboschi et al., Neurology 54 (2000) 407–411

Непатентный литературный источник 4: Perry et. al., NeuroReport, vol. 5, pp. 747–749 (1994)

Непатентный литературный источник 5: Mori et al., Ann. Neurol, vol. 72, pp. 41–52 (2012)

Непатентный литературный источник 6: Dubois et al., Movement Disorders, vol. 27, pp. 1230–1238 (2012)

Непатентный литературный источник 7: Bergman et al., Clin. Neuropharmacol., vol. 25, pp. 107–110 (2002)

Непатентный литературный источник 8: McKeith, et al, Lancet, vol. 356, pp. 2031–2036 (2000)

Непатентный литературный источник 9: Bourke et al., Ann. Pharmacother. Vol. 32, pp. 610–611 (1998)

Непатентный литературный источник 10: Cummings et al., Lancet 2014, vol. 383, pp. 533–540

Непатентный литературный источник 11: Snyder et al., Alzheimer's & Dementia 1 (2005) 126–135

Непатентный литературный источник 12: Sambeth et al., European Journal of Pharmacology, vol. 572 (2007) pp. 151–159

Непатентный литературный источник 13: Kadowaki et al., Psychopharmacology (2013), 230, pp. 345–352

Непатентный литературный источник 14: Hutson et al., Neuropharmacology, 61 (2011) pp. 665–676

Краткое описание изобретения

Техническая задача

[0008] Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которые проявляют действие, направленное против деменции, в животной модели и имеют потенциальное применение в качестве терапевтического средства для лечения болезни телец Леви.

Решение задачи

[0009] Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование с применением крысиной модели с индуцированным скополамином когнитивным расстройством для достижения вышеуказанной цели и, следовательно, обнаружили, что производное пиразолoхинолина, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль обладают эффектом подавления когнитивного расстройства, индуцированного скополамином. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что эффект улучшения когнитивной функции при болезни телец Леви можно подтвердить посредством оценки с применением модели с 6–OHDA и завершили настоящее изобретение.

[0010] В частности, настоящее изобретение относится к следующим пунктам <1>–<4>.

<1> Терапевтическое средство для лечения деменции с тельцами Леви или болезни Паркинсона с деменцией, содержащее (S)–7–(2–метокси–3,5–диметилпиридин–4–ил)–1–(тетрагидрофуран–3–ил)–1H–пиразолo[4,3–c]хинолин–4(5H)–он,

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

<2> Способ лечения деменции с тельцами Леви или болезни Паркинсона с деменцией, включающий введение (S)–7–(2–метокси–3,5–диметилпиридин–4–ил)–1–(тетрагидрофуран–3–ил)–1H–пиразолo[4,3–c]хинолин–4(5H)–она,

,

или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

<3> (S)–7–(2–Метокси–3,5–диметилпиридин–4–ил)–1–(тетрагидрофуран–3–ил)–1H–пиразолo[4,3–c]хинолин–4(5H)–он,

,

или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении деменции с тельцами Леви или болезни Паркинсона с деменцией.

<4> Применение (S)–7–(2–метокси–3,5–диметилпиридин–4–ил)–1–(тетрагидрофуран–3–ил)–1H–пиразолo[4,3–c]хинолин–4(5H)–она,

,

или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления терапевтического средства для лечения деменции с тельцами Леви или болезни Паркинсона с деменцией.

Полезные эффекты изобретения

[0011] Производное пиразолoхинолина или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению проявляют эффект подавления когнитивного расстройства, индуцированного скополамином, в крысиной модели с индуцированным скополамином когнитивным расстройством, которая представляет собой животную модель болезни телец Леви. Кроме того, ожидается, что производное пиразолoхинолина или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению проявляют эффект подавления когнитивного расстройства в модели с 6–OHDA, которая представляет собой животную модель болезни телец Леви. Соответственно, соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению имеют потенциальное применение в качестве терапевтического средства для лечения болезни телец Леви.

Описание вариантов осуществления

[0012] Далее подробно описано содержание настоящего изобретения.

[0013] "Фармацевтически приемлемая соль", как используется в данном документе, не имеет конкретных ограничений при условии, что соль представляет собой соль, образованную соединением по настоящему изобретению, и ее конкретные примеры включают соль присоединения кислоты, такую как соль неорганической кислоты, соль органической кислоты или соль кислой аминокислоты.

[0014] В контексте "фармацевтически приемлемой соли", как используется в данном документе, число молекул кислоты на одну молекулу вышеописанного соединения в образованной соли конкретно не ограничено при условии, что соль образована при соответствующем соотношении кислоты и вышеописанного соединения, если конкретно не указано иное. В одном варианте осуществления число молекул кислоты на одну молекулу вышеописанного соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5; в другом варианте осуществления число молекул кислоты на одну молекулу вышеописанного соединения составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2; и в еще другом варианте осуществления число молекул кислоты на одну молекулу вышеописанного соединения составляет приблизительно 0,5, приблизительно 1 или приблизительно 2.

[0015] Конкретные примеры соли неорганической кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат и фосфат; конкретные примеры соли органической кислоты включают ацетат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, лактат, стеарат, бензоат, метансульфонат, пара–толуолсульфонат и бензолсульфонат.

[0016] Конкретные примеры соли кислой аминокислоты включают аспартат и глутамат.

[0017] [Получение]

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получать путем смешивания фармацевтически приемлемой добавки с соединением (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получать в соответствии с уже известным способом, таким как способ, описанный в "Общие правила получения" в Японской фармакопее, 16–е издание.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить пациенту соответствующим образом в зависимости от ее лекарственной формы.

[0018] Дозировка соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли варьируется в зависимости от тяжести симптома, возраста, пола, веса тела, типа лекарственной формы и соли, конкретного типа заболевания и т. п.; и обычно взрослым перорально вводят в сутки от приблизительно 30 мкг до 10 г, в одном варианте осуществления от 100 мкг до 5 г и в другом варианте осуществления от 100 мкг до 1 г в виде однократной дозы или в виде нескольких раздельных доз; и вводят посредством инъекции в сутки от приблизительно 30 мкг до 1 г, в одном варианте осуществления от 100 мкг до 500 мг и в другом варианте осуществления от 100 мкг до 300 мг в виде однократной дозы или в виде нескольких раздельных доз.

Примеры

[0019] Соединение (I) можно получить, например, с помощью способа, описанного в патентном литературном источнике 1.

[0020] Примеры фармакологических испытаний

Авторы настоящего изобретения выполнили или могут выполнить следующие испытания для подтверждения эффекта улучшения когнитивной функции при болезни телец Леви.

[0021] [Пример испытания 1] Испытание на распознавание новых объектов с применением крысы с индуцированным скополамином когнитивным расстройством

Испытание на распознавание новых объектов с применением крыс с индуцированным скополамином когнитивным расстройством осуществляли для подтверждения эффекта улучшения в отношении когнитивного расстройства, индуцированного нарушением в ацетилхолинергических нервных клетках. Испытание на распознавание новых объектов представляет собой систему испытаний для оценки когнитивной функции на основе характеристики спонтанного поведения грызуна, в которой грызун проводит больше времени, изучая новый объект, чем знакомый объект. Частично модифицировали и осуществляли способ испытания, описанный в Ennacer etc. Behavioural Brain Research, 31 (1988) pp. 47–51.

[0022] Материалы и способы

Испытанию подвергали самцов крыс Long–Evans возрастом шесть недель (Институт репродукции животных). В течение двух дней перед испытанием один раз в день проводили процесс привыкания крысы к экспериментальной процедуре. В процессе привыкания осуществляли введение среды–носителя крысе, и затем крысу помещали в пустой аппарат для испытания (40 см × 30 см × H 45 см) и обеспечивали возможность изучения в течение 3 минут, переносили в камеру ожидания (13 см × 30 см × H 45 см) на приблизительно 1 минуту, и затем снова возвращали в пустой аппарат для испытания и оставляли на 5 минут.

В день испытания проводили испытание на обнаружение (T1). Соединение (I) вводили перорально с применением 0,5% раствора метилцеллюлозы в 0,01 М хлористоводородной кислоте в качестве среды–носителя за 2 часа до T1. Скополамин (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) вводили подкожно с применением солевого раствора в качестве среды–носителя в дозе, составляющей 0,7 мг/кг за 30 минут до T1. В ходе T1 обеспечивали привыкание крысы к пустому аппарату для испытания в течение 3 минут и затем переносили ее в камеру ожидания. После того, как два идентичных объекта помещали в аппарат для испытания, крысу снова возвращали в аппарат для испытания и обеспечивали свободное изучение двух идентичных объектов в течение 5 минут. Затем крысу возвращали в домашнюю клетку. Через два часа проводили испытание на запоминание (T2). Крысу помещали в пустой аппарат для испытания на 3 минуты для привыкания и затем переносили в камеру ожидания. После того, как в аппарат для испытания помещали один из объектов, применяемых в T1 ("знакомый" объект), и один объект, неприменяемый в T1 ("новый" объект), крысу снова возвращали в аппарат для испытания и обеспечивали свободное изучение этих объектов в течение 3 минут. Объекты протирали влажной салфеткой, пропитанной этанолом, после каждого эксперимента, чтобы запах являющийся ключевым признаком, не оставался. Поведение крысы в ходе T1 и T2 записывали с помощью цифровой видеокамеры и общее время исследования, потраченное на изучение каждого объекта, измеряли вручную с помощью секундомера. Исследовательское поведение определяли как поведение крысы, при котором крыса подносила свой нос на расстояние в пределах 2 см от объекта и направляла свой нос к объекту.

В ходе испытания на распознавание новых объектов процентная доля изучения нового объекта в ходе T2 рассматривается как показатель амнезии, который отражает различие между знакомым и новым объектами. Процентную долю изучения нового объекта рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.

Процентная доля изучения нового объекта (%) = N/(N+F) × 100

F: время, потраченное на изучение знакомого объекта

N: время, потраченное на изучение нового объекта

Крысы, у которых общее время, потраченное на изучение объектов в ходе T1 или T2, составляло 10 секунд или меньше, или крысы, у которых процентная доля времени, потраченного на изучение одного из объектов в ходе T1, составляла не менее 70% или не более 30% от общего времени изучения, были исключены из анализа данных.

Результаты выражены в виде среднего значения±стандартная погрешность. Различие между контрольной группой с нормальным состоянием, необработанной скополамином, и контрольной группой с заболеванием, обработанной скополамином, анализировали с помощью непарного t–критерия (значительно различный: *). Различие между контрольной группой с заболеванием и группой, обработанной одним лекарственным препаратом, анализировали с применением критерия множественных сравнений Даннетта (значительно различный: #). p<0,05 оценивали как статистически значимое различие. Статистический анализ проводили с применением GraphPad Prism версии 5.04 или 6.02.

[0023] Результаты

В ходе T2 крысы в контрольной группе с заболеванием продемонстрировали значительное снижение процентной доли изучения нового объекта по сравнению с крысами в контрольной группе с нормальным состоянием. Это означает, что нарушение памяти у крыс было индуцировано скополамином. Соединение (I) проявляет значительный эффект повышения процентной доли изучения нового объекта при 3,3 мг/кг и 10 мг/кг.

[0024] [Таблица 1]

Контрольная группа с нормальным состоянием	Группа, которой вводили скополамин
Контрольная группа с нормальным состоянием	Контрольная группа с заболеванием	Соединение (I) 3,3 мг/кг	Соединение (I) 10 мг/кг
73,8±3,0	53,3±2,2*	68,5±2,0^#	68,5±1,6^#

[0025] [Пример испытания 2] Испытание на распознавание новых объектов и испытание на распознавание местоположения объектов с применением модели с 6–OHDA

Примеры модели доклинической стадии заболевания для болезни телец Леви включают клеточную модель или животную модель, полученные путем модификации гена, связанного с болезнью телец Леви, или введения вещества, связанного с болезнью телец Леви (например, модель с трансгенным α–синуклеином, со сверхэкспрессией α–синуклеина с применением вектора AAV, с нокаутом Паркина, с нокаутом DJ–1 и модель с инъецированием агрегата α–синуклеина); модель с введением средства, отображающая расстройство нервной системы, установленное у пациентов с болезнью телец Леви (например, модель с введением нейротоксина, такого как 6–OHDA, MPTP, паракват, ротенон, LPS и сапориновый токсин, и модель с введением нейролептического лекарственного средства, такого как скополамин); нейронную модель, полученную из клеток iPS пациента. Эффект лекарственного препарата в отношении болезни телец Леви можно подтвердить с применением таких моделей доклинической стадии заболевания.

В данном документе показано, что терапевтический эффект в отношении болезни телец Леви можно подтвердить с применением модели с 6–OHDA.

Использовали самцов крыс SD для получения модели с 6–OHDA. Крысу под анестезией фиксировали в стереотаксическом аппарате для работы с головным мозгом и вводили канюлю в головной мозг после воздействия на череп. 6–OHDA, растворенный в солевом растворе, содержащем аскорбиновую кислоту, инъецировали с помощью микроинъекционного насоса в течение нескольких минут. Дезипрамин вводили перед инъекцией 6–OHDA для защиты норадренергических нервных клеток. Крысу, не обработанную 6–OHDA, получали путем вставки канюли в тот же участок головного мозга. Через несколько дней после операции проводили испытание на распознавание новых объектов или испытание на распознавание местоположения объектов. Испытание на распознавание новых объектов проводили с применением способа испытания, описанного в Ennacer etc. Behavioural Brain Research, 31 (1988) pp. 47–51, с некоторыми модификациями. Испытание на распознавание местоположения объектов проводили с применением способа испытания, описанного в Dix Behavioural Brain Research 99 (1999) pp. 191–200, с некоторыми модификациями. Испытание на распознавание местоположения объектов представляет собой систему испытаний для оценки когнитивной функции на основе характеристики спонтанного поведения грызуна, в которой исследовательское поведение грызуна проявляется больше, когда среда, окружающая объект, изменяется, несмотря на то, что объект представляет собой знакомый объект.

В ходе обоих испытаний процесс привыкания грызуна к экспериментальной процедуре проводили до дня испытания. В ходе процесса привыкания осуществляли введение среды–носителя крысе, и крысе обеспечивали свободное изучение в пустом аппарате для испытания (40 см × 30 см × H 45 см) в течение определенного периода времени (от нескольких минут до нескольких десятков минут).

В день испытания соединение (I) вводили перорально перед испытанием на обнаружение (T1). В ходе обоих испытаний крысе обеспечивали свободное изучение двух идентичных объектов, помещенных в аппарат для испытания, в течение определенного периода времени (в течение нескольких минут) в ходе T1. Крысу возвращали в домашнюю клетку и затем проводили испытание на запоминание (T2). В ходе T2 в испытании на распознавание новых объектов в аппарат для испытания помещали один из объектов, применяемых в T1 ("знакомый" объект), и один объект, неприменяемый в T1 ("новый" объект), и крысе обеспечивали свободное изучение этих объектов в течение определенного периода времени (в течение нескольких минут). В ходе T2 в испытании на распознавание местоположения объектов один из двух идентичных объектов, представленных в T1, помещали в аппарат для испытания в новом местоположении. Крысе обеспечивали свободное изучение этих объектов в течение определенного периода времени (в течение нескольких минут). В ходе обоих испытаний объекты протирали влажной салфеткой, пропитанной этанолом, после каждого эксперимента, чтобы запах являющийся ключевым признаком, не оставался. Поведение крысы в ходе T1 и T2 записывали с помощью цифровой видеокамеры и общее время исследования, потраченное на изучение каждого объекта, измеряли вручную с помощью секундомера. Исследовательское поведение определяли как поведение крысы, при котором крыса подносила свой нос на расстояние в пределах 2 см от объекта и направляла свой нос к объекту.

В ходе испытания на распознавание новых объектов процентная доля изучения нового объекта в ходе T2 рассматривается как показатель амнезии, который отражает различие между знакомым и новым объектами. В испытании на распознавание местоположения объектов процентная доля изучения нового местоположения в ходе T2 рассматривается как показатель амнезии, который отражает различие между знакомым местоположением и новым местоположением. Процентную долю изучения нового объекта и процентную долю изучения объекта в новом местоположении рассчитывали в соответствии со следующими уравнениями.

Процентная доля изучения нового объекта (%) = N_O/(N_O+F_O) × 100

F_O: время, потраченное на изучение знакомого объекта

N_O: время, потраченное на изучение нового объекта

Процентная доля изучения объекта в новом местоположении (%) = N_l/(N_l+F_l) × 100

F_l: время, потраченное на изучение объекта в знакомом местоположении

N_l: время, потраченное на изучение объекта в новом местоположении

Между группами осуществляли сравнение процентной доли изучения нового объекта или процентной доли изучения объекта в новом местоположении для подтверждения эффекта от соединения (I).

Claims

Применение (S)–7–(2–Метокси–3,5–диметилпиридин–4–ил)–1–(тетрагидрофуран–3–ил)–1H–пиразолo[4,3–c]хинолин–4(5H)–она, представленного формулой (I)
,
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения деменции с тельцами Леви.