RU2784428C2 - Терапевтическое средство для лечения деменции, представляющее собой комбинацию производного пиразолохинолина и мемантина - Google Patents
Терапевтическое средство для лечения деменции, представляющее собой комбинацию производного пиразолохинолина и мемантина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2784428C2 RU2784428C2 RU2019135838A RU2019135838A RU2784428C2 RU 2784428 C2 RU2784428 C2 RU 2784428C2 RU 2019135838 A RU2019135838 A RU 2019135838A RU 2019135838 A RU2019135838 A RU 2019135838A RU 2784428 C2 RU2784428 C2 RU 2784428C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- memantine
- disease
- alzheimer
- Prior art date
Links
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N Memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 title description 9
- UXYHZIYEDDINQH-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=NN=C3C=CC2=C1 Chemical class C1=CNC2=C3C=NN=C3C=CC2=C1 UXYHZIYEDDINQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims abstract description 53
- BFPLYAGILDZJRL-HNNXBMFYSA-N 7-(2-methoxy-3,5-dimethylpyridin-4-yl)-1-[(3S)-oxolan-3-yl]-2H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound COC1=NC=C(C)C(C2=CC3=NC(=O)C4=CNN(C4=C3C=C2)[C@@H]2COCC2)=C1C BFPLYAGILDZJRL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960000967 Memantine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 21
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- AFKSGMDXSLTKSU-DASCVMRKSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.COc1ncc(C)c(c1C)-c1ccc2c3n(ncc3c(=O)[nH]c2c1)[C@H]1CCOC1 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COc1ncc(C)c(c1C)-c1ccc2c3n(ncc3c(=O)[nH]c2c1)[C@H]1CCOC1 AFKSGMDXSLTKSU-DASCVMRKSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 abstract description 3
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 13
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 13
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N Scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 13
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N Galantamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 6
- 101700037958 PDE9A Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 5
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- CKJDCNZBABIEBZ-HNNXBMFYSA-N COC1=NC=C(C)C(C=2C=C3NC(=O)C=4C=NN(C=4C3=CC=2)[C@@H]2COCC2)=C1C Chemical compound COC1=NC=C(C)C(C=2C=C3NC(=O)C=4C=NN(C=4C3=CC=2)[C@@H]2COCC2)=C1C CKJDCNZBABIEBZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N EXELON Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 229960003980 Galantamine Drugs 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 3
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 206010001954 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 2
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 2
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N Pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 206010066842 Behavioural and psychiatric symptoms of dementia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010027175 Memory impairment Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor family Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N NMDA Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 201000009929 conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера. Терапевтическое средство для лечения болезни Альцгеймера представляет собой комбинацию (S)–7–(2–метокси–3,5–диметилпиридин–4–ил)–1–(тетрагидрофуран–3–ил)–1H–пиразолo[4,3–c]хинолин–4(5H)–она, который представлен формулой (I)
или его фармацевтически приемлемой соли и мемантинa, который представлен формулой (II)
или его фармацевтически приемлемой соли. Предложены также способ лечения болезни Альцгеймера и применение указанного терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера. Изобретение обеспечивает усиливающий эффект соединения (I) в отношении когнитивной функции в случае применения в комбинации с мемантином при уменьшении дозы соединений. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения деменции, представляющему собой комбинацию производного пиразолохинолина, обладающего ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы 9 (PDE9), или его фармацевтически приемлемой соли и мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
Уровень техники
[0002]
[0003] Производные пиразолохинолина, представленные формулой (I) (далее в данном документе называемые "соединением (I)"), обладают ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы 9 (PDE9), и считается, что они обладают перспективными благоприятными эффектами в отношении когнитивной функции при болезни Альцгеймера (PTL 1).
[0004] Мемантин, представленный формулой (II) (в данном документе называемый "соединением (II)"), обладает антагонистическим эффектом в отношении глутаматных рецепторов типа NMDA и, как сообщалось, обеспечивает улучшение когнитивной функции при болезни Альцгеймера со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, при этом также проявляет эффективность в отношении второстепенных симптомов, таких как тревожное возбуждение, раздражительность, агрессия и расстройство поведения (BPSD: поведенческие и психологические симптомы деменции) (см. NPL 1 и 2).
[0005] Другие терапевтических средств для лечения болезни Альцгеймера, которые были одобрены для применения, включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы: донепезил, галантамин и ривастигмин. Донепезил показан для лечения болезни Альцгеймера со степенью тяжести от легкой до тяжелой, и сообщалось, что в дополнение к благоприятному эффекту в отношении когнитивной функции он также обладает эффектом против BPSD, включая тревожное возбуждение, тревожность, апатию, бред, депрессию, расторможенность, галлюцинацию, раздражительность, нарушенное моторное поведение и апатию (см. NPL 3, 4, 5, 6 и 7). Галантамин и ривастигмин показаны для лечения болезни Альцгеймера со степенью тяжести от легкой до умеренной (см. NPL 8 и 9). Комбинированное применение разных ингибиторов ацетилхолинэстеразы противопоказано, но любой ингибитор ацетилхолинэстеразы можно использовать в комбинации с мемантином. В соответствии с Руководством по лечению деменции, 2010 года, ингибиторы ацетилхолинэстеразы рекомендованы для облегчения главных симптомов болезни Альцгеймера с использованием одного из донепезила, галантамина или ривастигмина, выбранного исходно, и с последующей заменой на другой ингибитор ацетилхолинэстеразы, если возникает проблема в плане эффективности или переносимости. Если эффект ингибитора ацетилхолинэстеразы является недостаточным или возникает проблема в отношении переносимости, то можно рассматривать комбинацию с мемантином или с заменой на мемантин.
[0006] Однако, ингибиторы ацетилхолинэстеразы обладают побочными эффектами в отношении пищеварительной системы. В тех случаях, где их применение исключено из-за побочных эффектов или особенностей переносимости, можно выбрать мемантин для пациентов с болезнью Альцгеймера со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, но для пациентов с болезнью Альцгеймера легкой степени на данный момент не существует эффективного способа лечения. Комбинированное применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы с мемантином возможно у пациентов, у которых наблюдались неудовлетворительные эффекты, но мнения разделяются, поскольку в некоторых сообщениях отмечен эффект от их комбинированного применения (см. NPL 10) в то время, как в других сообщениях отмечается отсутствие эффекта (см. NPL 11).
Список использованной литературы
Патентная литература
[0007] [PTL 1] Патент США № 8563565
Непатентные литературные источники
[0008] [NPL 1] Mecocci et al., Int J Geriatr Psychiatry, vol. 24, p. 532
[NPL 2] Grossberg et al., Dement Geriatr Cogn Disord, 2009, vol. 27, p. 164
[NPL 3] Homma et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2000, vol. 11, p. 299
[NPL 4] Homma et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2008, vol. 25, p. 399
[NPL 5] Mori et al., Ann. Neurol, vol. 72, p. 41 2012
[NPL 6] Holmes at al., Neurology, 2004, vol. 63, p. 214
[NPL 7] Gauthier et al., Int Psychogeriatr, 2002, vol. 14, p. 389
[NPL 8] Raskind et al., Neurology, 2000, vol. 54, p. 226
[NPL 9] Winblad et al., Neurology, 2007, vol. 69, p. S14
[NPL 10] Lopez et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2009, vol. 80, p. 600
[NPL 11] Howard et al., New Eng J. Med., 2012, vol. 366, p. 893
Краткое описание изобретения
Техническая задача
[0009] Дело обстоит так, что в настоящее время не существует удовлетворительного способа лечения болезни Альцгеймера, вместе с тем эффективное средство против деменции также еще не было разработано.
Решение задачи
[0010] С целью решения данной задачи авторы настоящего изобретения провели очень тщательное исследование с применением модели индуцированного скополамином когнитивного нарушения на крысах, в результате которого авторы настоящего изобретения завершили настоящее изобретение с выявлением, что комбинированное применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (II) или его фармацевтически приемлемой солью неожиданно проявляет эффект ингибирования в отношении индуцированного скополамином когнитивного нарушения в дозах, каждая из которых по отдельности является неэффективной.
[0011] В частности, настоящее изобретение относится к следующим пунктам <1>-<19.3>.
<1> Терапевтическое средство для лечения болезни Альцгеймера, предназначенное для комбинированного применения (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, представленного формулой (I):
или его фармацевтически приемлемой соли с мемантином, представленным формулой (II):
<2> Терапевтическое средство в соответствии с <1>, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
<3> Терапевтическое средство в соответствии с <1> или <2>, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
<4> Терапевтическое средство в соответствии с любым из <1>-<3>, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
<5> Терапевтическое средство для лечения болезни Альцгеймера, предназначенное для одновременного или раздельного введения (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, представленного формулой (I):
<6> Терапевтическое средство в соответствии с <5>, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
<7> Терапевтическое средство в соответствии с <5> или <6>, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
<8> Терапевтическое средство в соответствии с любым из <5>-<7>, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
<9> Терапевтическое средство для лечения болезни Альцгеймера, содержащее (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он, представленный формулой (I):
<10> Терапевтическое средство в соответствии с <9>, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
<11> Терапевтическое средство в соответствии с <9> или <10>, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
<12> Терапевтическое средство в соответствии с любым из <9>-<11>, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
<13> Мемантин, представленный формулой (II):
<13.1> Мемантин или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с <13>, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
<13.2> Мемантин или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с <13> или <13.1>, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
<13.3> Мемантин или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из <13>-<13.2>, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
<14> (S)-7-(2-Метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он, представленный формулой (I):
<14.1> Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с <14>, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
<14.2> Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с <14> или <14.1>, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
<14.3> Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из <14>-<14.2>, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
<15> Способ лечения болезни Альцгеймера, предусматривающий комбинированное применение (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, представленного формулой (I):
<15.1> Способ в соответствии с <15>, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
<15.2> Способ в соответствии с <15> или <15.1>, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
<15.3> Способ в соответствии с любым из <15>-<15.2>, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
<16> Фармацевтическая композиция, содержащая (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он, представленный формулой (I):
<16.1> Фармацевтическая композиция в соответствии с <16>, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
<16.2> Фармацевтическая композиция в соответствии с <16> или <16.1>, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
<17> Набор, содержащий
фармацевтическую композицию, содержащую (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он, представленный формулой (I):
фармацевтическую композицию, содержащую мемантин, представленный формулой (II):
<17.1> Набор в соответствии с <17>, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
<17.2> Набор в соответствии с любым из <17>-<17.1>, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой малеат.
<18> Применение мемантина, представленного формулой (II):
<18.1> Применение мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с <18>, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
<18.2> Применение мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с <18> или <18.1>, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
<18.3> Применение мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из <18>-<18.2>, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
<19> Применение (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, представленного формулой (I):
<19.1> Применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с <19>, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
<19.2> Применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с <19> или <19.1>, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
<19.3> Применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из <19>-<19.2>, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразолo[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
Полезные эффекты изобретения
[0012] Настоящее изобретение предусматривает терапевтическое средство для лечения болезни Альцгеймера, представляющее собой комбинацию производного пиразолохинолина, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующим действием в отношении PDE9, с мемантином или его фармацевтически приемлемой солью, которые обладают антагонистическим эффектом в отношении глутаматных рецепторов типа NMDA. Терапевтическое средство, в котором задействована данная комбинация, проявляет более ощутимый благоприятный эффект в отношении когнитивной функции в животных моделях по сравнению с их применениями по отдельности, и оно обладает потенциалом для применения в качестве терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера.
Описание вариантов осуществления
[0013] Далее настоящее изобретение будет пояснено подробно.
[0014] "Фармацевтически приемлемая соль", как указано в данном описании, конкретно не ограничена, если она представляет собой соль, образованную соединением по настоящему изобретению, и конкретные примеры включают соли присоединения кислоты, такие как соли неорганических кислот, соли органических кислот или соли кислых аминокислот.
[0015] Если не указано иное, в контексте "фармацевтически приемлемой соли", как используется в данном документе, количество молекул кислоты на одну молекулу соединения в образованной соли конкретно не ограничено, если соль образована при соответствующем соотношении. В одном варианте осуществления количество молекул кислоты на одну молекулу соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5; в другом варианте осуществления количество молекул кислоты на одну молекулу соединения составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2; и в еще одном варианте осуществления количество молекул кислоты на одну молекулу соединения составляет приблизительно 0,5, приблизительно 1 или приблизительно 2.
[0016] Конкретные примеры соли неорганической кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат и фосфат, а конкретные примеры соли органической кислоты включают ацетат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, лактат, стеарат, бензоат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат и бензолсульфонат.
[0017] Конкретные примеры соли кислой аминокислоты включают аспартат и глутамат.
[0018]
[Состав]
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получить путем смешивания фармацевтически приемлемой добавки с соединением (I) или его фармацевтически приемлемой солью и/или с соединением (II) или его фармацевтически приемлемой солью. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получить с помощью известного способа, такого как способ, описанный в "Общие правила получения" в Японской фармакопее, 16-е издание.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно соответствующим образом вводить пациенту в соответствии с лекарственной формой.
[0019] Доза соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения (II) или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с настоящим изобретением будет варьироваться в зависимости от тяжести симптомов, возраста пациента, пола и веса тела, типа введения, и типа соли, и конкретного типа заболевания и т. п.; но обычно взрослым перорально вводят в сутки от приблизительно 30 мкг до 10 г, в одном варианте осуществления от 100 мкг до 5 г, а в другом варианте осуществления от 100 мкг до 1 г в виде однократной дозы или в виде нескольких раздельных доз; или вводят посредством инъекции в сутки от приблизительно 30 мкг до 1 г, в одном варианте осуществления от 100 мкг до 500 мг, а в другом варианте осуществления от 100 мкг до 300 мг в виде однократной дозы или в виде нескольких раздельных доз.
Примеры
[0020] Соединение (I) можно получить, например, с помощью способа, описанного в PTL 1.
[0021]
(Примеры фармакологических тестов)
Авторы настоящего изобретения подтвердили эффекты, полученные при комбинированном применении соединения (I) и мемантина гидрохлорида с использованием следующей животной модели.
[0022]
[Тестовое испытание 1] Тест на распознавание новых объектов с использованием крыс с индуцированным скополамином когнитивным нарушением
Имеются сообщения о расстройстве нервной системы, обусловленном ацетилхолином, при болезни Альцгеймера (Whitehouse et al., Science, 1982, vol.215, p.1237), и при этом животные, которым вводили скополамин, являются пригодными для применения в качестве животной модели болезни Альцгеймера. Скополамин представляет собой ингибитор мускариновых рецепторов, который блокирует передачу ацетилхолина в нервной системе. Ацетилхолин в нервной системе вовлечен в функции памяти и внимания, и здоровые люди или животные, которым вводили скополамин, демонстрировали симптомы амнезии, подобной таковой при деменции, которые ослабляли с помощью лекарственных средств, используемых для лечения когнитивного нарушения при болезни Альцгеймера (Snyder et al., Alzheimer's & Dementia 1(2005)126-135, Sambeth et al., European Journal of Pharmacology, vol.572(2007), pp.151-159).
[0023]
Материалы и методы
Тестирование проводили на самцах крыс Long-Evans 6-недельного возраста (Институт репродукции животных). Процесс привыкания к экспериментальной процедуре проводили один раз в сутки в течение 2 дней перед испытанием. В процессе привыкания среду-носитель вводили крысам, а затем крыс помещали в пустой аппарат для тестирования (40 см × 30 см × высота 45 см) и оставляли их для изучения территории в течение 3 минут, а затем, после помещения в камеру ожидания (13 см × 30 см × высота 45 см) на приблизительно 1 минуту, их снова возвращали в пустой аппарат для тестирования и оставляли на 5 минут.
Испытание с обнаружением (T1) проводили в день проведения теста. Соединение (I) задавали перорально за 2 часа до T1. Мемантина гидрохлорид вводили перорально за 1 час до T1. Скополамин (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) вводили подкожно за 30 минут до T1 в дозе, составляющей 0,7 мг/кг. В ходе T1 крысам предоставляли возможность привыкнуть к пустому аппарату для тестирования в течение 3 минут, а затем помещали их в камеру ожидания. После расположения двух идентичных объектов в аппарате для тестирования, крыс снова возвращали в аппарат для тестирования и предоставляли им возможность свободного изучения двух идентичных объектов в течение 5 минут. Затем крыс обратно возвращали в их клетки для содержания. Через 2 часа проводили испытание на запоминание (T2). Крыс помещали в пустой аппарат для тестирования на 3 минуты для привыкания, а затем переносили в камеру ожидания. После размещения в аппарате для тестирования объекта, использованного в T1 ("знакомого" объекта), и объекта, не использованного в T1 ("нового" объекта), крыс снова возвращали в аппарат для тестирования и предоставляли им возможность свободного изучить такие объекты в течение 3 минут. Объекты протирали влажной салфеткой, пропитанной этанолом, после каждого эксперимента таким образом, чтобы не осталось следов запаха. Поведение крыс в ходе T1 и T2 регистрировали с помощью цифровой видеокамеры, а общее время исследования, затраченное на изучение каждого объекта, измеряли вручную с помощью секундомера. Исследовательское поведение определяли как поведение, при котором крыса подносила свой нос на расстояние в пределах 2 см от объекта и направляла свой нос к объекту.
В тесте распознавания нового объекта процентная доля исследования нового объекта в ходе T2 считается показателем для амнезии, отражающим различие знакомых и новых объектов. Процентную долу исследования нового объекта рассчитывали с помощью следующей формулы.
Процентная доля исследования нового объекта (%) = N/(N+F) × 100,
где F: время, затраченное на изучение знакомого объекта;
N: время, затраченное на изучение нового объекта.
Крысы, у которых общее время, затраченное на исследование объектов в ходе T1 или T2, составляло 10 секунд или меньше, или крысы, у которых процентная доля времени, затраченного на исследование одного из объектов в ходе T1, составляла не менее 70% или не более 30% от общего времени исследования, были исключены из анализа данных.
Результаты выражены в виде среднего значения ± стандартная погрешность. Различие между нормальной контрольной группой, не обработанной скополамином, и контрольной группой с заболеванием, обработанной скополамином, анализировали с помощью непарного t-критерия (значимое различие: *). Различие между контрольной группой с заболеванием и группой, обработанной одним лекарственным средством, анализировали с помощью критерия множественных сравнений Даннетта (значимое различие: #). Различие между группой, которую подвергали комбинированной обработке, и группой, обработанной одним лекарственным средством, анализировали с помощью критерия Стьюдента для одной выборки (значимое различие: 
). Значение p<0,05 оценивали как статистически значимое различие. Статистический анализ проводили с использованием GraphPad Prism версии 5.04 или 6.02. Результаты показаны в таблицах 1-4.
[0024]
| [Таблица 1] | |||
| Нормальная контрольная группа | Группа, которой вводили скополамин | ||
| Контрольная группа с заболеванием | Соединение (I) 0,3 мг/кг |
Соединение (I) 1 мг/кг |
|
| 71,3±3,1 | 54,4±2,8* | 58,7±3,2 | 59,9±3,4 |
[0025]
| [Таблица 2] | |||
| Нормальная контрольная группа | Группа, которой вводили скополамин | ||
| Контрольная группа с заболеванием | Соединение (I) 3,3 мг/кг |
Соединение (I) 10 мг/кг |
|
| 73,8±3,0 | 53,3±2,2* | 68,5±2,0# | 68,5±1,6# |
[0026]
| [Таблица 3] | |||
| Нормальная контрольная группа | Группа, которой вводили скополамин | ||
| Контрольная группа с заболеванием | Мемантин 3 мг/кг |
Мемантин 10 мг/кг |
|
| 70,2±3,0 | 55,0±3,9* | 68,9±4,0# | 59,9±3,8 |
[0027]
| [Таблица 4] | |||
| Нормальная контрольная группа | Группа, которой вводили скополамин | ||
| Контрольная группа с заболеванием | Мемантин 1 мг/кг |
Соединение (I) 1 мг/кг и мемантин 1 мг/кг | |
| 69,8±2,8 | 54,3±3,0* | 58,1±2,4 | 69,0 ±2,0 |
[0028]
Результаты
В ходе T2 крысы из контрольной группы с заболеванием демонстрировали в значительной степени более низкую процентную долю исследования нового объекта, чем крысы из нормальной контрольной группы. Это означает, что нарушение памяти у крыс было индуцировано скополамином.
Соединение (I) демонстрировало значительный благоприятный эффект в отношении процентной доли исследования нового объекта при 3,3 мг/кг (таблица 2), но не демонстрировало значительного эффекта при 1 мг/кг (таблица 1). Мемантина гидрохлорид демонстрировал значительный благоприятный эффект в отношении процентной доли исследования нового объекта при 3 мг/кг (таблица 3). Несмотря на то, что значительный благоприятный эффект в отношении процентной доли исследования нового объекта не демонстрировался при применении только мемантина гидрохлорида (1 мг/кг), в группе, которую подвергали комбинированной обработке соединением (I) (1 мг/кг) и мемантина гидрохлоридом (1 мг/кг), демонстрировалась значительно более высокая процентная доля исследования нового объекта, чем в группе, которую подвергали обработке только мемантина гидрохлоридом (1 мг/кг) (таблица 4). Данный результат указывает на усиливающий эффект соединения (I) в отношении когнитивной функции в случае применения в комбинации с мемантина гидрохлоридом.
Claims (35)
1. Терапевтическое средство для лечения болезни Альцгеймера, содержащее (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-он, представленный формулой (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с мемантином, представленным формулой (II)
или его фармацевтически приемлемой солью.
2. Терапевтическое средство по п. 1, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
3. Терапевтическое средство по п. 1 или 2, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
4. Терапевтическое средство по любому из пп. 1-3, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
5. Терапевтическое средство по любому из пп. 1-4, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль и мемантин или его фармацевтически приемлемая соль вводятся одновременно или раздельно.
6. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение пациенту (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, представленного формулой (I)
или его фармацевтически приемлемой соли и мемантина, представленного формулой (II)
или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ по п. 6, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
8. Способ по п. 6 или 7, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
9. Способ по любому из пп. 6-8, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
10. Способ по любому из пп. 6-9, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль и мемантин или его фармацевтически приемлемая соль вводятся одновременно или раздельно.
11. Терапевтическое средство для лечения болезни Альцгеймера, содержащее (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-он, представленный формулой (I)
или его фармацевтически приемлемую соль и мемантин, представленный формулой (II)
или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Терапевтическое средство по п. 11, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
13. Терапевтическое средство по п. 11 или 12, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
14. Терапевтическое средство по любому из пп. 11-13, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
15. Применение терапевтического средства, содержащего комбинацию (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, представленного формулой (I)
или его фармацевтически приемлемой соли и мемантина, представленного формулой (II)
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Альцгеймера.
16. Применение по п. 15, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера умеренной или тяжелой степени.
17. Применение по п. 15 или 16, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой мемантина гидрохлорид.
18. Применение по любому из пп. 15-17, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она малеат.
19. Применение по любому из пп. 15-18, где (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-он или его фармацевтически приемлемая соль и мемантин или его фармацевтически приемлемая соль вводятся одновременно или раздельно.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762513754P | 2017-06-01 | 2017-06-01 | |
| US62/513,754 | 2017-06-01 | ||
| PCT/JP2018/020649 WO2018221550A1 (ja) | 2017-06-01 | 2018-05-30 | ピラゾロキノリン誘導体とメマンチンの併用による認知症治療剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019135838A RU2019135838A (ru) | 2021-07-13 |
| RU2019135838A3 RU2019135838A3 (ru) | 2021-09-29 |
| RU2784428C2 true RU2784428C2 (ru) | 2022-11-24 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2008249750A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Pfizer Inc. | Amino-heterocyclic compounds |
| US8563565B2 (en) * | 2011-10-07 | 2013-10-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazoloquinoline derivatives |
| CN102365285B (zh) * | 2009-03-31 | 2014-08-06 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 1-杂环基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为pde9a调节剂的用途 |
| US20160046623A1 (en) * | 2013-04-05 | 2016-02-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of pyrazoloquinoline derivative, and crystal thereof |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2008249750A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Pfizer Inc. | Amino-heterocyclic compounds |
| EP2152712A1 (en) * | 2007-05-11 | 2010-02-17 | Pfizer Inc. | Amino-heterocyclic compounds |
| CN102365285B (zh) * | 2009-03-31 | 2014-08-06 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 1-杂环基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为pde9a调节剂的用途 |
| US8563565B2 (en) * | 2011-10-07 | 2013-10-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazoloquinoline derivatives |
| US20160046623A1 (en) * | 2013-04-05 | 2016-02-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of pyrazoloquinoline derivative, and crystal thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HUTSON P.H. et al. The selective phosphodiesterase 9 (PDE9) inhibitor PF-04447943 (6-[(3S,4S)-4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one) enhances synaptic plasticity and cognitive function in rodents. Neuropharmacology, 2011, vol.61(4), pp.665-676. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102627787B1 (ko) | 피라졸로퀴놀린 유도체와 도네페질을 병용한 치매 치료제 | |
| KR102627790B1 (ko) | 피라졸로퀴놀린 유도체와 메만틴을 병용한 치매 치료제 | |
| JP2010511616A (ja) | 水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（異性体）に基づいた認知機能および記憶を改善するための手段、当該手段に基づいた薬理学的手段、および当該手段の使用のための方法 | |
| US20150126546A1 (en) | Treatment of Cognitive Disorders with Certain Alpha-7 Nicotinic Acid Receptors in Combination with Acetylcholinesterase Inhibitors | |
| Levin et al. | Effects of nicotinic dimethylaminoethyl esters on working memory performance of rats in the radial-arm maze | |
| WO2018136600A1 (en) | Use of pridopidine for the treatment of fragile x syndrome | |
| CN108578396A (zh) | 用于改善记忆表现的益智组合物 | |
| JPWO2018221551A1 (ja) | ピラゾロキノリン誘導体を含有するレビー小体病治療剤 | |
| WO2023227881A1 (en) | Compounds for use in the treatment of diseases and conditions associated with neurodegenerative dysfunction | |
| RU2784428C2 (ru) | Терапевтическое средство для лечения деменции, представляющее собой комбинацию производного пиразолохинолина и мемантина | |
| Gaidhani et al. | Spleen is not required for therapeutic effects of 4OH-GTS-21, a selective α7 nAChR agonist, in the sub-acute phase of ischemic stroke in rats | |
| Dimitrova et al. | Effects of 3R, 16S-2-hydroxyethyl apovincaminate (HEAPO), donepezil and galantamine on learning and memory retention in naïve Wistar rats | |
| RU2277096C2 (ru) | Средства против слабоумия, содержащие производное 2-арил-8-оксодигидропурина в качестве активного ингредиента |