TW201321379A - 吡唑并喹啉（Ｐｙｒａｚｏｌｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽因具有PDE9抑制作用，可期待使腦內之cGMP濃度上升。PDE9抑制作用或cGMP之上升可改善學習記憶行為，具有用作阿茲海默氏病之認知功能障礙之治療劑的可能性。□[式中，R1為氫原子，R2為芳香環基等，R3為氫原子等，R4為氫原子，R5為氧雜環庚基等，R6為氫原子]。

Description

吡唑并喹啉(Pyrazoloquinoline)衍生物
本發明係關於一種具有磷酸二酯酶9(PDE9，phosphodiesterases 9)之抑制活性之吡唑并喹啉衍生物及其藥理學上容許之鹽、以及其醫藥用途。
已知在細胞內作為第二傳訊者(second messenger)而發揮作用之環鳥苷單磷酸(以下稱為cGMP(cyclic guanosine monophosphate))對以學習記憶行為為首之各種生理功能發揮重要作用。
於腦內神經廻路之突觸後部，藉由一氧化氮合成酶而生物合成之一氧化氮(以下稱為NO)將作為cGMP合成酶之鳥嘌呤核苷酸環化酶活化。經活化之鳥嘌呤核苷酸環化酶藉由鳥苷三磷酸而生物合成cGMP。cGMP將cGMP依賴性蛋白質磷酸化酶(以下稱為PKG(cGMP-dependent protein kinase))活化，該PKG將與各種突觸可塑性相關之蛋白質磷酸化。已知，該NO/cGMP/PKG級聯之活化與認為是學習記憶行為之神經基礎的海馬迴之突觸可塑性(Long Term Potentiation(長效增益)，以下稱為LTP)之誘發相關(例如參照非專利文獻1)。已知活化該級聯之訊號傳遞之藥劑可改善海馬迴之LTP或動物之學習行為，另一方面，已知抑制該級聯之藥劑顯示出與上述改善作用相反之作用(非專利文獻2)。因此，根據該等見解，可期待使腦內cGMP上升會改善學習記憶行為。
cGMP藉由磷酸二酯酶(以下稱為PDE)代謝為不具有PKG活化作用之5'-GMP。已知PDE有11種家族，並且已知PDE9特異性代謝cGMP，在腦或脾臟、小腸等中表現(例如參照非專利文獻3)。即，藉由抑制PDE9，可期待在腦內增加cGMP。業界報告有實際上PDE9抑制劑使海馬迴LTP亢進，利用動物並藉由新穎物體識別試驗、被動回避學習試驗等，改善學習記憶行為(非專利文獻4)。又，揭示有下述可能性：在臨床上，阿茲海默(Alzheimer)氏病患者之上部側頭皮質中，鳥嘌呤核苷酸環化酶活性降低，cGMP量減少(非專利文獻5)。因此，有PDE9與下述疾病在病理學上密切相關之可能性：亞歷山大病(Alexander's disease)、阿皮爾斯病(Alpers' disease)、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS(amyotrophic lateral sclerosis)，作為路．蓋里格氏病(Lou Gehrig disease)或運動神經元病而為人知)、毛細血管擴張性運動失調、貝敦氏症(亦作為Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten氏症而為人知)、賓斯汪格失智症(皮質下動脈硬化性腦障礙)、躁郁症、牛海綿狀腦病(BSE，Bovine Spongiform Encephalopathy)、康納丸氏病(Canavan's disease)、化學療法誘發失智症、柯凱因氏症候群(Cockayne Syndrome)、大腦皮質基底核退化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、抑鬱症、唐氏症候群(Down syndrome)、額顳葉退化症(包括額顳葉型失智症、語意性失智症及進行性非流暢型失語症)、格斯待曼綜合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease，GSS)、青光眼、亨丁頓氏症 (舞踏病)、HIV相關失智症、行動癖(tasikinesia)、甘迺迪氏症(Kennedy Disease)、科爾薩科夫氏症候群(Korsakoff' Syndrome)(健忘-虛談症候群)、克拉貝氏症(Krabbe disease)、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、進行性原發型失語症(progressive logopenic aphasia)、馬卡多-約瑟夫氏病(Machado-Joseph disease)(第3型脊髓小腦失調)、多發性硬化症、多發性萎縮症(橄欖體橋腦小腦萎縮症)、重症肌無力症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、慢性兒童型腦硬化病(Pelizaeus-Merzbacher disease，Pelizaeus-Merzbacher氏病)、匹克氏病(Pick disease)、初老年期失智症(輕度認知障礙)、原發性側索硬化症、原發性進行性失語症、放射性誘發失智症、雷夫蘇姆氏病症(Refsum disease)(植烷酸貯積症)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、謝耳德病(Schilder disease)、精神分裂症、語意性失智症、老年失智症、希-德二氏症候群(Shy-Drager syndrome)、脊髓小腦失調、棘肌萎縮症、Steele-Richardson-Olszewski氏病(進行性核上麻痺)、血管澱粉樣變性(vascular amyloidosis)及血管性失智症(多發梗塞性失智症)等神經退化性疾病及精神疾病、尤其是阿茲海默氏病之認知功能障礙等。
最近，已知有具有PDE9抑制活性，以阿茲海默氏病之預防或治療為目的之以下化合物(專利文獻1)。
[化1]
上述化合物係吡唑并嘧啶衍生物，且係具有與吡唑并喹啉骨架完全不同之結構的化合物。
另一方面，作為具有吡唑并喹啉骨架之化合物，已知有專利文獻2中所記載之以下化合物。
[式中，環A為苯環等，R6為直接鍵等]。
然而，上述化合物中環B表示苯環等。又，記載有上述化合物具有PDE4之抑制活性而用於各種炎症性疾病，但關於PDE9之抑制活性等，既無記載亦無提示。
作為具有PDE9抑制活性之化合物，已知有專利文獻3及專利文獻4中所記載之以下化合物。
上述化合物均為喹啉衍生物，且係具有與吡唑并喹啉骨架完全不同之結構的化合物。
作為具有吡唑并喹啉骨架且具有PDE9抑制活性之化合物，已知有專利文獻5中所記載之以下化合物。
[式中，R1與R2之一為下式之基：
由於上述化合物之R1或R2於結構上受到限定，因此為具有與本案發明化合物完全不同之結構的化合物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際專利公報WO 2008/139293號說明書
[專利文獻2]國際專利公報WO 2007/032466號說明書
[專利文獻3]國際專利公報WO 2008/072779號說明書
[專利文獻4]國際專利公報WO 2010/101230號說明書
[專利文獻5]國際專利公報WO 2012/033144號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Domek-Lopacinska et al.,「Cyclic GMP metabolism and its role in brain physiology」，J Physiol Pharmacol., vol. 56, Suppl 2: pp.15-34, 2005。
[非專利文獻2] Wang X.,「Cyclic GMP-dependent protein kinase and cellular signaling in the nervous system」，J.Neurocem., vol. 68, pp. 443-456, 1997。
[非專利文獻3] Fisher et al.,「Isolation and characterization of PDE9A, a novel human cGMP-specific phosphodiesterase」，J.Biol. Chem., vol. 273: pp. 15559-15564, 1998。
[非專利文獻4] van der Staay et al.,「The novel selective PDE9 inhibitor BAY 73-6691 improves learning and memory in rodents」，Neuropharmacology, vol. 55: pp. 908-918, 2008。
[非專利文獻5] Bonkale et al.,「Reduced nitric oxide responsive soluble guanylyl cyclase activity in the superior temporal cortex of patients with Alzheimer's disease」，Neurosci. Lett., vil 187, pp. 5-8, 1995。
本發明之課題在於提供一種具有PDE9抑制作用之新穎化合物或其藥理學上容許之鹽、及含有該等之醫藥組合 物。
本發明者等人為了解決上述課題而努力反覆研究，結果發現具有PDE9抑制作用之新穎吡唑并喹啉衍生物或其藥理學上容許之鹽。
即，本發明係關於以下<1>至<20>。
<1>一種化合物或其藥理學上容許之鹽，其以式(I)表示： [式中，R1為氫原子，R2為選自由苯基、吡啶基及嘧啶基所組成之群中之芳香環基，與吡唑并[4,3-c]喹啉環上所鍵結之碳原子相鄰接之芳香環上之原子中之兩個可分別獨立地具有選自A1群中之取代基，其他芳香環上之原子可獨立地具有選自B1群中之取代基，R3為氫原子或氟原子，R4為氫原子，R5為氧雜環庚基、二氧雜環庚基、四氫吡喃基或可具有甲氧基之四氫呋喃基， R6為氫原子，A1群包含鹵素原子、可具有1~3個鹵素原子之C1-6烷基及C1-6烷氧基，B1群包含鹵素原子、氰基、可具有1~3個鹵素原子之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、可具有1~3個鹵素原子之C1-6烷氧基及四氫吡喃基；其中，R2為3-吡啶基之情形時，4-位之取代基為鹵素原子或可具有1~3個鹵素原子之C1-6烷基]。
<2>如上述<1>之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2為選自由苯基、3-吡啶基、4-吡啶基及5-嘧啶基所組成之群中之芳香環基，與吡唑并[4,3-c]喹啉環上所鍵結之碳原子相鄰接之芳香環上之原子中之兩個可分別獨立地具有選自A2群中之取代基，其他芳香環上之原子可獨立地具有選自B2群中之取代基，R5為4-氧雜環庚基、1,4-二氧雜環庚烷-6-基、3,4,5,6-四氫-2H-3-吡喃基、3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基或3-四氫呋喃基，A2群包含氯原子、可具有1~2個氟原子之甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，B2群包含氟原子、氯原子、氰基、可具有1~3個氟原子之甲基、乙基、甲氧基甲基、可具有1~3個氟原子之甲氧基、乙氧基、異丙基氧基及3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基。
<3>如上述<2>之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R3為氟原子。
<3.1>如上述<3>之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R5為3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基或3-四氫呋喃基。
<4>如上述<1>之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R3為氫原子，R5為四氫吡喃基或可具有甲氧基之四氫呋喃基。
<5>如上述<2>之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R3為氫原子，R5為3,4,5,6-四氫-2H-3-吡喃基、3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基或3-四氫呋喃基。
<6>如上述<1>之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2為選自由苯基、3-吡啶基及4-吡啶基所組成之群中之芳香環基，與吡唑并[4,3-c]喹啉環上所鍵結之碳原子相鄰接之芳香環上之原子中之兩個可分別獨立地具有選自A3群中之取代基，其他芳香環上之原子可獨立地具有選自B3群中之取代基，R3為氫原子，R4為氫原子，R5為3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基或3-四氫呋喃基，A3群包含甲基及甲氧基，B3群包含甲基、甲氧基及甲氧基甲基。
<7>一種化合物或其藥理學上容許之鹽，該化合物係選自以下群之中：1)7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、 2)7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、3)(S)-7-(6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、4)8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、5)1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、6)1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、7)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、8)7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、9)(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、10)(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、11)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、12)(S)-7-(6-乙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、13)(S)-8-氟-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮及 14)(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮。
<8>一種化合物，係7-(6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽。
<9>一種化合物，係(S)-7-(6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽，
<10>一種化合物，係8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽。
<11>一種化合物，係(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽，
<12>一種化合物，係7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4- 基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽。
<13>一種化合物，係(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽，
<14>一種化合物，係1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽，
<14.1>一種化合物，係8-氟-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽。
<14.2>一種化合物，係(S)-8-氟-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽， [化12]
<14.3>一種化合物，係8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽。
<14.4>一種化合物，係(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽，
<14.5>一種化合物，係7-(6-乙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽。
<14.6>一種化合物，係(S)-7-(6-乙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽，
<15>一種醫藥組合物，其以如上述<1>之化合物或其 藥理學上容許之鹽作為有效成分。
<16>如上述<15>之醫藥組合物，其係PDE9之抑制劑。
<17>如上述<15>之醫藥組合物，其用以使腦內cGMP濃度上升。
<18>一種阿茲海默氏病之認知功能障礙改善劑，其係含有如上述<1>之化合物或其藥理學上容許之鹽而成。
<19>一種阿茲海默氏病之認知功能障礙之改善方法，其係向患者投予如上述<1>之化合物或其藥理學上容許之鹽。
<20>如上述<1>之化合物或其藥理學上容許之鹽，其係用於阿茲海默氏病之認知功能障礙之改善。
如下述藥理試驗例之活性資料所示，本發明之式(I)所表示之吡唑并喹啉衍生物(以下稱為化合物(I))或其藥理學上容許之鹽具有PDE9抑制作用。作為PDE9抑制作用，本發明之化合物(I)幾乎均顯示1000 nM以下之IC50值，較佳為顯示100 nM以下之IC50值之化合物。
本發明之化合物(I)藉由具有PDE9抑制作用，可期待使腦內之cGMP濃度上升。PDE9抑制作用或cGMP之上升可改善學習記憶行為，具有用作阿茲海默氏病之認知功能障礙等之治療劑之可能性。
以下，對本發明之內容進行詳細說明。
本說明書中，為方便起見，化合物之結構式有時表示規 定之異構物，但本發明包括化合物之結構上產生之全部幾何異構物、光學異構物、立體異構物、互變異構物等異構物及異構物混合物，並不限定於方便起見之式之記載，可為任一者之異構物，亦可為以任意比率包含各異構物之混合物。因此，例如本發明之化合物中有時可存在光學異構物及外消旋體，但於本發明中並不限定於任一者，可為外消旋體，亦可為各光學活性體之任一者，亦可為以任意比率包含各光學活性體之混合物。然而，理解異構物、外消旋體、異構物混合物中，存在某一者比其餘者更顯示活性之可能性。
又，有時亦存在多晶型，但同樣地，並不限定於任一者，可為任一晶型之單一物，亦可為混合物，又，本發明亦包含非晶質體，並且本發明之化合物中包含無水物與溶劑合物(尤其是水合物)。
本發明中亦包含化合物(I)之經同位素標記之化合物。經同位素標記之化合物除1個或1個以上之原子經具有與自然界中常見之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子取代以外，與化合物(I)相同。可組入本發明之化合物中之同位元素例如為氫、碳、氮、氧、氟、磷、硫、碘及氯之同位元素，包括2H、3H、11C、14C、15N、18O、18F、32P、35S、123I及125I等。
上述同位素標記化合物、例如組入有3H及/或14C等放射性同位元素之化合物對醫藥及/或受質之組織分佈分析有用。一般認為3H與14C因該等之製備與檢測之容易性而有 用。認為同位元素11C及18F於PET(positron emission tomography，正電子放射斷層攝影)方面有用，且認為同位元素125I於SPECT(single photon emission computed tomography，單光子放射電腦斷層攝影)方面有用，均於腦成像方面有用。利用較2H等重之同位元素所進行之取代因更高之代謝穩定性而可產生增加活體內半生期或減少必要用量等某種治療上之優點，因此認為在某種情況下有用。上述同位素標記化合物可容易地使用可利用之經同位素標記之試劑代替未經同位素標記之試劑，藉由進行以下實施例所揭示之程序而同樣地製備。
以下，說明本說明書中所記載之用語、符號等之含義，對本發明進行詳細說明。
本說明書中所謂「鹵素原子」，係指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。作為「鹵素原子」之較佳例，例如可列舉氟原子、氯原子。
本說明書中所謂「C1-6烷基」，係指碳數為1~6個之直鏈狀或支鏈狀之烷基，作為具體例，例如可列舉甲基、乙基、1-丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基等。
本說明書中所謂「C1-6烷氧基」，係指鍵結有上述定義之「C1-6烷基」之氧原子，作為具體例，例如可列舉甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、1-戊氧基、1-己氧基等。
本說明書中所謂「C1-6烷氧基C1-6烷基」，係指鍵結有 上述定義之「C1-6烷氧基」之上述定義之「C1-6烷基」，具體而言，例如可列舉甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基-2-丙基、(1-丙基氧基)甲基、(異丙基氧基)甲基、1-(1-丙基氧基)乙基、2-(1-丙基氧基)乙基、1-(異丙基氧基)乙基、2-(異丙基氧基)乙基、1-(1-丙基氧基)丙基、2-(1-丙基氧基)丙基、3-(1-丙基氧基)丙基、2-(1-丙基氧基)-2-丙基、1-(異丙基氧基)丙基、2-(異丙基氧基)丙基、3-(異丙基氧基)丙基、2-(異丙基氧基)-2-丙基等。
R2之定義中之所謂「為選自由苯基、吡啶基及嘧啶基所組成之群中之芳香環基，與吡唑并[4,3-c]喹啉環上所鍵結之碳原子相鄰接之芳香環上之原子中之兩個可分別獨立地具有選自A1群中之取代基，其他芳香環上之原子可獨立地具有選自B1群中之取代基」，係指： 上述式中，X2~X4表示碳原子或氮原子，形成苯基、吡啶基或嘧啶基，Xn(n=2~4)為氮原子時不存在Rxn，Xn(n=2~4)為碳原子時Rxn為氫原子或選自B1群中之取代基， Rx1及Rx5分別獨立地為選自A1群中之基。
以下，對式(I)所表示之化合物中之R1~R6之定義及較佳例進行說明。
R1為氫原子。
R2為選自由苯基、吡啶基及嘧啶基所組成之群中之芳香環基，與吡唑并[4,3-c]喹啉環上所鍵結之碳原子相鄰接之芳香環上之原子中之兩個可分別獨立地具有選自A1群中之取代基，其他芳香環上之原子可獨立地具有選自B1群中之取代基。
R2較佳為選自由苯基、3-吡啶基、4-吡啶基及5-嘧啶基所組成之群中之芳香環基，與吡唑并[4,3-c]喹啉環上所鍵結之碳原子相鄰接之芳香環上之原子中之兩個可分別獨立地具有選自A2群中之取代基，其他芳香環上之原子可獨立地具有選自B2群中之取代基。
R2更佳為選自由苯基、3-吡啶基及4-吡啶基所組成之群中之芳香環基，與吡唑并[4,3-c]喹啉環上所鍵結之碳原子相鄰接之芳香環上之原子中之兩個可分別獨立地具有選自A3群中之取代基、其他芳香環上之原子可獨立地具有選自B3群中之取代基。
R3為氫原子或氟原子。
R4為氫原子。
R5為氧雜環庚基、二氧雜環庚基、四氫吡喃基或可具有甲氧基之四氫呋喃基。
R5較佳為4-氧雜環庚基、1,4-二氧雜環庚烷-6-基、 3,4,5,6-四氫-2H-3-吡喃基、3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基或3-四氫呋喃基，更佳為3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基或3-四氫呋喃基。
R6為氫原子。
A1群包含鹵素原子、可具有1~3個鹵素原子之C1-6烷基及C1-6烷氧基。
B1群包含鹵素原子、氰基、可具有1~3個鹵素原子之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、可具有1~3個鹵素原子之C1-6烷氧基及四氫吡喃基。
A2群包含氯原子、可具有1~2個氟原子之甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
B2群包含氟原子、氯原子、氰基、可具有1~3個氟原子之甲基、乙基、甲氧基甲基、可具有1~3個氟原子之甲氧基、乙氧基、異丙基氧基及3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基。
A3群包含甲基及甲氧基。
B3群甲基、甲氧基及甲氧基甲基。
本說明書中所謂「藥理學上容許之鹽」，只要為形成本發明之化合物與鹽者，則並無特別限定，具體而言，例如可列舉無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、有機鹼鹽、酸性或鹼性胺基酸鹽等。
本說明書中所謂「藥理學上容許之鹽」，只要無特別限定之記載，則只要以適當之比形成鹽，於形成之鹽中，相對於1分子該化合物之酸之分子數並無特別限定，較佳為相對於1分子該化合物，酸為約0.1~約5分子，更佳為相對 於1分子該化合物，酸為約0.5~約2分子，進而較佳為相對於1分子該化合物，酸為約0.5、約1、或約2分子。
作為無機酸鹽之較佳之例，例如可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；作為有機酸鹽之較佳之例，例如可列舉乙酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等。
作為無機鹼鹽之較佳之例，例如可列舉鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽，鋁鹽、銨鹽等；作為有機鹼鹽之較佳之例，例如可列舉二乙基胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等。
作為酸性胺基酸鹽之較佳之例，例如可列舉天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等；作為鹼性胺基酸鹽之較佳之例，例如可列舉精胺酸鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等。
[一般製造方法]
本發明之化合物可藉由以下所記載之方法而製造。但本發明之化合物之製造方法並不限定於該等。
本發明之化合物(I)可藉由下述製造方法A、B、C及D而製造。
<製造方法A>
[式中，R1、R3、R4、R5、R6分別與上述定義之含義相同，P1係指2,4-二甲氧基苄基等NH基之保護基，X1、X2表示鹵素原子]。
步驟A-1
本步驟藉由公知之方法，於式a-1所表示之化合物(有時表示為化合物a-1；下同)與DMF-DMA之縮合反應後，使其與肼衍生物a-2反應，藉此構建吡唑環，從而獲得化合物a-3。本反應亦可於氮氣、氬氣等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
化合物a-1可按照公知之方法(例如，Reuman、Michael等「Journalof Medicinal Chemistry」，1995年，38卷，p.2531-2540；或Wentland Mark P等「Journalof Medicinal Chemistry」，1993年，36卷，p.1580-1596之記載等)而合成。
具體而言，本步驟可參考下述之製造例1、2、3、4、5、6、10、11等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等而進行。
化合物a-2亦可直接使用市售品，又，亦可藉由業者公知之製程合成。可藉由將相對應之酮衍生物轉化為醯肼亞胺，使用硼烷或氰基硼化氫鈉等進行還原而製造。又，化 合物a-2亦可製成鹽酸鹽等鹽而使用。
作為本反應所使用之溶劑，於化合物a-1與DMF-DMA之縮合反應中，可使用5~20倍莫耳當量之DMF-DMA作為反應劑兼溶劑。繼而進行之與肼衍生物a-2之吡唑環形成反應中所使用之溶劑若為某種程度溶解反應起始原料且不抑制反應者，則並無特別限制，較佳為甲醇、乙醇、正丁醇、第三丁醇、THF(tetrahydrofuran，四氫呋喃)、1,4-二烷、水或該等之混合溶劑，更佳為乙醇。
反應溫度通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同。於化合物a-1與DMF-DMA之縮合反應中，較佳為0℃~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)，更佳為室溫。於繼而進行之與肼衍生物a-2之吡唑環形成反應中，較佳為室溫~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)，更佳為70℃~溶劑之回流溫度。
反應時間通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同。於化合物a-1與DMF-DMA之縮合反應中，較佳為加入試劑後、於上述溫度下反應0.5~24小時，更佳為反應1~3小時。於繼而進行之與肼衍生物a-2之吡唑環形成反應中，較佳為加入試劑後、於上述溫度下反應0.5~24小時，更佳為反應1~8小時。
步驟A-2
本步驟於存在鹼之情況下，藉由將化合物a-3水解，從而獲得化合物a-4。
作為本反應所使用之溶劑，若為某種程度溶解起始原料 者且不抑制反應者，則並無特別限制，較佳可列舉甲醇、乙醇，正丁醇、第三丁醇、THF、1,4-二烷、水或該等之混合溶劑。
鹼根據起始原料、所使用之溶劑等而有所不同，並無特別限定，例如可列舉氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、四甲基矽烷氧基鋰(TMSOLi)等。鹼相對於a-3，可使用1~10倍莫耳當量。
反應溫度通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同，較佳為0℃~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)，更佳為室溫~50℃。
反應時間通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同，較佳為加入試劑後、於上述溫度下反應1~48小時，更佳為反應2~12小時。
步驟A-3
本步驟藉由使用縮合劑使化合物a-4與胺衍生物a-5反應，從而獲得化合物a-6。本反應亦可於氮氣、氬氣等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
具體而言，本步驟可參考下述之製造例1、2、4、5等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
縮合劑根據起始原料、所使用之溶劑等而有所不同，並無特別限定，可使用DCC(dicyclohexylcarbodiimide，N,N'-二環己基碳二醯亞胺)、EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，1-乙基-3-(3-二甲胺基 丙基)碳二醯亞胺)、PYBOP(Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡啶基鏻)、CDI(Carbonyldiimidazole，羰基二咪唑)等。縮合劑相對於化合物a-4，可使用1~5倍莫耳當量。較佳為1~2倍莫耳當量。
作為本反應所使用之溶劑，若為某種程度溶解起始原料者且不抑制反應者，則並無特別限制，較佳可列舉THF、二氯甲烷、DMF或該等之混合溶劑。
胺衍生物a-5相對於化合物a-4，可使用1~10倍莫耳當量。較佳為1~2倍莫耳當量。
反應溫度通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同，較佳為0℃~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)，更佳為0℃~室溫。
反應時間通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同。較佳為於化合物a-4中加入縮合劑後，在上述溫度下經過1~48小時、更佳為1~3小時後，加入胺衍生物a-5，於上述溫度下反應1~48小時、更佳為8~15小時。
步驟A-4
本步驟於存在鹼之情況下，將化合物a-6分子內環化，從而獲得化合物a-7。本反應亦可於氮氣、氬氣等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
具體而言，本步驟可參考下述之製造例1、2、4、5等所 記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
作為本反應所使用之溶劑，只要為某種程度溶解起始原料者且不抑制反應者，則並無特別限制，較佳可列舉THF、DMF、DMSO(dimethyl sulfoxide，二甲基亞碸)或該等之混合溶劑。
鹼根據用於反應之情形、起始原料、所使用之溶劑等而有所不同，並無特別限定，例如可列舉氫氧化鈉、KTB(potassium tert-butoxide，第三丁醇鉀)、LDA(lithium diisopropylamide，二異丙基胺基鋰)、LHMDS(lithium bis(trimethylsilyl)amide，六甲基二矽胺化鋰)、氫化鈉、氫化鉀等鹼等，較佳為氫氧化鈉、KTB、或氫化鈉等。鹼相對於化合物a-6，可使用1~5倍莫耳當量，較佳為1~3倍莫耳當量。
反應溫度通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同，較佳為-78℃~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)，更佳為-20℃~室溫。
反應時間通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同，較佳為於上述溫度下反應1~48小時，更佳為反應1~5小時。
<製造方法B>
[化17] [式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、P1表示與上述定義相同之含義；X1、X3表示鹵素原子；M係指-BF3 -K+、-B(OH)2、式 所表示之基、-Sn(n-Bu)3、-ZnBr、-ZnCl等]。
步驟B-1
本步驟藉由使用過渡金屬觸媒之偶合反應，將化合物a-7與化合物b-1轉化為化合物b-4。
具體而言，本步驟可參考下述之實施例1、2、3等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
化合物a-7可藉由<製造方法A>等獲得。
本反應亦可於氮氣、氬氣等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用之溶劑，若為某種程度溶解起始原料者且不抑制反應者，則並無特別限制，例如可列舉：甲醇 或乙醇等醇系溶劑，THF、DME、MTBE(methyl-tert-butylether，甲基第三丁基醚)、1,4-二烷、環戊基甲醚、二乙醚、二異丙醚、二丁基醚、二環戊基醚等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烴系溶劑，DMF、NMP(N-Methyl-2-pyrrolidone，N-甲基-2-吡咯啶酮)等醯胺系溶劑，庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑，水或該等之混合溶劑等，較佳為芳香族烴系溶劑、DMF、NMP等醯胺系溶劑或1,4-二烷等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑，更佳為DMF、NMP或1,4-二烷與水之混合溶劑。
鹼根據起始原料、所使用之溶劑等而有所不同，並無特別限定，例如可列舉氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鉀n水合物、碳酸銫、氟化銫、氟化鉀等無機鹼，咪唑、吡啶、TEA(triethylamine，三乙胺)、DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine，N,N-二異丙基乙胺)等有機鹼，較佳為TEA、碳酸銫等。又，亦可添加氟化氫鉀。
上述過渡金屬觸媒根據起始原料、所使用之溶劑等而有所不同，且只要不抑制反應，則並無特別限定，較佳可列舉Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、乙酸鈀(II)/三苯基膦、乙酸鈀(II)/2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、乙酸鈀(II)/雙[2-(二苯基膦基)苯基]醚、氯化鈀(II)、Pd2(dba)3/三第三丁基膦、Pd2(dba)3、Pd(t-Bu3P)2、[(t-Bu)2P(OH)]2PdCl2、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)等。又，藉由所使用之過渡金屬觸媒，合併使用碘化銅(I)或氯化鋰等，藉此 有時可使產率之提高及反應時間之縮短等產生良好結果。
反應溫度通常根據起始原料、溶劑、其他用於反應之試劑而有所不同，較佳為0℃~溶劑之回流溫度(反應容器中之內溫)，更佳為60~150℃。又，藉由使用微波反應裝置，有時可使產率之提高及反應時間之縮短等產生良好結果。
反應時間通常根據起始原料、溶劑、其他用於反應之試劑、反應溫度而有所不同，較佳為加入試劑後、於上述溫度下反應1~48小時，更佳為反應1~6小時。
化合物b-1相對於化合物a-7，可使用1~5倍莫耳當量。較佳為1~3倍莫耳當量。
上述鹼相對於化合物a-7，可使用1~10倍莫耳當量。較佳為2~5倍莫耳當量。
上述過渡金屬觸媒相對於化合物a-7，可使用0.05~1倍莫耳當量。較佳為0.05~0.1倍莫耳當量。
步驟B-2
本步驟藉由化合物a-7與雙(頻那醇酯)二硼烷等之使用過渡金屬觸媒之偶合反應而轉化為化合物b-2。
具體而言，本步驟可參考下述之製造例1、3、4、5、6等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
化合物a-7可藉由<製造方法A>等獲得。
本反應亦可於氮氣、氬氣等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用之溶劑，只要為某種程度溶解起始原 料者且不抑制反應者，則並無特別限制，例如可列舉THF、DME、MTBE、1,4-二烷、環戊基甲醚、二乙醚、二異丙醚、二丁基醚、二環戊基醚等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烴系溶劑，DMF、NMP等醯胺系溶劑，庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑等，較佳為芳香族烴系溶劑、DMF、NMP等醯胺系溶劑或DME、1,4-二烷等醚系溶劑、或該等之混合溶劑，更佳為DMF、NMP或1,4-二烷、或該等之混合溶劑。
鹼根據起始原料、所使用之溶劑等而有所不同，並無特別限定，例如可列舉乙酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、氟化銫、氟化鉀等無機鹼，咪唑、吡啶、TEA、DIPEA等有機鹼，較佳為乙酸鉀等。
上述過渡金屬觸媒根據起始原料、所使用之溶劑等而有所不同，且只要不抑制反應，則並無特別限定，較佳可列舉Pd(PPh3)4、乙酸鈀(II)/三苯基膦、乙酸鈀(II)/2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、氯化鈀(II)、Pd2(dba)3/三第三丁基膦、Pd2(dba)3、Pd(t-Bu3P)2、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)等。更佳可列舉1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)。
反應溫度通常根據起始原料、溶劑、其他用於反應之試劑而有所不同，較佳為0℃~溶劑之回流溫度(反應容器中之內溫)，更佳為60~150℃。又，藉由使用微波反應裝置，有時可使產率之提高及反應時間之縮短等產生良好結 果。
反應時間通常根據起始原料、溶劑、其他用於反應之試劑、反應溫度而有所不同，較佳為加入試劑後、於上述溫度下反應1~48小時，更佳為反應1~6小時。
雙(頻那醇酯)二硼烷相對於化合物a-7，可使用1~5倍莫耳當量。較佳為1~3倍莫耳當量。
上述鹼相對於化合物a-7，可使用1~10倍莫耳當量。較佳為2~5倍莫耳當量。
上述過渡金屬觸媒相對於化合物a-7，可使用0.05~1倍莫耳當量。較佳為0.05~0.1倍莫耳當量。
步驟B-3
本步驟藉由使用過渡金屬觸媒之偶合反應，將化合物b-3與化合物b-2轉化為化合物b-4。
本步驟可藉由與步驟B-1相同之條件而進行。具體而言，可參考下述之實施例4、6、25等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
步驟B-4
本步驟藉由除去化合物b-4之保護基P1而獲得化合物(I)。保護基之去保護於大量公知之文獻、例如T.Greene等「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley & sons.Inc.，紐約，1999年)(以下稱為合成參考文獻1)等中有大量記載。胺基之去保護反應根據保護基之種類而有所不同，並無特別限定，例如於2,4-二甲氧基苄基等之情形時，可於酸性條件下進行去保護。
保護基P1為2,4-二甲氧基苄基之情形，於本反應中，作為所使用之溶劑，只要為可某種程度溶解起始原料者且不抑制反應者即可。並無特別限制，例如可列舉：甲醇、乙醇等醇系溶劑，THF、DME、MTBE、環戊基甲醚、二乙醚、二異丙醚、二丁基醚、二環戊基醚等醚系溶劑，二氯甲烷、氯仿等鹵化烴系溶劑，乙酸，或該等之混合溶劑。又，亦可使用酸作為溶劑。
作為酸，例如可使用三氟乙酸(TFA)、鹽酸、硫酸等。較佳為TFA。酸相對於化合物b-4，可使用1~100倍容量。
反應溫度通常根據起始原料、溶劑、其他用於反應之試劑而有所不同，較佳為0℃~溶劑之回流溫度(反應容器中之內溫)，更佳為40℃~60℃。
反應時間通常根據起始原料、溶劑、其他用於反應之試劑、反應溫度而有所不同，較佳為加入試劑後、於上述溫度下反應0.5~24小時，更佳為反應1~12小時。
<製造方法C>
[式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、M分別與上述定義之含義相同，X1、X2、X3表示鹵素原子]。
步驟C-1
本步驟藉由使用過渡金屬觸媒之偶合反應，將化合物b-1與化合物a-3轉化為化合物c-1。
本步驟可藉由與<製造方法B>步驟B-1相同之條件進行。具體而言，可參考下述之實施例52等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
步驟C-2
本步驟藉由化合物a-3與雙(頻那醇酯)二硼烷等之使用過渡金屬觸媒之偶合反應而轉化為化合物c-2。
本步驟可藉由與<製造方法B>步驟B-2相同之條件進行。具體而言，可參考下述之製造例3、6等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
步驟C-3
本步驟藉由使用過渡金屬觸媒之偶合反應，將化合物b-3與化合物c-2轉化為化合物c-1。
本步驟可藉由與<製造方法B>步驟B-3相同之條件進行。具體而言，可參考下述之實施例26等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
步驟C-4
本步驟於存在鹼之情況下，藉由將化合物c-1水解，從而獲得化合物c-3。
本步驟可藉由與<製造方法A>步驟A-2相同之條件進 行。具體而言，可參考下述之實施例26等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
步驟C-5
本步驟使用縮合劑，使化合物c-3與氨水反應，藉此獲得化合物c-4。本反應亦可於氮氣、氬氣等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
本步驟可藉由與<製造方法A>步驟A-3相同之條件進行。具體而言，可參考下述之實施例5、26、52、53、54、55等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
步驟C-6
本步驟可藉由與<製造方法A>步驟A-4相同之條件進行。具體而言，可參考下述之實施例5、26、52、53、54、55等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
<製造方法D>
[式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、M分別與上述定義之含義相同，X1、X3表示鹵素原子]。
步驟D-1
本步驟藉由公知之方法，使化合物d-1與亞硫醯氯反應而轉化為相對應之醯氯衍生物後，進行與二甲胺基丙烯酸乙酯之縮合反應，繼而與肼衍生物a-2反應，藉此構建吡唑環，從而獲得化合物d-2。本反應亦可於氮氣、氬氣等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
具體而言，本步驟可參考下述之製造例7等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
化合物a-2亦可直接使用市售品，又，亦可藉由業者公知之製程而合成。可藉由將相對應之酮衍生物轉化為醯肼亞胺，使用硼烷或氰基硼化氫鈉等進行還原而製造。又，化合物a-2亦可製成鹽酸鹽等鹽而使用。
作為本反應所使用之溶劑，在使化合物d-1與亞硫醯氯反應而轉化為相對應之醯氯衍生物之步驟中，若為某種程度溶解反應起始原料且不抑制反應者，則並無特別限制，較佳為THF、乙腈、DMF、DMA，更佳為乙腈。在繼而進行之與二甲胺基丙烯酸乙酯之縮合反應中，只要為某種程度溶解反應起始原料且不抑制反應者，則並無特別限制，較佳為THF、乙腈、DMF、DMA，更佳為乙腈。關於在接著進行之與肼衍生物a-2之吡唑環形成反應中所使用之溶劑，只要為某種程度溶解反應起始原料且不抑制反應者，則並無特別限制，較佳為甲醇、乙醇、正丁醇、第三丁 醇、THF、1,4-二烷、乙腈、水或該等之混合溶劑，更佳為乙腈與水之混合溶劑。
反應溫度通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同。於由化合物d-1與亞硫醯氯獲得相對應之醯氯之步驟中，較佳為0℃~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)，更佳為50℃~80℃。於其後之與二甲胺基丙烯酸乙酯之縮合反應中，較佳為0℃~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)，更佳為20℃~80℃。於繼而進行之與肼衍生物a-2之吡唑環形成反應中，較佳為室溫~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)，更佳為50℃~溶劑之回流溫度。
反應時間通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同。於藉由化合物d-1與亞硫醯氯之反應獲得相對應之醯氯之步驟中，較佳為加入試劑後、於上述溫度下反應0.5~24小時，更佳為反應1~3小時。於繼而進行之與二甲胺基丙烯酸乙酯之縮合反應中，較佳為加入試劑後、於上述溫度下反應0.5~24小時，更佳為反應1~3小時。於其後之與肼衍生物a-2之吡唑環形成反應中，較佳為加入試劑後、於上述溫度下反應0.5~60小時，更佳為12~24小時。
步驟D-2
本步驟藉由使用過渡金屬觸媒之偶合反應，將化合物b-1與化合物d-2轉化為化合物d-4。
本步驟可藉由與<製造方法B>步驟B-1相同之條件進行。具體而言，可參考下述之實施例27、43等所記載之反 應條件、反應後操作、純化方法等進行。
步驟D-3
本步驟藉由化合物d-2與雙(頻那醇酯)二硼烷等之使用過渡金屬觸媒之偶合反應而轉化為化合物d-3。
本步驟可藉由與<製造方法B>步驟B-2相同之條件進行。具體而言，可參考下述之製造例7、9等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
步驟D-4
本步驟藉由使用過渡金屬觸媒之偶合反應，將化合物b-3與化合物d-3轉化為化合物d-4。
本步驟可藉由與<製造方法B>步驟B-3相同之條件進行。具體而言，可參考下述之實施例45、51等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
步驟D-5
本步驟藉由公知之方法，利用還原劑將化合物d-4之硝基轉化為胺基後，使胺基與酯縮合而進行分子內環化反應，從而獲得化合物(I)。本反應亦可於氮氣、氬氣等惰性氣體之氣流下或環境下進行。具體而言，本步驟可參考下述之實施例27、41、43、45、51、62等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
作為本步驟中之還原劑，可列舉鐵、氯化錫(II)、亞硫酸氫鈉，較佳為鐵、氯化錫(II)，更佳為鐵。於分子內環化反應中，尤其是即便不使用試劑，亦藉由加熱而使環化反應進行。
作為本反應所使用之溶劑，於利用還原劑將化合物d-4之硝基轉化為胺基之步驟中，若為某種程度溶解反應起始原料且不抑制反應者，則並無特別限制，為甲醇、乙醇，正丁醇、第三丁醇、乙酸乙酯或該等之混合溶劑，更佳為甲醇、乙醇。於繼而進行之分子內環化反應中，若為某種程度溶解反應起始原料且不抑制反應者，則並無特別限制，為乙酸、乙醇、正丁醇、第三丁醇、THF、1,4-二烷，較佳為乙酸、乙醇、正丁醇、第三丁醇，更佳為乙酸。
反應溫度通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同。於利用還原劑將化合物d-4之硝基轉化為胺基之步驟中，較佳為0℃~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)，更佳為80℃~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)。於繼而進行之分子內環化反應中，較佳為0℃~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)，更佳為50℃~溶劑之回流溫度(反應容器之內溫)。
反應時間通常根據起始原料、所使用之溶劑、其他用於反應之試劑等而有所不同。於利用還原劑將化合物d-4之硝基轉化為胺基之步驟中，較佳為加入試劑後、於上述溫度下反應0.5~24小時，更佳為反應1~3小時。於其後之分子內環化反應中，較佳為加入試劑後、於上述溫度下反應0.5~24小時，更佳為1~3小時。
步驟D-6
本步驟藉由公知之方法，利用還原劑將化合物d-2之硝 基轉化為胺基後，使胺基與酯縮合而進行分子內環化反應，從而獲得化合物d-5。
本步驟可藉由與<製造方法D>步驟D-5相同之條件進行。具體而言，可參考下述之實施例63等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
步驟D-7
本步驟藉由使用過渡金屬觸媒之偶合反應，將化合物b-1所表示之化合物與化合物d-5轉化為化合物(I)。
本步驟可藉由與<製造方法B>步驟B-1相同之條件進行。具體而言，可參考下述之實施例63等所記載之反應條件、反應後操作、純化方法等進行。
於上述各方法、各步驟之反應結束後，各步驟之目標化合物可按照常法自反應混合物取得。
例如，反應混合物整體為液體之情形時，視需要將反應混合物回復至室溫，或進行冰浴冷卻，適當中和酸、鹼、氧化劑或還原劑，加入如水與乙酸乙酯之不混合且與目標化合物不反應之有機溶劑，將含有目標化合物之層分離。繼而，加入不與所得之層混合且不與目標化合物反應之溶劑，清洗含有目標化合物之層，將該層分離。除此以外，該層若為有機層，則使用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉等乾燥劑進行乾燥，蒸餾除去溶劑，藉此可獲取目標化合物。又，該層若為水層，則可藉由於電性脫鹽後進行冷凍乾燥而獲取目標化合物。
又，於反應混合物整體為液體，且可能之情形時，藉由 於常壓或減壓下僅蒸餾除去目標化合物以外者(例如溶劑、試劑等)，可獲取目標化合物。
進而，僅目標化合物以固體之形式析出之情形時，或上述反應混合物整體為液體，且獲取之過程中僅目標化合物以固體之形式析出之情形時，首先藉由過濾法濾取目標化合物，以適當之有機或無機溶劑清洗濾取之目標化合物並將其乾燥，藉此對母液進行與上述反應混合物整體為液體之情形相同之處理，藉此可進而獲取目標化合物。
又進而，僅試劑或觸媒以固體之形式存在，或上述反應混合物整體為液體、獲取之過程中僅試劑或觸媒以固體之形式析出、且目標化合物溶解於溶液中之情形時，首先藉由過濾法過濾除去試劑或觸媒，以適當之有機或無機溶劑清洗過濾除去之試劑或觸媒，將所得之清洗液與母液合併，對所得之混合液進行與上述反應混合物整體為液體之情形相同之處理，藉此可獲取目標化合物。
尤其是反應混合物中所含之除目標化合物以外者不抑制下一步驟之反應之情形時，亦可無需特別將目標化合物單離，而直接將反應混合物用於下一步驟。
為了提高以上述方法獲取之目標化合物之純度，可適當實施再結晶法、各種層析法、蒸餾法。
所獲取之目標化合物為固體之情形時，通常可藉由再結晶法提高目標化合物之純度。再結晶法中，可使用不與目標化合物反應之單一溶劑或複數之混合溶劑。具體而言，首先於室溫或加熱下將目標化合物溶解於不與目標化合物 反應之單一或複數之溶劑中。藉由以冰水等將所得之混合液冷卻，或放置於室溫下，可自該混合液將目標化合物晶化。
所獲取之目標化合物為液體之情形時，可藉由各種層析法提高目標化合物之純度。一般而言，可使用如Merck公司製造之矽膠60(70-230目或340-400目)Fuji Silysia Chemical股份有限公司製造之BW-300(300目)之弱酸性之矽膠類。目標化合物具有鹼性，藉由上述矽膠類吸附時過度劇烈之情形時等，亦可使用Fuji Silysia Chemical股份有限公司製造之丙胺塗佈矽膠(200-350目)等。又，目標化合物具有雙極性之情形或必須進行利用甲醇等高極性溶劑之溶出之情形等時，亦可使用NAM研究所製造之NAM-200H或NAM-300H。使用該等矽膠，藉由不與目標化合物反應之單一或複數之溶劑使目標化合物溶出，將溶劑蒸餾除去，藉此可獲得純度提高之目標化合物。
所獲取之目標化合物為液體之情形時，亦可藉由蒸餾法提高目標化合物之純度。蒸餾法中，藉由於室溫或加熱下對目標化合物進行減壓，可餾出目標化合物。
以上為本發明之化合物(I)之製造方法之代表例，本發明化合物之製造中之原料化合物、各種試劑可形成鹽、水合物或溶劑合物，均根據起始原料、所使用之溶劑等而有所不同，又，只要不抑制反應，則並無特別限定。關於所使用之溶劑，當然根據起始原料、試劑等有所不同，又，只要不抑制反應且某種程度溶解起始物質者，則並無特別限 定。本發明之化合物(I)以游離體之形式獲得之情形時，上述化合物(I)亦可按照常法轉化為可形成之鹽或該等之水合物之狀態。
本發明之化合物(I)以化合物(I)之鹽或化合物(I)之水合物之形式獲得之情形時，可按照常法轉化為上述化合物(I)之游離體。
又，關於本發明之化合物(I)，可藉由使用通常之分離製程，例如再結晶、非對映體鹽法、酶分割法、各種層析法(例如薄層層析法、管柱層析法、氣體層析法等)對所得之各種異構物(例如幾何異構物、光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等)進行純化、單離。
[製劑]本發明之通式(I)之化合物或其藥學上可容許之鹽可藉由常法而製劑化，作為劑型，例如可製成經口劑(錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、糖漿劑等)、注射劑(靜脈內投予用、肌肉內投予用、皮下投予用、腹腔內投予用等)、外用劑(經皮吸收製劑(軟膏劑、黏附劑等)、滴眼液、滴鼻劑、栓劑等)。
於製造經口用固體製劑之情形時，可視需要於通式(I)之化合物或其藥學上可容許之鹽中添加賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑等，藉由常法而製造錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑。又，可視需要對錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等實施皮膜塗佈。
作為賦形劑，例如可列舉乳糖、玉米澱粉、結晶纖維素等；作為黏合劑，例如可列舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素等；作為崩散劑，例如可列舉羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉等；作為潤滑劑，例如可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等；作為著色劑，例如可列舉氧化鈦等；作為皮膜塗佈劑，例如可列舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等，當然並不限定於該等。
該等錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等固體製劑通常可含有0.001~99.5重量%、較佳為0.01~90重量%等之通式(I)之化合物或其藥學上可容許之鹽。
於製造注射劑(靜脈內投予用、肌肉內投予用、皮下投予用、腹腔內投予用等)之情形時，可視需要於通式(I)之化合物或其藥學上可容許之鹽中添加pH調整劑、緩衝劑、懸浮劑、溶解助劑、抗氧化劑、保存劑(防腐劑)、等張劑等，藉由常法製造注射劑。又，亦可進行冷凍乾燥，製成使用時溶解型之冷凍乾燥製劑。
作為pH調整劑或緩衝劑，例如可列舉有機酸或無機酸及/或其鹽等；作為懸浮劑，例如可列舉甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羧甲基纖維素鈉等；作為溶解助劑，例如可列舉聚山梨醇酯80、聚氧乙烯山梨醇酐單肉桂酸酯等；作為抗氧化劑，例如可列舉α-生育酚等；作為保存劑，例如可列舉對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯等；作為等張劑，例如可列舉葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇等，當然並不限定於該等。
該等注射劑通常可含有0.000001~99.5重量%、較佳為0.00001~90重量%等之通式(I)之化合物或其藥學上可容許 之鹽。
於製造外用劑之情形時，可於通式(I)之化合物或其藥學上可容許之鹽中添加基劑原料，視需要加入上述之例如保存劑、穩定劑、pH調整劑、抗氧化劑、著色劑等，藉由常法而製造例如經皮吸收製劑(軟膏劑、黏附劑等)、滴眼液、滴鼻劑、栓劑等。
作為所使用之基劑原料，例如可使用通常用於醫藥品、准藥品、化妝品等之各種原料。具體而言，例如可列舉動植物油、礦物油、酯油、蠟類、乳化劑、高級醇類、脂肪酸類、矽油、界面活性劑、磷脂質類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、黏土礦物類、純化水等原料。
該等外用劑通常可含有0.000001~99.5重量%、。較佳為0.00001~90重量%等之通式(I)之化合物或其藥學上可容許之鹽。
本發明之化合物可製成用於捕捉生理活性低分子化合物之標靶蛋白的化學探針。即，本發明之化合物可藉由利用J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.Vol.51,No.5 2003,p492-498或WO 2007/139149等所記載之方法，將標記基、連接子等導入與該化合物之活性表現所需之結構部分不同之部分，而轉化為親和層析、光親和探針等。
關於用於化學探針之標記基、連接子等，例如可列舉由以下之(1)至(5)所組成之群所示之基。
(1)光親和性標記基(例如苯甲醯基、二苯甲酮基、疊氮基、羰基疊氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基及硝基 等)及化學親和性基(例如α碳原子經鹵素原子取代之酮基、胺甲醯基、酯基、烷硫基、α-不飽和酮、β-不飽和酮、酯等麥克受體及環氧乙基等)等蛋白質標記基；(2)-S-S-、-O-Si-O-、單糖(葡萄糖基、半乳糖基等)或二糖(乳糖等)等可裂解之連接子、及藉由酶反應可裂解之寡肽連接子；(3)生物素、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮-4-硼-s-二環戊二烯并苯-3-基)丙醯基等釣取標籤基；(4)125I、32P、3H、14C等放射性標記基；螢光素(fluorescein)、若丹明、丹磺醯基、傘形花內酯、7-硝基呋吖基、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮-4-硼-s-二環戊二。烯并苯-3-基)丙醯基等螢光標記基；螢光素(luciferin)、發光胺等化學發光基；鑭系金屬離子、鐳離子等重金屬離子等可檢測之標記物；或(5)與玻璃珠、玻璃床、微量滴定盤、瓊脂珠、瓊脂床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龍珠、尼龍床等固相載體鍵結之基等。
按照上述文獻所記載之方法等，將選自由上述(1)至(5)所組成之群中之標記基等導入本發明之化合物中而製備之探針可用作用以鑑定對新藥物開發目標之探索等有用之標記蛋白的化學探針。
[實施例]
本發明之化合物(I)可藉由例如以下之實施例所記載之方法而製造，又，該化合物之效果可藉由以下之試驗例所記 載之方法而確認。但該等為例示者，本發明之任何情形均不受以下之具體例限制，又，可於不脫離本發明範圍之範圍內進行變化。
記載有文獻名等之化合物表示按照該文獻等而製造。
又，本說明書所使用之簡稱係業者公知之慣用簡稱。於本說明書中，使用下述簡稱。
Ac：乙醯基
BAST：雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫
Bn：苄基
Boc：第三丁氧基羰基
BOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲胺基)鏻
Bu：丁基
CAN：硝酸鈰銨
CDI：1,1'-羰基二咪唑
DAST：二乙基胺基三氟化硫
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯
DCC：1,3-二環己基碳二醯亞胺
DCM：二氯甲烷
DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯
DIBAL-H：氫化二異丁基鋁
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMAP：4-(二甲胺基)吡啶
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMF-DMA：N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛
DMSO：二甲基亞碸
DTT：二硫代蘇糖醇
EDC：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽
EGTA：乙二醇雙醚四乙酸
HATU：O-(7-疊氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HBTU：O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBT：1-羥基苯并三唑
IPA：異丙醇
KHMDS：雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀
KTB：第三丁醇鉀
LAH：氫化鋁鋰
LDA：二異丙基醯胺鋰
LHMDS：六甲基二矽胺化鋰
mCPBA：3-氯過苯甲酸
m-：間位
MTBE：第三丁基甲醚
n-：正
NaBH(OAc)3：三乙醯氧基硼氫化鈉
NaHMDS：六甲基二矽胺化鈉
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
NCS：N-氯琥珀醯亞胺
NIS：N-碘琥珀醯亞胺
NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
o-：鄰位
p-：對位
Pd(t-Bu3P)2：雙(三第三丁基膦)鈀
Pd2(dba)3：三(二亞苄基丙酮)二鈀
Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)．DCM錯合物
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀(0)
PdCl2(PPh3)2：雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)
PYBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡啶基鏻
t-：第三
TBAF：四丁基氟化銨
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲磺醯基
TFA：三氟乙酸
TFAA：三氟乙酸酐
THF：四氫呋喃
THP：四氫吡喃
TMEDA：N,N,N',N'-四甲基乙二胺
TMS：三甲基矽烷基
Tris：三羥甲基胺基甲烷
Ts：對甲苯磺醯基
1H-NMR：質子核磁共振光譜儀
LC-MS：液相層析-質譜儀
Xantphos：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤
Z：苄氧基羰基
以下之實施例及製造例中之「室溫」通常表示約10℃至約35℃。只要無特別記載，則%表示重量百分比。
質子核磁共振波譜之化學位移係以相對於四甲基矽烷之δ單位(ppm)記錄，偶合常數係以赫茲(Hz)記錄。分離模式(split pattern)之簡稱如以下所述。s：單峰、d：雙峰、t：三重峰、q：四重峰、m：多重峰、brs：寬單峰、brd：寬雙峰。
於製造例及實施例中使用微波反應裝置之反應係使用Personal chemistry公司製造之EmrysTM Liberator。
化合物之光學離析係使用Biotage公司製造之Parallex FleXTM(管柱：DAICEL公司製造之CHIRALPAK(註冊商標)AD-H、IA、IB、IC，DAICEL公司製造之CHIRALCEL(註冊商標)OD-H、OJ-H之任一者；管柱尺寸：2 cm ×25 cm)。又，實施例表中所記載之保持時間係使用DAICEL公司製造之CHIRALPAK(註冊商標)AD-H、IA、IB、IC，DAICEL公司製造之CHIRALCEL(註冊商標)OD-H、OJ-H(管柱尺寸：0.46 cm ×15 cm或0.46 cm ×25 cm)之任一者、流速為1.00 mL/min時之值。旋光度(+/-)係使用日本分光OR-2090型旋光度檢測器(水銀氙氣(Hg-Xe)燈、150 W)而測定。
關於層析儀，記載為矽膠管柱層析之情形時，係使用YAMAZEN公司製造之Parallel Prep(管柱：YAMAZEN公司製造之Hi-FlashTM管柱(矽膠)，尺寸；S(16×60 mm)、M(20×75 mm)、L(26×100 mm)、2L(26×150 mm)、3L(46×130 mm)中之任一者)、或Fuji Silysia Chemical股份有限公司製造之層析用矽膠球狀PSQ 60BTM、Fuji Silysia Chemical股份有限公司製造之層析用矽膠BW-300TM、和光膠(註冊商標)C-200(和光純藥工業)、或Merck Ltd.Japan矽膠60(註冊商標)(70~230目)。又，記載為NH矽膠管柱層析之情形時，係使用YAMAZEN公司製造之Parallel Prep(管柱：YAMAZEN公司製造之Hi-FlashTM管柱(胺基)，尺寸；S(16×60 mm)、M(20×75 mm)、L(26×100 mm)、2L(26×150 mm)、3L(46×130 mm)中之任一者)、或FUJI SILISIA CHEMICAL LTD.NH SILICA GEL(200~350目)。
(±)-表示外消旋體，(+)-、(-)-分別表示對映異構物之(+)型、(-)型。
以下所示之化合物之命名除通常使用之試劑以外，係使用「E-Notebook」版本12(PerkinElmer公司)所示者。
製造例1 [5-(2,4-二甲氧基苄基)-4-側氧基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基]硼酸之合成
[化21]
(1)3-(4-溴-2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯之合成
使4-溴-2-氯苯甲酸(1 g)懸浮於DCM(10 mL)中。於該懸浮液中加入CDI(960 mg)，於室溫下攪拌4小時。將該溶液設為「溶液1」。於另一燒瓶中，在氮氣環境下，使丙二酸乙酯鉀鹽(1.1 g)懸浮於乙腈(20 mL)中，並加入TEA(1.5 mL)。將該溶液冷卻至0℃，逐次少量加入氯化鎂(805 mg)後，於室溫下攪拌2小時。將該反應液冷卻至0℃，滴加預先製備之「溶液1」。滴加結束後，於室溫下攪拌17小時。進而於50℃下攪拌9小時。將反應液於減壓下濃縮而除去DCM。將所得之殘渣冷卻至0℃，加入乙酸乙酯(50 mL)與2 N之鹽酸(20 mL)，在室溫下攪拌1小時。將有機層分液。以乙酸乙酯萃取水層。將其與有機層合併，藉由無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~10%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(1.2 g)。
ESI-MS m/z 307[M+H]+
(2)5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將3-(4-溴-2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.2 g)溶解於DMF-DMA(4.7 mL)中，於室溫下攪拌1小時。將反應液於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入乙醇(23 mL)與(四氫-2H-吡喃-4-基)肼鹽酸鹽(CAS No.194543-22-1；ChemReach Inc.)(759 mg)，於室溫下攪拌15小時。其後，加熱回流2小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液而將其分液。以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~30%~50%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(1.5 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.15(t,J=7.2H,3H),1.63-1.73(m,1H),1.83-1.91(m,1H),2.22-2.45(m,2H),3.29-3.41(m,2H),3.83-3.93(m,1H),3.99-4.10(m,2H),4.09-4.15(m,2H),7.16(d,J=8.2 Hz,1H),7.54(dd,J=8.2 Hz,2.0 Hz,1H),7.73(d,J=2.0 Hz,1H),8.05(s,1H)。
ESI-MS m/z 415[M+H]+
(3)5-(4-溴-2-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
將5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5 g)加入至乙醇(28 mL)中，加熱至60℃將其溶解。於該溶液中加入5 N之氫氧化鈉水溶液(2.1 mL)，於 50℃下攪拌2個半小時。將反應液冷卻至室溫後，加入CHCl3(100 mL)與5 N之鹽酸(12 mL)及飽和食鹽水而將其分液。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。使所得之殘渣懸浮於DCM(31 mL)中，加入CDI(825 mg)，於室溫下進行攪拌。30分鐘後，於該溶液中加入2,4-二甲氧基苄胺(1.0 mL)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液而將其分液。以乙酸乙酯萃取水層。將其與有機層合併，以飽和碳酸氫鈉水溶液進行清洗。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，50%~80%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(1.6 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.57-1.64(m,1H),1.83-1.90(m,1H),2.18-2.29(m,1H),2.33-2.44(m,1H),3.27-3.39(m,2H),3.75(s,3H),3.80(s,3H),3.97-4.09(m,2H),4.33-4.26(m,2H),5.72-5.81(m,1H),6.37-6.44(m,3H),7.08(d,J=8.2 Hz,1H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),7.49(dd,J=8.2 Hz,2.0 Hz,1H),7.70(d,J=2.0 Hz,1H),7.92(s,1H)。
ESI-MS m/z 536[M+H]+
(4)7-溴-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-二氫吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
將5-(4-溴-2-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.6 g)溶解於THF(29 mL) 中。將該溶液冷卻至0℃，加入KTB(434 mg)。將該混合物於室溫下攪拌26小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液、甲醇，以CHCl3進行萃取。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入DMF與水。濾取析出之固體，從而獲得標題化合物(1.1 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.10-2.20(m,2H),2.42-2.55(m,2H),3.67(t,J=11.0 Hz,2H),3.68(s,3H),4.02(s,3H),4.19-4.25(m,2H),4.90-5.00(m,1H),5.50(s,2H),6.36(dd,J=8.2 Hz,4.2 Hz,1H),6.52(d,J=4.2 Hz,1H),7.00(d,J=8.2 Hz,1H),7.39(d,J=8.4 Hz,1H),7.81(d,J=8.4 Hz,1H),7.82(s,1H),8.32(s,1H)。
ESI-MS m/z 500[M+H]+
(5)5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-二氫吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
將7-溴-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-二氫吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(200 mg)溶解於1,4-二烷(10 mL)中。於該溶液中加入雙(頻那醇酯)二硼烷(132 mg)、Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(15 mg)及乙酸鉀(118 mg)，使用微波反應裝置於130℃下反應2小時。將反應液回復至室溫後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，30%~100%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(175 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.24(s,6H),1.34(s,6H),2.13-2.22(m,2H),2.42-2.55(m,2H),3.63-3.77(m,2H),3.74(s,3H),4.02(s,3H),4.19-4.25(m,2H),4.97-5.07(m,1H),5.62(s,2H),6.32(dd,J=8.2 Hz,4.2 Hz,1H),6.50(d,J=4.2 Hz,1H),7.03(d,J=8.2 Hz,1H),7.68(d,J=10.0 Hz,1H),7.95(d,J=10.0 Hz,1H),8.02(s,1H),8.34(s,1H)。
ESI-MS m/z 546[M+H]+
(6)[5-(2,4-二甲氧基苄基)-4-側氧基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基]硼酸之合成
將5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-二氫吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(150 mg)溶解於1,4-二烷(10 mL)中。於該溶液中加入2 N之HCl(1 mL)，於室溫下進行攪拌。30分鐘後，濾取析出之固體。於減壓下乾燥所得之固體，從而獲得標題化合物(104 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.13-2.25(m,2H),2.42-2.60(m,2H),3.71(s,3H),3.72(s,3H),3.81(s,2H),4.17-4.29(m,2H),4.98-5.09(m,1H),5.62(s,2H),6.32(dd,J=8.2 Hz,4.2 Hz,1H),6.46(d,J=4.2 Hz,1H),6.94(d,J=8.2 Hz,1H),7.36(d,J=10.0 Hz,1H),7.73(s,1H),8.03(d,J=10.0 Hz,1H),8.36(s,1H)。
ESI-MS m/z 464[M+H]+
製造例2 7-氯-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
按照製造例1，使用2,4-二氯苯甲酸及(四氫-2H-吡喃-4-基)肼鹽酸鹽作為原料進行(1)-(4)之反應，從而獲得標題化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.00-2.09(m,2H),2.10-2.24(m,2H),3.62-3.76(m,2H),3.69(s,3H),3.94(s,3H),3.95-4.04(m,2H),5.18-5.27(m,1H),5.36(brs,2H),6.34-6.37(m,1H),6.63-6.65(m,2H),7.37-7.42(m,2H),8.27-8.29(m,2H)。
ESI-MS m/z 454[M+H]+
製造例3 5-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
(1)3-(4-溴-2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯之合成
於4-溴-2-氟苯甲酸(CAS No.112704-79-7)(10 g)之DCM(97 mL)懸浮液中加入CDI(8.88 g)，於室溫下攪拌3.5小時。將該溶液設為「溶液1」。
於另一燒瓶中，於丙二酸乙酯鉀鹽(15.5 g)之乙腈(303 mL)懸浮液中依序加入TEA(15.9 mL)、氯化鎂(10.9 g)，於室溫下攪拌3小時10分鐘。歷經25分鐘於該反應混合物中滴加預先製備之「溶液1」後，於室溫下對反應混合物進行徹夜攪拌。將反應液於減壓下濃縮至一半之量。藉由乙酸乙酯(500 mL)稀釋所得之殘渣，在冰浴冷卻下加入5 N之鹽酸(250 mL)後，於室溫下攪拌1小時。將有機層分液。以飽和食鹽水清洗有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%~20%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(12.8 g)。
ESI-MS m/z 291[M+H]+
(2)5-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於室溫下將3-(4-溴-2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(25.6 g)之DMF-DMA(129 mL)溶液攪拌4小時。將反應液於減壓下濃縮。於殘渣中加入甲苯(250 mL)。將該溶液於減壓下濃縮。於殘渣中加入乙醇(550 mL)。以冰浴冷卻該溶液。於該溶液中加入(四氫-2H-吡喃-4-基)肼鹽酸鹽(15.4 g)。歷經1小時將該混合物升溫至室溫後，加熱回流2小時。將該反 應液於室溫下攪拌一晚後，於減壓下濃縮。於殘渣中加入乙酸乙酯(400 mL)與飽和食鹽水(200 mL)而將其分液。以飽和食鹽水(200 mL)清洗有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~25%)將殘渣純化。使所得之粗純化物懸浮於MTBE(30 mL)與正庚烷(50 mL)之混合溶液中，於室溫下攪拌一晚。濾取析出之固體。使所得之固體懸浮於MTBE(30 mL)與正庚烷(50 mL)之混合溶液中，於室溫下攪拌一晚。濾取析出之固體。乾燥後，獲得標題化合物(22.8 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.23(m,3H),1.63-1.73(m,1H),1.77-1.87(m,1H),2.27-2.44(m,2H),3.29-3.44(m,2H),3.91-4.11(m,3H),4.11-4.20(m,2H),7.16-7.24(m,1H),7.39-7.49(m,2H),8.05(d,J=0.59 Hz,1H)。
ESI-MS m/z 419[M+Na]+
(3)5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於真空泵減壓下將5-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2 g)、雙(頻那醇酯)二硼烷(1.53 g)、Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(0.18 g)及乙酸鉀(1.48 g)之混合物乾燥1小時。於乾燥殘渣中加入DMF(20 mL)，將該混合物於85℃下攪拌6小時。將反應液回復至室溫 後，藉由矽藻土TM過濾。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入乙酸乙酯(100 mL)與水(100 mL)而將其分液。以乙酸乙酯(20 mL×2)萃取水層。於無水硫酸鎂上將合併之有機層乾燥並過濾，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~20%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(2.18 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.12-1.17(m,3H),1.37(s,12H),1.64-1.72(m,1H),1.81-1.85(m,1H),2.30-2.39(m,2H),3.28-3.36(m,2H),3.94-4.08(m,3H),4.13(q,J=7.0 Hz,2H),7.29-7.32(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.68-7.70(m,1H),8.05(s,1H)。
製造例4 (±)-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-3-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
按照製造例1，使用製造例1獲得之3-(4-溴-2-氯苯基)-3- 氧代丙酸乙酯及製造例17獲得之(±)-(四氫-2H-吡喃-3-基)肼鹽酸鹽作為原料進行(1)-(5)之反應，從而獲得標題化合物。
ESI-MS m/z 546[M+H]+
製造例5 (±)-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將製造例1(1)獲得之3-(4-溴-2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.00 g)溶解於DMF-DMA(6.96 mL)中，於室溫下攪拌1.5小時。於減壓下濃縮反應液，將殘渣溶解於乙醇(40 mL)中。於該溶液中加入(±)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽(998 mg)，加熱回流2小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下 濃縮。以乙酸乙酯萃取殘渣，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~30%)將有機層純化，從而獲得標題化合物(1.05 g)。
ESI-MS m/z 401[M+H]+
(2)(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸之合成
將(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.05 g)及5 M之氫氧化鈉水溶液(1.58 mL)之混合物於乙醇(20 mL)與水(5 mL)之混合溶劑中、於60℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。於殘渣中加入5 M之鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，將乾燥劑過濾。於減壓下濃縮濾液，藉此獲得標題化合物(1 g)。
ESI-MS m/z 371[M+H]+
(3)(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
將(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(1 g)溶解於DCM(20 mL)中，加入CDI(611 mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中加入2,4-二甲氧基苄胺(0.809 mL)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以DCM進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~40%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(1.26 g)。
ESI-MS m/z 522[M+H]+
(4)(±)-7-溴-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
將(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.26 g)溶解於THF(25 mL)中，於0℃下加入KTB(597 mg)，一面逐步升溫至室溫，一面攪拌12小時。將反應液冷卻至0℃，加入水並過濾。另外保管過濾物。以乙酸乙酯萃取濾液，將有機層於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~70%)將殘渣純化。將所得之溶離份與先前獲得之過濾物合併並濃縮，藉此獲得標題化合物(488 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.50-2.62(m,1H),2.72-2.82(m,1H),3.76(s,3H),4.02(s,3H),4.07-4.15(m,1H),4.19-4.32(m,2H),4.35-4.42(m,1H),5.46-5.57(m,3H),6.34(dd,J=8.6 Hz,2.2 Hz,1H),6.52(d,J=2.2 Hz,1H),6.99(d,J=8.6 Hz,1H),7.38(dd,J=8.6 Hz,1.8 Hz,1H),7.82(d,J=1.8 Hz,1H),7.89(d,J=8.6 Hz,1H),8.32(s,1H)。
ESI-MS m/z 506[M+Na]+
(5)(±)-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
使用微波反應裝置，於130℃下，使(±)-7-溴-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(300 mg)、雙(頻那醇酯)二硼烷(204 mg)、 Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(13.6 mg)及乙酸鉀(182 mg)之混合物於1,4-二烷(15 mL)與DMSO(1 mL)之混合溶劑中反應3小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。以乙酸乙酯萃取殘渣，將有機層於減壓下濃縮。將殘渣供於矽膠墊，以乙酸乙酯進行溶出，藉此獲得作為粗純化物之標題化合物(428 mg)。
ESI-MS m/z 532[M+H]+
製造例6 5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
(1)5-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於50℃下將製造例3(1)獲得之3-(4-溴-2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(45 g)之DMF-DMA(165 mL)溶液攪拌2小時15分鐘。將反應液於減壓下濃縮。於殘渣中加入甲苯(200 mL)，再次於減壓下濃縮。於殘渣中加入乙醇(950 mL)並加溫至50℃。以滴加之方式歷經35分鐘於該溶液中加入(S)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽(21.6 g)之水溶液(60 mL)。於50℃下將所得之反應混合物攪拌2小時10分鐘。將反應 液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮至一半之量。於殘渣中加入水(200 mL)，於減壓下將乙醇蒸餾除去。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯(500 mL)，將有機層分液。以乙酸乙酯(100 mL)萃取水層。以飽和食鹽水清洗合併之有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~15%)將殘渣純化，繼而藉由短程NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，33%)進行純化，從而獲得標題化合物(43.1 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.19(t,J=7.2 Hz,3H),2.19-2.49(m,2H),3.87-4.07(m,3H),4.11-4.25(m,3H),4.58-4.65(m,1H),7.17-7.26(m,1H),7.39-7.47(m,2H),8.06(s,1H)。
ESI-MS m/z 407[M+Na]+
(2)5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於真空泵減壓下將5-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(43.1 g)、雙(頻那醇酯)二硼烷(34.3 g)、Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(4.59 g)及乙酸鉀(33.1 g)之混合物乾燥1小時。於80℃下將乾燥殘渣之DMF(430 mL)溶液攪拌3小時10分鐘。將反應液回復至室溫後，藉由矽藻土TM過濾。於減壓下濃縮濾液。於殘渣中加入乙酸乙酯(430 mL)與飽和食鹽水(200 mL)並攪拌5分鐘。使不溶物通過矽藻土TM而過濾除去。自濾液將有機層分液。以乙酸 乙酯(50 mL)對水層進行再萃取。於無水硫酸鎂上將合併之有機層乾燥並過濾，於減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~15%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(51.9 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.16(t,J=7.2H，3H),1.37(s,12H),2.15-2.49(m,2H),3.85-4.06(m,3H),4.14(q,J=7.2 Hz,2H),4.20(dd,J=15.6,8.4 Hz,1H),4.57-4.66(m,1H),7.30(t,J=7.2 Hz,0.5H),7.35(t,J=7.2 Hz,0.5H),7.63(dd,J=5.6,2.0 Hz,1H),7.70(dd,J=7.2,2.0 Hz,1H),8.06(s,1H)。
製造例7 5-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
(1)5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將4-溴-2-硝基苯甲酸(10 g)溶解於乙腈(50 mL)中。於該溶液中加入亞硫醯氯(3.2 mL)並於加熱回流下攪拌3小時。以冰水冷卻反應液，滴加三乙胺(11.3 mL)。進而，滴加3- 二甲胺基丙烯酸乙酯(6.4 mL)。於室溫下攪拌3小時後，將(S)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽(6.2 g)溶解於水(10 mL)中，將該水溶液滴加至反應液中。其後，於室溫下攪拌60小時。於反應液中加入水(50 mL)與乙酸乙酯(200 mL)而將其分液。藉由2 N之氫氧化鈉水溶液(100 mL)及飽和食鹽水(50 mL)清洗有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯(5 mL)，於加熱回流下使之溶解。以冰水冷卻該溶液。1小時後濾取析出之固體，獲得粗純化物(7.5 g)。進而，將濾液於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入MTBE(10 mL)，濾取析出之固體，從而獲得標題化合物(1.5 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.13(td,J=7.2 Hz,1.6 Hz,3H),2.15-2.34(m,1H),2.39-2.55(m,1H),3.85-4.14(m,5H),4.21(q,J=7.7 Hz,1H),4.47-4.62(m,1H),7.21(d,J=8.2 Hz,0.5H),7.26(d,J=8.2 Hz,0.5H),7.88(t,J=2.2 Hz,0.5H),7.88(t,J=2.2 Hz,0.5H),8.02(s,1H),8.35(d,J=2.2 Hz,0.5H),8.37(d,J=2.2 Hz,0.5H)。
ESI-MS m/z 410[M+H]+
(2)5-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於真空泵減壓下將5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(650 mg)、雙(頻那醇酯)二硼烷(483 mg)、Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(64.7 mg)及乙酸鉀 (467 mg)之混合物乾燥1小時。於乾燥之殘渣中加入DMF(6.5 mL)，於80℃下將混合物攪拌4小時。將反應液回復至室溫後，藉由矽藻土TM過濾。於減壓下濃縮濾液。於殘渣中加入水並以乙酸乙酯進行萃取。於無水硫酸鎂上乾燥有機層並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，50%~100%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(417 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.07-1.11(m,3H),1.38(s,12H),2.14-2.31(m,1H),2.41-2.53(m,1H),3.85-4.11(m,5H),4.12-4.24(m,1H),4.49-4.57(m,1H),7.29-7.40(m,1H),8.02-8.03(m,1H),8.13-8.16(m,1H),8.58-8.60(m,1H)。
製造例8 (±)-5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(氧雜環庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
藉由與製造例7相同之方法，由4-溴-2-硝基苯甲酸(2.5 g)與製造例15獲得之(±)-氧雜環庚烷-4-基肼鹽酸鹽(1.69 g)而獲得標題化合物(369 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.13(t,J=7.2 Hz,3H),1.48-1.65(m,1H),1.76-1.91(m,1H),1.95-2.21(m,2H), 2.27-2.51(m,2H),3.54-3.73(m,2H),3.78-3.88(m,2H),4.02-4.13(m,3H),7.20(d,J=8.0 Hz,0.5H),7.21(d,J=8.0 Hz,0.5H),7.87(dd,J=8.0,2.0 Hz,0.5H),7.88(dd,J=8.0,2.0 Hz,0.5H),8.00(s,0.5H),8.01(s,0.5H),8.35(d,J=2.0 Hz,0.5H),8.36(d,J=2.0 Hz,0.5H)。
ESI-MS m/z 462[M+Na]+
製造例9 1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-5-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
(1)(Z)-2-(4-溴-2-硝基苯甲醯基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯之合成
於80℃下將4-溴-2-硝基苯甲酸(2.5 g)之亞硫醯氯(2.93 mL)溶液攪拌3小時。於減壓下濃縮反應混合物。於殘渣中加入甲苯(3 mL)後，於減壓下濃縮。再次於殘渣中加入甲苯(3 mL)後，於減壓下濃縮。於室溫下歷經6分鐘將所得之醯氯之乙腈(8 mL)溶液滴加至3-二甲胺基丙烯酸乙酯(1.46 g)與TEA(2.83 mL)之乙腈(30 mL)溶液中。於室溫下徹夜攪拌所得之反應混合物。於反應混合物中加入乙酸乙 酯與水而將有機層分液。以乙酸乙酯對水層進行再萃取。以飽和食鹽水清洗合併之有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。於所得之殘渣中加入MTBE與水而將有機層分液。以飽和食鹽水清洗所得之有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/庚烷，33~66%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(2.55 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：0.91(t,J=7.2 Hz,3H),3.11(s,3H),3.39(s,3H),3.89(q,J=7.2 Hz,2H),7.25(d,J=8.0 Hz,1H),7.74(d,J=8.0，1.6 Hz,1H),8.00(s,1H),8.19(d,J=1.6 Hz,1H)。
ESI-MS m/z 393[M+Na]+
(2)5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於室溫下於(Z)-2-(4-溴-2-硝基苯甲醯基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯(642 mg)之乙腈(8 mL)溶液中加入製造例16獲得之(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)肼鹽酸鹽(341 mg)之水(2 mL)。於室溫下將反應混合物徹夜攪拌，繼而於50℃下攪拌9.5小時。將反應液回復至室溫後，於反應混合物中加入乙酸乙酯與水而將有機層分液。以乙酸乙酯對水層進行再萃取。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和食鹽水依序清洗合併之有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/庚烷，20~33%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(408 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.12(t,J=7.2 Hz,3H),3.70-3.83(m,2H),3.87-4.11(m,6H),4.20-4.39(m,3H),7.17(d,J=8.0 Hz,1H),7.88(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),8.05(s,1H),8.35(d,J=2.0 Hz,1H)。
ESI-MS m/z 464[M+Na]+
(3)1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-5-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於真空泵減壓下將5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(200 mg)、雙(頻那醇酯)二硼烷(138 mg)、Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(19 mg)及乙酸鉀(134 mg)之混合物乾燥50分鐘。於80℃下將乾燥殘渣之DMF(3 mL)溶液攪拌2小時20分鐘。於反應混合物中加入Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(19 mg)後，於80℃下將反應液攪拌3小時。將反應液於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入飽和食鹽水與乙酸乙酯，於室溫下攪拌5分鐘。將有機層分液。以乙酸乙酯對水層進行再萃取。於無水硫酸鎂上將合併之有機層乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/庚烷，33~50%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(183 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.08(t,J=6.8 Hz,3H),1.38(s,12H),3.69-3.81(m,2H),3.85-4.10(m,6H),4.22-4.38(m,3H),7.28(d,J=7.6 Hz,1H),8.05(s,1H),8.13(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H),8.57(d,J=1.2 Hz,1H)。
製造例10 5-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
(1)3-(4-溴-2,5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯之合成
使4-溴-2,5-二氟苯甲酸(395 mg)懸浮於DCM(3.6 mL)中。於該溶液中加入CDI(378 mg)並於室溫下攪拌約3小時。將該溶液設為「溶液1」。於另一燒瓶中、於氮氣環境下，使丙二酸乙酯鉀鹽(567 mg)懸浮於乙腈(11 mL)中，依序加入TEA(0.58 mL)、氯化鎂(397 mg)後，於室溫下攪拌約3小時。於該反應液中滴加預先製備之「溶液1」。結束滴加後，於室溫下攪拌約20小時。於反應液中加入乙酸乙酯(50 mL)並冷卻至0℃，加入5 N之鹽酸(25 mL)並於室溫下攪拌1小時。將有機層分液。以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣供於矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~7%)，從而獲得標題化合物(420 mg)。
ESI-MS m/z 329、331[M+Na]+
(2)5-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將3-(4-溴-2,5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(420 mg)溶解 於DMF-DMA(2 mL)中，於室溫下攪拌約1.5小時，進而於45℃下攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應液，於所得之殘渣中加入乙醇(6 mL)與(四氫-2H-吡喃-4-基)肼鹽酸鹽(250 mg)，於90℃下攪拌40分鐘。將反應液於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯與飽和食鹽水而將其分液。以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，14%~35%~52%)，從而獲得標題化合物(400 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.21(t,J=7.1 Hz,3H),1.63-1.73(m,1H),1.78-1.87(m,1H),2.27-2.44(m,2H),3.33-3.43(m,2H),3.92-4.22(m,5H),7.09-7.14(m,1H),7.44-7.50(m,1H),8.05(s,1H)。
製造例11-1 5-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將製造例10(1)獲得之3-(4-溴-2,5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(4 g)溶解於DMF-DMA(18 mL)中，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下濃縮反應液，於所得之殘渣(5.9 g)中加入乙醇(80 mL)並加溫至60℃。歷經2分鐘於該溶液中加入(S)- (四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽(2.17 g)之水溶液(4.5 mL)，於60℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯與飽和食鹽水而將其分液。以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣供於NH矽膠管柱層析儀(第1次：乙酸乙酯/正庚烷，10%~30%；第2次：乙酸乙酯/正庚烷，40%)，從而獲得標題化合物(4.31 g)。
ESI-MS m/z 423[M+Na]+
製造例11-2 5-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
按照製造例11-1，由(R)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽合成標題化合物。
ESI-MS m/z 423[M+Na]+
製造例12 (±)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽之合成(方法A)
(1)2-[二氫呋喃-3(2H)-亞基]肼羧酸苄酯之合成
將3-氧代四氫呋喃(5.70 g)溶解於甲醇(150 mL)中，於該溶液中加入肼基甲酸苄酯(10 g)。於室溫下將混合物攪拌12小時。將反應液濃縮。獲得作為粗純化物之14.8 g之殘渣。不再進行純化而將其用於繼而進行之反應中。
(2)(±)-2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸苄酯之合成
使2-[二氫呋喃-3(2H)-亞基]肼羧酸苄酯(14.8 g)懸浮於水(96 mL)中。於室溫下於該懸浮液中加入乙酸(42.1 mL)。於室溫下將該混合物攪拌1小時。懸浮液成為溶液。於該溶液中逐次少量加入氰基硼氫化鈉(4.0 g)。於室溫下將該混合液攪拌2小時。將反應液冷卻至0℃。加入5 N之氫氧化鈉水溶液而將其中和。以氯仿萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(甲醇/乙酸乙酯，5%)將殘渣純化。獲得標題化合物(13.9 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.73-1.80(m,1H),1.92-2.06(m,1H),3.66-3.82(m,3H),3.82-4.03(m,2H),5.14(s,2H),7.31-7.40(m,5H)。
發現使用對掌性HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析儀)，標題化合物可於以下條件下光學離析。光學離析條件[Daicel公司製造之CHIRALPAC(註冊商標)OD-H，10%乙醇/正己烷，保持時間：12.39分鐘、13.5分鐘]
(3)(±)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽之合成
將2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸苄酯(32.3 mg)溶解於甲醇(3 mL)中。於該溶液中加入10%鈀碳(含水50%之製品)(17 mg)，於氫氣環境、室溫下攪拌2小時。將反應液過濾。將濾液於減壓下濃縮。將殘渣溶解於甲醇(1 mL)中。於該溶液中加入4 N之氯化氫-1,4-二烷溶液(3 mL)。於室溫下將該混合物攪拌3小時。於減壓下濃縮反應液，從而獲得標題化合物(4.9 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.90-2.10(m,1H),2.19-2.32(m,1H),3.53-4.35(m,5H)。
製造例13 (±)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽之合成(方法B)
(1)2-[二氫呋喃-3(2H)-亞基]肼羧酸第三丁酯之合成
將3-氧代四氫呋喃(10.38 g)溶解於甲醇(200 mL)中，於該溶液中加入肼基甲酸第三丁酯(17.53 g)。於室溫下將混合物攪拌12小時。將反應液濃縮，從而獲得標題化合物(27.3 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.52(s,9H),2.46(t,J=6.9 Hz,2H),4.10(t,J=6.9 Hz,2H),4.33(s,2H)。
(2)(±)-2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸第三丁酯之合成
使2-[二氫呋喃-3(2H)-亞基]肼羧酸第三丁酯(17.26 g)懸 浮於水(130 mL)中。於室溫下於該懸浮液中加入乙酸(57.2 mL)。於室溫下將該混合物攪拌1小時。於該溶液中逐次少量加入氰基硼氫化鈉(5.36 g)。於室溫下將該混合液攪拌2小時。將反應液冷卻至0℃。加入5 N之氫氧化鈉水溶液而將其中和。以氯仿萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(5%甲醇/乙酸乙基)將殘渣純化。獲得標題化合物(15.3 g)。
(3)(±)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽之合成
將(±)-2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸第三丁酯(5 g)溶解於甲醇(40 mL)中。於該溶液中加入4 N之氯化氫-1,4-二烷溶液(40 mL)。將該混合物於室溫下攪拌一晚。將反應液於減壓下濃縮。以乙酸乙酯、水與甲醇對殘渣進行濕磨。濾取析出之固體，從而獲得標題化合物(2.09 g)。
1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.92-2.02(m,1H),2.19-2.30(m,1H),3.70-3.84(m,3H)。
製造例14 (S)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽之合成
(1)(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
使用迪恩斯達克分水器，使鄰苯二甲酸酐(30.0 g)與肼基甲酸第三丁酯(CAS No.870-46-2)(26.8 g)之甲苯(600 mL)懸浮液以共沸方式回流3.25小時。於熱時將不溶物過濾除去。將濾液於減壓下濃縮至約三分之一之量，繼而進行冰浴冷卻。濾取析出之固體。將所得之固體溶解於乙酸乙酯(750 mL)中，藉由短程NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯100%)將其純化。將目標成分濃縮後，以乙酸乙酯(20 mL)對殘渣進行濕磨。濾取所得之固體，於減壓下進行乾燥，從而獲得標題化合物(16.4 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.52(s,9H),6.55(brs,1H),7.79(dd,J=5.6,3.2 Hz,2H),7.91(dd,J=5.6,3.2 Hz,2H)。
(2)(S)-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)(四氫呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
於冰浴冷卻下，歷經5分鐘於(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃(CAS No.86087-24-3)(4.84 g)、(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)胺基甲酸第三丁酯(12 g)與三苯基膦(18.0 g)之THF(160 mL)溶液中滴加DEAD(11.5 mL)。於0℃下將該反應混合物攪拌3分鐘，繼而於室溫下攪拌7小時40分鐘。於減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，20%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(12.4 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.29(s,6H),1.53(s,3H),2.15-2.33(m,2H),3.63-3.97(m,4H),4.84-4.94(m, 0.33H),5.04-5.14(m,0.67H),7.75-7.84(m,2H),7.87-7.94(m,2H)。
ESI-MS m/z 355[M+Na]+
光學純度分析>98% ee[IC，10%乙醇/正己烷，保持時間：9.7分鐘]
(3)(S)-1-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸第三丁酯之合成
於冰浴冷卻下，歷經2分鐘於(S)-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)(四氫呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(12.3 g)之THF(125 mL)溶液中滴加甲基肼(3.94 mL)。於0℃下將該反應混合物攪拌30分鐘，於室溫下攪拌3天，繼而於50℃下攪拌4小時。將反應混合物冰浴冷卻後，將不溶物自反應液過濾除去。於減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~14%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(7.04 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.48(s,9H),2.00-2.11(m,2H),3.67-3.82(m,4H),3.87(dd,J=8.8,7.2 Hz,1H),3.97(dd,J=15.2,7.2 Hz,1H),4.67-4.80(m,1H)。
ESI-MS m/z 225[M+Na]+
(4)(S)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽之合成
將(S)-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸第三丁酯(7.04 g)溶解於4 N之氯化氫-1,4-二烷溶液(60 mL)。於室溫下將所得之反應混合物攪拌25分鐘，繼而於50℃下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物。以MTBE與乙醇對殘渣進行濕磨。於減壓下濃縮該懸浮液，從而獲得標題化合物(4.85 g)。 1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.90-2.04(m,1H),2.19-2.32(m,1H),3.70-3.84(m,3H),3.86-4.02(m,2H)。
製造例15 (±)-氧雜環庚烷-4-基肼鹽酸鹽之合成
(1)氧雜環庚烷-4-酮之合成
於室溫下，於四氫-4H-吡喃-4-酮(CAS No.29943-42-8)(10.0 g)之DCM(400 mL)溶液中加入三氟化硼合乙醚錯合物(13.8 mL)。將該反應液冷卻至-25℃。歷經40分鐘，以滴加之方式於反應混合物中加入三甲基矽烷基重氮甲烷(2 M之正己烷溶液，55 mL)後，於相同溫度下攪拌2.5小時。於反應混合物中加入水(40 mL)，於室溫下進行攪拌。將有機層分液。以飽和氯化銨水溶液：28%氨水=10：1(55 mL)清洗有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~14%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(3.80 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.82-1.89(m,2H),2.65-2.72(m,4H),3.85-3.94(m,4H)。
(2)(±)-2-(氧雜環庚烷-4-基)肼羧酸第三丁酯之合成
藉由與製造例13-(1)(2)相同之方法，由氧雜環庚烷-4-酮 (3.80 g)與肼基甲酸第三丁酯(3.61 g)獲得標題化合物(4.60 g)。
ESI-MS m/z 253[M+Na]+
(3)(±)-氧雜環庚烷-4-基肼鹽酸鹽之合成
藉由與製造例13-(3)相同之方法，由(±)-2-(氧雜環庚烷-4-基)肼羧酸第三丁酯(4.60 g)獲得標題化合物(3.72 g)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.50-1.82(m,4H),2.02-2.34(m,2H),3.08-3.18(m,1H),3.47-3.57(m,2H),3.61-3.74(m,2H)。
製造例16 (1,4-二氧雜環庚烷-6-基)肼鹽酸鹽之合成
(1)2-(氧雜環丙烷-2-基甲氧基)乙醇之合成
於冰浴冷卻下，歷經1小時以滴加之方式於乙二醇(20.8 g)與三氟化硼合乙醚錯合物(0.255 mL)之混合物中加入表氯醇(31 g)。於室溫下將反應混合物攪拌1小時10分鐘，繼而於80℃下攪拌1小時。將反應混合物回復至室溫。歷經45分鐘，以滴加之方式於經冰浴冷卻之氫氧化鉀粉末(20.7 g)之1,4-二烷(110 mL)溶液中加入反應混合物。於室溫下將所得之反應液攪拌30分鐘。將反應液中之不溶物過濾除去。於減壓下濃縮濾液。藉由蒸餾將殘渣純化，獲得沸點 58~62℃/0.3 mmHg之溶離份。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，50%~75%)將此物純化，從而獲得標題化合物(3.11 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.10(t,J=6.4 Hz,1H),2.65(dd,J=4.8,2.8 Hz,1H),2.82(t,J=4.8 Hz,1H),3.16-3,21(m,1H),3.46(dd,J=12.0,6.0 Hz,1H),3.57-3.78(m,3H),3.81-3.89(m,2H)。
(2)1,4-二氧雜環庚烷-6-醇之合成
歷經4小時20分鐘，以滴加之方式於加溫至55℃之四氟硼酸鋰(415 mg)與氫氧化鋰(69 mg)之1,4-二烷(200 mL)溶液中加入2-(氧雜環丙烷-2-基甲氧基)乙醇(3.11 g)之1,4-二烷(200 mL)溶液。於50℃下將反應混合物攪拌50分鐘，繼而於室溫下攪拌10分鐘。將反應液中之不溶物過濾除去。於減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，40%~50%)將殘渣純化。繼而，藉由矽膠管柱層析儀(二乙醚/正己烷50%~100%)進行再純化，從而獲得標題化合物(56 mg)。
進而，藉由矽膠管柱層析儀(二乙醚，100%)對含有雜質之成分進行再純化，從而獲得標題化合物(212 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.57(brd,J=8.8 Hz,1H),3.70-3.77(m,2H),3.82-3.91(m,6H),3.96(brs,1H)。
(3)1,4-二氧雜環庚烷-6-基(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
於冰浴冷卻下，歷經3分鐘，以滴加之方式於1,4-二氧雜 環庚烷-6-醇(265 mg)、製造例14-(1)獲得之(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)胺基甲酸第三丁酯(560 mg)與三苯基膦(840 mg)之THF(10 mL)溶液中加入DEAD(2.2 M甲苯溶液，1.55 mL)。於0℃下將該反應混合物攪拌6分鐘，繼而於室溫下徹夜攪拌。於減壓下濃縮反應混合物。於所得之殘渣中加入甲苯(2.5 mL)後，過濾除去析出物。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，20%)將濾液純化，從而獲得標題化合物(713 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.28(s,5.4H),1.50(s,3.6H),3.60-3.72(m,4H),4.02-4.11(m,2H),4.13-4.21(m,2H),4.64-4.71(m,0.4H),4.83-4.92(m,0.6H),7.77-7.83(m,2H),7.89-7.96(m,2H)。
ESI-MS m/z 385[M+Na]+
(4)1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)肼羧酸第三丁酯之合成
歷經1分鐘，於1,4-二氧雜環庚烷-6-基(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)胺基甲酸第三丁酯(710 mg)之THF(7 mL)溶液中滴加甲基肼(0.21 mL)。於室溫下將反應混合物攪拌3天，繼而於50℃下攪拌11小時。將反應混合物回復至室溫後，將不溶物自反應液過濾除去。於減壓下濃縮濾液。於所得之殘渣中加入甲苯後，過濾除去析出物。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，15%~25%)將濾液純化，從而獲得標題化合物(393 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.47(s,9H),3.67-3.88(m,6H),3.94(d,J=6.8 Hz,4H),4.40-4.60(m,1H)。 ESI-MS m/z 255[M+Na]+
(5)(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)肼鹽酸鹽之合成
於1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)肼羧酸第三丁酯(392 mg)之二烷(3 mL)溶液中加入4 M之氯化氫-1,4-二烷溶液(3 mL)。於室溫下將反應混合物徹夜攪拌，繼而於50℃下攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物，從而獲得標題化合物(341 mg)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.38(quint,J=4.4 Hz,1H),3.62-3.74(m,4H),3.80(dd,J=12.8,4.4 Hz,2H),3.86(dd,J=12.8,4.4 Hz,2H)。
製造例17 (±)-(四氫-2H-吡喃-3-基)肼鹽酸鹽之合成
按照製造例13，使用二氫-吡喃-3-酮作為原料進行(1)-(2)之反應，從而獲得標題化合物。
1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.53-1.64(m,1H),1.72-1.87(m,2H),1.98-2.09(m,1H),3.06-3.15(m,1H),3.59-3.72(m,3H),3.81-3.90(m,1H)。
製造例18 (3SR,4RS)-4-肼基四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽之合成
[化39]
(1)2-[(3RS,4SR)-4-羥基四氫呋喃-3-基]肼羧酸第三丁酯之合成
將3,4-環氧四氫呋喃(3.33 mL)與肼基甲酸第三丁酯(6.14 g)溶解於2-丙醇(15 mL)中，並加熱至90℃。於3天後追加肼基甲酸第三丁酯(6.3 g)。進而加熱攪拌2天後，冷卻至室溫，將反應液於減壓下濃縮。於殘渣中加入二甲苯，再次於減壓下濃縮。於殘渣中加入氯仿、飽和食鹽水而將其分液。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。過濾除去乾燥劑，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，50%~100%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(5.78 g)。
ESI-MS m/z 241[M+Na]+
(2)(3SR,4RS)-4-肼基四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽之合成
於冰浴冷卻下，於2-((3RS,4SR)-4-羥基四氫呋喃-3-基)肼羧酸第三丁酯(5.78 g)之甲醇溶液(30 mL)中加入4 M之氯化氫-1,4-二烷溶液(50 mL)後，升溫至室溫，進行徹夜攪拌。將反應液濃縮，從而獲得標題化合物(5 g)。
1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ(ppm)：3.49-3.54(m,1H),3.57-3.63(m,1H),3.65(dd,J=9.67,2.64 Hz,1H),3.70-3.76(m,1H),3.96-4.08(m,2H),4.28-4.32(m,1H)。
製造例19 (2,4,6-三甲基吡啶-3-基)硼酸之合成
將3-溴-2,4,6-三甲基吡啶(CAS No.23079-73-4；Prasenjit MaI etc.,Journal of Organic Chemistry,68(9),pp3446-3453)(1 g)加入至THF(20 mL)中。將該溶液冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.63 M，正己烷溶液，3.37 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中加入硼酸三甲酯(0.78 mL)，於-78℃下攪拌10分鐘，於室溫下攪拌50分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，將反應液於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入水及DCM而將油水分液。將水層於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入DCM及乙醇。過濾不溶物，將濾液於減壓下濃縮，藉此獲得標題化合物(242 mg)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.50(s,3H),2.63(s,3H),2.67(s,3H),7.52(s,1H)。
製造例20 2-溴-5-(甲氧基甲基)-1,3-二甲基苯之合成
將2-溴均三甲苯(5.00 g)溶解於四氯化碳(50 mL)中。於該溶液中加入NBS(4.45 g)及過氧化苯甲醯(182 mg)，於80℃下攪拌3小時。將反應液回復至室溫並過濾。以正庚 烷清洗濾取之固體。將濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(正庚烷)將殘渣純化。將所得之溶離份於減壓下濃縮。將殘渣溶解於THF(120 mL)中。於該溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液、9.35 mL)，於80℃下攪拌4小時。將反應液回復至室溫，於減壓下濃縮。於殘渣中加入水，以DCM進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~5%)將殘渣純化。將所得之溶離份於減壓下濃縮，再次藉由NH矽膠管柱層析儀(正庚烷)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(880 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.41(s,6H),3.38(s,3H),4.35(s,2H),7.05(s,2H)。
製造例21 3-溴-6-氯-2,4-二甲基吡啶之合成
將5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-胺(CAS No.89856-44-0；Aldrich)(4.00 g)加入至濃鹽酸(24 mL)與水(24 mL)之混合溶液中。將該溶液冷卻至0℃，加入亞硝酸鈉(3.57 g)，於相同溫度下攪拌10分鐘。於該溶液中加入氯化銅(I)(5.91 g)，於0℃下攪拌5分鐘，於室溫下攪拌4小時15分鐘。將反應液冷卻至0℃，加入5 N之氫氧化鈉水溶液，使反應液成為鹼性。於反應液中加入乙酸乙酯並過濾。分離濾液之 有機層，以乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(1.79 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.39(s,3H),2.65(s,3H),7.06(s,1H)。
製造例22 3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶之合成
將製造例21獲得之3-溴-6-氯-2,4-二甲基吡啶(200 mg)加入至DMF(1 mL)中。於該溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液、0.741 mL)，於60℃下攪拌15小時。於反應液中加入水，藉由二乙醚進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~10%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(172 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.34(s,3H),2.57(s,3H),3.88(s,3H),6.46(s,1H)。
製造例23 3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶之合成
(1)5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-醇之合成
將2-胺基-5-溴-4,6-二甲基吡啶(15 g)溶解於硫酸(14.2 mL)及水(212 mL)之混合溶液中。於0℃下，於該溶液中加入亞硝酸鈉(6.18 g)之水(31 mL)溶液。將該反應液於室溫下攪拌1小時後，藉由氯仿進行萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，將乾燥劑過濾。將濾液於減壓下濃縮，於殘渣中加入MTBE而析出固體後，進行過濾。以MTBE清洗過濾物，藉此獲得標題化合物(13.7 g)。
ESI-MS m/z 204[M+H]+
(2)3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶之合成
於室溫下，將5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-醇(7 g)、碘甲烷(21.6 mL)及碳酸銀(19.1 g)之混合物於氯仿(140 mL)溶劑中攪拌36小時。將反應液供於矽膠墊，使用(乙酸乙酯：正庚烷=2：8)之混合溶劑進行溶出。將所得之溶液於減壓下濃縮，藉此獲得標題化合物(6.98 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.32-2.35(m,3H),2.56-2.58(m,3H),3.88(s,3H),6.43-6.48(m,1H)。
ESI-MS m/z 216[M+H]+
製造例24 (6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)硼酸之合成
將3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶(150 mg)加入至THF(3 mL)中。將該溶液冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.63 M、正己烷溶液、0.468 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中加入硼酸三甲酯(0.108 mL)，於-78℃下攪拌10分鐘，於室溫下攪拌50分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，於減壓下濃縮反應液，將THF蒸餾除去。過濾所得之殘渣。以水及正庚烷清洗濾取之固體物，從而獲得標題化合物(41 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.31(s,3H),2.48(s,3H),3.89(s,3H),4.77(brs,2H),6.35(s,1H)。
製造例25 3-氯-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶之合成
(1)3-溴-5-氯-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶之合成
將製造例22獲得之3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶(800 mg)加入至DMF(4 mL)中。於該溶液中加入NCS(494 mg)，於80℃下攪拌14小時。將反應液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%~30%)將所得之殘渣純化。獲得標題化合物(930 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.51(s,3H),2.56(s,3H),3.98(s,3H)。
(2)3-氯-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶之合成
將3-溴-5-氯-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶(930 mg)加入至THF(10 mL)中。將該溶液冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(2.6 M、正己烷溶液、1.428 mL)，於相同溫度下攪拌1小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，藉由DCM進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%~30%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(300 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.31(s,3H),2.38(s,3H),3.99(s,3H),6.62(s,1H)。
製造例26 3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶之合成
(1)3-溴-2-氯-4,6-二甲基吡啶之合成
將2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-胺(2.85 g)溶解於氫溴酸(15 mL，48%水溶液)中，將其冷卻至0℃。於該溶液中緩慢滴加亞硝酸鈉(1.51 g)之水(2 mL)溶液，於0℃下攪拌15分鐘。於該溶液中滴加溴化銅(I)(4.18 g)之氫溴酸(5 mL，48%水溶液)懸浮液，於0℃下攪拌10分鐘後，於60℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層直接供於NH-矽膠墊，藉由乙酸乙酯進行溶 出。將所得之溶液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~30%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(2.97 g)。
ESI-MS m/z 220[M+H]+
(2)3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶之合成
於80℃下將3-溴-2-氯-4,6-二甲基吡啶(2.97 g)及甲醇鈉(11.0 mL，28%甲醇溶液)之混合物於DMF(30 mL)溶劑中攪拌36小時。於反應液中加入水，藉由二乙醚進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~10%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(2.33 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.33-2.34(m,3H),2.36-2.38(m,3H),3.98(s,3H),6.61-6.64(m,1H)。
ESI-MS m/z 216[M+H]+
製造例27 (2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)硼酸之合成
按照製造例24，使用3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶進行合成。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.37-2.42(s,3H),2.47-2.52(s,3H),3.99(s,3H),5.91(s,2H),6.60-6.67(s,1H)。
製造例28 4-溴-2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶之合成
(1)3,5-二溴-2-甲氧基吡啶-4-胺之合成
於室溫下，將2-甲氧基-吡啶-4-基胺(15 g)與NBS(47.3 g)之混合物於乙酸(150 mL)溶劑中攪拌3小時。於減壓下濃縮反應液，於0℃下向殘渣中加入5 M之氫氧化鈉水溶液(200 mL)，藉由二乙醚進行萃取。藉由矽膠墊(乙酸乙酯/正庚烷，10%)直接將有機層純化，從而獲得標題化合物(32.4 g)。
ESI-MS m/z 283[M+H]+
(2)2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-胺之合成
使3,5-二溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(16 g)、三甲基環硼氧烷(19.8 mL)、Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(4.15 g)及碳酸鉀(23.5 g)之混合物於1,4-二烷(320 mL)及水(32 mL)之混合溶劑中加熱回流12小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。於殘渣中加入水與乙酸乙酯，藉由矽藻土TM過濾。以乙酸乙酯萃取濾液，將有機層供於矽膠墊(NH-矽膠)，藉由乙酸乙酯進行溶出。於所得之溶液中加入NH-矽膠(30 g)，於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~30%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(4.43 g)。
ESI-MS m/z 153[M+H]+
(3)4-溴-2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶之合成
於70℃下，將溴化銅(I)(12.1 g)與亞硝酸第三丁酯(7.07 mL)之混合物於乙腈(80 mL)溶劑中攪拌10分鐘。於相同溫度下，於該反應液中滴加2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-胺(3.9 g)之乙腈(40 mL)溶液，於70℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。於殘渣中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液藉由矽藻土TM過濾，以乙酸乙酯萃取濾液。將有機層於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析儀(正庚烷，100%，繼而NH-矽膠墊，正庚烷，100%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(4.3 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.28-2.29(m,3H),2.29-2.31(m,3H),3.93(s,3H),7.77-7.84(m,1H)。
ESI-MS m/z 216[M+H]+
製造例29 (2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)硼酸之合成
(1)2-氟-3-碘-5-甲基吡啶之合成
於THF(1.2 L)中加入二異丙基胺(92 mL)，在氮氣環境 下，冷卻至-18℃。於該溶液中滴加2.69 M之正丁基鋰-己烷溶液(224 mL)。結束滴加後，一面攪拌該混合物，一面歷經20分鐘升溫至-5℃。將反應液冷卻至-73℃。於該反應液中滴加2-氟-5-甲基吡啶(61 g)之THF溶液(240 mL)。於-75℃下將反應混合物攪拌3.5小時。於該反應液中滴加碘(139 g)之THF溶液(24 mL)。於-75℃下將反應混合物攪拌1小時55分鐘。反應結束後，於相同溫度下將水(220 mL)加入至反應液中。於相同溫度下將混合物攪拌5分鐘。將反應液回復至室溫後，加入水(1.2 L)。於該混合物中加入硫代硫酸鈉五水合物(136 g)水溶液(300 mL)與水(300 mL)，並攪拌10分鐘。以MTBE(1.2 L)萃取該混合物。以飽和食鹽水(500 mL)清洗有機層。以MTBE(1 L)萃取合併之水層。以無水硫酸鎂對合併之有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入正庚烷，並冷卻。濾取析出之固體。以正庚烷進行清洗。將濾液冷卻，濾取析出之固體。將該操作重複5次，藉此獲得標題化合物(109.69 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.29-2.31(m,3H),7.93-8.14(m,2H)。
ESI-MS m/z 238[M+H]+
(2)2-氟-4-碘-3,5-二甲基吡啶之合成
於THF(1.2 L)中加入二異丙基胺(88 mL)，在氮氣環境下，冷卻至-18℃。於該溶液中滴加2.69 M之正丁基鋰-己烷溶液(215 mL)。結束滴加後，一面攪拌該混合物，一面 歷經30分鐘升溫至-5℃。將反應液冷卻至-72℃。於該反應液中滴加2-氟-3-碘-5-甲基吡啶(109.69 g)之THF溶液(240 mL)。於-74℃下將反應混合物攪拌1.5小時。於該反應液中滴加碘甲烷(36 mL)之THF溶液(160 mL)。於-70℃~-74℃下將反應混合物攪拌2小時。反應結束後，於相同溫度下將水(200 mL)加入至反應液中。於相同溫度下將混合物攪拌2分鐘。將反應液回復至室溫後，加入水(1.2 L)。將該混合液攪拌3分鐘。進而加入水(300 mL)。以MTBE(1.2 L)萃取該混合物。以飽和食鹽水(500 mL)清洗有機層。以MTBE(1 L)萃取合併之水層。以無水硫酸鎂對合併之有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入正庚烷(100 mL)，並冷卻。濾取析出之固體。以正庚烷進行清洗。將濾液冷卻，濾取析出之固體。將該操作重複2次，藉此獲得標題化合物(86.9 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.39-2.40(m,6H),7.80-7.82(m,1H)。
ESI-MS m/z 252[M+H]+
(3)4-碘-2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶之合成
於20℃下，向2-氟-4-碘-3,5-二甲基吡啶(97.4 g)之THF(954 mL)中加入28%甲醇鈉甲醇溶液(185 mL)。於55℃~65℃下將該混合物攪拌2小時。將反應液冷卻後，加入MTBE(1 L)與水(1 L)而將其分液。以飽和食鹽水清洗有機層。以MTBE(500 mL×2)萃取合併之水層。以無水硫酸鎂對合併之有機層進行乾燥。進行過濾而除去乾燥劑，將 濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入正庚烷(50 mL)，於0℃下攪拌1小時。濾取析出之固體。以經冷卻之正庚烷(10 mL)清洗固體。獲得標題化合物(42.6 g)。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入正庚烷(5 mL)，於0℃下攪拌30分鐘。濾取析出之固體。以經冷卻之正庚烷(2 mL)清洗固體。獲得標題化合物(20.2 g)。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入正庚烷(5 mL)，於0℃下攪拌30分鐘。濾取析出之固體。以經冷卻之正庚烷(2 mL)清洗固體。獲得標題化合物(10.7 g)。合併而獲得標題化合物(73.5 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.33-2.34(m,3H),2.36-2.38(m,3H),3.92(s,3H),7.76(s,1H)。
ESI-MS m/z 264[M+H]+
(4)(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)硼酸之合成
將4-碘-2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(2.0 g)之THF(40 mL)冷卻至-78℃。歷經10分鐘，於該溶液中滴加2.69 M之正丁基鋰-己烷溶液(6.5 mL)。於-78℃下將該混合物攪拌20分鐘。歷經5分鐘於該混合物中滴加硼酸三異丙酯(5.26 mL)。一面歷經1.5小時將該混合物升溫至20℃一面攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。藉由檸檬酸將水層中和。以乙酸乙酯萃取該水層。以無水硫酸鎂對合併之有機層進行乾燥。過濾而將乾燥劑除去後，將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入MTBE進行濕磨。濾取析出之固體。將該固體設為第一結晶。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入MTBE進行濕磨。濾取析出之標題化合物(551 mg)。使第一結晶懸浮於乙酸乙酯中。加入少量MTBE進行濕磨。濾取析出之標題化合物(553.3 mg)。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入MTBE進行濕磨。濾取析出之標題化合物(121.1 mg)。合併而獲得標題化合物(1.23 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.19-2.20(m,3H),2.23-2.24(m,3H),3.91(s,3H),4.94(brs,2H),7.74(s,1H)。
ESI-MS m/z 182[M+H]+
製造例30 3-溴-6-(二氟甲基)-2,4-二甲基吡啶之合成
(1)3-溴-6-(溴甲基)-2,4-二甲基吡啶之合成
將3-溴-2,4,6-三甲基吡啶(15.6 g)、NBS(13.9 g)及過氧化苯甲醯(567 mg)之混合物於四氯化碳(300 mL)溶劑中加熱回流2小時。將反應液冷卻至室溫後過濾，以四氯化碳清洗過濾物。將所得之濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~10%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(8.00 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.39-2.42(m,3H),2.66-2.69(m,3H),4.44(s,2H),7.15(s,1H)。
(2)5-溴-4,6-二甲基吡啶甲醛之合成
於室溫下，向2-硝基丙烷(1.96 mL)之甲醇(40 mL)溶液 中加入甲醇鈉(1.16 g)，於相同溫度下攪拌20分鐘。於該反應液中加入3-溴-6-(溴甲基)-2,4-二甲基吡啶(2.00 g)，於50℃下攪拌5小時。於減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~50%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(565 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.42-2.55(m,3H),2.72-2.85(m,3H),7.60-7.70(m,1H),10.00(s,1H)。
(3)3-溴-6-(二氟甲基)-2,4-二甲基吡啶之合成
於0℃下，向5-溴-4,6-二甲基吡啶甲醛(565 mg)之DCM(10 mL)溶液中加入BAST(1.07 mL)，一面逐步升溫至室溫一面攪拌12小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由DCM進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~50%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(415 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.47(s,3H),2.71(s,3H),6.39-6.70(m,1H),7.33(s,1H)。
製造例31 3-溴-(6-氟甲基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶之合成
(1)3-溴-(6-氟甲基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶之合成
將製造例26(2)獲得之3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶(300 mg)、NBS(247 mg)及過氧化苯甲醯(10.1 mg)之混合物於四氯化碳(6 mL)溶劑中加熱回流2小時。將反應液冷卻至室溫後過濾。將所得之濾液於減壓下濃縮。將殘渣溶解於TBAF(5.55 mL，1 M之THF溶液)中，於室溫下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應液，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~5%)將殘渣純化，繼而藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~5%)進行純化，從而獲得標題化合物(136 mg)。
ESI-MS m/z 234[M+H]+
製造例32 3-溴-6-(氟甲基)-2,4-二甲基吡啶之合成
(1)3-溴-6-(氟甲基)-2,4-二甲基吡啶之合成
於室溫下將製造例30(1)獲得之3-溴-6-(溴甲基)-2,4-二甲基吡啶(2.00 g)與TBAF(35.8 mL、1 M之THF溶液)之混合物攪拌2小時。於減壓下濃縮反應液，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~50%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(572 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.44(s,3H),2.67(s,3H),5.28-5.47(m,2H),7.14-7.19(m,1H)。
製造例33 3-溴-2-(氟甲基)-4,6-二甲基吡啶之合成
(1)3-溴-2-(溴甲基)-4,6-二甲基吡啶之合成
將3-溴-2,4,6-三甲基吡啶(15.6 g)、NBS(13.9 g)及過氧化苯甲醯(567 mg)之混合物於四氯化碳(300 mL)溶劑中加熱回流2小時。將反應液冷卻至室溫後過濾，以四氯化碳清洗過濾物。將所得之濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~10%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(3.51 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.37-2.41(m,3H),2.47(s,3H),4.72(s,2H),6.97(s,1H)。
(2)3-溴-2-(氟甲基)-4,6-二甲基吡啶之合成
於室溫下將3-溴-2-(溴甲基)-4,6-二甲基吡啶(1.00 g)與TBAF(17.9 mL、1 M之THF溶液)之混合物攪拌2小時。於減壓下濃縮反應液，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~30%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(651 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.40(s,3H),2.51(s,3H),5.49-5.67(m,2H),7.05(s,1H)。
製造例34 3-溴-2-(二氟甲基)-4,6-二甲基吡啶之合成
(1)3-溴-4,6-二甲基吡啶甲醛之合成
於室溫下，向2-硝基丙烷(0.982 mL)之甲醇(20 mL)溶液中加入甲醇鈉(581 mg)，於相同溫度下攪拌20分鐘。於該反應液中加入製造例33(1)獲得之3-溴-2-(溴甲基)-4,6-二甲基吡啶(1.00 g)，於50℃下攪拌5小時。於減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~50%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(467 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.45-2.48(m,3H),2.58(s,3H),7.23-7.25(m,1H),10.32(s,1H)。
(2)3-溴-2-(二氟甲基)-4,6-二甲基吡啶之合成
於0℃下，向3-溴-4,6-二甲基吡啶甲醛(467 mg)之DCM(10 mL)溶液中加入BAST(0.884 mL)，一面逐步升溫至室溫一面攪拌12小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由DCM進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~50%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(362 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.43(s,3H),2.54(s,3H),6.81-7.10(m,1H),7.16(s,1H)。
製造例35 3-溴-2-(氟甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶之合成
(1)3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶之合成
將製造例22獲得之3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶(200 mg)、NBS(165 mg)及過氧化苯甲醯(6.73 mg)之混合物於四氯化碳(4 mL)溶劑中加熱回流2小時。將反應液冷卻至室溫後過濾。將所得之濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~5%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(126 mg)。
ESI-MS m/z 296[M+H]+
(2)3-溴-2-(氟甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶之合成
於室溫下將3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶(126 mg)及TBAF(1.71 mL，1 M之THF溶液)之混合物攪拌2小時。於減壓下濃縮反應液，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~10%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(37 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.35-2.42(m,3H),3.89-3.97(m,3H),5.42-5.59(m,2H),6.65(s,1H)。
ESI-MS m/z 234[M+H]+
製造例36 3-溴-4-(氟甲基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶之合成
(1)(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇之合成
於2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸(2 g)之THF(10 mL)溶液中加入硼烷THF錯合物(16.5 mL，1.06 M之THF溶液)並加熱回流12小時。於反應液中加入5 M之鹽酸，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液而中和後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~50%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(1.75 g)。
ESI-MS m/z 158[M+H]+
(2)(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲醇之合成
於(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(1.75 g)之DMF(18 mL)溶液中加入甲醇鈉(11.3 mL，28%甲醇溶液)，於80℃下攪拌12小時。繼而，於120℃下將反應液攪拌7小時。於減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~70%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(1.1 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.76(t,J=6.1 Hz,1H),2.45(s,3H),3.92(s,3H),4.64(d,J=6.1 Hz,2H),6.50-6.56 (m,1H),6.68-6.73(m,1H)。
(3)(3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)甲醇之合成
於室溫下，將(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(1.1 g)及NBS(1.34 g)之混合物於乙酸(22 mL)溶劑中攪拌12小時。於反應液中加入5 M之氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~50%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(1.32 g)。
ESI-MS m/z 234[M+H]+
(4)3-溴-4-(氟甲基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶之合成
於-60℃下，向(3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)甲醇(800 mg)之DCM(16 mL)溶液中加入BAST(0.89 mL)，一面逐步升溫至室溫一面攪拌2小時，於室溫下進而攪拌1小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由DCM進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~10%，繼而NH-矽膠，乙酸乙酯/正庚烷，0%~5%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(632 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.57(s,3H),3.91(s,3H),5.29-5.47(m,2H),6.70(s,1H)。
ESI-MS m/z 234[M+H]+
製造例37 3-溴-5-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶之合成
[化58]
(1)3-溴-2-氯-4-甲基吡啶之合成
將3-胺基-2-氯-4-甲基吡啶(2 g)加入至48%溴化氫水溶液(17 mL)與水(12 mL)之混合溶劑中。於0℃下向該溶液中加入亞硝酸鈉(2.5 g)。進而加入溴(2.2 mL)。將反應液升溫至室溫並攪拌12小時。於反應液中加入5 N之氫氧化鈉水溶液、乙酸乙酯而將其分液。以飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾而除去。將濾液於減壓下濃縮，從而獲得標題化合物(1.7 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.51(s,3H),7.01-7.24(m,1H),8.06-8.35(m,1H)。
(2)3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶之合成
將3-溴-2-氯-4-甲基吡啶(1 g)加入至DMF(5.6 mL)中。於該溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液、4.6 mL)，於100℃下攪拌12小時。於反應液中加入乙酸乙酯、水而將其分液。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%~30%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(1.1 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.40(s,3H),4.00(s,3H),6.77(d,J=5.1 Hz,1H),7.94(d,J=5.1 Hz,1H)。
(3)3-溴-5-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶之合成
將3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(100 mg)加入至DMF(575 μL)中。於該溶液中加入NCS(72.5 mg)，於80℃下攪拌3小時。將反應液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%~30%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(100 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.51(s,3H),3.98(s,3H),8.02(s,1H)。
製造例38 3-溴-6-氟-2,4-二甲基吡啶之合成
使2-胺基-5-溴-4,6-二甲基吡啶(2 g)懸浮於氟化硼酸(48%水溶液、7.5 mL)中。於0℃下向該溶液中加入溶解於水(3 mL)中之亞硝酸鈉(890 mg)。於0℃下將反應液攪拌10分鐘。濾取析出之固體，使其懸浮於正庚烷(100 mL)中。將該溶液於加熱回流下攪拌2小時。冷卻至室溫後，濾取析出之固體。將所得之固體於減壓下乾燥，從而獲得標題化合物(500 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.43(s,3H),2.62(s,3H),6.67(s,1H)。
製造例39 3-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶之合成
[化60]
(1)4-氯-2,6-二甲基吡啶之合成
將2,6-二甲基-4-羥基吡啶(1 g)加入至磷醯氯(5 mL)中。於100℃下將該溶液攪拌6小時。於反應液中加入水、5 N之氫氧化鈉水溶液、乙酸乙酯而將其分液。以飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾而除去。將濾液於減壓下濃縮，從而獲得標題化合物(1.15 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.51(s,6H),6.99(s,2H)。
(2)3-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶之合成
將4-氯-2,6-二甲基吡啶(1.5 g)加入至三氟乙酸(3 mL)與濃硫酸(6 mL)之混合溶劑中。於該溶液中加入NBS(2.2 g)，於室溫下攪拌12小時。於反應液中加入5 N之氫氧化鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行分液。以飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%~30%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(500 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.46(s,3H),2.49(s,3H),7.11(s,1H)。
ESI-MS m/z 222[M+H]+
製造例40 3-溴-5-氯-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶之合成
(1)2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶之合成
將2-氯-4,6-二甲基吡啶(CAS number：30838-93-8)(400 mg)加入至DMF(3.3 mL)中。於該溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液、2.6 mL)，於100℃下攪拌12小時。於反應液中加入乙酸乙酯、水而將其分液。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾而除去。將濾液於減壓下濃縮，從而獲得作為50% DMF溶液之標題化合物(380 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.24(s,3H),2.40(s,3H),3.89(s,3H),6.35(s,1H),6.56(s,1H)。
(2)3-溴-5-氯-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶之合成
將2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶(380 mg)加入至DMF(3 mL)中。於該溶液中加入NCS(407 mg)，於80℃下攪拌1小時。其後，於該溶液中加入NBS(542 mg)並攪拌1小時。將反應液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%~30%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(600 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.50(s,3H),2.51(s,3H),3.97(s,3H)。
ESI-MS m/z 252[M+H]+
製造例41 3-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲基吡啶之合成
(1)3-溴-5-氟-4-甲基吡啶基-2-胺之合成
將5-氟-4-甲基吡啶基-2-胺(2 g)加入至乙腈(14 mL)中。於該溶液中加入NBS(3.1 g)。於室溫下將反應液攪拌5小時。於減壓下濃縮反應液，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%~30%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(2.4 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.33(s,3H),4.82(brs,2H),7.84(s,1H)。
ESI-MS m/z 207[M+H]+
(2)3-溴-2-氯-5-氟-4-甲基吡啶之合成
將3-溴-5-氟-4-甲基吡啶基-2-胺(2.4 g)加入至濃鹽酸(11 mL)與水(11 mL)之混合溶劑中。於該溶液中加入亞硝酸鈉(2.1 g)與氯化銅(I)(3.5 g)，於室溫下攪拌12小時。於反應液中加入5 N之氫氧化鈉水溶液、乙酸乙酯，藉由玻璃過濾器進行過濾而除去不溶物。將濾液分液。以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%~30%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題 化合物(340 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.44(s,3H),8.16(s,1H)。
ESI-MS m/z 226[M+H]+
(3)3-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲基吡啶之合成
將3-溴-2-氯-5-氟-4-甲基吡啶(340 mg)加入至DMF(1.8 mL)中。於該溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液、5.4 mL)，於80℃下攪拌2小時。於反應液中加入水。濾取析出之固體，從而獲得標題化合物(240 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.38(s,3H),3.92(s,3H),7.86(s,1H)。
ESI-MS m/z 222[M+H]+
製造例42 5-溴-4,6-二甲基吡啶腈之合成
(1)5-胺基-4,6-二溴吡啶腈之合成
將5-胺基-2-氰基吡啶(2 g)加入至48%溴化氫水溶液(14 mL)中。於0℃下向該溶液中加入溴(2.2 mL)。將反應液升溫至室溫，並攪拌6小時。濾取析出之固體，從而獲得標題化合物(4.5 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：5.09(brs,2H),7.69 (s,1H)。
ESI-MS m/z 278[M+H]+
(2)5-胺基-4,6-二甲基吡啶腈之合成
將4,6-二溴-5-胺基-2-氰基吡啶(1 g)溶解於1,4-二烷(10 mL)與水(1 mL)之混合溶劑中。於該溶液中加入三甲基環硼氧烷(1.3 g)、Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(264 mg)及碳酸鉀(1.5 mg)，使用微波反應裝置於140℃下反應4小時。將反應液回復至室溫後，加入乙酸乙酯與水而將其分液。以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~100%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(390 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.18(s,3H),2.44(s,3H),4.05(brs,2H),7.28(s,1H)。
(3)5-溴-4,6-二甲基吡啶腈之合成
將5-胺基-4,6-二甲基吡啶腈(390 mg)加入至溴化氫水溶液(2.9 mL)中。於0℃下向該溶液中加入溴(164 μl)與亞硝酸鈉(467 mg)。將該溶液升溫至室溫，並攪拌4小時。於反應液中加入5 N之氫氧化鈉水溶液水，藉由乙酸乙酯進行分液。以飽和食鹽水清洗有機層後，使用硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~30%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(300 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.47(s,3H),2.72(s, 3H),7.40(s,1H)。
ESI-MS m/z 213[M+H]+
製造例43 3-溴-6-(二氟甲氧基)-2,4-二甲基吡啶之合成
(1)3-溴-6-(二氟甲氧基)-2,4-二甲基吡啶之合成
於室溫下將製造例23(1)獲得之5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-醇(500 mg)、2-(氟磺醯基)二氟乙酸(0.307 mL)及硫酸鈉(70.3 mg)之混合物於乙腈(10 mL)溶劑中攪拌3.5小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，於減壓下濃縮。以乙酸乙酯萃取殘渣，將有機層於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，0%~10%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(68.6 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.38-2.41(m,3H),2.57-2.60(m,3H),6.61-6.64(m,1H),7.25-7.63(m,1H)。
ESI-MS m/z 252[M+H]+
製造例44 3-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶之合成
將製造例37(1)獲得之3-溴-2-氯-4-甲基吡啶(1 g)加入至乙醇(2 mL)與DMF(5.6 mL)之混合溶劑中。於該溶液中加入氫化鈉(60%油分散液、58 mg)，於100℃下攪拌5小時。於反應液中加入乙酸乙酯、水而將其分液。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%~30%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(40%正庚烷溶液、250 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.43(t,J=7.0 Hz,3H),2.39(s,3H),4.41(q,J=7.0 Hz,2H),6.57-6.88(m,1H),7.80-8.04(m,1H)。
製造例45 2-(二氟甲氧基)-4-碘-3,5-二甲基吡啶之合成
(1)4-碘-3,5-二甲基吡啶-2-醇之合成
將製造例29(3)獲得之4-碘-2-甲氧基-3,5-甲基吡啶(3 g)與碘化鈉(4.27 g)加入至乙腈(132 mL)中，於室溫下攪拌1小時。於該混合液中加入氯化三甲基矽烷(3.61 mL)，於室溫下攪拌30分鐘後，於70℃下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後，加入水與氯仿。濾取析出之固體，從而獲得標 題化合物(2.33 g)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.10(s,3H),2.20(s,3H),7.15(s,1H),11.59(brs,1H)。
ESI-MS m/z 250[M+H]+
(2)2-(二氟甲氧基)-4-碘-3,5-二甲基吡啶之合成
將4-碘-3,5-二甲基吡啶-2-醇(350 mg)、2-(氟磺醯基)二氟乙酸(0.17 mL)與硫酸鈉(39.9 mg)加入至乙腈(5.7 mL)中。於室溫下將該混合物攪拌3.5小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，從而獲得標題化合物(378.6 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.39(s,3H),2.43(s,3H),7.42(t,J=72.0 Hz,1H),7.79(s,1H)。
ESI-MS m/z 300[M+H]+
製造例46 2-乙氧基-4-碘-3,5-二甲基吡啶之合成
於製造例29(2)獲得之2-氟-4-碘-3,5-二甲基吡啶(400 mg)之THF(5 mL)溶液中加入乙醇鈉之20%乙醇溶液(1.23 mL)，將該混合溶液於室溫下攪拌一晚。將反應液冷卻至0℃後，加入MTBE(20 mL)與水(20 mL)。將有機層分液。 以飽和食鹽水清洗有機層。藉由MTBE萃取合併之水層。以無水硫酸鎂將合併之有機層乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，從而獲得標題化合物(423.8 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.38(t,J=7.0 Hz,3H),2.32(s,3H),2.37(s,3H),4.33(q,J=7.0 Hz,2H),7.74(s,1H)。
ESI-MS m/z 278[M+H]+
製造例47 4-碘-2-異丙基氧基-3,5-二甲基吡啶之合成
於IPA(0.77 mL)之THF(5 mL)溶液中加入氫化鈉(60%油分散液、191 mg)。發泡停止後，於該溶液中加入製造例29獲得之2-氟-4-碘-3,5-二甲基吡啶(500 mg)之THF(5 mL)溶液，於室溫下攪拌2小時。於50℃下將該混合物攪拌2小時後，將反應液冷卻至室溫。將反應液冷卻至0℃後，加入MTBE(20 mL)與水(20 mL)。將有機層分液。以飽和食鹽水清洗有機層。藉由MTBE萃取合併之水層。以無水硫酸鎂將合併之有機層乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，從而獲得標題化合物(490 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.33(d,J=6.3 Hz, 6H),2.31-2.32(m,3H),2.34-2.35(m,3H),5.21-5.27(m,1H),7.73-7.75(m,1H)。
ESI-MS m/z 292[M+H]+
製造例48 3-溴-6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶之合成
於製造例23(1)獲得之5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-醇(400 mg)之DME(2 mL)之懸浮液中加入KTB(222 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。於該反應液中加入碳酸鉀(192 mg)與2-碘丙烷(572 mg)。將該混合物加熱回流一晚。將反應液冷卻至室溫後，過濾而除去不溶物，藉由DME進行清洗。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入氯仿。藉由0.1 N之鹽酸水溶液清洗該溶液。以無水硫酸鎂乾燥有機層並過濾。將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~50%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(133.9 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.31(d,J=6.25 Hz,6H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),5.17-5.27(m,1H),6.37-6.46(m,1H)。
ESI-MS m/z 244[M+H]+
製造例49 3-乙基-4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶之合成
(1)3-乙基-2-氟-4-碘-5-甲基吡啶之合成
按照製造例29(2)(3)，使用2-氟-3-碘-5-甲基吡啶與碘乙烷作為原料而合成標題化合物。但添加碘乙烷後逐漸升溫至-17℃。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.11-1.22(m,3H),2.35-2.45(m,3H),2.80-2.91(m,2H),7.81(s,1H)。
(2)3-乙基-4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶之合成
按照製造例29(3)，由3-乙基-2-氟-4-碘-5-甲基吡啶合成標題化合物。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.04-1.13(m,3H),2.29-2.37(m,3H),2.83(q,J=7.42 Hz,2H),3.89-3.93(m,3H),7.76(s,1H)。
製造例50 4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡喃之合成
(1)三氟甲磺酸4-溴-3,5-二甲基苯酯之合成
於冰浴冷卻下，歷經3分鐘，以滴加之方式向4-溴-3,5-二甲基苯酚(CAS No.7463-51-6)(2.0 g)與TEA(1.94 mL)之DCM(20 mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.0 mL)。於室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。於反應混合物中加入冰與乙酸乙酯而將有機層分液。藉由1 N之鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(3.20 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.45(s,6H),7.01(s,2H)。
(2)4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡喃之合成
於三氟甲磺酸4-溴-3,5-二甲基苯酯(1.6 g)與3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻那醇酯(CAS No.287944-16-5)(1.11 g)之DMF(16 mL)溶液中加入碳酸鉀(1.99 g)與Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(196 mg)。於85℃下將該反應混合物攪拌4小時。將反應液回復至室溫後，將反應液於減壓下濃縮。於殘渣中加入MTBE、水與飽和食鹽水而將有機層分液。藉由飽和食鹽水清洗有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，2%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(747 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.42(s,6H),2.45-2.51(m,2H),3.92(t,J=5.6 Hz,2H),4.30(dd,J=6.0,2.8 Hz,2H),6.08-6.12(m,1H),7.09(s,2H)。
ESI-MS m/z 267,269[M+H]+
製造例51 3-溴-6-乙氧基-2,4-二甲基吡啶之合成
於室溫下，將製造例23(1)獲得之5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-醇(50 mg)、碘乙烷(2.0 mL)及碳酸銀(1.4 g)之混合物於氯仿(10 mL)溶劑中攪拌36小時。將反應液供於矽膠墊，使用(乙酸乙酯/正庚烷，10%)之混合溶劑進行溶出。將所得之溶液於減壓下濃縮，藉此獲得標題化合物(550 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.36(t,J=7.0 Hz,3H),2.33(s,3H),2.56(s,3H),4.27(q,J=7.0 Hz,2H),6.44(s,1H)。
ESI-MS m/z 232[M+H]+
製造例52 (-)-2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸苄酯及(+)-2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸苄酯之合成
於製造例12-(2)獲得之(±)-2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸苄酯 (11.5 g)之MTBE(110 mL)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)，於室溫下攪拌10分鐘後，將有機層分液。藉由飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水依序清洗所得之有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥，將乾燥劑過濾而除去。於減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/己烷，25~50%)將所得之殘渣純化，並濃縮目標成分。於殘渣中加入二乙醚(30 mL)與己烷(15 mL)。濾取析出之固體，於減壓下進行乾燥，從而獲得純淨之(±)-2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸苄酯(6.17 g)。
將此物溶解於乙醇中，通過微孔過濾器而過濾。於2種條件下對所得之濾液進行光學離析。條件1：OD-H(20 mm ×250 mmL)，20% IPA-己烷，25 mL/min。條件2：AD-H(20 mm ×250 mmL)，20% IPA-己烷，24 mL/min。將目標成分濃縮，而於短保持時間下獲得具有(-)之旋光性之標題化合物(2.60 g，>99% ee[OD-H，20% IPA/己烷、保持時間：11.2分鐘])，及於長保持時間下獲得具有(+)之旋光性之標題化合物(2.59 g，97.2% ee[OD-H，20% IPA/己烷、保持時間：12.4分鐘])。
製造例53 (S)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽之合成
將(-)-2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸苄酯(50 g)溶解於甲醇(500 mL)中，加入二碳酸(二第三丁基)酯(92.4 g)與鈀碳(50% wet)(5 g)，於氫氣環境、25℃、15 psi下攪拌48小時。將反應液過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣溶解於二異丙醚(300 mL)中。冷卻至0℃後，於該溶液中加入鹽酸/二異丙醚(500 mL)。於10℃下將該混合物攪拌14小時。濾取析出之固體。利用(-)-2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸苄酯(70 g)進行9次相同之操作，利用(-)-2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸苄酯(50 g)進行1次相同之操作。藉由DCM/乙醇(10/1)(1 L)將所得之固體濕磨2小時。濾取析出之固體。將所得之固體於減壓下乾燥，從而獲得標題化合物(235 g)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.87-2.09(m,2H),3.55-3.71(m,2H),3.71-3.84(m,3H)。
將標題化合物Z化而得者之旋光度與將製造例14獲得之(S)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽Z化而得者之旋光度均為(-)，為一致。又，藉由對掌性HPLC分析，兩者之保持時間一致。
藉由X射線結晶結構解析，確認所得之標題化合物之絕對構型為(S)體。圖1表示結果之ORTEP顯示(Flack Parameter=-0.05)。
製造例54 (R)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽之合成
[化75]
藉由與製造例53相同之方法，由(+)-2-(四氫呋喃-3-基)肼羧酸苄酯獲得標題化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.85-2.07(m,2H),3.55-3.71(m,2H),3.71-3.80(m,3H)。
實施例1 7-(2,6-二甲基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
將製造例2獲得之7-氯-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(100 mg)溶解於DMF(3.3 mL)中。於該溶液中加入2,6-二甲基苯硼酸(33 mg)、Pd(PPh3)4(13 mg)、碳酸鉀(91 mg)及水(0.7 mL)，使用微波反應裝置於150℃下反應2小時。將反應液回復至室溫後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，30%~50%~80%)將所得之殘渣純化，從而獲得5-(2,4-二甲氧基苄基)-7-(2,6-二甲基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(80 mg)。將該5-(2,4-二甲氧基苄基)-7-(2,6-二甲基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(75 mg)溶 解於TFA(1 mL)中，於65℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液而將其中和。藉由DCM萃取該水溶液。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾而除去。將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，50%~70%~80%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(10 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.06(s,6H),2.18-2.22(m,2H),2.42-2.60(m,2H),3.69-3.78(m,2H),4.19-4.26(m,2H),5.00-5.10(m,1H),7.09-7.26(m,5H),8.03(d,J=8.4 Hz,1H),8.31(s,1H),8.83(s,1H)。
ESI-MS m/z 374[M+H]+
實施例2 7-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
藉由與實施例1相同之方法，由製造例2獲得之7-氯-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、及製造例19獲得之(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)硼酸獲得標題化合物。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.05(s,3H),2.17-2.21(m,2H),2.29(s,3H),2.48-2.60(m,2H),2.57(s,3H), 3.67-3.76(m,2H),4.20-4.28(m,2H),5.01-5.11(m,1H),6.99(s,1H),7.13(dd,J=8.2 Hz,1.6 Hz,1H),7.27(d,J=1.6 Hz,1H),8.05(d,J=8.2 Hz,1H),8.31(s,1H),10.60(s,1H)。
ESI-MS m/z 389[M+H]+
實施例3 7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
將製造例1(4)獲得之7-溴-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(41 mg)溶解於DMF(2 mL)中。於該溶液中加入製造例24獲得之(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)硼酸(15 mg)、Pd(PPh3)4(4.8 mg)、碳酸銫(54 mg)及水(0.5 mL)，使用微波反應裝置，於150℃下反應2小時。將反應液回復至室溫後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣溶解於TFA(1 mL)中，於65℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入5 N之氫氧化鈉水溶液而將其中和。藉由DCM萃取該水溶液。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾而除去。將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，50%~100%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(3.7 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.03(s,3H),2.17-2.21(m,2H),2.22(s,3H),2.48-2.60(m,2H),3.67-3.76(m,2H),3.97(s,3H),4.20-4.28(m,2H),5.01-5.11(m,1H),6.55(s,1H),7.13(dd,J=8.2 Hz,1.6 Hz,1H),7.19(d,J=1.6 Hz,1H),8.03(d,J=8.2 Hz,1H),8.32(s,1H),10.60(s,1H)。
ESI-MS m/z 405[M+H]+
實施例4 7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
將製造例1(5)獲得之5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(100 mg)溶解於1,4-二烷(4 mL)中。於該溶液中加入製造例25獲得之3-氯-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶(47.2 mg)、[(t-Bu)2P(OH)]2PdCl2(4.6 mg)、碳酸銫(119 mg)及水(1 mL)，使用微波反應裝置於130℃下反應4小時。藉由DCM萃取反應液。以飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，50%~100%)將所得之殘渣純化，從而獲得5-(2,4-二甲氧基苄基)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H- 吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮與5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之1比1混合物(76 mg)。將該混合物(76 mg)溶解於TFA(1.5 mL)中，於65℃下攪拌3小時。將反應液於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由DCM進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，50%~100%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(22 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.10(s,3H),2.15-2.23(m,2H),2.47-2.59(m,2H),2.48(s,3H),3.65-3.73(m,2H),3.86(s,3H),4.20-4.26(m,2H),5.01-5.10(m,1H),6.74(s,1H),7.20(dd,J=8.4 Hz,1.6 Hz,1H),7.27(d,J=1.6 Hz,1H),8.01(d,J=8.4 Hz,1H),8.30(s,1H),10.01(s,1H)。
ESI-MS m/z 405[M+H]+
實施例5 7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)5-[2-氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四 氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於製造例3獲得之5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.04 g)之1,4-二烷(20 mL)溶液中加入水(5 mL)、製造例26獲得之3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶(784 mg)、Pd(PPh3)4(380 mg)及碳酸銫(2.36 g)，於氮氣環境下，使反應混合物於110℃下反應2小時。將反應液回復至室溫後，藉由矽藻土TM過濾。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入乙酸乙酯(100 mL)與水(100 mL)。藉由乙酸乙酯(50 mL×2)萃取水層。於無水硫酸鎂上將合併之有機層乾燥.並過濾，於減壓下濃縮濾液。藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~23%)將殘渣純化。使其與藉由相同之方法獲得之標題化合物(578 mg)合併，再次藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，50%~70%)進行純化，從而獲得標題化合物(2.07 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.11-1.18(m,3H),1.72-1.80(m,1H),1.85-1.92(m,1H),2.14(s,3H),2.30-2.48(m,5H),3.35-3.46(m,2H),3.88(s,3H),4.03-4.18(m,5H),6.71-6.73(m,1H),7.08-7.15(m,2H),7.30-7.35(m,1H),8.09-8.10(m,1H)。
ESI-MS m/z 454[M+H]+
(2)5-[2-氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
將5-[2-氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.06 g)加入至乙醇 (30 mL)中。於60℃下將該懸浮液攪拌3分鐘後，加入5 N之氫氧化鈉水溶液(3.6 mL)並於60℃~70℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。於殘渣中加入氯仿(20 mL)與5 N之鹽酸(6 mL)。濾取析出之固體。於所得之固體中加入甲苯并於減壓下濃縮。將所得之殘渣溶解於DMF(15 mL)中。於該溶液中加入CDI(935 mg)，在氮氣環境下，於室溫下攪拌1小時。於反應液中加入28%氨水(1.4 mL)，於室溫下攪拌5小時。將反應液於減壓下濃縮。於殘渣中加入氯仿(100 mL)與水(50 mL)而將其分液。藉由氯仿(50 mL)萃取水層。以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)清洗合併之有機層。以氯仿(5 mL)萃取清洗液。以無水硫酸鎂將合併之有機層乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入MTBE(5 mL)進行濕磨。濾取析出之固體，從而獲得標題化合物(1.5 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.68-1.78(m,1H),1.86-1.95(m,1H),2.13(s,3H),2.29-2.45(m,2H),2.47(s,3H),3.32-3.47(m,2H),3.69(s,3H),4.00-4.15(m,3H),5.29(brs,2H),6.72(s,1H),7.14-7.26(m,2H),7.37-7.43(m,1H),8.07(s,1H).
ESI-MS m/z 447[M+Na]+
(3)7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
於5-[2-氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.52 g)之NMP(15 mL)之溶液中加入KTB(655 mg)，於90℃下攪拌30分鐘。於 反應液中加入KTB(40 mg)，於90℃下攪拌30分鐘。進而於反應液中加入KTB(40 mg)，於90℃下攪拌30分鐘。將反應液冷卻至室溫。於反應液中加入水(3 mL)。固體析出。直接攪拌1小時後，濾取析出之固體。以水(1 mL)進行清洗。使所得之固體懸浮於1-丙醇/水(9/1)(2 mL)中，加熱回流而溶解。歷經1小時將該溶液冷卻至室溫。濾取析出之固體。於減壓下、50℃下乾燥所得之固體，從而獲得標題化合物(872 mg)。機器資料與實施例4合成者一致。
實施例6 7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
將製造例1(5)獲得之5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(100 mg)溶解於1,4-二烷(4 mL)中。於該溶液中加入製造例37(2)獲得之3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(55.6 mg)、Pd(PPh3)4(10.6 mg)、碳酸銫(179 mg)及水(1 mL)，使用微波反應裝置於130℃下反應3小時。將反應液回復至室溫後，加入乙酸乙酯而將其分液。以飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層 析儀(乙酸乙酯/正庚烷，30%~50%~80%)將所得之殘渣純化，從而獲得5-(2,4-二甲氧基苄基)-7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(78 mg)。將該5-(2,4-二甲氧基苄基)-7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(78 mg)溶解於TFA(1 mL)中，於65℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液而將其中和。藉由DCM萃取該水溶液。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾而除去。將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，50%~70%~80%~100%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(30 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.15(s,3H),2.15-2.24(m,2H),2.45-2.59(m,2H),3.70(t,J=12.0 Hz,2H),3.87(s,3H),4.20-4.27(m,2H),5.02-5.11(m,1H),6.89(d,J=5.1 Hz,1H),7.21(dd,J=8.2 Hz,1.6 Hz,1H),7.34(d,J=1.6 Hz,1H),8.03(d,J=8.6 Hz,1H),8.11(d,J=5.1 Hz,1H),8.31(s,1H),10.57(brs,1H)。
ESI-MS m/z 391[M+H]+
實施例7~22係以與實施例6相同之方式合成。
實施例23 7-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H- 吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
將製造例1獲得之[5-(2,4-二甲氧基苄基)-4-側氧基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基]硼酸(70 mg)溶解於1,4-二烷(4 mL)中。於該溶液中加入製造例44獲得之3-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶(49 mg)、Pd(PPh3)4(8.7 mg)、碳酸銫(148 mg)及水(1 mL)，使用微波反應裝置於130℃下反應2小時。將反應液回復至室溫後，加入乙酸乙酯而將其分液。以飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，30%~50%~80%)將所得之殘渣純化，從而獲得5-(2,4-二甲氧基苄基)-7-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(55 mg)。將該5-(2,4-二甲氧基苄基)-7-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(55 mg)溶解於TFA(1 mL)中，於65℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液而將其中和。藉由DCM萃取該水溶液。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾而除去。將 濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，50%~70%~80%~100%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(17 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.25(t,J=7.5 Hz,3H),2.15(s,3H),2.15-2.25(m,2H),2.46-2.60(m,2H),3.65-3.77(m,2H),4.20-4.29(m,2H),4.35(q,J=7.5 Hz,2H),5.03-5.12(m,1H),6.86(d,J=5.5 Hz,1H),7.21(dd,J=1.6 Hz,8.2 Hz,1H),7.35(s,1H),8.01(d,J=8.2 Hz,1H),8.08(d,J=5.5 Hz,1H),8.30(s,1H),10.51(brs,1H)。
ESI-MS m/z 405[M+H]+
實施例24係以與實施例23相同之方式合成。
實施例25 (+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮及(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉- 4(5H)-酮之合成
(1)(±)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
使用微波反應裝置，於130℃下使製造例5獲得之(±)-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(219 mg)、製造例28獲得之4-溴-2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(134 mg)、Pd(PPh3)4(23.8 mg)及碳酸銫(403 mg)之混合物於1,4-二烷(8 mL)及水(2 mL)之混合溶劑中反應70分鐘。將反應液冷卻至室溫後，直接藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10%~90%)進行純化。將所得之偶合體溶解於TFA(4 mL)中，於70℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。於殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(DCM，100%，繼而乙酸乙酯/正庚烷，50%~100%)將殘渣純化，藉此獲得標題化合物(78 mg)。
ESI-MS m/z 391[M+H]+
(2)(+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3- 基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮及(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
對(±)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮進行對掌性管柱分析[AD-H(0.46 cm ×15 cm)、流動相：100%乙醇]，(+)體確認為7.8分鐘，(-)體確認為9.7分鐘，確認可光學離析。將(±)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(78 mg)溶解於乙醇(12 mL)及甲醇(12 mL)之混合溶劑中，進行棉塞過濾。藉由對掌性管柱層析[對掌性管柱：AD-H管柱，溶出溶劑：100%-乙醇，流速：10 mL/min，溶出時間：80分鐘/次，注射：2 mL/次，短保持時間：(+)體，長保持時間：(-)體]將濾液光學離析，藉此獲得標題化合物(+)體：26.4 mg，(-)體：25.2 mg。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.92-1.94(m,3H),1.94-1.96(m,3H),2.55-2.66(m,1H),2.76-2.86(m,1H),4.00(s,3H),4.09-4.16(m,1H),4.24-4.37(m,2H),4.39-4.45(m,1H),5.61-5.68(m,1H),7.04(d,J=1.5 Hz,1H),7.08(dd,J=1.5 Hz,8.3 Hz,1H),7.94(s,1H),8.13(d,J=8.3 Hz,1H),8.31(s,1H),8.86(s,1H)。
ESI-MS m/z 391[M+H]+
實施例26 (S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於製造例6獲得之5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(51.9 g)之1,4-二烷(500 mL)溶液中加入水(170 mL)、製造例29(3)獲得之4-碘-2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(35.6 g)、Pd(PPh3)4(6.52 g)及碳酸銫(110 g)，於110℃下使反應混合物反應6小時。將反應液回復至室溫後，將有機層分液。將有機層於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入水層、乙酸乙酯(700 mL)及水(100 mL)而將有機層分液。以乙酸乙酯(50 mL)對水層進行再萃取。藉由水及飽和食鹽水依序清洗合併之有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，5%~14%)將殘渣純化。繼而，再次藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，2%~10%)進行純化， 從而獲得標題化合物(43.5 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.16(t,J=7.2 Hz,1.5H),1.17(t,J=7.2 Hz,1.5H),1.97(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.99(s,1.5H),2.00(s,1.5H),2.25-2.55(m,2H),3.92-4.27(m,6H),3.99(s,1.5H),4.00(s,1.5H),4.65-4.75(m,1H),7.01(d,J=9.2 Hz,1H),7.05(d,J=7.2 Hz,1H),7.39(t,J=7.2 Hz,0.5H),7.45(t,J=7.2 Hz,0.5H),7.93(s,1H),8.12(s,1H)。
ESI-MS m/z 440[M+H]+
(2)5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸之合成
於室溫下，向5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(43.2 g)之乙醇(574 mL)溶液中加入5當量氫氧化鈉水溶液(79 mL)，於60℃下將反應混合物攪拌2小時10分鐘。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮至一半之量。於殘渣中加入水(300 mL)，於減壓下蒸餾除去乙醇。於所得之殘渣中加入MTBE(130 mL)，將水層分液。以水(30 mL)萃取有機層。於冰浴冷卻下，藉由5 N之鹽酸(78 mL)將合併之水層酸性化後，藉由乙酸乙酯萃取2次。於無水硫酸鎂上將合併之有機層乾燥並過濾，於減壓下濃縮而獲得標題化合物(39.0 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.91(s,1.5H),1.94(s,1.5H),1.98(s,1.5H),2.01(s,1.5H),2.25-2.56(m,2H), 3.92-4.17(m,3H),3.96(s,1.5H),4.00(s,1.5H),4.23(dd,J=16.0,8.0 Hz,1H),4.65-4.77(m,1H),6.99(brd,J=10.0 Hz,1H),7.03(brd,J=7.6 Hz,1H),7.38(t,J=7.6 Hz,0.5H),7.44(t,J=7.6 Hz,0.5H),7.90(s,0.5H),7.94(s,0.5H),8.14(s,1H)。
ESI-MS m/z 434[M+Na]+
(3)5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
於室溫下，向5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸(38.7 g)之DMF(290 mL)溶液中一次性加入CDI(21.4 g)，於室溫下攪拌95分鐘。於該反應混合物中加入28%氨水(95 mL)，於室溫下攪拌35分鐘。於反應液中再次加入28%氨水(95 mL)，於室溫下攪拌90分鐘。於減壓下濃縮反應混合物。於所得之殘渣中加入氯仿(250 mL)與水(80 mL)而將有機層分液。以氯仿(50 mL)對水層進行再萃取。藉由飽和氯化銨水溶液(60 mL×3)及飽和食鹽水依序清洗合併之有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾。使濾液通過矽膠墊(NH-矽膠)。於減壓下濃縮濾液，從而獲得標題化合物(37.2 g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.98(brs,6H),2.24-2.60(m,2H),3.90-4.20(m,3H),3.99(s,3H),4.23(dd,J=16.0,8.0 Hz,1H),4.62-4.71(m,1H),5.32(brs,2H),7.05(brd,J=10.0 Hz,1H),7.10(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H),7.42-7.56(m,1H),7.94(brs,1H),8.03(s,1H)。
ESI-MS m/z 411[M+H]+
(4)(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
於室溫下，向5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(37.2 g)之DMSO(186 mL)溶液中一次性加入氫氧化鈉粉末(9.43 g)。於相同溫度下將反應混合物攪拌50分鐘，繼而於70℃下攪拌45分鐘。於水冷下，以滴加之方式向反應液中加入水(600 mL)，繼而以滴加之方式加入冰醋酸(13.5 mL)。濾取析出之粉末。以水及MTBE清洗濾取物後，於減壓下進行乾燥，從而獲得標題化合物(34.0 g)。
標題化合物之1H-NMR與ESI-MS與實施例25一致。又，標題化合物顯示(-)之旋光性，其光學純度為99% ee[AD-H，100%乙醇、保持時間：9.7分鐘]以上。
實施例27 (S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)5-[4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將製造例7(1)獲得之5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5 g)溶解於甲苯(50 mL)中。於該溶液中加入製造例29獲得之(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)硼酸(728 mg)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(128 mg)、碳酸鈉(1.16 g)及水(10 mL)，於100℃下反應4小時。將反應液冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(50 mL)與水(50 mL)，對反應液藉由矽藻土TM過濾。於濾液中加入乙酸乙酯(100 mL)而將其分液。以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入乙醇(2 mL)，於加熱回流下使其溶解。以冰水冷卻該溶液。1小時後濾取析出之固體，從而獲得標題化合物(750 mg)。將濾液於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入乙醇(1 mL)，於加熱回流下使其溶解。以冰水冷卻該溶液。1小時後濾取析出之固體，從而獲得標題化合物(450 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.07-1.14(m,3H),1.98(d,J=3.9 Hz,3H),2.01(d,J=3.9 Hz,3H),2.21-2.40(m,1H),2.47-2.58(m,1H),3.92-4.00(m,1H),4.00(s,3H),4.02-4.18(m,4H),4.23(q,J=7.7 Hz,1H),4.56-4.66(m,1H),7.43(d,J=8.2 Hz,0.67H),7.48(d,J=8.2 Hz,0.33H),7.51-7.56(m,1H),7.96-8.02(m,2H),8.08(s,1H)。
ESI-MS m/z 467[M+H]+
(2)(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
使5-[4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.1 g)懸浮於乙醇(13 mL)中。於該溶液中加入鐵粉(280 mg)與飽和氯化銨水溶液(3 mL)，於100℃下攪拌3.5小時。將反應液冷卻至室溫後，藉由矽藻土TM過濾。於濾液中加入乙酸乙酯(100 mL)與水(50 mL)而將其分液。以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣溶解於乙酸(2 mL)中，於50℃下進行攪拌。4小時後，將反應液冷卻至室溫，加入水(20 mL)。濾取析出之固體。於所得之固體中加入1-丙醇(10 mL)與水(1.5 mL)，於加熱回流下使之溶解。以冰水冷卻該溶液。1小時後濾取析出之固體，藉由MTBE(5 mL)進行清洗，從而獲得標題化合物(780 mg)。
實施例28~32係以與實施例25相同之方式合成。
實施例33 (+)-7-(2,6-二甲基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮及(-)-7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
藉由與實施例25相同之方法，使用製造例5(4)獲得之(±)-7-溴-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮及2,6-二甲基苯硼酸作為原料進行(1)-(2)之反應，從而獲得標題化合物。再者，(2)之光學離析時，於對掌性管柱：IB、流動相：100%-乙醇、流速：1.00 mL/min之條件下，(-)體確認為4.0分鐘，(+)體確認為4.4分鐘，故使用光學離析用IB管柱，於溶出溶劑：100%-乙醇、流速：10 mL/min、溶出時間：60分鐘/次、注射：1.5 mL/次之條件下進行光學離析，獲得短保持時間：(-)體，長保持時間：(+)體。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.06(s,6H),2.60-2.64(m,1H),2.79-2.83(m,1H),4.12-4.13(m,1H),4.24-4.37(m,2H),4.40-4.45(m,1H),5.62-5.70(m,1H),7.10-7.19(m,4H),7.21-7.24(m,1H),8.10-8.12(m,1H),8.30(s,1H),9.57(brs,1H)。
ESI-MS m/z 360[M+H]+
實施例34 (+)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮及(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-3-基)-1H- 吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
藉由與實施例25相同之方法，使用製造例4獲得之(±)-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-3-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮及製造例26獲得之3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶作為原料，進行(1)-(2)之反應，從而獲得標題化合物。再者，(2)之光學離析時，由於在對掌性管柱：OD-H、流動相：100%-乙醇、流速：1.00 mL/min之條件，(+)體確認為4.8分鐘，(-)體確認為5.2分鐘，故使用光學離析用OD-H管柱，使用100%乙醇作為溶出溶劑進行光學離析，獲得短保持時間：(+)體，長保持時間：(-)體。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.92-2.00(m,2H),2.10(s,3H),2.38-2.54(m,5H),3.53-3.61(m,1H),3.86(s,3H),3.88-3.95(m,1H),4.04-4.10(m,1H),4.28-4.35(m,1H),4.95-5.05(m,1H),6.72-6.75(m,1H),7.18-7.21(m,1H),7.22(d,J=1.4 Hz,1H),8.09(d,J=8.4 Hz,1H),8.28(s,1H),9.63(s,1H)。
ESI-MS m/z 405[M+H]+
實施例35~39係以與實施例34相同之方式合成。
實施例40 7-[2,6-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)7-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基]-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
於製造例1(5)獲得之5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(60 mg)之1,4-二烷(1.5 mL)溶液中，加入水(0.2 mL)、製造例50獲得之4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡喃(44.1 mg)、Pd(PPh3)4(12.7 mg)及碳酸銫(108 mg)。於100℃下徹夜攪拌該反應混合物。將反應液回復至室溫後，於反應液中加入乙酸乙酯與水而將有機層分液。藉由飽和食鹽水清洗有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，20~50%)將所得之殘渣純化，從而獲得標題化合物(44 mg)。
ESI-MS m/z 606[M+H]+
(2)7-[2,6-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
於7-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基]-5-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(44 mg)之乙醇(2 mL)-THF(2 mL)溶液中加入10%鈀碳(含水50%之製品、15 mg)。於氫氣環境、室溫下將反應混合物攪拌4小時35分鐘。自反應液將觸媒過濾除去後，於減壓下濃縮濾液。於所得之殘渣中加入TFA(1.5 mL)。於60℃下將該反應混合物攪拌14小時。將反應液回復至室溫後，將反應液於減壓下濃縮。於殘渣中加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液而將有機層分液。以氯仿對水層進行再萃取。於無水硫酸鎂上將合併之有機層乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(氯仿100%，繼而乙酸乙酯100%)將所得之殘渣純化。收集目標成分並進行濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯與MTBE。濾取析出之固體，於減壓下進行乾燥，從而獲得標題化合物(14.8 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.79-1.95(m,4H),2.07(s,6H),2.20(d,J=12.8 Hz,2H),2.53(ddd,J=15.6,11.6,4.0 Hz,2H),2.72-2.81(m,1H),3.56(td,J=10.8,2.8 Hz,2H),3.71(t,J=10.4 Hz,2H),4.12(dd,J=10.4,2.8 Hz,2H),4.24(d,J=10.8 Hz,2H),5.03-5.11(m,1H),7.03(s,2H),7.13(dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),7.25(d,J=1.2 Hz,1H), 8.01(d,J=8.0 Hz,1H),8.31(s,1H),10.26(brs,1H)。
ESI-MS m/z 458[M+H]+
實施例41 (+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧雜環庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮及(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧雜環庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)(±)-5-[4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-(氧雜環庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
藉由與實施例27-(1)相同之方法，由製造例8獲得之(±)-5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(氧雜環庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(85 mg)與製造例29獲得之(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)硼酸(42.1 mg)而獲得標題化合物(80 mg)。
ESI-MS m/z 495[M+H]+
(2)(±)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧雜環庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
藉由與實施例45-(2)相同之方法，由(±)-5-[4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-(氧雜環庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(80 mg)而獲得標題化合物(53 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.05(m,2H), 1.94,1.95,1.96(s,3H),1.97(s,3H),2.33-2.70(m,4H),3.70-3.80(m,1H),3.92-4.08(m,3H),4.01(s,3H),5.20-5.29(m,1H),7.08(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.19(d,J=1.6 Hz,1H),7.95(s,1H),8.11(d,J=8.4 Hz,1H),8.30(s,1H),10.30(brs,1H)。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
(3)(+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧雜環庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮及(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧雜環庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
將7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧雜環庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(53 mg)溶解於乙醇(5 mL)中，藉由微孔過濾器進行過濾。於DAICEL公司製造之CIRALCEL(註冊商標)OD-H(20 mm ×250 mmL)、乙醇100%、10 mL/min之條件下對濾液進行光學離析。獲得保持時間為11分鐘、顯示(+)之旋光性之標題化合物(15.9 mg、>98% ee[DAICEL公司製造之CIRALCEL(註冊商標)OD-H(0.46 cm ×25 cm)、20%乙醇/己烷、RT=7.3分鐘])及保持時間為12分鐘、顯示(-)之旋光性之標題化合物(16.7 mg、>98% ee[DAICEL公司製造之CIRALCEL(註冊商標)OD-H(0.46 cm ×25 cm)、20%乙醇/己烷、RT=7.9分鐘])。
實施例42係以與實施例41相同之方式合成。
[化94]
實施例43 1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-5-[4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於製造例9-(2)獲得之5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(80 mg)之1,4-二烷(1.3 mL)溶液中，加入水(0.2 mL)、製造例29獲得之(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)硼酸(39.5 mg)、Pd(PPh3)4(10.5 mg) 及碳酸銫(178 mg)，於100℃下將反應混合物攪拌6.75小時。於反應混合物中加入(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)硼酸(15 mg)，於100℃下將反應混合物攪拌2.5小時。將反應液回復至室溫後，於反應液中加入乙酸乙酯與水而將有機層分液。藉由飽和食鹽水清洗所得之有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(矽膠，乙酸乙酯/正庚烷，20~33%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(64 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.09(t,J=7.2 Hz,1.5H),1.11(t,J=7.2 Hz,1.5H),1.98(s,1.5H),1.99(s,1.5H),2.01(s,1.5H),2.02(s,1.5H),3.73-3.87(m,2H),3.90-4.02(m,2H),4.00(s,3H),4.03-4.17(m,4H),4.30-4.40(m,2H),4.41-4.49(m,1H),7.39(d,J=7.6 Hz,1H),7.52(dd,J=7.6，1.6 Hz,1H),7.95-8.01(m,2H),8.11(s,1H)。
ESI-MS m/z 519[M+Na]+
(2)1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
於1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-5-[4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(64 mg)之冰醋酸(2 mL)-水(0.1 mL)溶液中加入鐵粉(28.8 mg)，在氮氣環境、80℃下攪拌2.5小時。將反應液回復至室溫，於反應液中加入乙酸乙酯(10 mL)。藉由矽藻土TM將不溶物過濾除去。於減壓下濃縮濾液。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水依序清洗殘渣之乙酸乙酯溶液，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾。使濾液通過NH-矽膠墊。於減壓下濃縮溶出物。於殘渣中加入乙酸乙酯(0.3 mL)與MTBE(0.3 mL)。濾取析出之固體，於減壓下進行乾燥，從而獲得標題化合物(29.1 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.93(s,3H),1.96(s,3H),3.90-4.07(m,4H),4.00(s,3H),4.38(dd,J=12.0，6.0 Hz,2H),4.40(dd,J=12.0,6.8 Hz,2H),5.50(tt,J=6.8,6.0 Hz,1H),7.08(d,J=8.0 Hz,1H),7.17(s,1H),7.94(s,1H),8.13(d,J=8.0 Hz,1H),8.36(s,1H),10.23(brs,1H)。
ESI-MS m/z 421[M+H]+
實施例44係以與實施例43相同之方式合成。
實施例45 1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3- 基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-5-{4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於製造例9-(3)獲得之1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-5-{2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(61 mg)之1,4-二烷(1.2 mL)溶液中，加入水(0.3 mL)、製造例26獲得之3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶(32.5 mg)、Pd(PPh3)4(7.2 mg)及碳酸銫(122 mg)，於100℃下使反應混合物反應4小時。於反應液中加入Pd(PPh3)4(7.2 mg)，於100℃下使反應混合物反應1小時10分鐘。將反應液回復至室溫後，於反應液中加入乙酸乙酯與水而將有機層分液。以水及飽和食鹽水依序清洗所得之有機層，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾，於減壓下將其濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，15~20%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(15 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.06(t,J=7.2 Hz,3H),2.16(s,3H),2.48(s,3H),3.74-3.88(m,2H),3.88(s,3H),3.91-4.16(m,6H),4.28-4.37(m,2H),4.47-4.55(m,1H),6.74(s,1H)7.29(d,J=7.6 Hz,1H),7.60(dd,J=7.6,1.6 Hz, 1H),8.07(d,J=1.6 Hz,1H),8.10(s,1H)。
ESI-MS m/z 519[M+Na]+
(2)1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
於1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-5-{4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15 mg)之冰醋酸(1 mL)-水(0.05 mL)溶液中加入鐵粉(17 mg)，在氮氣環境、80℃下攪拌4.25小時。將反應液回復至室溫，於反應液中加入乙酸乙酯(5 mL)。藉由矽藻土TM過濾除去不溶物。於減壓下濃縮濾液。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序清洗殘渣之乙酸乙酯溶液，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾、濃縮。藉由製備薄層層析儀(矽膠，乙酸乙酯/正庚烷，66%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(1.5 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.09(s,3H),2.48(s,3H),3.85(s,3H),3.91-3.99(m,2H),4.00-4.08(m,2H),4.36(dd,J=12.8,6.4 Hz,2H),4.42(dd,J=12.8,6.4 Hz,2H),5.49(tt,J=6.8，6.4 Hz,1H),6.72(s,1H),7.15-7.21(m,2H),8.08(d,J=8.0 Hz,1H),8.34(s,1H),9.17(brs,1H)。
ESI-MS m/z 421[M+H]+
實施例46、47係以與實施例45相同之方式合成。
[化98]
實施例48 (S)-7-(2-異丙基氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)5-[4-(2-異丙基氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
藉由與製造例7-(2)相同之方法，將製造例7-(1)獲得之5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(200 mg)轉化為5-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。於反應液中加入製造例47獲得之4-碘-2-異丙基氧基-3,5-二甲基吡啶(142 mg)之DMF(0.5 mL)溶液與水(0.5 mL)，於110℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯與水而將其分液。以乙酸乙酯萃取水層。以無水硫酸鎂將合併之有機層乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷、50%~100%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(138.1 mg)。
ESI-MS m/z 517[M+Na]+
(2)(S)-7-(2-異丙基氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
藉由與實施例45-(2)相同之方法，由5-[4-(2-異丙基氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(138.1 mg)而獲得標題化合物(67.1 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.41(m,6H),1.91(s,3H),1.95(s,3H),2.59-2.64(m,1H),2.79-2.83(m,1H),4.12-4.29(m,1H),4.23-4.27(m,2H),4.39-4.46(m,1H),5.29-5.40(m,1H),5.62-5.69(m,1H),7.07-7.09(m,1H),7.19-7.20(m,1H),7.90-7.92(m,1H),8.13(d,J=8.40 Hz,1H),8.31(s,1H),10.18(s,1H)。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
實施例49及50係以與實施例48相同之方式合成。
[化100]
實施例51 (S)-7-(6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)5-[4-(6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將製造例7-(2)獲得之5-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(70 mg)溶解於1,4-二烷(1 mL)與水(0.2 mL)之混合液中，加入3-溴-6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶(41.1 mg)、Pd(PPh3)4(17.7 mg)及碳酸銫(150 mg)。於110℃下徹夜攪拌該反應混合物。將反應液回復至室溫後，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，10~50%~100%)將反應液純化，從而獲得標題化合物(66.5 mg)。
ESI-MS m/z 495[M+H]+
(2)(S)-7-(6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
於80℃下將5-[4-(6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(65.1 mg)之冰醋酸(1.5 mL)-水(0.15 mL)溶液攪拌15分鐘。於該溶液中加入鐵粉(45.1 mg)，在氮氣環境、相同溫度下攪拌2小時。將反應液回復至室溫，於反應液中加入乙酸乙酯(5 mL)。藉由矽藻土TM過濾除去不溶物。於減壓下濃縮濾液。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液清洗殘渣之乙酸乙酯溶液，於無水硫酸鎂上進行乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加入MTBE而使其懸浮，進行濕磨。濾取析出之固體，從而獲得標題化合物(35.1 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.38(d,J=6.25 Hz,6H),2.01(s,3H),2.20(s,3H),2.55-2.67(m,1H),2.76-2.87(m,1H),4.12-4.14(m,1H),4.23-4.37(m,2H),4.39-4.45(m,1H),5.30-5.35(m,1H),5.61-5.69(m,1H),6.48(s,1H),7.11-7.13(m,1H),7.16-7.17(m,1H),8.09-8.11(m,1H),8.31(s,1H),9.58(brs,1H)。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
實施例52 8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)5-[2,5-二氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於製造例10獲得之5-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(180 mg)、製造例27獲得之(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)硼酸(90 mg)、1,4-二烷(2 mL)之混合液中，加入Pd(PPh3)4(50 mg)、碳酸銫(282 mg)及水(0.5 mL)，於110℃下攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯與飽和食鹽水，進行棉塞過濾。將有機層分液，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，25%~46%~53%)，從而獲得標題化合物(157 mg)。
ESI-MS m/z 494[M+Na]+
(2)5-[2,5-二氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
於5-[2,5-二氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(157 mg)之乙醇溶液(3 mL)中加入5 N之氫氧化鈉水溶液(0.3 mL)，於55℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮，於殘渣中加入氯仿與5 N之鹽酸及飽和氯化銨水溶液而將其分液。以無水硫酸鎂對有機層進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮，從而獲得作為粗純化物之5-[2,5-二氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(155 mg)。將該甲酸(155 mg)溶解於DMF(1 mL)與THF(3 mL)中後，加入CDI(108 mg)，於室溫下攪拌約1.5小時。於反應液中加入28%氨水溶液(0.35 mL)，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入乙酸乙酯、飽和食鹽水而將其分液。以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。於殘渣加入正庚烷/MTBE(1/9)而使其固化，從而獲得標題化合物(82 mg)。標題化合物無需進一步純化而用於下一反應。
ESI-MS m/z 465[M+Na]+
(3)8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
於5-(2,5-二氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(81 mg)之NMP溶液(0.4 mL)中加入KTB(41 mg)，加熱至90℃。1小時後，進 而加入KTB(20 mg)並攪拌30分鐘。
將反應液冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液(2 mL)、水(1 mL)，過濾生成之固體，以水(2 mL)進行清洗，於60℃下減壓乾燥，從而獲得標題化合物(57 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.11(s,3H),2.14-2.24(m,2H),2.50(s,3H),2.42-2.63(m,2H),3.65-3.79(m,2H),3.87(s,3H),4.20-4.28(m,2H),4.93-5.03(m,1H),6.76(s,1H),7.35(d,J=6.44 Hz,1H),7.71(d,J=10.35 Hz,1H),8.30(s,1H),10.93(brs,1H)。
ESI-MS m/z 423[M+H]+
實施例53 (S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)5-(2,5-二氟-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將製造例11-1獲得之5-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.31 g)、雙(頻那醇酯)二硼烷(3.27 g)、乙酸鉀(3.16 g)、Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(439 mg)加入至DMF(41.6 mL)中，於氮氣環境、95℃下進 行攪拌。2小時後，於105℃下將反應液攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫，藉由矽藻土TM過濾。將濾液於減壓下濃縮，於殘渣中加入飽和食鹽水與乙酸乙酯後，於室溫下攪拌5分鐘。再次藉由矽藻土TM過濾該混合物，以乙酸乙酯萃取濾液。以無水硫酸鎂乾燥有機層，並藉由矽藻土TM過濾。將濾液濃縮。藉由矽膠層析(正庚烷/乙酸乙酯，20%~30%~80%)將殘渣純化，從而獲得5-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.95 g)。將所得之5-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(900 mg)、製造例29(3)獲得之4-碘-2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(634 mg)、Pd(PPh3)4(116 mg)及碳酸銫(1.96 g)加入至1,4-二烷(9.3 mL)與水(3.1 mL)之混合溶劑中，加熱回流2.5小時。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯與飽和食鹽水而將其分液。以無水硫酸鎂乾燥有機層並過濾。將濾液濃縮，藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，第1次：15%~36%~47%；第2次：10%~30%~35%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(280 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.17-1.23(m,3H),1.99-2.06(m,6H),2.26-2.55(m,2H),3.92-4.29(m,9H),4.65-4.75(m,1H),6.95-7.03(m,1H),7.14-7.25(m,1H),7.96(s,1H),8.12(s,1H)。
ESI-MS m/z 480[M+Na]+
(2)5-[2,5-二氟-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
於5-[2,5-二氟-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(280 mg)之乙醇溶液(3.6 mL)中加入5 N之氫氧化鈉(0.5 mL)，於65℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，加入氯仿與飽和食鹽水，使用5 N之鹽酸與飽和氯化銨，將pH值調整為6。以無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾除去乾燥劑。將濾液於減壓下濃縮，從而獲得作為粗純化物之5-(2,5-二氟-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(238 mg)。於該甲酸(238 mg)之DMF溶液(3 mL)中加入CDI(121 mg)，於室溫下攪拌1小時。於該反應液中加入28%氨水溶液(0.6 mL)後進行徹夜攪拌。於減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液而將其分液。以飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾除去乾燥劑。使濾液通過矽膠墊(NH矽膠；以乙酸乙酯溶出)，將獲得之濾液於減壓下濃縮，從而獲得標題化合物(186 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.95-2.10(m,6H),2.25-2.57(m,2H),3.91-4.29(m,7H),4.69(brs,1H),5.24-5.57(m,2H),7.01(dd,J=8.79,5.66 Hz,1H),7.17-7.26(m,1H),7.94-7.99(m,2H)。
ESI-MS m/z 451[M+Na]+
(3)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋 喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
於5-(2,5-二氟-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(186 mg)之DMSO(1.5 mL)溶液中加入氫氧化鈉(粉末狀、82 mg)，於75℃下攪拌1.5小時。將反應液冷卻至室溫後，於攪拌下加入水(5.5 mL)，進而加入乙酸(0.12 mL)，攪拌30分鐘。過濾生成之固體，以水(5 mL)清洗後，於減壓、60℃下乾燥1小時，從而獲得標題化合物(155 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.98(s,3H),2.00(s,3H),2.55-2.72(m,1H),2.73-2.86(m,1H),4.01(s,3H),4.13(td,J=8.40,4.69 Hz,1H),4.20-4.39(m,2H),4.43(dt,J=9.57,3.03 Hz,1H),5.52-5.62(m,1H),7.23(d,J=6.25 Hz,1H),7.84(d,J=9.96 Hz,1H),7.98(s,1H),8.32(s,1H),10.82(brs,1H)。
ESI-MS m/z 409[M+1]+
實施例54 (S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)5-(2,5-二氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將5-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡 唑-4-羧酸乙酯(4.31 g)、雙(頻那醇酯)二硼烷(3.27 g)、乙酸鉀(3.16 g)、Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(439 mg)加入至DMF(41.6 mL)中，在氮氣環境、95℃下進行攪拌。約2小時後，於105℃下將反應液攪拌約4小時。將反應液冷卻至室溫，藉由矽藻土TM過濾。將濾液於減壓下濃縮，於殘渣中加入飽和食鹽水與乙酸乙酯後，於室溫下攪拌5分鐘。再次藉由矽藻土TM過濾該混合物，以乙酸乙酯萃取濾液。以無水硫酸鎂乾燥有機層，以矽藻土TM過濾。將濾液濃縮，藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯，20%~30%~80%)將殘渣純化，從而獲得5-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-1-((S)四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.95 g)。將5-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-1-((S)四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(812 mg)、3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶(490 mg)、Pd(PPh3)4(130 mg)及碳酸銫(1.77 g)加入至1,4-二烷(9.00 mL)與水(3.00 mL)之混合溶劑中，加熱回流4小時。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯與飽和食鹽水而將其分液。以無水硫酸鎂乾燥有機層並過濾。將濾液濃縮，藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，11%~30%~50%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(397 mg)。本標題化合物無需進一步純化而用於下一反應。
ESI-MS m/z 480[M+Na]+
(2)5-(2,5-二氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
於5-(2,5-二氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(397 mg)之乙醇溶液(5 mL)中加入5 N之氫氧化鈉(0.8 mL)，於70℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，加入氯仿與飽和食鹽水，使用5 N之鹽酸與飽和氯化銨將pH值調整為6。以無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾除去乾燥劑。將濾液於減壓下濃縮，從而獲得作為殘渣之5-(2,5-二氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(457 mg)。於該甲酸(457 mg)之DMF溶液(6 mL)中加入CDI(211 mg)，於室溫下攪拌。於75分鐘後加入28%氨水溶液(0.88 mL)，其後進行徹夜攪拌。於減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液而將其分液。以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層後，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾除去乾燥劑。將濾液於減壓下濃縮，過濾生成之固體，以二氯甲烷、乙酸乙酯進行清洗。將濾液於減壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，60%~80%~85%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(199 mg)。本標題化合物無需進一步純化而用於下一反應。
ESI-MS m/z 451[M+Na]+
(3)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
於5-(2,5-二氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(199 mg)之DMSO(2 mL)溶液中加入氫氧化鈉(粉末狀、74 mg)，於 75℃下攪拌1.5小時。將反應液冷卻至室溫後，於攪拌下加入水、乙酸(0.106 mL)、乙酸乙酯。過濾生成之固體，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾除去乾燥劑。將濾液於減壓下濃縮，過濾除去生成之固體。將濾液於減壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，55%~90%~96%)將殘渣純化後，自MTBE/正庚烷進行固化而獲得標題化合物(33 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.11(s,3H),2.49(s,3H),2.56-2.67(m,1H),2.71-2.84(m,1H),3.86(s,3H),4.07-4.40(m,4H),5.49-5.62(m,1H),6.68-6.78(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.74-7.84(m,1H),8.25-8.32(m,1H),10.16(brs,1H)。
ESI-MS m/z 409[M+1]+
實施例55 (S)-8-氟-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)5-(2,5-二氟-4-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於110℃下，使按照實施例53而合成之5-[2,5-二氟-4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(430 mg)、製造例23獲得之3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶(223 mg)、氟化氫鉀(254 mg)、Pd(PPh3)4(90 mg)及磷酸三鉀n水合物(400 mg)之DME(8 mL)與水(2 mL)之混合物加熱回流7小時。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯與飽和食鹽水而將其分液。以無水硫酸鎂乾燥有機層並過濾。將濾液濃縮，藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷：16%~37%~46%)及矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷：28%~49%~54%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(144 mg)。本化合物無需進而純化而用於下一反應。
ESI-MS m/z 458[M+H]+
(2)-(3)之反應係按照實施例53進行。但於(3)中，將作為粗純化物而獲得之標題化合物供於矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，60%~95%)後，自MTBE進行固化，藉此純化而獲得標題化合物。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.02-2.10(m,3H),2.23-2.27(m,3H),2.56-2.69(m,1H),2.72-2.87(m,1H),3.97(s,3H),4.13(td,J=8.44,4.59 Hz,1H),4.20-4.37(m,2H),4.43(dd,J=9.86,3.22 Hz,1H),5.51-5.63(m,1H),6.57(d,J=0.59 Hz,1H),7.20-7.25(m,1H),7.82(d,J=10.15 Hz,1H),8.31(s,1H),10.38(brs,1H)。
ESI-MS m/z 409[M+H]+
實施例56 (S)-7-(3-乙基-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-1-(四 氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
按照實施例53，使用製造例6(1)獲得之5-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯與製造例49獲得之3-乙基-4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶，進行(1)-(3)之反應，從而獲得標題化合物。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：0.94-1.06(m,3H),1.88-1.96(m,3H),2.35(q,J=7.48 Hz,2H),2.55-2.69(m,1H),2.75-2.88(m,1H),3.96-4.05(m,3H),4.08-4.19(m,1H),4.22-4.38(m,2H),4.38-4.48(m,1H),5.60-5.72(m,1H),7.09(dd,J=8.30,1.66 Hz,1H),7.20-7.25(m,1H),7.93-7.95(m,1H),8.12(d,J=8.20 Hz,1H),8.30(s,1H),10.38(brs,1H)。
ESI-MS m/z 405[M+H]+
實施例57 (R)-8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
按照實施例53，使用製造例11-2獲得之5-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯與製造例29(3)獲得之4-碘-2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶，進行(1)-(3)之反應，從而獲得標題化合物。但於(3)中，作為粗純化物而獲得之標題化合物係藉由以1-丙醇清洗而純化。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.98(s,3H),2.00(s,3H),2.56-2.71(m,1H),2.73-2.89(m,1H),4.01(s,3H),4.13(td,J=8.40,4.69 Hz,1H),4.18-4.38(m,2H),4.40-4.48(m,1H),5.51-5.64(m,1H),7.21-7.30(m,1H),7.84(d,J=10.15 Hz,1H),7.98(d,J=0.78 Hz,1H),8.32(s,1H),11.05(brs,1H)。
ESI-MS m/z 409[M+H]+
實施例58及59係以與實施例57相同之方式合成。
實施例60 7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-[(3RS,4SR)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)5-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(3RS,4SR)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
使用製造例18獲得之(3SR,4RS)-4-肼基四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽代替(S)-(四氫呋喃-3-基)肼鹽酸鹽，按照製造例7合成標題化合物。
ESI-MS m/z 421[M+Na]+
(2)5-(2-氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(3RS,4SR)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將5-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(3RS,4SR)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.8 g)、雙(頻那醇酯)二硼烷(2.90 g)、乙酸鉀(2.80 g)、Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(480 mg)加入至DMF(38.3 mL)中，於氮氣環境、90℃下進行攪拌。將 該反應液攪拌約2小時後，加入製造例26獲得之3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶(3.09 g)之DMF溶液(15 mL)及水(22 mL)，升溫至120℃，進而攪拌約5小時。將反應液冷卻至室溫，於減壓下濃縮，使殘渣通過矽膠墊(NH矽膠，以乙酸乙酯溶出)。將濾液濃縮至200 mL左右後，加入飽和食鹽水而將其分液。以無水硫酸鎂乾燥有機層並過濾。將濾液濃縮，藉由NH矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，70%-90%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(2.26 g)。
ESI-MS m/z 456[M+H]+
(3)5-(2-氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(3RS,4SR)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
於冰浴冷卻下，向5-(2-氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(3RS,4SR)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(612 mg)之THF溶液(5 mL)中加入氫化鈉(60%油分散液，86 mg)並攪拌3分鐘。於反應液中加入碘甲烷(0.142 mL)，於相同溫度下攪拌5分鐘後，升溫至室溫，進而攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液濃縮，藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，27%~48%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(379 mg)。
ESI-MS m/z 492[M+Na]+
(4)5-(2-氟-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1- [(3RS,4SR)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
按照實施例53之(2)，合成標題化合物。
ESI-MS m/z 463[M+Na]+
(5)7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-[(3RS,4SR)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
按照實施例53，獲得標題化合物。但作為粗純化物而獲得之標題化合物係藉由使用MTBE進行清洗而純化。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.10(s,3H),2.49(s,3H),3.42(s,3H),3.86(s,3H),4.10(dd,J=10.15,2.15 Hz,1H),4.24-4.37(m,2H),4.47(dd,J=9.47,6.35 Hz,1H),4.64-4.70(m,1H),5.47-5.51(m,1H),6.73-6.74(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.27-7.30(m,1H),8.16(d,J=8.40 Hz,1H),8.27-8.32(m,1H),10.11(s,1H)。
ESI-MS m/z 421[M+H]+
實施例61 7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-[(3RS,4SR)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
按照實施例60，使用製造例29(3)獲得之4-碘-2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶，進行(1)-(5)之反應，從而獲得標題化合物。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.89-2.00(m,6H),3.42(d,J=0.59 Hz,3H),4.00(s,3H),4.07-4.16(m,1H),4.25-4.39(m,2H),4.48(dd,J=9.47,6.35 Hz,1H),4.68(dd,J=4.69,1.95 Hz,1H),5.50(ddd,J=6.20,4.25,1.86 Hz,1H),7.06-7.14(m,1H),7.16-7.21(m,1H),7.95(s,1H),8.22(d,J=8.40 Hz,1H),8.29-8.34(m,1H),10.11(s,1H)。
ESI-MS m/z 421[M+H]+
實施例62 (S)-7-(6-乙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)5-[4-(6-乙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將製造例7-(2)獲得之5-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(200 mg)溶解於1,4-二烷(4 mL)與水(1 mL)之混合液中，加入製造例51獲得之3-溴-6-乙氧基-2,4-二甲基吡啶(121 mg)、Pd(PPh3)4(25 mg)及碳酸銫(428 mg)，使用微波反應裝置於130℃下反應3小時。將反應液回復至室溫後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥。將乾燥劑過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷，30%~100%)將殘渣純化，從而獲得標題化合物(97 mg)。
ESI-MS m/z 481[M+H]+
(2)(S)-7-(6-乙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
將5-[4-(6-乙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(97 mg)溶解於冰醋酸(1 mL)中。於該溶液中加入鐵粉(56 mg)，於90℃下攪拌4小時。將反應液回復至室溫，於反應液中加入水(2 mL)。濾取析出之固體，以水進行清洗。於90℃下將所得之固體溶解於乙醇(1 mL)中。將該溶液冰浴冷卻，濾取析出之固體。以MTBE清洗所得之固體，從而獲得標題化合物(16 mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.43(t,J=7.0 Hz,3H),2.03(s,3H),2.21(s,3H),2.55-2.67(m,1H),2.76-2.87(m,1H),4.07-4.17(m,2H),4.23-4.47(m,4H),5.62-5.70(m, 1H),6.53(s,1H),7.12(dd,J=8.2 Hz,1.6 Hz,1H),7.32(d,J=1.6 Hz,1H),8.10(d,J=8.6 Hz,1H),8.31(s,1H),11.02(brs,1H)。
ESI-MS m/z 405[M+H]+
實施例63 (S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
(1)(S)-7-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(SH)-酮之合成
於0℃下，向製造例7(1)獲得之5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100 mg)之THF(1 mL)與水(0.5 mL)溶液中加入亞硫酸氫鈉(265 mg)。於室溫下將該混合物攪拌46小時。將反應液冷卻至0℃後，加入5 N之鹽酸(0.25 mL)。於室溫下將該混合物攪拌3小時。冷卻至0℃後，於反應液中加入5 N之氫氧化鈉水溶液(0.25 mL)。以乙酸異丙酯萃取該混合物。藉由水及飽和食鹽水清洗有機層後，於減壓下濃縮。獲得作為粗純化物之5-(2-胺基-4-溴苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(71 mg)。無需進一步純化而用於下一步驟。將作為粗 純化物而獲得之5-(2-胺基-4-溴苯基)-1-[(S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(50 mg)加入至乙酸(1 mL)中。於60℃下將該混合物攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，加入水(1 mL)，於室溫下攪拌2小時。濾取析出之固體。以乙醇(1 mL)清洗固體後，於減壓下乾燥。獲得標題化合物(42 mg)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.41-2.56(m,2H),3.89-4.03(m,2H),4.10-4.19(m,2H),5.78(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.64-7.65(m,1H),8.16-8.18(m,2H),11.53(s,1H)。
ESI-MS m/z 336[M+H]+
(2)(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮之合成
於室溫下，將(S)-7-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(100 mg)、製造例29(4)獲得之(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)硼酸(65 mg)與碳酸銫(293 mg)加入至DMF(5 mL)與水(1 mL)之混合液中。在氮氣氣流下，於該混合物中加入PdCl2(PPh3)2(10.5 mg)。於80℃下將該混合物攪拌1小時後，於100℃下攪拌4.5小時。將反應液冷卻至室溫後，加入水(5 mL)，以乙酸異丙酯進行萃取。以水與飽和食鹽水清洗有機層後，於減壓下濃縮。獲得作為標題化合物之粗純化物(64.7 mg)。該化合物之機器資料與實施例25-(-)一致。
[藥理試驗例]
PDE9抑制活性試驗例
1)人類重組PDE9蛋白質之製備
基於登錄於GenBank資料庫中之hsPDE9A1之鹼基序列(Accession No.：AF048837)，將以下之序列(北海道SYSTEM-SCIENCE公司)作為引子，又，將人類海馬迴cDNA基因庫(CLONTECH公司)作為模板DNA，使用Pfu50 DNA聚合酶(Invitrogen公司)，藉由以下條件之聚合酶鏈反應(PCR,polymerase chain reaction)而擴增hsPDE9A1cDNA片段。
hPDE9-1引子：AGGATGGGATCCGGCTCCTCCA(序列編號1)
hPDE9A-3引子：CAGGCACAGTCTCCTTCACTG(序列編號2)
PCR之條件：[96℃、5分鐘]×1個週期，[(96℃、10秒)、(57℃、5秒)、(72℃、2分鐘)]×30個週期。
將所得之hsPDE9A1cDNA片段組入TOPO-TA選殖載體(Invitrogen公司)中，確認鹼基序列後，導入pcDNA3.1/myc組胺酸標籤載體(Invitrogen公司)中，製成哺乳動物細胞用人類PDE9表現載體。使用LIPOFETAMINE 2000 Reagent(GIBCO公司)，將哺乳動物細胞用人類PDE9表現載體短暫性表現導入至HEK293細胞中。藉由西方墨點法確認PDE9A於該細胞中表現後，將人類PDE9A1cDNA片段導入至pYNG載體(片倉工業股份有限公司)中而製成昆蟲細胞表現載體。藉由經緩衝液A(20 mmol/L Tris-HCl pH 8.0、1 mmol/L DTT、10 mmol/L咪唑)平衡化之Ni管柱將藉由蠶而大量表現之蠶破碎上清液純化。將上清液與Ni管柱混合1小時後，藉由緩衝液B(20 mmol/L Tris-HCl pH 8.0、1 mmol/L DTT)進行清洗，藉由緩衝液C(20 mmol/L Tris-HCl pH 8.0、1 mmol/L DTT、100 mmol/L咪唑)進行溶出。分離提取溶出成分，獲得PDE9酶溶液。
2)PDE9抑制作用之測定
於冰浴冷卻下，向以0.5 μCi/mL之濃度含有[3H]-cGMP(1 mCi/mL)之緩衝液D(40 mmol/L Tris-HCl、pH 7.4、10 mmol/L MgCl2、1 mM DTT、2 μM cGMP)溶液100 μL中加入評價化合物溶液(將化合物溶解於DMSO中，以DMSO濃度達到5%之方式稀釋者)10 μL及上述製備之PDE9酶溶液經緩衝液E(40 mmol/L Tris-HCl pH 7.4、10 mmol/L MgCl2、1 mM DTT、1 mmol/L EGTA)稀釋而成之溶液90 μL。於30℃下將該混合溶液保溫10分鐘後，於沸水中加熱2分鐘，藉此使PDE9之酶反應停止。繼而，回復至室溫，加入50 μL之5'-核苷酸酶(BIOMOL公司，10 units/mL)，於30℃下保溫10分鐘，藉此將先前反應生成之[3H]-5'-GMP轉化為[3H]-鳥苷。於該反應液中添加500 μL之陰離子交換樹脂(Bio-Rad AG1-X2樹脂、篩孔尺寸200-400、H2O：樹脂=2：1)，放置10分鐘後進行離心分離(2000 rpm、10分鐘)，將存在[3H]-鳥苷之上清液轉移至LumaPlate(PerkinElmer公司)中，藉由TopCount NXT微定量盤閃爍．冷光計數器(PerkinElmer公司)測定放射活性。
評價化合物之PDE9抑制率係將不含評價化合物之對照組之放射活性設為(A)，將不含酶之空白組之放射活性設為(B)，將評價化合物之放射活性設為(C)，利用以下之式算出。
抑制率=100-{[(C)-(B)]/[(A)-(B)]}×100(%)
又，評價化合物之針對PDE9之IC50值係藉由各種濃度中之抑制率而求出。將各評價化合物之IC50值示於表10。
3)對齧齒類脊髓液cGMP之作用
向ICR系雄性小鼠(日本Charles River公司)、Sprague- Dawley系雄性大鼠(SD)(日本Charles River公司)、或Long-Evans系雄性大鼠(LE)(財團法人動物繁殖研究所)投予評價化合物後，於戊巴比妥麻醉下提取脊髓液，並保管於-20度下。脊髓液中之cGMP之測定係按照cGMP EIA套組(GE Healthcare公司)之乙醯化EIA步驟、或cGMP EIA套組(Cayman公司)之非乙醯化步驟進行。結果係利用以下之式算出作為評價化合物投予群之cGMP量(B)相對於媒劑投予群之cGMP量(A)之增加量(C)。
cGMP增加量(C)=[(B)-(A)]/(A)×100(%)
將結果示於以下之表。
4)針對齧齒類海馬迴cGMP之作用
對Sprague-Dawley系雄性大鼠(日本Charles River公 司)、或Long-Evans系雄性大鼠(財團法人動物繁殖研究所)投予評價化合物後，於戊巴比妥麻醉下進行微波處置，將海馬迴摘出並測定濕重後，藉由液態氮進行冷凍，於-80度下保管。海馬迴中之cGMP之測定中，以濕重為基礎，以達到5%(w/v)之方式添加0.5 M之過氯酸/1 mM之EDTA溶液並使其破碎。破碎後，進行離心分離(10000 rpm、15 min)，提取上清液。藉由2 M之碳酸氫鉀溶液將提取之上清液中和，進行離心分離(13000 rpm、10 min)。按照cGMP EIA套組(GE Healthcare公司)之非乙醯化EIA步驟測定上清液中之cGMP濃度。結果係利用以下之式算出作為評價化合物投予群之cGMP量(B)相對於媒劑投予群之cGMP量(A)之增加量(C)。
cGMP增加量(C)=[(B)-(A)]/(A)×100(%)
將結果示於以下之表中。
圖1係表示製造例53所得之化合物之藉由X射線繞射而獲得之三維結構的圖。
<110> 日商衛材R&D企管股份有限公司
<120> 吡唑并喹啉(Pyrazoloquinoline)衍生物
<130> ECL11-020
<140> 101136747
<141> 2012/10/04
<150> US 61/544860
<151> 2011-10-07
<150> US 61/550623
<151> 2011-10-24
<150> US 61/558110
<151> 2011-11-10
<150> US 61/580903
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<160> 2
<170> PatentIn第3.1版
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> hPDE9-1
<400> 1
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> hPDE9A-3
<400> 2

Claims (20)

  1. 一種化合物或其藥理學上容許之鹽，其以式(I)表示： [式中，R1為氫原子，R2為選自由苯基、吡啶基及嘧啶基所組成之群中之芳香環基，與吡唑并[4,3-c]喹啉環上所鍵結之碳原子相鄰接之芳香環上之原子中之兩個可分別獨立地具有選自A1群中之取代基，其他芳香環上之原子可獨立地具有選自B1群中之取代基，R3為氫原子或氟原子，R4為氫原子，R5為氧雜環庚基、二氧雜環庚基、四氫吡喃基或可具有甲氧基之四氫呋喃基，R6為氫原子，A1群包含鹵素原子、可具有1~3個鹵素原子之C1-6烷基及C1-6烷氧基，B1群包含鹵素原子、氰基、可具有1~3個鹵素原子之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、可具有1~3個鹵素原子之C1-6烷氧基及四氫吡喃基； 其中，R2為3-吡啶基之情形時，4-位之取代基為鹵素原子或可具有1~3個鹵素原子之C1-6烷基]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2為選自由苯基、3-吡啶基、4-吡啶基及5-嘧啶基所組成之群中之芳香環基，與吡唑并[4,3-c]喹啉環上所鍵結之碳原子相鄰接之芳香環上之原子中之兩個可分別獨立地具有選自A2群中之取代基，其他芳香環上之原子可獨立地具有選自B2群中之取代基，R5為4-氧雜環庚基、1,4-二氧雜環庚烷-6-基、3,4,5,6-四氫-2H-3-吡喃基、3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基或3-四氫呋喃基，A2群包含氯原子、可具有1~2個氟原子之甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，B2群包含氟原子、氯原子、氰基、可具有1~3個氟原子之甲基、乙基、甲氧基甲基、可具有1~3個氟原子之甲氧基、乙氧基、異丙基氧基及3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基。
  3. 如請求項2之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R3為氟原子。
  4. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R3為氫原子，R5為四氫吡喃基或可具有甲氧基之四氫呋喃基。
  5. 如請求項2之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R3為氫原子， R5為3,4,5,6-四氫-2H-3-吡喃基、3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基或3-四氫呋喃基。
  6. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2為選自由苯基、3-吡啶基及4-吡啶基所組成之群中之芳香環基，與吡唑并[4,3-c]喹啉環上所鍵結之碳原子相鄰接之芳香環上之原子中之兩個可分別獨立地具有選自A3群中之取代基，其他芳香環上之原子可獨立地具有選自B3群中之取代基，R3為氫原子，R4為氫原子，R5為3,4,5,6-四氫-2H-4-吡喃基或3-四氫呋喃基，A3群包含甲基及甲氧基，B3群包含甲基、甲氧基及甲氧基甲基。
  7. 一種化合物或其藥理學上容許之鹽，該化合物係選自以下群之中：1)7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、2)7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、3)(S)-7-(6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、4)8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、5)1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基 吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、6)1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、7)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、8)7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、9)(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、10)(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、11)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、12)(S)-7-(6-乙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、13)(S)-8-氟-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮及14)(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮。
  8. 一種化合物，係7-(6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽。
  9. 一種化合物，係(S)-7-(6-異丙基氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮 或其藥理學上容許之鹽，
  10. 一種化合物，係8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽。
  11. 一種化合物，係(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽，
  12. 一種化合物，係7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽。
  13. 一種化合物，係(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽，[化4]
  14. 一種化合物，係1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其藥理學上容許之鹽，
  15. 一種醫藥組合物，其以如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其係PDE9之抑制劑。
  17. 如請求項15之醫藥組合物，其用以使腦內cGMP濃度上升。
  18. 一種阿茲海默氏病之認知功能障礙改善劑，其係含有如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽而成。
  19. 一種阿茲海默氏病之認知功能障礙之改善方法，其係向患者投予如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽。
  20. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其係用於阿茲海默氏病之認知功能障礙之改善。
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