JPH09506634A

JPH09506634A - 三環式ジカルボニル誘導体

Info

Publication number: JPH09506634A
Application number: JP7530032A
Authority: JP
Inventors: ビュッテルマン，ベルント; ゴデル，ティエリー; グロス，ローレンス; ハイツ・ナイドハルト，マリー−ポール; リーメル，クラウス; ワイラー，ルネ
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1994-05-24
Filing date: 1995-05-16
Publication date: 1997-06-30
Anticipated expiration: 2013-11-25
Also published as: BR9507672A; CN1044245C; PT760819E; GR3034625T3; ATE194841T1; AU688515B2; DK0760819T3; AU2613095A; ES2149989T3; NZ287413A; JP2828506B2; CA2189776A1; US5688803A; CN1149295A; EP0760819B1; WO1995032205A1; EP0760819A1; RU2145606C1; DE69518075T2; DE69518075D1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（II）〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、各々独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ又はＲ³Ｒ⁴ＮＳ(Ｏ)₂−を意味し、かつＲ³及びＲ⁴は、低級アルキルを意味し、そしてＲ²は、更に、モルホリノ若しくはチオモルホリノ、１〜３個のＮ原子を有する５員若しくは６員の複素環（これは、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃基で置換されている）、１〜３個のＮ原子を有する二環式複素環、又は−ＮＲ⁵Ｒ⁶基若しくは−ＯＲ⁵基（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル又は低級アルキルアミノ−低級アルキルを意味する）を意味してもよく、そして式（II）中のＸは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−又は−Ｏ−を意味する〕で示される化合物、並びに薬学的に使用可能なそれらの塩。これらは、疾病の治療又は予防、特に、虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の、治療又は予防に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】三環式ジカルボニル誘導体本発明は、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（II）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、各々独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ又はＲ³Ｒ⁴ＮＳ(Ｏ)₂−を意味し、かつ、Ｒ³及びＲ⁴は、低級アルキルを意味し、そしてＲ²は、更に、モルホリノ若しくはチオモルホリノ、１〜３個のＮ原子を有する５員若しくは６員の複素環（これは、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃基で置換されている）、１〜３個のＮ原子を有する二環式複素環、又は−ＮＲ⁵Ｒ⁶基若しくは−ＯＲ⁵基（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル又は低級アルキルアミノ−低級アルキルを意味する）を意味してもよく、そして式（II）中のＸは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−又は −Ｏ−を意味する〕で示される三環式ジカルボニル誘導体、並びに一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（II）の化合物の薬学的に使用可能な塩に関する。これらの化合物及び塩は、２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンを除いては新規であり、これらは、非競合的ＮＭＤＡ及び／又はＡＭＰＡ／ＫＡ−Ｒ拮抗物質として有用な薬力学的性質を有するため、神経保護物質として、特に虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮(spasticity)、外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の、治療又は予防のために使用できることが見い出された。本発明の目的は、治療的に活性な物質としての、前に定義した化合物及び薬学的に許容しうる塩それ自体、これらの新規な化合物及び塩の製造方法、このような化合物又はその塩を含有する医薬、このような医薬の製造、前に定義した化合物及び塩の用途、特に虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の、制御又は予防における神経保護物質として用途、並びに医薬の製造のための、前に定義した化合物及び塩の用途である。「低級」という用語は、最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する化合物又は基を意味する。「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピルなどの、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。「アルコキシ」という用語は、メトキシなどの、酸素原子を介して結合している、前記定義の意味でのアルキル基を意味する。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。「５員若しくは６員の複素環」という用語は、例えば、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニルなどの、飽和又は不飽和環系を意味し、この環系は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は−ＣＨ₂ ＮＨＣＨ₃基で置換されている。「二環式複素環」という用語は、互いに縮合している２つの環よりなる、１つの環が複素環であり、特にもう１つの環がベンゼン環である環系を意味し、例えばキノキサリニル基である。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機及び有機酸との塩、更には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基との塩を包含する。このような塩は、当業者であれば、技術の現状を認識し、塩に変換すべき化合物の性質を考慮して、容易に製造することができる。本発明の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び式（II）の化合物はまた、互変異性体として存在することができ、また、本発明は全ての異性体及びその混合物を包含する。式（Ｉａ）においては、Ｒ¹及びＲ²が、各々、水素、ハロゲン、ニトロ、メチル又はメトキシを意味する化合物、特に以下の化合物が好ましい：８，９−ジクロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；９−クロロ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；９−ブロモ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８，１０−ジクロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８，９−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８−ヨード−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８−クロロ−９−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８，９−ジニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；及び８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン。更には、Ｒ¹が、ニトロを意味し、そしてＲ²が、ピロリジニル又はジメチルアミノを意味する、式（Ｉａ）の化合物が好適である。これらは特に以下の化合物である：９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；及び８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン。下記は、特に好適な式（Ｉｂ）の化合物である：９−クロロ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン；及び９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ− １，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン。好適な一般式（II）の化合物は、Ｒ¹及びＲ²が、各々、水素、ハロゲン又はニトロを意味する化合物であり、特に以下の化合物である：７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−イソキサゾロ〔４，５−ｃ〕キノリン−３，４−ジオン；７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−イソキサゾロ〔４，５−ｃ〕キノリン−３，４−ジオン；７，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３−オン；及び７−クロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３− ｃ〕キノリン−３−オン。一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（II）の化合物は、ａ）一般式（III）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義であり、そしてＲ⁷は、低級アルキルを意味する〕で示される化合物を環化して、一般式（Ｉａ）の化合物にするか、又はｂ）一般式（Ｉａ）の化合物を、プロトン性溶媒中で適切な塩基により転位させて、一般式（Ｉｂ）の化合物にするか、又はｃ）一般式（III）〔式中、Ｒ¹は、ＮＯ₂を意味し、そしてＲ²は、Ｆを意味する〕の化合物を、対応する複素環と反応させて、式（Ｉａ）〔式中、Ｒ¹は、ＮＯ₂を意味し、そしてＲ²は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は −ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃基で置換されている、１〜３個のＮ原子を有する、５員又は６員の複素環を意味する〕の化合物を得るか、又はｄ）一般式（IV）：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、上記と同義である〕で示される化合物を環化して、一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する〕の化合物にするか、又はｅ）一般式（Ｖ）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義である〕で示される化合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＨ＝Ｎ−を意味する〕の化合物を得るか、又はｆ）一般式（VI）：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、上記と同義である〕で示される化合物を、触媒の存在下で水素化し、環化及び酸素による自然酸化に付し、一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＯ−を意味する〕の化合物を得るか、又はｇ）一般式（VII）：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、上記と同義である〕で示される化合物を環化して、一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＮＨ−を意味する〕の化合物を得るか、又はｈ）一般式（VIII）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義である〕で示される化合物を環化して、式（ II）〔式中、Ｘは、−Ｏ−を意味する〕の化合物とし、そしてｉ）必要であれば、得られた式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（II）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することにより、製造することができる。一般式（Ｉａ）の化合物は、方法ａ）によって、式（III）〔式中、Ｒ¹及びＲ² は、上記と同義である〕の化合物を環化することにより製造することができる。便利にはこの反応は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で還流温度で煮沸することにより行われる。一般式（Ｉｂ）の化合物は、方法ｂ）によって、一般式（Ｉａ）の化合物のジムロ−(Dimroth)転位により得られる。便利にはこの反応は、強塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下で、プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で行われる。一般式（Ｉａ）〔式中、フェニル環は、複素環及びＮＯ₂で置換されている〕の化合物は、方法ｃ）により得られる。式（III）〔式中、Ｒ¹は、ＮＯ₂を意味し、そしてＲ²は、Ｆを意味する〕の化合物から出発して、その反応は、溶媒（例えば、アルコール）中で数時間煮沸して、対応する複素環と反応させることにより行われる。一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ¹及びＲ²は、上記と同義である〕の化合物は、方法ｄ）によって、式（IV）の化合物を環化することにより調製することができる。便利にはこの反応は、還流条件下で酸性反応混合物水溶液（この場合、硫酸、酢酸及び水の混合物が特に好適である）中で煮沸することにより行われる。一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＨ＝Ｎ−を意味し、そして置換基Ｒ¹及びＲ² は、上記と同義である〕の化合物は、方法ｅ）により調製することができる。即ち、一般式（Ｖ）の化合物を、便利には保護ガス雰囲気下で溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）に溶解し、次にヒドラジン水和物を添加後、室温で長時間撹拌する。一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＯ−を意味し、そしてＲ¹及びＲ²は、上記と同義である〕の化合物は、方法ｆ）により得られる。便利にはこの反応は、触媒の存在下で式（VI）のアジドを水素化することにより行われる。白金又はパラジウム触媒が適している。接触水素化は、一般式（VI）の化合物を、アルコール（例えば、メタノール）とジメチルホルムアミドよりなる溶媒混合物に溶解後、水素流中で室温で行われる。一般式（II）の目的の化合物は、酸素流中でジメチルホルムアミド溶液を酸化後に得られる。式（II）においてＸが−ＮＨ−を意味する場合、これらの化合物は、方法ｇ）により調製することができ、これは、ａ）で記載した方法と同様に行うことができる。便利には、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で還流温度で煮沸することにより、式（VII）の化合物を環化して式（II）の化合物とする。更には、一般式（II）〔式中、Ｘは、−Ｏ−を意味し、そしてＲ¹及びＲ²は、上記と同義である〕の化合物は、一般式（VIII）の化合物を環化することにより得られる。便利にはこの反応は、方法ｈ）によって、式（VIII）の対応する化合物をテトラヒドロフランに懸濁し、次に塩化チオニルで処理することにより行われる。本発明の式（II）の化合物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の添加後に生成する。一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（II）の化合物は、方法ｉ）により薬学的に許容しうる塩に変換することができる。無機酸との塩だけでなく、有機酸及び無機塩基との塩も考慮される。このような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びナトリウム又はカリウム塩などである。これらの塩は、それ自体既知の、当業者によく知られている方法により製造することができる。出発物質として使用される化合物は、例えば、以下の反応スキームと、それらに続く種々の反応の説明により調製することができる。（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、上記と同義である。）本発明の一般式（Ｉａ）の化合物の製造のための出発物質は、スキーム１により調製することができる。便利には式（Ｘ）の化合物は、Ｒ¹及びＲ²で置換されている２−アミノ安息香酸と尿素とを数時間加熱することにより反応させて、製造することができる。こうして得られた式（Ｘ）のキナゾリンジオンは、次にハロゲン化剤、好ましくは、オキシ塩化リンにより、還流温度で数時間反応混合物を撹拌することにより、化合物（XI）に変換する。式（III）の化合物は、ジメチルスルホキシド中での式（XI）の化合物とカルバジン酸アルキルエステルとの反応により生成する。置換基Ｒ¹／Ｒ²の性質によっては、この反応は、直接に（例えば、Ｒ¹が、アルキル又はアルコキシを意味する場合）又は式（XII）の化合物経由（例えば、Ｒ¹が、ハロゲンを意味する場合）で行うことができる。反応温度は、７０°〜９５° の間で変化しうる。続いて、こうして得られた式（III）の化合物は、方法ａ）に記載されたように、本発明の式（Ｉａ）の化合物に変換することができる。（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、上記と同義である。）本発明の一般式（II）の化合物〔式中、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する〕の出発物質は、スキーム２により調製することができる。式（VIII）の（２−アミノ−フェニル）−アルカノンは、シアノ酢酸アルキルエステルと数時間加熱撹拌すると、一般式（ＸIV）の化合物に変換する。こうして得られた一般式（ＸIV）の２−ヒドロキシキノリン−３−カルボニトリルは、次に一般には通常の方法により（例えば、オキシ塩化リンで）塩素化して、式（ XV）の化合物とし、これを次にアルコールに懸濁し、ナトリウムで処理して還流条件下で数時間煮沸する。こうして得られた一般式（ＸVI）の化合物は、便利には次に、還流温度下で数時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させて、一般式（IV）の化合物を得る。こうして得られた中間体は、次に前記方法ｄ）により環化して、本発明の一般式（II）に対応する化合物を得ることができる。（式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義である。）本発明の一般式（II）の化合物〔式中、Ｘは、−ＣＨ＝Ｎ−を意味する〕の製造の出発物質は、スキーム３により得られる。式（ＸVIII）の化合物は、好ましくは保護ガス雰囲気下でメタノールにナトリウムを溶解し、次に対応する３，３−ジクロロ−キノリンジオン誘導体のメタノール性溶液の添加後、式（ＸVIII）の化合物に変換することにより、便利には調製することができる。続いて、便利にはこの化合物をマロン酸ジエチルに懸濁して、還流条件下で数時間撹拌する。こうして得られた一般式（ＸIX）のカルボン酸エステルを、次に便利には塩酸で処理して一般式（Ｖ）の化合物を得る。一般式（Ｖ）の化合物の調製の別の可能な方法は、式（ＸVIII）の化合物を溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）に溶解し、この溶液をトリエチルアミンとエチルマロニルクロリドで処理して、冷却しながら数分間撹拌することを含む。こうして得られた式（XX）の化合物は、次に便利には、酢酸、水及び硫酸よりなる混合物中で還流条件下で数時間撹拌して、一般式（Ｖ）の化合物を得る。式（Ｖ）の化合物は、方法ｅ）による本発明の一般式（II）の化合物の製造の出発物質となる。（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、上記と同義である。）本発明の一般式（II）の化合物〔式中、Ｘは、−ＣＯ−を意味する〕の製造の出発物質は、スキーム４により得ることができる。「Helv．Chem．Acta，1937，20，913」により調製した式（ＸXI）のニトロ化合物を、便利には硫酸を使用して、金属（例えば、銅粉末）の存在下で約５０° で、溶媒中で式（ＸXII）のアミノ化合物に還元する。続いて、常法によりメタノール性アジ化ナトリウムで処理を行う。生じた式（ＸXIII）の化合物は、保護ガス雰囲気下で溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でトリエチルアミンで処理し、０°でアルキルマロニルクロリドで処理する。室温及び続いて還流条件下で撹拌後、式（VIａ）の化合物を得て、これを前記方法ｆ）により、対応する本発明の式（II）の化合物に変換することができる。（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、上記と同義である。）本発明の一般式（II）の化合物〔式中、Ｘは、−ＮＨ−を意味する〕の製造の出発物質は、スキーム５により得ることができる。式（ＸXV）の化合物の調製のため、マグネシウム屑を、便利には保護ガス雰囲気下で、エタノール／四塩化炭素の混合物で処理して、続いて混合物が僅かに沸騰するまで、マロン酸ジアルキル、エタノール及びエーテルの溶液を添加する。適切な溶媒混合物（例えば、エーテル／テトラヒドロフラン）中の適切に置換された塩化２−ニトロベンゾイルを滴下後、一般式（ＸXV）の化合物が得られる。これらの化合物は次にジアゾメタン溶液で処理して、式（XXVI）の化合物を得る。化合物（XXVI）のエタノール性溶液とヒドラジン水和物とを反応させて、式（XXVII）の化合物が得られる。続いて、式（VII ）のアミノ化合物への、このニトロ化合物の水素化が行われる。この反応は通常、金属触媒（例えば、パラジウム触媒）を使用して、水素流中で室温で行われる。式（VII）の化合物は、方法ｇ）による本発明の式（II）の化合物の調製の出発物質である。（式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義である。）本発明の一般式（II）の化合物〔式中、Ｘは、−Ｏ−を意味する〕の製造の出発物質は、スキーム６により調製することができる。好ましくはアセトン中の、式（XXVIII）の化合物の溶液を、トリエチルアミンで処理し、続いてメチルマロニルクロリドで処理する。室温で数時間の反応後、濃縮された溶液を、Ｎａエチラートで処理して、こうして得られた式（XXIX）のキノリン化合物は、次にトリメチルシリルヒドロキシルアミンで、式（VIII）の化合物に変換する。生じた化合物は、方法ｈ）による本発明の式（II）の化合物の製造の出発物質である。前述のように、本発明の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（II）の化合物は、非競合的ＮＭＤＡ及び／又はＡＭＰＡ／ＫＡ−Ｒ拮抗物質としての薬理学的活性を有する。この活性に基づき、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（II）の化合物及び薬学的に使用可能なその塩は、神経保護物質として、特に虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の、治療又は予防のために使用することができる。前記物質は、ＮＭＤＡ受容体への³Ｈ−ＤＣＫＡ（３Ｈ−５，７−ジクロロキヌレン酸）の結合、及びカイニン酸／ＡＭＰＡ−受容体への³Ｈ−ＡＭＰＡ（ＤＬ−（３Ｈ）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸）の結合を競合的に阻害する。³Ｈ−ＤＣＫＡと³Ｈ−ＡＭＰＡは、各々、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位、及びカイニン酸／ＡＭＰＡ受容体のグルタミン酸結合部位の特異的リガンドである。結合実験は、報告されている研究と同様に実施した(³Ｈ−ＤＣＫＡ結合：B.M．Baronら，Eur．J．Pharmacol．206 (1991)149-154；³Ｈ−ＡＭＰＡ結合：D.E．Murphy，Neurochem．Res．12(1987)7 75-782)。慎重に洗浄した、ラット脳からの膜調製物を結合実験のために使用する。放射性リガンドを、各々³Ｈ−ＤＣＫＡで２０nM、³Ｈ−ＡＭＰＡで１０nMの濃度で使用する。非特異的結合を測定するために、各々グリシン１mM及びグルタミン酸１mMの濃度の、対応するリガンドを添加する。膜結合放射性リガンドを、非結合リガンドから、遠心分離（４０，０００kgで１５分間；³ Ｈ−ＤＣＫＡ）又は濾過（ワットマン（Whatmann）ＧＦ／Ｃ及びＧＦ／Ｂフィルターの組合せ；³Ｈ−ＡＭＰＡ）により分離する。前記物質を、異なる濃度で結合実験に使用する。対応する放射性リガンドの結合の阻害についての用量−活性曲線に基づき、結合の５０％を阻害した濃度を測定した。これらの値（ＩＣ₅₀）はnM単位で表１〜３にまとめる。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（II）の化合物並びに薬学的に使用可能なその塩は、例えば薬剤調製物の形で医薬として使用することができる。この薬剤調製物は、経口などのように経腸的に（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形で）、経鼻的に（例えば、鼻用スプレーの形で）、又は直腸内に（例えば、坐剤の形で）というように投与することができる。投与はまた、非経口的に、例えば注射液の形で、皮下、筋肉内又は静脈内というようにも行うことができる。錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤の製造に、本化合物及び薬学的に使用可能なその塩は、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の賦形剤として使用することができる。軟ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。医薬調製物は更に、保存料、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含有してよい。これらは、更に他の治療に有用な物質も含有してよい。本発明により、一般式（Ｉ）及び（II）の化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩は、神経保護物質として、特に虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の、治療又は予防に使用することができる。用量は、広い範囲内で変化させることができ、各々特定の症例における個々の要件に当然適合させることができる。経口投与の場合には、１日用量は、約５０〜５００mgの範囲であるが、必要であれば上限を超えてもかまわない。以下の実施例により本発明を更に詳しく説明する。しかしこれらの実施例は、本発明の範囲を如何ようにも制限するものではない。全ての温度は摂氏度で与えられる。式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の製造実施例１２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン１．２ｇ（７．４mmol）を、オキシ塩化リン１０ml（７４mmol）に懸濁して１２０℃に２４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。白色の結晶として２，４−ジクロロキナゾリン３３１mg（２２％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝１９８、２００（Ｍ⁺）。ｂ）カルバジン酸エチル２８１mg（２．７mmol）を、ジメチルスルホキシド５ ml中の２，４−ジクロロキナゾリン３６０mg（１．８０mmol）の溶液に添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール２０mlに懸濁し、この懸濁液を９０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶として２−ヒドロキシ−４−キナゾリン−カルバジン酸エチル１４０mg（３１％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２４８（Ｍ⁺）。ｃ）ジメチルホルムアミド５ml中の２−ヒドロキシ−４−キナゾリン−カルバジン酸エチル１５０mg（０．６mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶として２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン６６mg（５４％）を得た；質量分析：ｍ／ｅ＝２０２（Ｍ⁺）。実施例２７−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３ −ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−３−クロロ−安息香酸５．０ｇ（０．０３mol）と尿素３．５ｇ（０．０６mol）の混合物を１４０℃で２時間加熱し、１８０℃で更に２４時間加熱した。生じた褐色の塊を水５０mlと酢酸エチル５０mlと一緒に撹拌して、沈殿物を生成させた。これを濾過し、真空下で乾燥して、淡黄褐色の結晶を得て、これをメタノールから再結晶した。収量：白色の結晶として８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン３．５ｇ（６３％）；融点２２４〜２２５℃。ｂ）８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン３．６ｇ（０．０１８mol）を、オキシ塩化リン１６．８ml（０．１８mol）に懸濁して、還流下で１７時間煮沸した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ジイソプロピルエーテルから再結晶した。収量：黄色の結晶として２，４，８−トリクロロ−キナゾリン２．２６ｇ（５３％）；融点１５５〜１５６℃。ｃ）カルバジン酸エチル１．５ｇ（０．０１４mol）を、ジメチルスルホキシド９５ml中の２，４，８−トリクロロ−キナゾリン２．２６ｇ（０．００９mol ）の溶液に添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。黄色の沈殿物を濾過し、乾燥してメタノールから再結晶した。収量：白色の結晶として２，８−ジクロロ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．５６ｇ（５４％）；融点２１３〜２１５℃。ｄ）ジメチルスルホキシド４７ml中の２，８−ジクロロ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．５６ｇ（０．００５２mol）の溶液を、９５℃に６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。白色の沈殿物を濾過して乾燥した。収量：白色の結晶として８−クロロ−２−ヒドロキシ −キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル０．８６ｇ（５９％）；融点３４８〜３５０℃。ｅ）ジメチルホルムアミド７５ml中の８−クロロ−２−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．２７ｇ（０．００４５mol）を還流下で２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥してメタノール／テトラヒドロフランから再結晶した。収量：帯黄色結晶として７−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン０．６６ｇ（６２％）；融点３４８〜３５０℃。実施例３８−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３ −ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−４−クロロ安息香酸１８ｇ（０．１０５mol）と尿素１２ｇ（０．２０mol）の混合物を１６０℃に２時間加熱して、１８０℃で更に２時間加熱した。生じた褐色の塊をメタノール２００mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥した。帯淡褐色の結晶として７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ −キナゾリン−２，４−ジオン１２．２ｇ（５９％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝１９６（Ｍ⁺）。ｂ）７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−２，４−ジオン１０．５ｇ（０．０５３mol）をオキシ塩化リン３５ml（０．４８mol）に懸濁して、１２０℃に２４時間加熱した。この反応混合物を放置して室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を吸引濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。黄色の結晶として２，４，７−トリクロロキナゾリン７．２ｇ（５８％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２３２、２３４（Ｍ⁺）。ｃ）カルバジン酸エチル０．８４５ｇ（８．１３mmol）を、ジメチルスルホキシド４０ml中の２，４，７−トリクロロキナゾリン０．９５ｇ（４．０７mmol）の溶液に添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール２０ml に懸濁し、この懸濁液を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶として７−クロロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル０．４５ｇ（３９％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２８２（Ｍ⁺）。ｄ）ジメチルホルムアミド１０ml中の７−クロロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル０．４５ｇ（１．５９mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、次いで氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶として８−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン０．１８ｇ（４８％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２３６（Ｍ⁺）。実施例４９−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３ −ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−５−クロロ安息香酸２．０ｇ（１１．６mmol）と尿素３．４８ｇ（５８mmol）の混合物を１６０℃に２時間加熱し、更に、１８０℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊をメタノール２００mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶として６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン１．４８ｇ（６５％）を得た。ｂ）６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン１．４ｇ（７．１３mmol）をオキシ塩化リン７ml（９６mmol）に懸濁して１２０ ℃に２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色沈殿物を濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。白色の結晶として２，４，６−トリクロロキナゾリン１ｇ（６０％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２３２、２３４（Ｍ⁺）。ｃ）カルバジン酸エチル３３４mg（３．２mmol）を、ジメチルスルホキシド２０ml中の２，４，６−トリクロロキナゾリン５００mg（２．１mmol）の溶液に添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール２０mlに懸濁して、この懸濁液を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。黄色の結晶として６−クロロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル２８５mg（４７％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２８１（Ｍ−Ｈ）⁺。ｄ）ジメチルホルムアミド１５ml中の６−クロロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル０．１６ｇ（０．６８mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶として９−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン −３，５−ジオン３５mg（２６％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２３６（Ｍ⁺）。実施例５１０−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−６−クロロ安息香酸２．０ｇ（１１mmol）と尿素１．４ｇ（２３mmol）の混合物を１６０℃に２時間加熱し、更に１８０℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊をメタノール２００mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶として５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン− ２，４−ジオン１．２ｇ（５３％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝１９６（Ｍ⁺）。ｂ）５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン０．５ｇ（２．５４mmol）をオキシ塩化リン７ml（９６mmol）に懸濁して１２０ ℃に２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。白色の結晶として２，４，５−トリクロロキナゾリン２６０mg（４４％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２３２、２３４（Ｍ⁺）。ｃ）カルバジン酸エチル１３４mg（１．２８mmol）を、ジメチルスルホキシド５ml中の２，４，５−トリクロロキナゾリン２００mg（０．８５mmol）の溶液に添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール２０mlに懸濁して、この懸濁液を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶として５−クロロ−２−ヒドロキシ− ４−キナゾリンカルバジン酸エチル８０mg（３７％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２８２（Ｍ⁺）。ｄ）ジメチルホルムアミド５ml中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル８０mg（０．２８mmol）を還流するまで２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶として１０−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン− ３，５−ジオン３８mg（５７％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２３６（Ｍ⁺）。実施例６８−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−４−フルオロ安息香酸０．２ｇ（１．３mmol）と尿素１．１６ｇ（２０mmol）の混合物を１６０℃に２時間加熱し、１８０℃で更に２時間加熱した。生じた褐色の塊をメタノール２００mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥した。黄色の結晶として７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン１６７mg（７０％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝１８０（Ｍ⁺）。ｂ）７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン１６４mg（０．９mmol）をオキシ塩化リン３．５ml（４８mmol）に懸濁して１２０℃に２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を吸引濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。橙色の結晶として２，４−ジクロロ−７− フルオロキナゾリン１３０mg（６７％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２１６、２１８（Ｍ⁺）。ｃ）カルバジン酸エチル５６２mg（５．４mmol）を、ジメチルスルホキシド１０ml中の２，４−ジクロロ−７−フルオロキナゾリン７８０mg（３．６mmol）の溶液に添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール２０mlに懸濁し、懸濁液を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。明橙色の結晶として７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル０．５８ｇ（６１％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２６６（Ｍ⁺）。ｄ）ジメチルホルムアミド２ml中の７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル３０mg（０．１１mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶として８−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン１０mg（４１％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２２０（Ｍ⁺）。実施例７９−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−５−フルオロ安息香酸７．２ｇ（０．０４６mol）と尿素１６．７ｇ（０．２８mol）の混合物を１８０℃に３時間加熱した。生じた褐色の塊を乳鉢で粉砕し、一晩水に懸濁し、濾過し、水及び次にアセトンで洗浄して真空下で乾燥した。収量：帯褐色の結晶として６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン５．１ｇ（６１％）；融点３３５〜３４０℃（分解）。ｂ）６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン５．１ｇ（０．０２８mol）をオキシ塩化リン３９ml（０．４２５mol）に懸濁して、１０５℃に１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物をジクロロメタンで抽出して、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。収量：白色の結晶として２，４−ジクロロ−６−フルオロ−キナゾリン５．０ｇ（８１％）；融点１３３〜１３６℃。ｃ）カルバジン酸エチル３．４３ｇ（０．０３３mol）を、ジメチルスルホキシド２２０ml中の２，４−ジクロロ−６−フルオロ−キナゾリン５．５ｇ（０．０２５mol）の溶液に添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌して、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、乾燥してアセトン２００mlに懸濁した。結晶を濾過して真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として６−フルオロ−２− ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル３．７ｇ（５５％）；融点＞３５０℃。ｄ）ジメチルホルムアミド７５ml中の６−フルオロ−２−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル３．７ｇ（０．０１４mol）を還流下で２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄して真空下で乾燥した。収量：帯黄色結晶として９− フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３− ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン１．７ｇ（５６％）；融点＞３５０℃。実施例８８−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３ −ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン４８％臭化水素酸５ml中の８−アミノ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン塩酸塩２１０mg （０．８３mmol）の懸濁液に亜硝酸ナトリウム６３．８mg （０．９２mmol）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水２ml中の臭化銅（Ｉ）１３２mg（０．９９mmol）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。帯黄色結晶として８−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン５７mg（２４％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２８０、２８２（Ｍ⁺）。実施例９８−ヨード−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３ −ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン酢酸１０mlと硫酸１０ml中の８−アミノ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン２１０mg（０．８３mmol）の懸濁液に亜硝酸ナトリウム６３．８mg（０．９２mmol）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。続いて、水１０ml中のヨウ化ナトリウム２．４９ｇ（１６．６mmol）を滴下して、この混合物を室温で更に１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、褐色の結晶を５％チオ硫酸ナトリウム溶液１０mlに懸濁し、濾過して真空下で乾燥した。帯褐色結晶として８−ヨード−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン −３，５−ジオン１４５mg（５３％）を得た；質量分析：ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ⁺）。実施例１０８−クロロ−９−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−安息香酸(R．Krishnan， S.A．Lang Jr.，M.M．Siegel，J．Het．Chem．1986，23，1801)８．９ｇ（０．０４７mol）と尿素１７ｇ（０．２８mol）の混合物を１８０℃に３時間加熱した。生じた褐色の塊を乳鉢で粉砕し、一晩水に懸濁し、濾過し、水及び次にアセトンで洗浄して真空下で乾燥した。収量：帯褐色結晶として７−クロロ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン７．９ｇ（７８％）；融点３２０〜３４５℃（分解）。ｂ）７−クロロ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン− ２，４−ジオン１．５ｇ（０．００７０mol）をオキシ塩化リン９．６ml（０．１０mol）に懸濁して、１０５℃に８４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物をジクロロメタンで抽出して、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。収量：帯黄色結晶として２，４，７−トリクロロ−６−フルオロ−キナゾリン１．４５ｇ（８２％）；融点９０〜９２℃。ｃ）カルバジン酸エチル２．１６ｇ（０．０２１mol）を、ジメチルスルホキシド１６０ml中の２，４，７−トリクロロ−６−フルオロ−キナゾリン４．０ｇ（０．０１６mol）の溶液に添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、エタノールで濯いで真空下で乾燥した。収量：黄色の結晶として７−クロロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．６ｇ（３４％）；融点＞３５０℃。ｄ）ジメチルホルムアミド３０ml中の７−クロロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．６ｇ（０．００５３mol ）を還流下で２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄して真空下で乾燥した。収量：帯黄色結晶として８−クロロ−９−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン０．４５ｇ（３３％）；融点＞３５０℃。実施例１１８，９−ジクロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸０．３ｇ（１．５mmol）と尿素８７５mg（１５mmol）の混合物を１６０℃に２時間加熱し、更に１８０℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊をメタノール２００mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として５，６−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン２３０mg（６８％）；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２３０、２３２（Ｍ⁺）。ｂ）５，６−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４− ジオン２００mg（０．９mmol）をオキシ塩化リン３．５ml（４８mmol）に懸濁して、１２０℃に２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を吸引濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。白色の結晶として２，４，６，７−テトラクロロキナゾリン１１０mg（４７％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２６８（Ｍ⁺）。ｃ）ジメチルスルホキシド２ml中の２，４，６，７−テトラクロロキナゾリン１００mg（０．４mmol）の溶液にカルバジン酸エチル５３mg（０．６mmol）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌して、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール２０mlに懸濁して、この懸濁液を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶として６，７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル５５mg（４７％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３１６（Ｍ⁺）。ｄ）ジメチルホルムアミド２ml中の６，７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４− キナゾリンカルバジン酸エチル５０mg（０．１１mmol）を還流するまで２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶として８，９−ジクロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン２０mg（４６％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２７０（Ｍ⁺）。実施例１２８，１０−ジクロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−４，６−ジクロロ−安息香酸２ｇ（１０mmol）と尿素１．６ｇ（３０mmol）の混合物を１６０℃に２時間加熱し、更に１８０℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊をメタノール２００mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥した。淡黄褐色の結晶として５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン８８０mg（４０％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２３０、２３２（Ｍ⁺）。ｂ）５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４− ジオン０．５ｇ（２mmol）をオキシ塩化リン３．５ml（４８mmol）に懸濁して１２０℃に２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を乾燥して、塩化メチレンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。白色の結晶として２，４，５，７−テトラクロロキナゾリン２７６mg（４３％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２６８（Ｍ⁺）。ｃ）ジメチルスルホキシド５ml中の２，４，５，７−テトラクロロキナゾリン２００mg（０．７５mmol）の溶液にカルバジン酸エチル１１６mg（１．１mmol）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール２０mlに懸濁して、この懸濁液を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として５，７−ジクロロ−２ −ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル９０mg（３８％）；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３１６（Ｍ⁺）。ｄ）ジメチルホルムアミド２ml中の５，７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４− キナゾリンカルバジン酸エチル９０mg（０．２８mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として８，１０−ジクロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン１５mg（２０％）；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２７０、２７２（Ｍ⁺）。実施例１３７，８−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−３，４−ジメチル−安息香酸５．９６ｇ（０．０３６mol）と尿素４．３３ｇ（０．０７２mol）の混合物を１４０℃に２時間加熱し、更に１８０℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊を水１００mlと酢酸エチル１００ml と共に撹拌して、沈殿物を生成させた。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、帯淡褐色の結晶を得て、これをジメチルホルムアミド／メタノールから再結晶した。収量：淡黄褐色の結晶として７，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン４．２６ｇ（６２％）；融点３０５〜３０７℃。ｂ）７，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４− ジオン７．９６ｇ（０．０４２mol）をオキシ塩化リン４０ml（０．４３mol）に懸濁して、還流下で１６時間煮沸した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶として２，４−ジクロロ−７，８−ジメチル−キナゾリン５．９ｇ（６２％）；融点１４５〜１４６℃。ｃ）ジメチルスルホキシド１４０ml中の２，４−ジクロロ−７，８−ジメチル−キナゾリン５．８３ｇ（０．０２５mol）の溶液にカルバジン酸エチル５．４０ｇ（０．０５１mol）を添加した。この反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。黄色の沈殿物を濾過した。この溶液を濃縮して、残渣をアセトニトリル中、室温で一晩撹拌して、白色の結晶を分離させた。結晶を吸引濾過して真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル３．２１ｇ（４５％）；融点３７０〜３７２℃。ｄ）ジメチルホルムアミド２２０ml中の２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル− キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル３．８８ｇ（０．０１２mol）を還流下で２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶を得て、これをジメチルホルムアミドから再結晶した。収量：帯黄色結晶として７，８−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン１．６２ｇ（５０％）；融点３８０〜３８２℃。実施例１４８，９−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−４，５−ジメチル−安息香酸７．０ｇ（０．０４２mol）と尿素５．０７ｇ（０．０８４mol）の混合物を１４０℃に２時間加熱し、更に１８０℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊を水５０mlと酢酸エチル５０mlと共に撹拌して、沈殿物を生成させた。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、帯淡褐色の結晶を得て、これをメタノール／テトラヒドロフランから再結晶した。収量：淡黄褐色結晶として６，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン４．５ｇ（５６％）；融点３２７〜３２９℃。ｂ）６，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４− ジオン４．５ｇ（０．０２３mol）をオキシ塩化リン２５ml（０．２７mol）に懸濁して、還流下で１６時間煮沸した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶として２，４−ジクロロ−６，７−ジメチル− キナゾリン２．４８ｇ（４６％）；融点１４０〜１４２℃。ｃ）ジメチルスルホキシド６０ml中の２，４−ジクロロ−６，７−ジメチル− キナゾリン２．４８ｇ（０．０１０mol）の溶液にカルバジン酸エチル２．３３ｇ（０．０２０mol）を添加した。この反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。黄色の沈殿物を濾過し、乾燥してジメチルホルムアミド／メタノールから再結晶した。収量：白色の結晶として２−ヒドロキシ−６，７− ジメチル−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．２４ｇ（４１％）；融点＞３５０℃。ｄ）ジメチルホルムアミド５７ml中の２−ヒドロキシ−６，７−ジメチル−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．０ｇ（０．００３０mol）を還流下で２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶を得て、これをジメチルホルムアミド／メタノールから再結晶した。収量：帯黄色結晶として８，９−ジメチル −２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン０．４３ｇ（５２％）：融点＞３５０℃ 実施例１５９，１０−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−５，６−ジメチル−安息香酸１１．８ｇ（０．０７０mol）と尿素８．５２ｇ（０．１４mol）の混合物を１４０℃に２時間加熱し、１８０ ℃で更に２時間加熱した。生じた褐色の塊を水５０mlと酢酸エチル５０mlと共に撹拌して、沈殿物を生成させた。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。収量：褐色の結晶として５，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン− ２，４−ジオン３．１１ｇ（２３％）；融点＞３５０℃ ｂ）５，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４− ジオン３．６９ｇ（０．０１９mol）をオキシ塩化リン１７．７ml（０．１９４m ol）に懸濁して還流下で１６時間煮沸した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶として２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−キナゾリン２．３７ｇ（５４％）；融点１２１〜１２３℃。ｃ）ジメチルスルホキシド６０ml中の２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル− キナゾリン２．３７ｇ（０．０１０mol）の溶液にカルバジン酸エチル２．２ｇ（０．０２０mol）を添加した。この反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。黄色の沈殿物を濾過して乾燥した。収量：帯黄色結晶として５，６−ジメチル−２−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル０．７１ｇ（２９％）；融点３５８〜３６０℃。ｄ）ジメチルホルムアミド３８ml中の５，６−ジメチル−２−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル０．６７ｇ（０．００２０mol）を還流下で２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶を得て、これをメタノール／ジメチルホルムアミドから再結晶した。収量：帯黄色結晶として９，１０−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン０．４１ｇ（７４％）；融点＞３５０℃。実施例１６７−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−３−メトキシ−安息香酸４．７ｇ（０．０２８mol）と尿素３．３７ｇ（０．０５６mol）の混合物を１４０℃に２時間加熱し、更に１８０ ℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊を水１００mlと酢酸エチル１００mlと共に撹拌して、沈殿物を生成させた。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。収量：淡黄褐色の結晶として８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン− ２，４−ジオン３．２８ｇ（６１％）；融点２６６〜２６８℃。ｂ）８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン３．２８ｇ（０．０１７mol）をオキシ塩化リン１５．６ml（０．１７mol）に懸濁して還流下で１６時間煮沸した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ジイソプロピルエーテルから再結晶した。収量：白色の結晶として２，４−ジクロロ−８−メトキシ−キナゾリン２．３８ｇ（６１％）；融点１６１〜１６２℃。ｃ）ジメチルスルホキシド６０ml中の２，４−ジクロロ−８−メトキシ−キナゾリン２．３８ｇ（０．０１０mol）の溶液にカルバジン酸エチル１．５９ｇ（０．０１５mol）を添加した。この反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過した。黄色の溶液を濃縮して、残渣をアセトニトリル／エタノールの４：１混合物中で室温で一晩撹拌して、白色の沈殿物を分離させた。沈殿物を吸引濾過し、真空下で乾燥してメタノール／エーテルから再結晶した。収量：白色の結晶として２−ヒドロキシ−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．０６ｇ（６１％）；融点３１４〜３１６℃。ｄ）ジメチルホルムアミド６５ml中の２−ヒドロキシ−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．０２ｇ（０．００３６mol）を還流下で２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶を得て、これをメタノールから再結晶した。収量：帯黄色結晶として７−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン０．５２ｇ（６１％）；融点３０８〜３１０℃。実施例１７８−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）水１０ml中のシアン酸ナトリウム１．０ｇ（０．０１５mol）の溶液を、酢酸１７ml中の２−アミノ−４−メトキシ−安息香酸１．７ｇ（０．０１０mol ）の懸濁液に７０℃で１０分以内に滴下した。更に１０分間撹拌後、得られた白色の懸濁液を室温に冷却し、水で希釈して、次に吸引濾過した。得られた結晶を３７％塩酸１５ml中で還流下で３０分間煮沸し、冷却し、水７５mlで希釈し、吸引濾過し、水で濯いで真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として７−メトキシ −１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン０．７３ｇ（３７％）；融点３２０〜３２３℃。ｂ）７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン１０ｇ（０．０５２mol）をオキシ塩化リン７２ml（０．７８mol）に懸濁して、１０５℃に４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、トルエンで処理し、注意深く氷水に注ぎ入れてディカライト（Dicalite）で濾過した。水相を酢酸エチルで抽出して、有機相を合わせて濃縮し、残渣をジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。収量：白色の結晶として２，４−ジクロロ−７−メトキシ−キナゾリン１０．８ｇ（９１％）；融点１２３〜１２４℃。ｃ）ジメチルスルホキシド１６０ml中の２，４−ジクロロ−７−メトキシ−キナゾリン４．０ｇ（０．０１７５mol）の溶液にカルバジン酸エチル２．７２ｇ（０．０２６mol）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌して、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、溶液を濃縮して、残渣をメタノールに懸濁した。この懸濁液を吸引濾過し、メタノール少量で洗浄して真空下で乾燥した。収量：淡灰黄色の結晶として２−ヒドロキシ−７ −メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．６５ｇ（３４％）；融点３３０〜３３２℃。ｄ）ジメチルホルムアミド３０ml中の２−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．６５ｇ（０．００５９mol）を還流下で２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶を得て、これをメタノールから再結晶した。収量：白色の結晶として８−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン− ３，５−ジオン０．５８ｇ（４２％）；融点３４４〜３４６℃。実施例１８９−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸１２．５ｇ（０．０７５mol）を、２N塩酸６０mlに溶解して、１０秒後に撹拌できない塊が生成した；これを水１２０mlで希釈後、懸濁液とした。次に、水７０ml中のシアン酸ナトリウム６．８ｇ（０．１０５mol）の溶液を室温で１０分以内に滴下した。更に１６時間撹拌後、得られた懸濁液を吸引濾過し、水及び次にエーテルで洗浄して、真空下で乾燥した。得られた結晶を、３７％塩酸７５ml中で還流下で１時間煮沸し、冷却し、水３００mlで希釈し、吸引濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥した。収量：淡黄褐色の結晶として５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン− ２，４−ジオン８．６ｇ（６０％）；融点３３０〜３４０℃。ｂ）５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン７．３ｇ（０．０３８mol）をオキシ塩化リン５２ml（０．５７mol）に懸濁して、１０５℃に１８時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、トルエンで処理し、注意深く氷水に注ぎ入れてディカライトで濾過した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮して、残渣をジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。収量：帯黄色結晶として２，４−ジクロロ−６−メトキシ−キナゾリン８．０ｇ（９２％）；融点１７５〜１７７℃。ｃ）ジメチルスルホキシド３２０ml中の２，４−ジクロロ−６−メトキシ−キナゾリン８．０ｇ（０．０３５mol）の溶液にカルバジン酸エチル４．８ｇ（０．０４６mol）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄してメタノール５０mlに懸濁した。懸濁液を吸引濾過し、メタノール少量で濯いで真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として２−ヒドロキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル３．０ｇ（３１％）；融点＞３５０℃。ｄ）ジメチルホルムアミド７０ml中の２−ヒドロキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル３．０ｇ（０．０１１mol）を還流下で２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶を得て、これをメタノール／アセトンから再結晶した。収量：淡黄褐色の結晶として９−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン１．１６ｇ（４６％）；融点＞３５０℃。実施例１９１０−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）水１７０ml中のシアン酸ナトリウム１６．６ｇ（０．２５５mol）の溶液を、２N塩酸１５０ml中の２−アミノ−６−メトキシ−安息香酸１４．２ｇ（０．０８５mol）の溶液に、室温で４０分以内に滴下した。２時間後、更に２N塩酸を１００ml、及び次に水８５ml中のシアン酸ナトリウム８．３ｇ（０．１３mol ）を滴下した。更に６７時間撹拌後、得られた白色の懸濁液を吸引濾過し、水及び次に酢酸エチルで洗浄して真空下で乾燥した。得られた結晶を３７％塩酸８０ ml中で還流下で３０分間煮沸し、冷却し、水５００mlで希釈し、吸引濾過し、水及び次にアセトンで濯いで真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン８．３５ｇ（５１％）；融点＞３５０℃。ｂ）５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン９．７ｇ（０．５０mol）をオキシ塩化リン７０ml（０．７６mol）に懸濁して、１０５℃に２０時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、トルエンで処理し、注意深くに氷水に注ぎ入れてディカライトで濾過した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、残渣をジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。収量：白色の結晶として２，４−ジクロロ−５−メトキシ−キナゾリン８．９ｇ（７７％）；融点１６９〜１７０℃。ｃ）ジメチルスルホキシド２００ml中の２，４−ジクロロ−５−メトキシ−キナゾリン５．０ｇ（０．２２mol）の溶液にカルバジン酸エチル３．０ｇ（０．２９mol）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、溶液を濃縮して、残渣をアセトニトリル／エタノールの７：３混合物に懸濁した。残渣を吸引濾過して得た塊を熱メタノールから再結晶した。収量：帯黄色結晶として２−ヒドロキシ−５−メトキシ−キナゾリン −４−イル−カルバジン酸エチル２．０ｇ（３３％）；融点＞３５０℃。ｄ）ジメチルホルムアミド５０ml中の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル２．４ｇ（０．００８６mol）を還流下で３時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶を得て、これをジメチルホルムアミドから再結晶した。収量：白色の結晶として１０−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン０．３２ｇ（１６％）；融点＞３５０℃。実施例２０７−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸１０．７ｇ（０．０５９mol）と尿素２１．６ｇ（０．３５mol）の混合物を１８０℃に５時間加熱した。生じた褐色の塊を乳鉢で粉砕し、一晩水に懸濁し、濾過し、水及び次にアセトンで洗浄して真空下で乾燥した。収量：帯褐色結晶として８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン７．７０ｇ（６３％）；融点２７２〜２７６℃（分解）。ｂ）８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン７．７０ｇ（０．０３７mol）をオキシ塩化リン５１ml（０．５６mol）に懸濁して、１０５℃に４０時間加熱した。この懸濁液を室温まで冷却して、トルエン２５０mlで処理し、吸引濾過して、注意深く水０．５リットルに注ぎ入れた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、残渣をジクロロメタンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。収量：黄色結晶として２，４−ジクロロ−８−ニトロ−キナゾリン４．５０ｇ（５０％）；融点１５５〜１５７℃ 。ｃ）ジメチルスルホキシド１６０ml中の２，４−ジクロロ−８−ニトロ−キナゾリン４．４０ｇ（０．０１８mol）の溶液にカルバジン酸エチル２．４４ｇ（０．０２３mol）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌して、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して乾燥した。溶液全体を濃縮し；残渣をメタノールにとり、沈殿物を吸引濾過して、最初の沈殿物と合わせた。収量：橙色結晶として２−ヒドロキシ−８−ニトロ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル１．５４ｇ（２９％）；融点＞３５０℃。ｄ）ジメチルホルムアミド５０ml中の２−ヒドロキシ−８−ニトロ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル２．２０ｇ（０．００７５mol）を還流下で２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、一晩メタノールに懸濁し、吸引濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶を得て、これをメタノールから再結晶した。収量：黄色の結晶として７−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン１．１ｇ（５９％）；融点＞３５０℃。実施例２１８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３ −ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−４−ニトロ安息香酸５ｇ（０．０２７mol）と尿素１６．５ｇ（０．２７mol）の混合物を１６０℃に２時間加熱し、更に１８０℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊をメタノール２００mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥した。白色の固体として７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン４．８ｇ（８０％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２０７（Ｍ⁺）。ｂ）アセトニトリル６０ml中の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン３．５ｇ（０．０１７mol）とコリジン６．５ml（０．０５１mol）の溶液にオキシ塩化リン１８．６ml（０．２０４mol）を添加して、次にこの混合物を還流下に４時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去して、残渣を水３００mlと酢酸エチル３００mlに分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液２００mlと飽和塩化ナトリウム溶液２００mlで２回洗浄して、最後に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、残渣を塩化メチレンを溶離液とするフロリジルのクロマトグラフィーに付した。黄色の結晶として２，４−ジクロロ−７−ニトロキナゾリン２．４６ｇ（６０％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２４３、２４５（Ｍ⁺）。ｃ）ジメチルスルホキシド１００ml中の２，４−ジクロロ−７−ニトロキナゾリン２．４５ｇ（０．０１mol）の溶液にカルバジン酸エチル１．５７４ｇ（０．０１５mol）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール２０mlに懸濁して、この懸濁液を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。黄色の結晶として７−ニトロ−２ −ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル１．７７ｇ（６０％）を得た。ｄ）ジメチルホルムアミド２０ml中の７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル１．７ｇ（５．４mmol）を還流するまで２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。黄色の結晶として８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン− ３，５−ジオン１．１５ｇ（７７％）を得た；質量分析：ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ⁺）。実施例２２９−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３ −ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−５−ニトロ安息香酸２．０ｇ（１０mmol）と尿素６．６ｇ（１１０mmol）の混合物を１６０℃に２時間加熱し、更に１８０℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊をメタノール２００mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥した。薄褐色の結晶として５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン２ｇ（７８％）を得た；質量分析：ｍ／ｅ＝２０７（Ｍ⁺）。ｂ）５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン１ｇ（５mmol）をオキシ塩化リン７ml（９６mmol）に懸濁して、１２０℃に２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。白色の結晶として２，４−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン７５４mg（６３％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２４３、２４５（Ｍ⁺）。ｃ）ジメチルスルホキシド１５ml中の２，４−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン７５０mg（３．１mmol）の溶液にカルバジン酸エチル４８０mg（４．６mmol）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌して、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール２０mlに懸濁して、この懸濁液を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。収量：黄色の結晶として２−ヒドロキシ−７ −ニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル６４０mg（７１％）；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２９３（Ｍ⁺）。ｄ）ジメチルホルムアミド１５ml中の２−ヒドロキシ−７−ニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル６２０mg（２．１mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。黄色の結晶として９− ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン４６０mg（８８％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２４７（Ｍ⁺）。実施例２３８−トリフルオロメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸１．０ｇ（０．００５mol ）と尿素２．６４ｇ（０．０４４mol）の混合物を１６０℃に２時間加熱し、更に１８０℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊をメタノール２００mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥した。帯淡褐色の結晶として７−トリフルオロメチル −１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−１，４−ジオン０．７ｇ（６２．５％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２３０（Ｍ⁺）。ｂ）７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−１，４−ジオン２００mg（０．８７mmol）をオキシ塩化リン３．５ml（４８mmol）に懸濁して、１２０℃に２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を吸引濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。淡紅色の結晶として２，４ −ジクロロ−７−トリフルオロメチルキナゾリン１４２mg（５８％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２６６、２８６（Ｍ⁺）。ｃ）ジメチルスルホキシド２０ml中の２，４−ジクロロ−７−トリフルオロメチルキナゾリン６３０mg（２．３７mmol）の溶液にカルバジン酸エチル５００mg（４．８mmol）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール２０mlに懸濁して、この懸濁液を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶として２−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−４−キナゾリンカルバジン酸エチル０．４６ｇ（６１％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３１６（Ｍ⁺）。ｄ）ジメチルホルムアミド１０ml中の２−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−４−キナゾリンカルバジン酸エチル０．３５ｇ（１．１１mmol）を還流するまで２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶として８−トリフルオロメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン０．１１ｇ（３８％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２７０（Ｍ⁺）。実施例２４８−クロロ−９−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン２０ｇ（１０１．７mmol）を濃硫酸１００mlに溶解して、濃硝酸７mlで処理した。この混合物を１００℃に１０分間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥して、酢酸から再結晶した。淡黄褐色の結晶として７−クロロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン１３．３ｇ（５４％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２４１（Ｍ⁺）。ｂ）７−クロロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン２．２ｇ（９．１mmol）をアセトニトリル１５mlに懸濁して、オキシ塩化リン１０ml（１１０mmol）とコリジン３．６ml（２７．３mmol）と共に還流下に３時間加熱した。溶媒の除去後、残渣を塩化メチレンに懸濁し、フロリジルで濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶として６−ニトロ−２，４，７−トリクロロキナゾリン１．４ｇ（５５％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２７７、２７９（Ｍ⁺）。ｃ）ジメチルスルホキシド２５ml中の６−ニトロ−２，４，７−トリクロロキナゾリン１．０ｇ（３．６mmol）の溶液にカルバジン酸エチル０．５４ｇ（５．２mmol）を添加した。この反応混合物を室温で２時間、続いて７０℃で１時間撹拌して、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール２０mlに懸濁して、この懸濁液を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。黄色の結晶として７−クロロ−６−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル６６０mg（５６％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３２７（Ｍ⁺）。ｄ）ジメチルホルムアミド５ml中の７−クロロ−６−ニトロ−２−ヒドロキシ −４−キナゾリンカルバジン酸エチル５５０mg（１．６８mmol）を還流するまで２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。橙色の結晶として８− クロロ−９−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン３２７mg（６９％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２８１（Ｍ⁺）。実施例２５９−クロロ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−５−クロロ−４−ニトロ安息香酸６．０ｇ（２７．７mmol）と尿素１０．０ｇ（０．１６６mol）の混合物を１８０℃で２．５時間加熱した。生じた褐色の塊を水２００mlと共に煮沸した。続いて、これを濾過し、水とアセトンで洗浄して真空下で乾燥した。暗褐色の粉末として２，４−ジオキソ−６ −クロロ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン４．３５ｇ（６５％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２４３（Ｍ⁺）、２４１（Ｍ⁺）。ｂ）２，４−ジオキソ−６−クロロ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン４．３５ｇ（１８．０mmol）をオキシ塩化リン４０mlに懸濁して１４０℃に４８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。続いて、この混合物を塩化メチレンで抽出して、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。黄色の結晶として２，４，６−トリクロロ−７−ニトロキナゾリン２．５３５ｇ（５０％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２７７（Ｍ⁺）、２７９（Ｍ⁺）、２８１（Ｍ⁺）。ｃ）無水ジメチルスルホキシド４０ml中の２，４，６−トリクロロ−７−ニトロキナゾリン２．５３５ｇ（９．１mmol）の溶液にカルバジン酸エチル１．２３ｇ（１１．８mmol）を添加した。１時間後、この混合物を氷水に注ぎ入れた。黄色の沈殿物を濾過し、乾燥して、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。黄色の結晶として２，６−ジクロロ−７−ニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル２．６１ｇ（８３％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３４５（Ｍ⁺）、３４７（Ｍ⁺）。ｄ）２，６−ジクロロ−７−ニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル２．６ｇ（７．５mmol）と無水ジメチルスルホキシド５０mlの溶液を１００℃に１．５時間加熱した。続いて、この混合物を氷に注ぎ入れて、黄色の沈殿物を濾過して乾燥した。黄色の結晶として６−クロロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４− キナゾリンカルバジン酸エチル２．３５ｇ（９５％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３２７（Ｍ⁺）、３２９（Ｍ⁺）。ｅ）ジメチルホルムアミド１００ml中の６−クロロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル２．３３ｇ（７．１１mmol）を還流下に１．５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。残渣をアセトン５０mlですりつぶして、淡黄色の沈殿物を濾過し、アセトン少量で洗浄して真空下で乾燥した。淡黄褐色の結晶として９−クロロ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン１．２８４ｇ（６４％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２８１（Ｍ⁺）、２８３（Ｍ⁺）。実施例２６９−クロロ−８−ニトロ−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンナトリウム塩９−クロロ−８−ニトロ−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン１５０mg（０．５３３mmol）とジメチルホルムアミド１０mlの溶液に０．１M ＮａＯＨ５．３３ml を添加して、この混合物を室温で３０分間撹拌した。続いてこの混合物を濾過し、濃縮乾固し、脱イオン水で３回処理して再度濃縮した。残渣を高真空下で乾燥した。赤褐色の粉末として９−クロロ−８−ニトロ−１−イル−２，３，５，６ −テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５− ジオンナトリウム塩１４２mg（７４％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝２８０（Ｍ−Ｎａ）^-。実施例２７９−フルオロ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸３．８ｇ（１９mmol）を酢酸エチル１９０mlに溶解して、０℃でジアゾメタンでエステル化した。この溶液を濃縮して、残渣を乾燥した。黄色の結晶として２−アミノ−５−フルオロ −４−ニトロ−安息香酸メチル４．０ｇ（９８％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２１４（Ｍ⁺）。ｂ）２−アミノ−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチル４．０ｇ（１８．７mmol）をメタノール２５０mlに溶解して、−４０℃でアンモニアで飽和させた。続いてこの混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、残渣を塩化メチレンですりつぶした。沈殿物を吸引濾過して乾燥した。黄色の結晶として２−アミノ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアミド３．１７ｇ（８５％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２１４（Ｍ⁺）。ｃ）２−アミノ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアミド３．１ｇ（１５．６mmol）をテトラヒドロフラン１３０mlに溶解して、０℃でトリホスゲン３．１ｇ（１０．４mmol）で処理した。この混合物を放置して室温まで温度上昇させて更に１．５時間撹拌した。次いで、この溶液を濃縮して水ですりつぶした。沈殿物を吸引濾過して乾燥した。帯黄色結晶として２，４−ジオキソ−６−フルオロ −７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン２．０９ｇ（６０％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２２５（Ｍ⁺）。ｄ）２，４−ジオキソ−６−フルオロ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン２．１ｇ（９．３mmol）をオキシ塩化リン１２mlに懸濁して、１４０℃に７２時間加熱した。この反応混合物を放置して室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。続いて、混合物を塩化メチレンで抽出して、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。黄色の結晶として２，４−ジクロロ−６−フルオロ−７−ニトロキナゾリン１．６９ｇ（６９％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２６１（Ｍ⁺）、２６３（Ｍ⁺）、２６５（Ｍ⁺）。ｅ）無水ジメチルスルホキシド４４ml中の２，４−ジクロロ−６−フルオロ− ７−ニトロキナゾリン２．０ｇ（７．７mmol）の溶液にカルバジン酸エチル０．９８ｇ（９．２mmol）を添加した。１５分後、この混合物を氷水に注ぎ入れた。黄色の沈殿物を濾過して乾燥した。黄色の結晶として２−クロロ−６−フルオロ −７−ニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル２．１３ｇ（８４％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３２９（Ｍ⁺）、３３１（Ｍ⁺）。ｆ）２−クロロ−６−フルオロ−７−ニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル２．１３ｇ（６．５mmol）と無水ジメチルスルホキシド５０mlの溶液を１００℃に１時間加熱した。続いてこの混合物を氷に注ぎ入れて、黄色の沈殿物を濾過して乾燥した。黄色の結晶として６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ −４−キナゾリンカルバジン酸エチル１．９０ｇ（９４％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３１１（Ｍ⁺）。ｇ）無水ジメチルホルムアミド２０ml中の６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル４０４mg（１．３mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。残渣をアセトン少量ですりつぶして、橙色の沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。橙色の結晶として９−フルオロ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン２４０mg（７０％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２６５（Ｍ⁺）。実施例２８８−アミノ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３ −ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン塩酸塩二塩化スズ１．９８ｇ（８．８mmol）を濃塩酸１０mlに８０℃で溶解した。８ −ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３− ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン４９４mg（２mmol）をこれに少量ずつ分けて添加した。還流下に２時間加熱後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶として８−アミノ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４ −トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン塩酸塩３１５mg（６２％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２１７（Ｍ−ＨＣｌ）⁺。実施例２９９−アミノ−８−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン塩酸塩二塩化スズ６７２mg（２．９８mmol）を濃塩酸３．４mlに８０℃で溶解した。８−クロロ−９−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン２００mg（０．７１mmol）をこれに少量ずつ分けて添加した。還流下に２時間加熱後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶として９−アミノ−８−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン塩酸塩１３７mg（６７％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２５１（Ｍ−ＨＣｌ）⁺。実施例３０９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４ −トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル５００mg（１．６mmol）と３３％エタノール性ジメチルアミン溶液５０ mlの混合物を室温で２４時間撹拌した。続いて溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン２０mlにとった。沈殿物を濾過して乾燥した。橙色の粉末として（６−ジメチルアミノ−７−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル）−カルバジン酸エチル３６０mg（６７％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）⁺。ｂ）無水ジメチルホルムアミド３０ml中の（６−ジメチルアミノ−７−ニトロ −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル）−カルバジン酸エチル３５０mg（１．０４mmol）を還流下に３時間加熱した。この反応混合物を放置して室温に冷却して、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。残渣をアセトン少量ですりつぶして、赤色の沈殿物を濾過し真空下で乾燥した。赤色の粉末として９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン１９５mg（６５％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３１９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ− １，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンナトリウム塩９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ −１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン１５０mg （０．５２mmol）とジメチルホルムアミド２０mlの溶液に０．１M ＮａＯＨ８．０５mlを添加して、この混合物を室温で３０分間撹拌した。続いてこの混合物を濃縮乾固し、脱イオン水で３回処理して再度濃縮した。残渣を高真空下で乾燥した。赤褐色の粉末として９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンナトリウム塩１２３mg（７６％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝２８９（Ｍ−Ｎａ）^-。実施例３２８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル５００mg（１．６mmol）とピロリジン５０mlの混合物を室温で４時間撹拌した。続いて溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン／メタノール（９５：５）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。赤色の粉末として（７−ニトロ−２−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル）−カルバジン酸エチル５１２mg（８８％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）⁺。ｂ）無水ジメチルホルムアミド３０ml中の（７−ニトロ−２−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル）−カルバジン酸エチル５００mg（１．３８mmol）を還流下に３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、溶媒をロータリオーエバポレーターで留去した。残渣をアセトン少量ですりつぶし、赤色の沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。赤色の粉末として８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ −１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン３４２mg （７８％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３３８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンナトリウム塩８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン２００ mg（０．６３mmol）とジメチルホルムアミド２０mlの溶液に０．１M ＮａＯＨ９．８６mlを添加して、この混合物を室温で３０分間撹拌した。続いてこの混合物を濃縮乾固し、脱イオン水で３回処理して再度濃縮した。残渣を高真空下で乾燥した。赤褐色の粉末として８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンナトリウム塩１９３mg（９０％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３１５（Ｍ−Ｎａ）^-。実施例３４９−モルホリン−４−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル５００mg（１．６mmol）とモルホリン１０mlの混合物を室温で４時間撹拌した。続いて溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン２０mlにとった。沈殿物を濾過して乾燥した。橙色の粉末として（６−モルホリン−４−イル−７−ニトロ −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル）−カルバジン酸エチル３６０mg（５９％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３７８（Ｍ⁺）。ｂ）無水ジメチルホルムアミド２０ml中の（６−モルホリン−４−イル−７− ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル）−カルバジン酸エチル１４５mg（０．３８mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。残渣をアセトン少量ですりつぶし、赤色の沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。褐赤色の粉末として９−モルホリン−４−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン７６mg（６０％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３５９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル１５０mg（０．４８mmol）とＮ−メチルピペラジン５mlの混合物を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン２０mlにとった。沈殿物を濾過して乾燥した。橙色の粉末として３−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン −４−イル〕−カルバジン酸エチル９０mg（４８％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３９２（Ｍ＋１）⁺。ｂ）無水ジメチルスルホキシド３ml中の３−〔６−（４−メチル−ピペラジン −１−イル）−７−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４− イル〕−カルバジン酸エチル７３mg（０．１９mmol）を１５０℃に２時間加熱した。続いて溶媒を留去して、残渣をアセトン少量ですりつぶした。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。橙褐色の粉末として９−（４−メチル−ピペラジン−１ −イル）−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン４９mg（７３％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３６ａ）９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンとイミダゾールとの塩（１：１）６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル５００mg（１．６mmol）とイミダゾール７．５ｇ（１１０mmol）の混合物を１００℃に３時間加熱した。続いてメタノール８０mlを添加して、黄色の沈殿物を濾過して乾燥した。９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５ −ジオンとイミダゾールとの塩５４７mg（８９％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）⁺。ｂ）９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンナトリウム塩（１：１）９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ− １，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンとイミダゾールとの塩（１：１）２００mg（０．５２mmol）とジメチルホルムアミド４０ml の溶液に０．１M ＮａＯＨ５．３mlを添加して、この混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて混合物を濃縮乾固し、脱イオン水で３回処理して濃縮した。残渣を高真空下で乾燥した。橙色の粉末として９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンナトリウム塩１３４mg（７６％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３１４（Ｍ−Ｎａ＋Ｈ）⁺。ｃ）９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ− １，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン３００mg（０．８４mmol）と水２０mlの溶液に、２M ＨＣｌを、溶液のｐＨが１になるまで滴下した。沈殿物を吸引濾過して乾燥した。橙色の粉末として９−イミダゾール −１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン２４２mg（９１％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）⁺。ｄ）９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ− １，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン１００mg（０．３２mmol）とＤＭＦ１０mlの溶液を８０℃に３０分間加熱し、続いて濃縮乾固した。アセトンですりつぶした後、残渣を吸引濾過した。９−イミダゾール− １−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン８４mg（８４％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３７８，９−ジニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−２，４−ジオン１０ｇ（４８．３mmol）を発煙硝酸３２mlに０℃で少量ずつ分けて添加した。次にこの混合物を室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、沈殿物を吸引濾過して、６５％硝酸、希硝酸及び最後に水で洗浄した。黄色の粉末として６，７−ジニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−２，４− ジオン７．１５ｇ（５９％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２５２（Ｍ⁺）。ｂ）６，７−ジニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−２，４ −ジオン２ｇ（７．９mmol）をオキシ塩化リン１２mlに懸濁して、１４０℃に９６時間加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。黄色の結晶として２，４−ジクロロ−６，７−ジニトロキナゾリン１．１１ｇ（４８％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２８８（Ｍ⁺）、２９０（Ｍ⁺）、２９２（Ｍ⁺）。ｃ）無水ジメチルスルホキシド２５ml中の２，４−ジクロロ−６，７−ジニトロキナゾリン１．１ｇ（３．８mmol）の溶液にカルバジン酸エチル０．４７５ｇ（４．５７mmol）を添加した。１５分後この混合物を氷水に注ぎ入れた。橙色の沈殿物を濾過して乾燥した。橙色の結晶として２−クロロ−６，７−ジニトロ− ４−キナゾリンカルバジン酸エチル１．１２ｇ（８３％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３５６（Ｍ⁺）。ｄ）２−クロロ−６，７−ジニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル１．１ｇ（３．１mmol）と無水ジメチルスルホキシド２５mlの溶液を１００℃に１時間加熱した。続いてこの混合物を氷に注ぎ入れて、黄色の沈殿物を濾過して乾燥した。黄色の結晶として６，７−ジニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル０．８２ｇ（７９％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３３８（Ｍ⁺）。ｅ）無水ジメチルホルムアミド３０ml中の６，７−ジニトロ−２−ヒドロキシ −４−キナゾリンカルバジン酸エチル８１０mg（２．３９mmol）を還流下に３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。残渣をアセトン少量で粉砕して、橙色の沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。橙色の結晶として８，９−ジニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン５６０ mg（８０％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２９２（Ｍ⁺）。実施例３８９−ブロモ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオンａ）２−アミノ−５−ブロモ−４−ニトロ−安息香酸メチル２５．８ｇ（９３．８mmol）をメタノール８００mlに溶解して−４０℃でアンモニアで飽和させた。続いてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣を塩化メチレンですりつぶした。沈殿物を吸引濾過して乾燥した。橙色の結晶として２− アミノ−５−ブロモ−４−ニトロ−ベンズアミド１８．３ｇ（７５％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２５９（Ｍ⁺）、２６１（Ｍ⁺）。ｂ）２−アミノ−５−ブロモ−４−ニトロ−ベンズアミド１７．３ｇ（６６．５mmol）をテトラヒドロフラン５００mlに溶解して、０℃でトリホスゲン１３ｇ（１０．４mmol）で処理した。この混合物を放置により室温まで温度上昇させて、更に１．５時間撹拌した。次にこの溶液を濃縮して水で粉砕した。沈殿物を吸引濾過して乾燥した。帯黄色結晶として２，４−ジオキソ −６−ブロモ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン８．６ｇ（４５％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝２８５（Ｍ⁺）、２８７（Ｍ⁺）。ｃ）２，４−ジオキソ−６−ブロモ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン８．６ｇ（３０．１mmol）をオキシ塩化リン４２mlに懸濁して、１４０℃に９６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣を、塩化メチレンを溶離液とするフロリジルのクロマトグラフィーに付した。淡黄色の結晶として２，４−ジクロロ−６−ブロモ−７−ニトロキナゾリン２．８ｇ（２９％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３２１（Ｍ⁺）、３２３（Ｍ⁺）、３２５（Ｍ⁺）、３２７（Ｍ⁺）。ｄ）無水ジメチルスルホキシド４５ml中の２，４−ジクロロ−６−ブロモ−７ −ニトロキナゾリン２．６ｇ（８．１mmol）の溶液にカルバジン酸エチル１．０ｇ（９．６mmol）を添加した。１５分後この混合物を氷水に注ぎ入れた。黄色の沈殿物を濾過して乾燥した。黄色の結晶として２−クロロ−６−ブロモ−７−ニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル２．８８ｇ（９１％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３８９（Ｍ⁺）、３９１（Ｍ⁺）、３９３（Ｍ⁺）。ｅ）２−クロロ−６−ブロモ−７−ニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル２．８８ｇ（７．３７mmol）と無水ジメチルスルホキシド５５mlの溶液を１００℃に１時間加熱した。続いてこの混合物を氷に注ぎ入れ、黄色の沈殿物を濾過して乾燥した。黄色の結晶として６−ブロモ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４ −キナゾリンカルバジン酸エチル２．４７ｇ（９０％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）⁺、３７４（Ｍ＋Ｈ）⁺。ｆ）無水ジメチルホルムアミド１５０ml中の６−ブロモ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル２．４５ｇ（６．６mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。残渣をアセトン少量ですりつぶし、橙色の沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。橙色の粉末として９−ブロモ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン１．３ｇ（６１％）を得た；質量分析：ｍｅ／ｅ＝３２５（Ｍ⁺）、３２７（Ｍ⁺）。式（II）の化合物の調製実施例３９５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリド〔３，４−ｃ〕キノリン−４−オンａ）２−メトキシ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル４．３４ｇ（０．０２２mol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール７．８ｇ（０．０６６mol）の混合物をアルゴン下で僅かに還流下に６５時間煮沸した。この混合物を冷却して、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物をメタノールから再結晶した。母液を再生したクロマトグラフィーに付し、次に再結晶して更に生成物を得た。収量：黄色の結晶として（Ｅ）−４−（２−ジメチル−アミノ−ビニル）−２−メトキシ−キノリン− ３−カルボニトリル４．２２ｇ（７６％）；融点１０１〜１０３℃。ｂ）（Ｅ）−４−（２−ジメチル−アミノ−ビニル）−２−メトキシ− キノリン−３−カルボニトリル３．３３ｇ（０．０１３mol）を、硫酸４．６ml 、酢酸２９ml及び水９．６mlの溶媒混合物中で還流下に２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却して、次に氷水１１５mlに注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、ジメチルホルムアミド／メタノールから再結晶した。収量：淡黄色結晶として５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリド〔３，４−ｃ〕キノリン−４−オン１．８３ｇ（６５％）；融点３１２〜３２７℃（昇華）。実施例４０８−クロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリド〔３，４−ｃ〕キノリン−４−オンａ）１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−エタノン６．５ｇ（０．０３８mol）とシアノ酢酸エチル５．２ｇ（０．０４６mol）の混合物を、形成された水／エタノール混合物を留去しながら、２００℃に４時間加熱した。この混合物を２１０℃で更に２時間撹拌し、放置して室温に冷却して、生じた褐色の塊を乳鉢で粉砕し、一晩エタノールに懸濁し、濾過し、エタノールで洗浄して真空下で乾燥した。収量：淡褐色の結晶として７−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル７．２８ｇ（８７％）；融点＞３５０℃。ｂ）７−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル７．５８ｇ（０．０３５mol）をオキシ塩化リン３２ml（０．３４７mol）に懸濁して１０５℃で４時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを留去した。残渣を酢酸エチル１リットルと水０．５リットル間に分配してディカライトで濾過した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して次いで濃縮した。生成物を熱メタノールから再結晶した。収量：白色の結晶として２，７−ジクロロ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル７．４ｇ（９０％）；融点１５３〜１５４℃。ｃ）２，７−ジクロロ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル７．４ｇ（０．０３５mol）をメタノール６００mlに懸濁した。ナトリウム６．３ｇ（０．２７５mol）を４０℃でこれに少量ずつ分けて添加し、この混合物を還流下で１６時間煮沸した。この混合物を４０℃に冷却し、水３００mlをゆっくりこれに添加して、混合物を氷浴中で０．５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として７−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル６．０ｇ（８３％）；融点１８３〜１８５℃。ｄ）７−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル６．０ｇ（０．０２６mol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３０．７ｇ（０．２５８mol）の混合物を僅かに還流下に２３時間煮沸した（１９時間後、更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１５．４ｇ（０．１２９mol）をこれに添加した）。この混合物を冷却して、ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン（４：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物を酢酸エチルから再結晶した。母液を１回再結晶して更に生成物を得た。収量：黄色の結晶として（Ｅ）−７−クロロ−４−（２−ジメチル−アミノ−ビニル）−２−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４．０ｇ（５４％）；融点１７４〜１７５℃。ｅ）（Ｅ）−７−クロロ−４−（２−ジメチル−アミノ−ビニル）−２−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル２．５ｇ（０．００８７ mol）を、硫酸３ml、酢酸１９ml及び水６．３mlの溶媒混合物中、還流下に２時間煮沸した。この反応混合物を０℃に冷却し、次いで氷水８０mlに注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、ジメチルホルムアミド／酢酸エチルから再結晶した。収量：淡黄褐色の結晶として８−クロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリド〔３，４−ｃ〕キノリン−４−オン１．２６ｇ（５９％）；融点３４０〜３４２℃。実施例４１８，９−ジクロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリド〔３，４−ｃ〕キノリン−４−オンａ）１−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニル）−エタノン２９．６ｇ（０．１４５mol）とシアノ酢酸エチル１９．７ｇ（０．１７４mol）の混合物を、形成された水／エタノール混合物を留去しながら、２１０℃に６時間加熱した。この混合物を放置して室温まで冷却し、生じた褐色の塊を乳鉢で粉砕し、一晩エタノールに懸濁し、濾過し、エタノールで洗浄して真空下で乾燥した。収量：淡褐色の結晶として６，７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−キノリン −３−カルボニトリル３０．２ｇ（８２％）。分析用試料はエタノール相から再結晶した；融点３１０〜３１５℃（分解）。ｂ）６，７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル１５ｇ（０．０５９mol）をオキシ塩化リン５４ml（０．５９mol）に懸濁して１０５℃で３時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを留去した。残渣を酢酸エチル１リットルと水０．５リットル間に分配してディカライトで濾過した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して次いで濃縮した。生成物を熱メタノールから再結晶した。収量：白色の結晶として２，６，７−トリクロロ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル１０．７ｇ（６６％）；融点１９５〜１９７℃。ｃ）２，６，７−トリクロロ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル１０．７ｇ（０．０３９mol）をメタノール１リットルに懸濁した。ナトリウム８．０ｇ（０．３５mol）を４０℃でこれに少量ずつ分けて添加して、この混合物を還流下で１６時間煮沸した。混合物を４０℃に冷却して、水０．５リットルをゆっくりこれに添加した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶した。収量：白色の結晶として６，７− ジクロロ−２−メトキシ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル７．４２ｇ（７１％）；融点１７９〜１８１℃。ｄ）６，７−ジクロロ−２−メトキシ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル７．４２ｇ（０．０２８mol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３３．１ｇ（０．２７８mol）の混合物を僅かに還流下に１７時間煮沸した。この混合物を全体に濃縮して、残渣を熱酢酸エチルから再結晶した。母液を再結晶して更に生成物を得た。収量：帯薄緑色の結晶として（Ｅ）−６，７ −ジクロロ−４−（２−ジメチル−アミノ−ビニル）−２−メトキシ−キノリン −３−カルボニトリル６．６３ｇ（７４％）；融点２３０〜２３２℃。ｅ）（Ｅ）−６，７−ジクロロ−４−（２−ジメチル−アミノ−ビニル）−２ −メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル２．２ｇ（０．００６９mol）を、硫酸２．４ml、酢酸１５ml及び水５．０mlの溶媒混合物中で還流下で２時間煮沸した。この反応混合物を室温に冷却して、次いで氷水１５０mlに注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥してジメチルホルムアミドから再結晶した。収量：淡黄色の結晶として８，９−ジクロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリド〔３，４ −ｃ〕キノリン−４−オン１．３６ｇ（７０％）；融点＞３５０℃。実施例４２５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリダジノ〔４，５−ｃ〕キノリン−４− オンａ）４−ジメトキシメチル−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル（E．Ziegler，T．Kappe，H.G．Foraita，Monatsh．Chem．1966，97，409）６．１ｇ（０．０２１mol）を６N 塩酸６０mlに懸濁して、還流下に３分間煮沸した。この混合物を０℃に冷却し、水１５０mlで処理し、吸引濾過して、水、メタノール及び酢酸エチルで濯いだ。収量：帯薄緑色の結晶として（ＲＳ）−１，４ −ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−フロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３−オン３．５ｇ（７７％）；融点２９５〜３０２℃（分解）。ｂ）（ＲＳ）−１，４−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−フロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３−オン０．５４ｇ（０．００２５mol）を、アルゴンガスを供給しながらジメチルスルホキシド５mlに溶解した。ヒドラジン水和物０．１２５ｇ（０．００２５mol）をこれに添加して、混合物を室温で４日間撹拌した。得られた懸濁液を吸引濾過して酢酸エチルで濯いだ。収量：黄色の結晶として５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリダジノ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−オン０．２８ｇ（５３％）；融点＞３５０℃。実施例４３８−クロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリダジノ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−オンａ）７−クロロ−キノリン−２，４−ジオール／５−クロロ−キノリン−２，４−ジオール（約１：２）の混合物（T．Kappe，A.S．Karem，W．Stadlbauer，J ．Heterocycl．Chem．1988，28，857）１６ｇ（０．０８３mol）をジオキサン８０mlに懸濁した。これに、塩化スルフリル９．４ｇ（０．１７mol）を５０℃で１０分以内に滴下して、この混合物を還流下に２０分間煮沸した。この混合物を冷却し、氷水３００mlに注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出して、トルエン／酢酸エチル（１９：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。両方の生成物をエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：黄橙色の結晶として３，３，７−トリクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２，４ −ジオン８．８ｇ（４０％）；融点２３５〜２３６℃、及び黄色の結晶として３，３，５−トリクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２，４−ジオン１０．７ｇ（４９％）；融点１９４〜１９６℃。ｂ）ナトリウム３．５ｇ（０．１５mol）を、アルゴンガスを供給しながらメタノール７５mlに溶解した。これに、メタノール１４０ml中の３，３，７−トリクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２，４−ジオン１３．４ｇ（０．０５１mol）の温溶液を、６５℃で２０分以内に滴下した。この混合物を還流下に１５分間煮沸し、２N 水酸化ナトリウム水溶液１５０mlで処理して、内部温度が１００℃に到達するまで蒸留した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、エーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、母液を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。収量：帯黄色結晶として１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメトキシ−エタノン８．９ｇ（７７％）；融点８１〜８２℃。ｃ）１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメトキシ−エタノン８．９ｇ（０．０３９mol）をマロン酸ジエチル３１ｇ（０．１９mol）に懸濁して１７０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）５０mlで希釈し、濾過し、濃縮して、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶として７−クロロ− ４−ジメトキシメチル−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル６．６３ｇ（５３％）；融点１３４〜１３６℃。ｄ）７−クロロ−４−ジメトキシメチル−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル６．６３ｇ（０．０２０mol）を２５％塩酸７０mlに懸濁し、還流下に３０分間煮沸した。この混合物を０℃に冷却し、水２００mlで処理し、吸引濾過し、水と酢酸エチルで濯いで真空下で乾燥した。生成物をジメチルホルムアミド／酢酸エチルから再結晶した。収量：薄い淡黄褐色の結晶として（ＲＳ） −７−クロロ−１，４−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−フロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３−オン３．８５ｇ（７５％）；融点２７０〜３１０℃（分解）。ｅ）（ＲＳ）−７−クロロ−１，４−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−フロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３−オン２．０ｇ（０．００７９mol）を、アルゴンガスを供給しながらジメチルスルホキシド２０mlに溶解した。ヒドラジン水和物０．４０ｇ（０．００６２mol）をこれに添加して、この混合物を室温で９０時間撹拌した。得られた懸濁液を吸引濾過して酢酸エチルで濯いだ。収量：黄色の結晶として８−クロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリダジノ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−オン１．２１ｇ（６１％）；融点＞３５０ ℃。実施例４４８，９−ジクロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリダジノ〔４，５− ｃ〕キノリン−４−オンａ）６，７−ジクロロ−キノリン−２，４−ジオール／５，６−ジクロロ−キノリン−２，４−ジオール（約１：９）の混合物（T．Kappe，A.S．Karem，W．S tadlbauer，J．Heterocycl．Chem．1988，28，857）１６９．８ｇ（０．７３８m ol）をジオキサン７００mlに懸濁した。これに、塩化スルフリル２７４ｇ（２．０３mol）を、５０℃で０．７５時間以内に滴下して、この混合物を９０℃で１５分間撹拌した。この混合物を冷却し、氷水４リットルに注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。収量：黄色の結晶として粗混合物、３，３，６，７−テトラクロロ −１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２，４−ジオン／３，３，５，６ −テトラクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２，４−ジオン（約１：９）２０４ｇ（９３％）。ｂ）ナトリウム４７．１ｇ（２．０５mol）を、アルゴンガスを供給しながらメタノール１リットルに溶解した。これに、メタノール１．２リットル中の３，３，６，７−テトラクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ− キノリン−２，４−ジオン／３，３，５，６−テトラクロロ−１，２，３，４− テトラヒドロ−キノリン−２，４−ジオン（約１：９）の粗混合物２０４ｇ（０．６８mol）の温溶液を、６５℃で２０分以内に滴下した。この混合物を還流下で１０分間煮沸し、２N 水酸化ナトリウム水溶液２リットルで処理して、内部温度が１００℃に到達するまで蒸留した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出して、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。両方の生成物をエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：帯黄色結晶として１−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニル）− ２，２−ジメトキシ−エタノン２２．７ｇ（１３％）；融点９１〜９２℃、及び黄色の結晶として１−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−フェニル）−２，２− ジメトキシ−エタノン４５．３ｇ（２５％）；融点８１〜８２℃。ｃ）１−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニル）−２，２−ジメトキシ −エタノン２２．７ｇ（０．０８６mol）をマロン酸ジエチル６９ｇ（０．４３m ol）に懸濁して１７０℃で１５時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル５０mlで希釈して、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに数回付した。生成物を熱酢酸エチルに溶解して、ｎ −ヘキサンの添加により再結晶した。橙色の油状物として遊離体(educt)７．６ｇ（３３％）を得た。収量：帯白色結晶として６，７−ジクロロ−４−ジメトキシメチル−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル３．１ｇ（１５％）；融点１９８〜２００℃。ｄ）６，７−ジクロロ−４−ジメトキシメチル−２−ヒドロキシ−キノリン− ３−カルボン酸エチル４．７ｇ（０．０１３mol）を２５％塩酸５０mlに懸濁して１００℃で３０分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、水１５０mlで処理し、吸引濾過して真空下で乾燥した。生成物をジメチルホルムアミド／酢酸エチルから再結晶した。収量：淡黄褐色〜褐色の結晶として（ＲＳ）−７，８−ジクロロ−１，４−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−フロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３−オン２．９０ｇ（７８％）；融点約２７５℃（分解）。ｅ）（ＲＳ）−７，８−ジクロロ−１，４−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ −フロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３−オン１．７６ｇ（０．００６２mol）を、アルゴンガスを供給しながらジメチルスルホキシド１８mlに溶解した。ヒドラジン水和物０．３１ｇ（０．００６２mol）をこれに添加して、この混合物を室温で４２時間撹拌した。得られた懸濁液を吸引濾過して酢酸エチルで濯いだ。収量：黄色の結晶として８，９−ジクロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリダジノ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−オン０．３２ｇ（１８％）；融点＞３５０℃。実施例４５９，１０−ジクロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリダジノ〔４，５ −ｃ〕キノリン−４−オンａ）１−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−フェニル）−２，２−ジメトキシ −エタノン１３．１ｇ（０．０５０mol）をジクロロメタン２５０mlに溶解してトリエチルアミン５．５ｇ（０．０５５mol）で処理した。エチルマロニルクロリド８．２ｇ（０．０５５mol）を０℃で１５分以内に滴下した。この混合物を０℃で更に１５分間撹拌し、水１５０mlで処理し、ジクロロメタンで抽出して、最初にジクロロメタン／ｎ−ヘキサン（４：１）、次にメタノールを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。メタノール画分を濃縮し、熱酢酸エチルにとり、濾過して濃縮した。残渣をエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶としてラセミ体（ｃｉｓ及び／又はトランス）の５，６−ジクロロ−４−ジメトキシメチル−２，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル１０．２ｇ（５４％）；融点２６５〜２７０℃（分解）。ｂ）ラセミ体（ｃｉｓ及び／又はトランス）の５，６−ジクロロ−４−ジメトキシメチル−２，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル５．０ｇ（０．０１３mol）を、酢酸８４ml、水２８ml及び硫酸１４m lの混合物に懸濁して１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を冷却し、水４００mlで処理し、吸引濾過して真空下で乾燥した。生成物を熱ジメチルホルムアミドに溶解し、濾過し、一部濃縮して、酢酸エチルの添加により再結晶した。収量：帯黄色結晶として（ＲＳ）−８，９−ジクロロ−１，４−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−フロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３−オン２．９５ｇ（７８％）；融点２８５〜２９０℃（分解）。ｃ）（ＲＳ）−８，９−ジクロロ−１，４−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ −フロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３−オン２．９ｇ（０．０１０mol）を、アルゴンガスを供給しながらジメチルスルホキシド６０mlに溶解した。ヒドラジン水和物０．５１ｇ（０．０１０mol）をこれに添加して、この混合物を室温で５０時間撹拌した。橙色の溶液を得て、これを酢酸エチル３００mlで処理した。沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸エチルで濯いで、ジメチルホルムアミド／酢酸エチルから再結晶した。収量：黄橙色の結晶として９，１０−ジクロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリダジノ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−オン０．７０ｇ（２５％）；融点約２７０℃。実施例４６８，１０−ジクロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリダジノ〔４，５ −ｃ〕キノリン−４−オンａ）５，７−ジクロロ−キノリン−２，４−ジオール（T．Kappe，A.S．Karem ，W．Stadlbauer，J．Heterocycl．Chem．1988，28，857における類似物質のように調製される）９．１ｇ（０．０４０mol）をジオキサン６０mlに懸濁した。塩化スルフリル１４．７ｇ（０．１１mol）を、５０℃で１０分以内にこれに滴下して、この混合物を還流下で１０分間煮沸した。混合物を冷却し、氷水１５０ mlに注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。分析用の試料はメタノールから再結晶した。収量：帯黄色結晶として３，３，５，７−テトラクロロ−１，２，３，４− テトラヒドロ−キノリン−２，４−ジオン１２．３ｇ（約１００％）；融点２４８〜２５４℃（分解）。ｂ）ナトリウム２．８３ｇ（０．１２３mol）を、アルゴンガスを供給しながらメタノール６０mlに溶解した。メタノール３００ml中の３，３，５，７−テトラクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２，４−ジオン１２．３ｇ（０．０４０mol）の溶液を、還流下に１０分以内にこれに滴下した。この混合物を還流下で１０分間煮沸し、２N 水酸化ナトリウム水溶液１２０mlで処理して、内部温度が１００℃に到達するまで蒸留した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出物して、トルエン／酢酸エチル（１９：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。収量：赤橙色の粘性油状物として１−（２−アミノ−４，６−ジクロロ− フェニル）−２，２−ジメトキシ−エタノン４．７６ｇ（４３％）。ｃ）１−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−フェニル）−２，２−ジメトキシ −エタノン４．７６ｇ（０．０１８mol）をジクロロメタン５０mlに溶解してトリエチルアミン２．２ｇ（０．０２２mol）で処理した。エチルマロニルクロリド３．３ｇ（０．０２２mol）を０℃で１０分以内に滴下した。この混合物を室温で１６時間静置し、水５０mlで処理してジクロロメタンで抽出した。粗生成物をエタノール５０mlに溶解して、エタノール６０ml中のナトリウム１．２４ｇ（０．０５４mol）の溶液に還流下に１５分以内に滴下した。この混合物を還流下で１時間煮沸し、濃縮し、水で処理し、酢酸エチルで抽出して、ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン（９：１）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物をエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：帯白色結晶として５，７−ジクロロ−４−ジメトキシメチル−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル３．５８ｇ（５５％）；融点１６７〜１７０℃。ｄ）５，７−ジクロロ−４−ジメトキシメチル−２−ヒドロキシ−キノリン− ３−カルボン酸エチル５．０ｇ（０．０１４mol）を、酢酸８４ml、水２８ml及び硫酸１４mlの混合物に懸濁して１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を冷却し、水５０mlで処理し、吸引濾過して真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として（ＲＳ）−７，９−ジクロロ−１，４−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ− フロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３−オン３．８８ｇ（９８％）；融点２８０〜２８７℃（分解）。ｅ）（ＲＳ）−７，９−ジクロロ−１，４−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ −フロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３−オン２．０５ｇ（０．００７２mol）を、アルゴンガスを供給しながらジメチルスルホキシド２０mlに溶解した。ヒドラジン水和物０．３６ｇ（０．００７２mol）をこれに添加して、この混合物を室温で８９時間撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチルで処理し、吸引濾過して酢酸エチルで濯いだ。収量：淡黄褐色の結晶として８，１０−ジクロロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピリダジノ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−オン０．６２ｇ（３１％）；融点＞３５０℃。実施例４７４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン− ３−オンａ）マグネシウム屑５．３５ｇ（０．２２mol）を、アルゴンガスを供給しながら、メタノール５mlと四塩化炭素０．５mlの混合物で処理した。反応開始後、これにエーテル７５mlを注意深く滴下した。次にマロン酸ジエチル３５．２ｇ（０．２２mol）、エタノール２０ml及びエーテル２０mlの混合物を、反応混合物が僅かに沸騰するように、滴下した。還流下に更に２．５時間撹拌後、エーテル１３０ml中の塩化２−ニトロベンゾイル３７．１ｇ（０．２０mol）を滴下した。この混合物を還流下で１時間煮沸し、０℃に冷却し、これに２N 硫酸２５０ml をゆっくり滴下し、この混合物を２０分間撹拌し、エーテルで抽出し、濃縮して、１２０℃で高真空下で乾燥した。収量：橙色の液体として２−（２−ニトロ− ベンゾイル）−マロン酸ジエチル５３．７ｇ（８６％）。ｂ）新たに調製したジアゾメタン溶液（エーテル１５０ml中約０．０３８mol ）を、エーテル１５０ml中の２−（２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル９．９０ｇ（０．０３２mol）の溶液に５℃で２分以内に滴下た。この黄色の溶液を室温で２時間静置し、過剰のジアゾメタンを安息香酸２ｇで分解し、この混合物を濃縮して、トルエン／酢酸エチル（９：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物をバルブ管(bulb tube)中で蒸留（沸点２１０〜２２０℃／０．００５Torr）して、−４０℃でエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶として２−［メトキシ−（２−ニトロ−フェニル）−メチレン〕−マロン酸ジエチル９．０ｇ（８７％）；融点７３〜７４℃ 。ｃ）２−〔メトキシ−（２−ニトロ−フェニル）−メチレン］−マロン酸ジエチル３．２３ｇ（０．０１０mol）を熱エタノール７０mlに溶解した。ヒドラジン水和物１．１ｇ（０．０２２mol）をこの冷却した溶液に滴下した。混合物を還流下で２時間煮沸し、更にヒドラジン水和物１．１ｇ（０．０２２mol）をこれに添加し、この混合物を還流下で２時間煮沸して、全体を濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル１００mlにとり、還流下に煮沸して、冷却した。得られた懸濁液を吸引濾過した。フィルターケークを水１００mlにとり、１N 塩酸約１０ml でpH２に調整して、沈殿した生成物を吸引濾過した。生成物をエタノール／水から再結晶した。収量：白色の結晶として５−（２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１．９３ｇ（７０％）；融点１８３〜１８５℃。ｄ）エタノール４０ml中の５−（２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル０．５５ｇ（０．００２mol）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ５０mgで処理して、室温で常圧下で１．５時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶として５−（２−アミノ−フェニル）−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル０．３４ｇ（６９％）；融点＞３５０℃。ｅ）５−（２−アミノ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸エチル０．２５ｇ（０．００１mol）をジメチルホルムアミド２．５mlに溶解して還流下で２時間煮沸した。この混合物を冷却し、酢酸エチル２０mlで処理し、吸引濾過して真空下で乾燥した。収量：淡黄褐色の結晶として４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３−オン０．１４ｇ（７０％）；融点＞３５０℃。実施例４８７−クロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３−オンａ）マグネシウム屑３．５２ｇ（０．１４５mol）を、アルゴンガスを供給しながらエタノール３．５mlと四塩化炭素０．３５mlで処理した。反応開始後、エーテル５０mlをこれに注意深く滴下した。次にマロン酸ジエチル２３．３ｇ（０．１４５mol）、エタノール１５ml及びエーテル１５mlの混合物を、反応混合物が僅かに沸騰するように、滴下した。還流下で３時間撹拌後、エーテル６０ml中の塩化４−クロロ−２−ニトロベンゾイル２５．８ｇ（０．１２mol ）を滴下した。この混合物を還流下で１時間煮沸し、０℃に冷却し、２N 塩酸１５０mlをこれにゆっくり滴下し、この混合物を１０分間撹拌し、エーテルで抽出して、濃縮した。油状残渣をエーテル／ｎ−ヘキサンから−７８℃で再結晶した。収量：白色の結晶として２−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル３６．６ｇ（９１％）；融点４３〜４５℃。ｂ）新たに調製したジアゾメタン溶液（エーテル１５０ml中約０．０３４mol ）を、エーテル１５０ml中の２−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル１０．３ｇ（０．０３０mol）の溶液に５℃で２分以内に添加した。この黄色の溶液を５℃で１時間撹拌し、還流下に１０分間煮沸して、全体を濃縮した。収量：帯黄色粘性油状物として２−〔（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−メトキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル１０．８ｇ（１００％）。ｃ）２−〔（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−メトキシ−メチレン〕− マロン酸ジエチル１０．７ｇ（０．０３０mol）をエタノール２００mlに溶解してヒドラジン水和物６．０ｇ（０．１２mol）で処理した。この混合物を還流下で１時間煮沸して、全体に濃縮した。この油状物を水４００mlに溶解し、２５％塩酸約３０mlでpH１に調整し、酢酸エチル１．５リットルで処理し、濾過し、酢酸エチルで抽出して濃縮した。生成物を熱酢酸エチルから再結晶した。収量：白色の結晶として５−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル５．２ｇ（５６％）；融点２３０〜２３５℃（分解）。ｄ）テトラヒドロフラン３００ml中の５−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル５．２ｇ（０．０１７mol）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ５２０mgで処理して、室温で常圧で２１時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶として５−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル３．１ｇ（６６％）；融点＞３５０℃。ｅ）５−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル３．１ｇ（０．０１１mol）をジメチルホルムアミド３０mlに溶解して、還流下で２時間煮沸した。この混合物を濃縮し、残渣を還流下にメタノール１５０mlに懸濁し、冷却し、吸引濾過して真空下で乾燥した。収量：帯褐色の結晶として７−クロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３−オン１．１ｇ（４２％）；融点＞３５０℃。実施例４９７，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３−オンａ）マグネシウム屑１．９５ｇ（０．０８０mol）を、エタノール１．９５ml と四塩化炭素０．１９５mlで処理した。反応開始後、エーテル３０mlをこれに注意深く滴下した。次にマロン酸ジエチル１．２８ｇ（０．０８０mol）、エタノール８ml及びエーテル９mlの混合物を、この反応混合物が僅かに沸騰するように滴下した。還流下で２時間撹拌後、エーテル３０ml中の塩化４，５−ジクロロ− ２−ニトロベンゾイル１９．５ｇ（０．０７２mol）を滴下した。この混合物を還流下で１時間煮沸し、０℃に冷却し、２N 塩酸７５mlをゆっくり滴下し、この混合物を１５分間撹拌し、エーテルで抽出して濃縮した。結晶性残渣を熱エタノールから再結晶した。収量：帯白色結晶として２−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル１７．９ｇ（６５％）；融点９３〜９４ ℃。ｂ）新たに調製したジアゾメタン溶液（エーテル中約０．０５２mol）を、エーテル３５０ml中の２−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル１７．９ｇ（０．０４７mol）の溶液に５℃で２分以内に添加した。この黄色の溶液を５℃で０．５時間撹拌し、還流下に１０分間煮沸して全体を濃縮した。収量：黄色の粘性油状物として２−〔（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）−メトキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル１８．６ｇ（１００％）。ｃ）２−〔（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）−メトキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル１８．６ｇ（０．０４７mol）をエタノール４００mlに溶解してヒドラジン水和物９．５ｇ（０．１９mol）で処理した。この混合物を還流下で１時間煮沸して全体を濃縮した。残渣を酢酸エチル２００mlに懸濁し、吸引濾過して水２リットルに溶解した。続いて、この混合物を２N 塩酸でpH１に調整して、沈殿した生成物を吸引濾過し、熱酢酸エチルに溶解して、０℃でｎ− ヘキサンの添加により再結晶した。収量：薄い淡黄褐色の結晶として５−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボン酸エチル１１．８ｇ（７２％）；融点１５６〜１５８℃。ｄ）酢酸エチル２００ml中の５−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル５．０ｇ（０．０１４mol）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ０．５ｇで処理して室温で常圧下で６時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶として５−（２−アミノ −４，５−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル３．５５ｇ（７８％）；融点１７０〜１７５℃（分解）。ｅ）５−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル０．６３ｇ（０．００２ mol）をジメチルホルムアミド１０mlに溶解して、還流下で０．５時間煮沸した。この混合物を冷却して、懸濁液をエタノール５０mlで処理し、吸引濾過して真空下で乾燥した。収量：淡黄褐色の結晶として７，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３−オン０．１８ｇ（３３％）；融点＞３５０ ℃。実施例５０４−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３−オンａ）マグネシウム屑２．９６ｇ（０．１２２mol）を、アルゴンガスを供給しながらエタノール３mlと四塩化炭素０．３mlで処理した。反応開始後、エーテル９０mlをこれに注意深く滴下した。次にマロン酸ジエチル１９．５ｇ（０．１２２mol）、エタノール１１ml及びエーテル１４mlの混合物を、反応混合物が僅かに沸騰するように滴下した。還流下で２．５時間撹拌後、エーテル／テトラヒドロフラン（２：１）３００ml中の、４，５−ジメチル−２−ニトロ安息香酸（A ．Courtin，H.R．von Tobel，Helv．Chim．Acta 1980，63，385）を塩化チオニルで処理することにより調製した塩化４，５−ジメチル−２−ニトロ−ベンゾイル２４．５ｇ（０．１０６mol）を滴下した。この混合物を還流下で１時間煮沸し、０℃に冷却し、これに２N 塩酸１６０mlをゆっくり滴下し、この混合物を１０分間撹拌し、エーテルで抽出して濃縮した。この油状残渣をエーテル／ｎ−ヘキサンから−２０℃で再結晶した。収量：白色〜淡黄褐色の結晶として２−（４，５−ジメチル−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル３２．７ｇ（８８％）；融点７８〜８０℃。ｂ）新たに調製したジアゾメタン溶液（エーテル中約０．０７０mol）を、エーテル２５０ml中の２−（４，５−ジメチル−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル２０．３ｇ（０．０６０mol）の溶液に５℃で２分以内に添加した。この黄色の溶液を５℃で０．５時間撹拌し、室温で１６時間静置して全体を濃縮した。収量：橙色の油状物として〔２−（４，５ −ジメチル−２−ニトロ−フェニル）−メトキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル２１．５ｇ（１００％）。ｃ）〔２−（４，５−ジメチル−２−ニトロ−フェニル）−メトキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル２１．５ｇ（０．０６mol）をエタノール２００mlに溶解してヒドラジン水和物１２．３ｇ（０．２４５mol）で処理した。この混合物を還流下で２時間煮沸し、０℃に冷却して、この懸濁液を吸引濾過した。結晶を水１リットルに溶解した。続いて、この混合物を１N 塩酸でpH１に調整して、沈殿した生成物を吸引濾過した。収量：白色〜淡黄褐色の結晶として５−（４，５ −ジメチル−２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸エチル１５．８ｇ（８６％）；融点１６６〜１６７ ℃。ｄ）エタノール４５０ml中の５−（４，５−ジメチル−２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１５．８ｇ（０．０５１mol）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ１．６ｇで処理して室温常圧下で１７時間水素化した。この混合物を還流下に煮沸し、触媒を熱混合物から濾過し、濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：帯白色結晶として５−（２−アミノ−４，５−ジメチル−フェニル） −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル９．４０ｇ（６６％）；融点＞３５０℃。ｅ）５−（２−アミノ−４，５−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル４．２ｇ（０．０１５mo l）をジメチルホルムアミド５０mlに溶解して還流下で０．５時間煮沸した。この混合物を冷却して、懸濁液をエタノール５０mlで処理し、吸引濾過して真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として４−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３−オン３．０ｇ（８６％）；融点＞３５０℃。実施例５１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３− ｃ〕キノリン−３−オンａ）マグネシウム屑３．０７ｇ（０．１２７mol）を、アルゴンガスを供給しながらエタノール３mlと四塩化炭素０．３mlで処理した。反応開始後、これにエーテル１００mlを注意深く滴下した。次にマロン酸ジエチル２０．３ｇ（０．１２７mol）、エタノール１１．５ml及びエーテル１４．５mlの混合物を、反応混合物が僅かに沸騰するように滴下した。還流下で２．５時間撹拌後、テトラヒドロフラン１００ml中の塩化４−メトキシ−２−ニトロベンゾイル２６．１ｇ（０．１２mol）を滴下した。この混合物を還流下で０．２５時間煮沸し、０℃に冷却し、２N 塩酸１６０mlをゆっくり滴下して、この混合物を１５分間撹拌し、エーテルで抽出し、濃縮して、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。収量：濃橙色の油状物として２−（４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル３３ｇ（８５％）。ｂ）新たに調製したジアゾメタン溶液（エーテル中約０．１０mol）を、エーテル２００ml中の２−（４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル３３ｇ（０．０９７mol）の溶液に５℃で２分以内に添加した。この溶液を室温で２時間撹拌して全体を濃縮した。収量：橙色の油状物として２−〔（４ −メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メトキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル３４ｇ（約１００％）。ｃ）２−〔（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メトキシ−メチレン〕 −マロン酸ジエチル３４ｇ（０．０９７mol）をエタノール４００mlに溶解してヒドラジン水和物１９．４ｇ（０．３８７mol）で処理した。この混合物を還流下で１．５時間煮沸し、０℃に冷却して、約２００mlの容量に濃縮した。ここから得られた結晶を冷却し、吸引濾過して水０．７５リットルに溶解した。続いてこの混合物を、１N 塩酸でpH２に調整して、沈殿した生成物を吸引濾過した。収量：白色〜帯黄色結晶として５−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル２２．９ｇ（７７％）；融点２０５〜２１０℃。ｄ）５−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル２２．８ｇ（０．０７４mol）を熱エタノール２リットルに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ２．２ｇで処理して、４０℃で常圧下で６時間水素化した。触媒を濾過して、濾液全体を濃縮した。収量：白色〜帯黄色結晶として５−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１９ｇ（９１％）；融点＞３５０℃。ｅ）５−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル５．８ｇ（０．０２１mol）をジメチルホルムアミド６０mlに懸濁して還流下に０．５時間煮沸した。この混合物を冷却して、懸濁液をエタノール１２０mlで処理し、吸引濾過して真空下で乾燥した。収量：白色〜帯黄色結晶として４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３−オン４．５ｇ（９３％）；融点＞３５０℃。実施例５２４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３ −オンａ）ジクロロメタン２５ml中の１−（２−アミノ−フェニル）−２−アジド− エタノン（J.H．Boyer，D．Straw，J．Am．Chem．Soc．1953，75，1642，2683）１．０３ｇ（０．００５８mol）の溶液を、アルゴンガスを供給しながらトリエチルアミン０．５３ｇ（０．００５３mol）で処理した。エチルマロニルクロリド０．７６ｇ（０．００５mol）を０℃で滴下して、この混合物を０℃で５分間、室温で０．５時間及び還流下に２．５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、希塩酸に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出して全体を濃縮した。残渣を熱トルエン３０mlに溶解し、ピペリジン３滴をこれに添加して、この混合物を還流下に２時間煮沸した。混合物を０℃に冷却して、生じた懸濁液を吸引濾過した。生成物を熱酢酸エチルから再結晶した。収量：白色の結晶として４−アジドメチル−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル０．８８ｇ（５６％）；融点１９５〜１９７℃（分解）。ｂ）４−アジドメチル−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル０．２７ｇ（０．００１０mol）を熱ジメチルホルムアミド２０mlに溶解して１０％Ｐｄ／Ｃ１４mgで処理した。水素流を１．５時間ゆっくり導入した。この懸濁液をアルゴン下で濾過して、濾液を高真空下で一部濃縮した。残渣を脱気したエタノール２５mlで処理し、濾過し、真空下で乾燥して、空気反応性の灰色の固体として４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−３−オン約６０mg（３０％）を得た。母液全体を濃縮した。残渣をメタノール７５mlに溶解して、酸素流を２．５時間ゆっくり導入した。この混合物を濾過し、濃縮して酢酸エチル／メタノール（９：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を熱酢酸エチルから再結晶した。収量：黄色の結晶として４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１，３−ジオン０．０３３ｇ（１５％）；融点３４０〜３５０℃（分解）。実施例５３７−クロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１，３−ジオンａ）２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−エタノン（P．R uggli，H．Reichwein，Helv．Chem．Acta 1937，20，913中の２−ブロモ−１− （２−ニトロフェニル）−エタノンと同様に調製される）８．９ｇ（０．０３２ mol）を５０℃で硫酸６６mlに溶解した。銅粉末７．７８ｇ（０．１２ｇ原子）を、温度が約５０℃に維持されるように、これに少量ずつ分けて添加した。この混合物を５０℃で１５分間撹拌し、氷に注ぎ入れ、容量５１０mlまで水を添加して、この混合物をエーテルで抽出して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから再結晶した。収量：淡黄褐色の結晶として１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン６．２６ｇ（７９％）；融点１１２〜１１４℃ 。ｂ）メタノール５０ml中のアジ化ナトリウム０．５４ｇ（０．００８４mol）の溶液を、メタノール４０ml中の１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）− ２−ブロモ−エタノン１．９８ｇ（０．００８mol）の溶液に０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間、室温で０．５時間、及び還流下に１時間撹拌し、冷却し、水に注ぎ入れてエーテルで抽出した。生成物をエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：淡黄褐色の結晶として１−（２−アミノ−４−クロロ −フェニル）−２−アジド−エタノン１．４７ｇ（８７％）；融点１０７〜１０８℃。ｃ）ジクロロメタン１５０ml中の１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル） −２−アジド−エタノン３．９２ｇ（０．０１８mol）の溶液を、アルゴンガスを供給しながらトリエチルアミン３．７６ｇ（０．０３７mol）で処理した。エチルマロニルクロリド４．２ｇ（０．０２８mol）を０℃で滴下して、この混合物を０℃で５分間、室温で０．５時間及び還流下に２４時間撹拌した。混合物全体を濃縮して、シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物をエーテルから再結晶した。収量：白色の結晶として４−アジドメチル−７−クロロ−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル２．２６ｇ（８３％）；融点１８８〜１９０℃。ｄ）４−アジドメチル−７−クロロ−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル１．０ｇ（０．００３２mol）を、メタノール８０mlとジメチルホルムアミド２０mlの混合物に溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃ４６mgで処理した。水素流を１時間ゆっくり導入した。懸濁液を吸引濾過して、フィルターケークをジメチルホルムアミドに懸濁した。懸濁液を濾過し、濃縮して、残渣をメタノールに懸濁して吸引濾過した。この物質（０．３１ｇ）をジメチルホルムアミドに懸濁して、酸素流を４時間ゆっくり導入した。この混合物を濃縮して、生成物をジメチルホルムアミド／メタノールから再結晶した。収量：黄色の結晶として７−クロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１，３−ジオン０．１３ｇ（１８％）；融点＞３５０℃。実施例５４７，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４ −ｃ〕キノリン−１，３−ジオンａ）２−ブロモ−１−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）− エタノン（P．Ruggli，H．Reichwein，Helv．Chem．Acta 1937，20，913の２− ブロモ−１−（２−ニトロフェニル）−エタノンと同様に調製される）９．１７ｇ（０．０３０mol）を５０℃で硫酸１００mlに溶解した。銅粉末７．１３ｇ（０．１１２ｇ原子）を、温度が約５０℃に維持されるように、これに少量ずつ分けて添加した。この混合物を５０℃で１５分間撹拌し、氷に注ぎ入れ、容量４７０mlまで水を添加し、この混合物をエーテルで抽出し、濃縮して、トルエンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物をイソプロピルエーテルから再結晶した。収量：黄色の結晶として１−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン６．８２ｇ（５４％）；融点１２２〜１２３℃。ｂ）メタノール６０ml中のアジ化ナトリウム１．３８ｇ（０．０２１mol）の溶液を、メタノール１１０ml中の１−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン５．７５ｇ（０．０２０mol）の溶液に０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間、室温で０．５時間及び還流下に１．５時間撹拌し、冷却し、水に注ぎ入れてエーテルで抽出した。生成物をイソプロピルエーテルから再結晶した。収量：帯緑色結晶として１−（２−アミノ−４，５− ジクロロ−フェニル）−２−アジド−エタノン４．９４ｇ（１００％）；融点１３６〜１３７℃。ｃ）ジクロロメタン１５０ml中の１−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニル）−２−アジド−エタノン３．７８ｇ（０．０１５mol）の溶液を、アルゴンガスを供給しながらトリエチルアミン３．１２ｇ（０．０３０mol）で処理した。エチルマロニルクロリド３．４８ｇ（０．０２３mol）を０℃で滴下して、この混合物を０℃で５分間、室温で０．５時間及び還流下に４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、全体を濃縮して、シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物を酢酸エチルから再結晶した。収量：淡黄褐色の結晶として４−アジドメチル−６，７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル２．３７ｇ（５５％）；融点１９７〜１９８℃。ｄ）４−アジドメチル−６，７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−キノリン−３− カルボン酸エチル１．０ｇ（０．００３mol）を、メタノール８０mlとジメチルホルムアミド２０mlの混合物に溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃの５０mgで処理した。水素流を１．２５時間ゆっくり導入した。この懸濁液を吸引濾過して、フィルターケークをジメチルホルムアミドに懸濁した。この混合物を濾過し、濃縮して、残渣をメタノールに懸濁して吸引濾過した。この物質（０．３１ｇ）をジメチルホルムアミドに懸濁して、酸素流を２時間ゆっくり導入した。この混合物を濃縮して、生成物をジメチルホルムアミド／メタノールから再結晶した。収量：黄色の結晶として７，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１，３−ジオン０．２７ｇ（２０％）；融点＞３５０℃。実施例５５７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−イソキサゾロ〔４，５−ｃ〕キノリン−３，４−ジオンａ）アセトン１００ml中の２−アミノ−４−ニトロ安息香酸エチル塩酸塩１０．０ｇ（４．３mmol）の懸濁液にトリエチルアミン７．７ml（５５mmol）を滴下した。続いて、メチルマロニルクロリド６．５５ml（５２ mmol）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、濃縮して、次いでエタノール１１０ml中のナトリウム４．２ｇ（１８３mmol）の溶液で処理した。この反応混合物を還流下に２．５時間煮沸した。溶媒を留去後、残渣を水２００ mlにとり、１時間６０℃に加熱した。続いてこの混合物をディカライトで濾過して、次に３N ＨＣｌでpH=３．５に調整した。こうして分離した沈殿物を濾過し、水で洗浄して高真空下で乾燥した。淡黄褐色の結晶として４−ヒドロキシ−７ −ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル７．２ｇ（６０％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝２７８（Ｍ⁺）。ｂ）ジオキサン４０ml中の４−ヒドロキシ−７−ニトロ−２−オキソ−１，２ −ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル１．３８ｇ（５mmol）の懸濁液中にトリメチルシリルヒドロキシルアミン４ml（３０mmol）を室温で噴霧した。１００℃に加熱後、全体がゆっくり溶液に変化した。この反応混合物を９０℃で２０時間撹拌し、室温に冷却して、分離した多量の沈殿物を濾過した。これを水で洗浄して高真空下で乾燥した。薄い淡黄褐色の結晶として４，Ｎ−ジヒドロキシ −７−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド７４０mg（６５％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝２５４（Ｍ⁺）。ｃ）４，Ｎ−ジヒドロキシ−７−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド２００mg（０．７５mmol）をテトラヒドロフラン３ mlに懸濁して０℃に冷却した。塩化チオニル０．１１ml（１．６mmol）を噴霧して、次にこの混合物を室温まで加温した。１６時間撹拌後、テトラヒドロフランを除去して、残渣をジオキサン３mlで処理した。０℃に冷却後、トリエチルアミン０．３２ml（２．２５mmol）を噴霧した。次にこの混合物を室温まで加温して２時間撹拌した。生じた褐色の沈殿物を吸引濾過してメタノールから再結晶した。淡褐色の結晶として７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−イソキサゾロ〔４，５−ｃ〕キノリン−３，４−ジオン３０mg（１６％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝２４７（Ｍ⁺）。実施例５６７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−イソキサゾロ〔４，５−ｃ〕キノリン−３，４−ジオンａ）アセトン１００ml中の２−アミノ−４−クロロ安息香酸エチル塩酸塩１０．０ｇ（４５mmol）の懸濁液にトリエチルアミン７．７ml（５５mmol）を滴下した。続いてメチルマロニルクロリド６．８ml（５４mmol）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、濃縮して、次にエタノール１１０ml中のナトリウム４．２ｇ（１８３mmol）の溶液で処理した。この反応混合物を還流下に２．５時間煮沸した。溶媒を除去後、残渣を水２００mlにとり、６０℃に１時間加熱した。続いてこの混合物をディカライトで濾過して、次にそのｐＨ値は３N ＨＣｌでpH＝３．５に調整した。こうして分離した沈殿物を濾過し、水で洗浄して高真空下で乾燥した。淡黄褐色の結晶として７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル６．９４ｇ（５８％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝２６７（Ｍ⁺）。ｂ）ジメチルホルムアミド２０ml中の７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル２．６４ｇ（１０mmol ）の懸濁液中にトリメチルシリルヒドロキシルアミン２ml（１５mmol）を室温で噴霧した。１００℃に加熱後、全体がゆっくり溶液に変化した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却して一晩撹拌した。水６mlの添加後、多量の沈殿物が分離し、これを濾過し、水で洗浄して高真空下で乾燥した。薄い淡黄褐色の結晶として７−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド１．４８ｇ（５８％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝２５４（Ｍ⁺）。ｃ）７−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド１．４８ｇ（５．８mmol）をテトラヒドロフラン１０mlに懸濁して０℃に冷却した。塩化チオニル０．８５ml（１１．６mmol）を噴霧して、次にこの混合物を室温まで加温した。１時間撹拌後、テトラヒドロフランを除去して、残渣をジオキサン２０mlで処理した。０℃に冷却後、トリエチルアミン２．５ml（１７．４mmol）を噴霧し、次にこの混合物を室温まで加温して２時間撹拌した。生じた褐色の沈殿物を吸引濾過し、母液を酸性にすることにより更に生成物を分離した。メタノールから再結晶後、淡褐色の結晶として７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−イソキサゾロ〔４，５−ｃ〕キノリン− ３，４−ジオン２００mg（１５％）を得た。質量分析：ｍｅ／ｅ＝２３６（Ｍ⁺）。実施例Ａ通常の方法で以下の組成の錠剤を製造した：ｍｇ／錠活性成分１００粉末乳糖９５白色コーンスターチ３５ポリビニルピロリドン８カルボキシメチル殿粉ナトリウム１０ステアリン酸マグネシウム２錠剤重量２５０実施例Ｂ通常の方法で以下の組成の錠剤を製造した：ｍｇ／錠活性成分２００粉末乳糖１００白色コーンスターチ６４ポリビニルピロリドン１２カルボキシメチル殿粉ナトリウム２０ステアリン酸マグネシウム４錠剤重量４００実施例Ｃ以下の組成のカプセル剤を製造した：ｍｇ／カプセル活性成分５０結晶ラクトース６０微結晶セルロース３４タルク５ステアリン酸マグネシウム１カプセル充填重量１５０適切な粒度を有する活性成分、結晶性乳糖及び微結晶セルロースを相互に均質に混合し、篩過して、次にタルクとステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を適切な大きさの硬ゼラチンカプセルに充填した。

【手続補正書】【提出日】１９９６年１１月２５日【補正内容】Ｉ．請求の範囲の欄別紙のとおりに補正する。 II．明細書の欄（１）明細書１頁４行に記載の以下の式と訂正する。請求の範囲１．一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（II）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、各々独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ又はＲ³Ｒ⁴ＮＳ(Ｏ)₂−を意味し、かつＲ³及びＲ⁴は、低級アルキルを意味し、そしてＲ²は、更に、モルホリノ若しくはチオモルホリノ、１〜３個のＮ原子を有する、５員若しくは６員の複素環（これは、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃基て置換されている）、１〜３個のＮ原子を有する二環式複素環、又は−ＮＲ⁵Ｒ⁶基若しくは−ＯＲ⁵基（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル又は低級アルキルアミノ−低級アルキルを意味する）を意味してもよく、そして式（II）中のＸは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−又は −Ｏ−を意味する〕で示される化合物（２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンを除く）、並びに薬学的に使用可能なそれらの塩。２．Ｒ¹及びＲ²が、請求項１と同義である、請求項１記載の一般式（Ｉａ）及び（II）の化合物。３．Ｒ¹及びＲ²が、各々、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシを意味する、請求項１記載の一般式（Ｉａ）の化合物。４．８，９−ジクロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；９−クロロ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；９−ブロモ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８，１０−ジクロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８，９−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８−ヨード−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８−クロロ−９−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８，９−ジニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；及び８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン。５．Ｒ¹が、ニトロを意味し、そしてＲ²が、ピロリジニル又はジメチルアミノを意味する、請求項１記載の一般式（Ｉａ）の化合物。６．９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；及び８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン。７．Ｒ¹が、クロロ又はイミダゾリルを意味し、そしてＲ²が、ニトロを意味する、請求項１記載の一般式（Ｉｂ）の化合物。８．９−クロロ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン；及び９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ− 〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン。９．Ｒ¹及びＲ²が、各々、水素、ハロゲン又はニトロを意味する、請求項１記載の一般式（II）の化合物。１０．７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−イソキサゾロ〔４，５−ｃ〕キノリン−３，４−ジオン；７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−イソキサゾロ〔４，５−ｃ〕キノリン−３，４−ジオン；７，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３−オン；及び７−クロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３− ｃ〕キノリン−３−オン。１１．特に、虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の治療又は予防のための、請求項１〜１０記載の化合物及び２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン、又は薬学的に許容しうるそれらの塩、並びに治療上不活性な担体物質を含有する医薬。１２．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、ａ）一般式（III）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１と同義であり、そしてＲ⁷は、低級アルキルを意味する〕で示される化合物を環化させ、請求項１記載の一般式（Ｉａ）の化合物にするか、又はｂ）一般式（Ｉａ）の化合物を、プロトン性溶媒中で適切な塩基により転位させ、請求項１記載の一般式（Ｉｂ）の化合物にするか、又はｃ）一般式（III）〔式中、Ｒ¹は、ＮＯ₂を意味し、そしてＲ²は、Ｆを意味する〕の化合物を、対応する複素環と反応させて、請求項１記載の式（Ｉａ）〔式中、Ｒ¹は、ＮＯ₂を意味し、そしてＲ²は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃基で置換されている、１〜３個のＮ原子を有する、５員又は６員の複素環を意味する〕の化合物を得るか、又はｄ）一般式（IV）：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、請求項１と同義である〕で示される化合物を環化して、請求項１記載の一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する〕の化合物にするか、又はｅ）一般式（Ｖ）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１と同義である〕で示される化合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＨ＝Ｎ−を意味する〕の化合物を得るか、又はｆ）一般式（VI）：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、請求項１と同義である〕で示される化合物を、触媒の存在下で水素化し、環化及び酸素による自然酸化に付して請求項１記載の一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＯ−を意味する〕の化合物を得るか、又はｇ）一般式（VII）：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、請求項１と同義である〕で示される化合物を環化して、請求項１記載の一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＮＨ−を意味する〕の化合物を得るか、又はｈ）一般式（VIII）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１と同義である〕で示される化合物を環化して、請求項１記載の式（II）〔式中、Ｘは、−Ｏ−を意味する〕の化合物にし、そしてｉ）必要であれば、得られた式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（II）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する、工程を含むことを特徴とする製造方法。１３．治療的に活性な物質として、特に、虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の治療又は予防に適した神経保護物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン及び薬学的に使用可能なそれらの塩。１４．医薬、特に虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の、治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン及び薬学的に使用可能なそれらの塩の用途。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 ＡＡＫ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/505 ＡＡＫＡＡＭ 9454−4ＣＡＡＭＡＡＮ 9454−4ＣＡＡＮＡＢＮ 9454−4ＣＡＢＮＡＢＲ 9454−4ＣＡＢＲＡＤＡ 9454−4ＣＡＤＡＡＤＱ 9454−4ＣＡＤＱＣ０７Ｄ 471/04 １１６ 9283−4ＣＣ０７Ｄ 471/04 １１６１１９ 9283−4Ｃ１１９ 487/04 １４１ 9271−4Ｃ 487/04 １４１ 498/04 １０５ 8415−4Ｃ 498/04 １０５ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＪＰ，ＮＺ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者グロス，ローレンスフランス国、エフ−67850、エルリッシュハイム、リュ・ドゥ・オッフェンドルフ、 44 (72)発明者ハイツ・ナイドハルト，マリー−ポールフランス国、エフ−68870 バルテンハイム、リュ・デュ・ジュラ５ (72)発明者リーメル，クラウスドイツ連邦共和国、デー−79418 シュリーンゲン、ジョアン−ペーター−ヘーベル −シュトラーセ 18 (72)発明者ワイラー，ルネスイス国、ツェーハー−8055 チューリッヒ、フリーゼンベルクシュトラーセ 39

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（II）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、各々独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ又はＲ³Ｒ⁴ＮＳ(Ｏ)₂−を意味し、かつＲ³及びＲ⁴は、低級アルキルを意味し、そしてＲ²は、更に、モルホリノ若しくはチオモルホリノ、１〜３個のＮ原子を有する、５員若しくは６員の複素環（これは、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃基で置換されている）、１〜３個のＮ原子を有する二環式複素環、又は−ＮＲ⁵Ｒ⁶基若しくは−ＯＲ⁵基（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル又は低級アルキルアミノ−低級アルキルを意味する）を意味してもよく、そして式（II）中のＸは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−又は −Ｏ−を意味する〕で示される化合物（２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオンを除く）、並びに薬学的に使用可能なそれらの塩。２．Ｒ¹及びＲ²が、請求項１と同義である、請求項１記載の一般式（Ｉａ）及び（II）の化合物。３．Ｒ¹及びＲ²が、各々、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシを意味する、請求項１記載の一般式（Ｉａ）の化合物。４．８，９−ジクロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；９−クロロ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；９−ブロモ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８，１０−ジクロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８，９−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８−ヨード−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８−クロロ−９−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；８，９−ジニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；及び８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン。５．Ｒ¹が、ニトロを意味し、そしてＲ²が、ピロリジニル又はジメチルアミノを意味する、請求項１記載の一般式（Ｉａ）の化合物。６．９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン；及び８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリン−３，５−ジオン。７．Ｒ¹が、クロロ又はイミダゾリルを意味し、そしてＲ²が、ニトロを意味する、請求項１記載の一般式（Ｉｂ）の化合物。８．９−クロロ−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン；及び９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−２，３，５，６−テトラヒドロ− 〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン。９．Ｒ¹及びＲ²が、各々、水素、ハロゲン又はニトロを意味する、請求項１記載の一般式（II）の化合物。１０．７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−イソキサゾロ〔４，５−ｃ〕キノリン−３，４−ジオン；７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−イソキサゾロ〔４，５−ｃ〕キノリン−３，４−ジオン；７，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３−オン；及び７−クロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３− ｃ〕キノリン−３−オン。１１．特に、虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の治療又は予防のための、請求項１〜１０記載の化合物及び２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン、又は薬学的に許容しうるそれらの塩、並びに治療上不活性な担体物質を含有する医薬。１２．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、ａ）一般式（III）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１と同義であり、そしてＲ⁷は、低級アルキルを意味する〕で示される化合物を環化させ、請求項１記載の一般式（Ｉａ）の化合物にするか、又はｂ）一般式（Ｉａ）の化合物を、プロトン性溶媒中で適切な塩基により転位させ、請求項１記載の一般式（Ｉｂ）の化合物にするか、又はｃ）一般式（III）〔式中、Ｒ¹は、ＮＯ₂を意味し、そしてＲ²、Ｆを意味する〕の化合物を、対応する複素環と反応させて、請求項１記載の式（Ｉａ）〔式中、Ｒ¹は、ＮＯ₂を意味し、そしてＲ²は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃基で置換されている、１〜３個のＮ原子を有する、５員又は６員の複素環を意味する〕の化合物を得るか、又はｄ）一般式（IV）：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、請求項１と同義である〕で示される化合物を環化して、請求項１記載の一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する〕の化合物にするか、又はｅ）一般式（Ｖ）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１と同義である〕で示される化合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＨ＝Ｎ−を意味する〕の化合物を得るか、又はｆ）一般式（VI）：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、請求項１と同義である〕で示される化合物を、触媒の存在下で水素化し、環化及び酸素による自然酸化に付して請求項１記載の一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＣＯ−を意味する〕の化合物を得るか、又はｇ）一般式（VII）：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、請求項１と同義である〕で示される化合物を環化して、請求項１記載の一般式（II）〔式中、Ｘは、−ＮＨ−を意味する〕の化合物を得るか、又はｈ）一般式（VIII）：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１と同義である〕で示される化合物を環化して、請求項１記載の式（II）〔式中、Ｘは、−Ｏ−を意味する〕の化合物にし、そしてｉ）必要であれば、得られた式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（II）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する、工程を含むことを特徴とする製造方法。１３．治療的に活性な物質として、特に、虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の治療又は予防に適した神経保護物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン及び薬学的に使用可能なそれらの塩。１４．医薬、特に虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の、治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−２，５−ジオン及び薬学的に使用可能なそれらの塩の用途。