CZ20004872A3 - Substituovaný triazolopyridazinový derivát - Google Patents
Substituovaný triazolopyridazinový derivát Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004872A3 CZ20004872A3 CZ20004872A CZ20004872A CZ20004872A3 CZ 20004872 A3 CZ20004872 A3 CZ 20004872A3 CZ 20004872 A CZ20004872 A CZ 20004872A CZ 20004872 A CZ20004872 A CZ 20004872A CZ 20004872 A3 CZ20004872 A3 CZ 20004872A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dimethylethyl
- ethyl
- pyridazine
- Prior art date
Links
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical class N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- QKIWQBLNTSQOLY-UHFFFAOYSA-N tpa-023 Chemical compound CCN1N=CN=C1COC(C(=C1)C(C)(C)C)=NN2C1=NN=C2C1=CC=CC=C1F QKIWQBLNTSQOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 3
- LDGXFPTUGULLJC-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=NN=CN21 LDGXFPTUGULLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 claims 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 5
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 29
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 15
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 15
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- ZQYXCGFXZPLEKX-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)methanol Chemical compound CCN1N=CN=C1CO ZQYXCGFXZPLEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXRSWXZVHQRQTP-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-6-chloro-3-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N12N=C(Cl)C(C(C)(C)C)=CC2=NN=C1C1=CC=CC=C1F KXRSWXZVHQRQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- DTUZXHRABOWYAE-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3,6-dichloropyridazine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl DTUZXHRABOWYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 3
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEOIYPLRWRCSMS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1,2,4-triazole Chemical compound CCN1C=NC=N1 FEOIYPLRWRCSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical class C1=CC=NN2C=NN=C21 YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HLIKYPJWBHIEFE-UHFFFAOYSA-N (5-tert-butyl-6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(NN)=NN=C1Cl HLIKYPJWBHIEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCCKQQVXNNAAR-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1F YJCCKQQVXNNAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LAQQFKJHLZWONK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-ol;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(C)CO LAQQFKJHLZWONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=NN=C1Cl JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004160 Ammonium persulphate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHGEGAMYHHUQF-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.CC(=O)C.C(C)#N.C(C)(=O)OCC.CO Chemical compound C(C)(=O)O.CC(=O)C.C(C)#N.C(C)(=O)OCC.CO UJHGEGAMYHHUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- LONQTZORWVBHMK-UHFFFAOYSA-N [N].NN Chemical group [N].NN LONQTZORWVBHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019395 ammonium persulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 201000002426 animal phobia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných triazolopyridazinových derivátů a použití těchto látek k léčebným účelům. Zvláště běží o substituované 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinové deriváty, které jsou ligandy pro receptor GABAa a z tohoto důvodu je možno je použít k léčení různých chorobných psychických stavů.
Dosavadní stav techniky
Receptory pro hlavní inhibiční nervový přenašeč, kyselinu gamma-aminomáselnou, GABA se dělí na dvě hlavní skupiny: (1) receptory GABAa, které náleží do širší skupiny ligandů iontových kanálů a (2) receptory GABAb, které náleží do širší skupiny receptorů pro proteiny G. Od té doby, kdy byly klonovány první typy cDNA s kódovou sekvencí pro jednotlivé receptory GABAa, byla zjištěna řada známých členů těchto látek, uvedená skupina zahrnuje nejméně 6 podjednotek alfa, 4 podjednotky beta, 3 podjednotky gamma, 1 podjednotku delta, 1 podjednotku epsilon a 2 podjednotky ró.
Přestože bylo dosaženo značných pokroků ve znalosti genů pro receptory GABAa, zbývá ještě vysvětlit řadu dalších nejasností, takže znalost různých podtypů se stále nachází téměř na začátku. Předpokládá se, že podjednotka alfa, podjednotka beta a podjednotka gamma jsou nejmenším požadavkem pro vytvoření plně funkčního receptorů GABAa, k jehož expresi dochází po přechodné transfekci buněk příslušnou cDNA. Jak již bylo uvedeno ··· ·· · · · • · · · · · · · · svrchu, existují ještě podjednotky delta, epsilon a ró, tyto podjednotky se však v uvedených receptorech vyskytují pouze v menším množství.
Ze studií velikosti receptorů a jejich pozorováním v elektronovém mikroskopu je možno usoudit, že nativní receptory GABAa existují v.pentamerní formě stejně jako ostatní receptory této skupiny pro iontové kanály. Při výběru nejméně 1 jednotky alfa, 1 jednotky beta a 1 jednotky gamma ze 17 možností celkem, je možno vytvořit více než 10 000 pentamerních kombinací podjednotek. Mimo to při tomto výpočtu není brána v úvahu další možnost permutací, která by padala v úvahu v případě, že by uspořádání podjednotek kolem iontového kanálu nebylo nijak omezeno, v tomto případě by existovalo 120 možných variant pro receptor, tvořený 5 odlišnými podjednotkami.
Sestavy podtypů receptorů, o nichž je známo, že existují, zahrnují mimo jiné alfalbeta2gamma2, alfa2beta2/3gamma2, alfa3betagamma2/3, alfa5beta3gamma2/3, alfa6betagamma2, alfa6betadelta a alfa4betadelta. Sestavy podtypů, které obsahují podjednotku alfal, se nacházejí ve většině oblastí mozku a jsou přítomny patrně ve více než 40 % receptorů GABAň u krys. Sestavy podtypů, které obsahují podjednotky alfa2 a alfa3, jsou přítomny přibližně ve 25 a 17 % receptorů GABAa u krys. Sestavy podtypů s obsahem podjednotky alfa5 se nacházejí především v hippocampu a mozkové kůře a jsou přítomny přibližně ve 4 % receptorů GABAa u krys.
Charakteristickou vlastností všech známých receptorů GABAa je přítomnost řady modulačních míst, jedním z těchto míst je vazné místo pro benzodiazepin BZ. Vazné ·····»·«.
místo pro BZ je nej častěji využívaným modulačním místem receptoru GABAa, jde o místo, přes něž vykonává svůj účinek například řada protiúzkostných látek, jako diazepam a temazepam. Před klonováním genů pro receptory GABAa bylo místo působeni benzodiazepinu děleno na dva podtypy ΒΖ1 a ΒΖ2 na bázi studií s radioaktivními látkami. Podtyp ΒΖ1 byl farmakologickým ekvivalentem receptoru GABAa s obsahem alfal podjednotky v kombinaci s podjednotkou beta a s podjednotkou gamma2. Jde o nej častější podtyp receptoru, který patrně tvoří téměř polovinu všech mozkových receptorů GABAa.
Dvěma dalšími hlavními skupinami jsou podtypy alfa2betagamma2 a alfa3betagamma2/3. Společně tvoří tyto podtypy přibližně dalších 35 % celkového množství receptorů GABAa. Farmakologicky je tato kombinace ekvivalentní receptorům podtypu ΒΖ2, přestože tyto podtypy mohou také obsahovat některé receptory, obsahující podjednotku alfa5. Fyziologická úloha těchto podtypů byla až dosud nejasná vzhledem k tomu, že nebyly známy dostatečně selektivní agonistické nebo antagonistické látky pro tyto receptory.
Nyní se předpokládá, že látky, působící jako agonistické látky BZ na podjednotkách alfalbetagamma2, alfa2betagamma2 a alfa3betagamma2 budou mít žádoucí protiúzkostný účinek. Sloučeniny, které jsou modulátory benzodiazepinového vazného místa na receptoru GABAa a jsou tedy agonisty BZ, budou dále označovány jako látky s agonistickým účinkem na GABAa. Látky tohoto typu, selektivní pro receptor alfal jsou například alpidem a zolpidem, které se klinicky užívají jako hypnotické látky, je také pravděpodobné, že určitá část • · · · · · · · · · · • · · · · · ·· ··· · · · · · .
• · ···· ·· · • · · · ♦ · ·· ··· uklidňujícího účinku, spojeného se známými protiúzkostnými látkami, působícími na vazném místě BZ1, je zprostředkována receptory GABAa, obsahujícími podjednotku alfal. Předpokládá se tedy, že látky s agonistickým účinkem na receptorech GABAa, jejichž účinek je příznivější při interakci s podjednotkami alfa2 a/nebo alfa3 než na receptorech s podjednotkami alfal budou mít protiúzkostný účinek se sníženou tendencí vyvolávat uklidňující účinek. Také látky, které mají antagonistický účinek nebo inverzní agonistický účinek na receptorech s podjednotkami alfal, by mohly být použity k potlačení sedativního nebo hypnotického účinku, vyvolaného agonistickými látkami na receptorech s podjednotkami alfal.
Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními ligandy pro receptory GABAa a je tedy možno je použít k léčení a/nebo prevenci řady poruch centrálního nervového systému. Tyto poruchy zahrnují úzkostné poruchy, jako panické poruchy, popřípadě s agorafobií, agorafobii bez panických poruch, fóbie, týkající se živočichů a dalších fóbií včetně sociální fóbie, obsesivních a nutkavých poruch, poruch v souvislosti se stresem, například posttraumatickým stresem, léčit je možno také generalizované úzkostné poruchy, které mohou být také vyvolány některými látkami, neurózy, křečové stavy, migrénu, depresivní nebo bipolární poruchy, například návratné deprese, dysthymické poruchy, bipolární manické poruchy I a II a cyklothymické poruchy, psychotické poruchy včetně schizofrenie, neurodegenerativní poruchy, vyvolané ischemií mozku, poruchy, spojené s hyperaktivitou a nedostatkem pozornosti a poruchy denního rytmu, například u osob, které trpí důsledky nočních směn
a podobně.
Dalšími poruchami, které mohou být příznivě ovlivněny ligandy pro receptory GABAa, jsou bolestivé stavy, všechny typy zvracení, včetně zvracení po chemotherapii nebo ozařování, pooperačního zvracení a poruch, při nichž se střídá přijímání potravy a zvracení a také bulimia nervosa, dále je možno těmito látkami léčit premenstruální syndrom, svalové křeče nebo sklon k těmto křečím, například u paraplegických nemocných a ztráty sluchu. Tyto látky mohou být použitelné také jako premedikace před operačními výkony nebo pro malé zákroky, jako je endoskopie včetně žaludeční endoskopie.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 98/04559 se popisuje skupina substituovaných 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinových derivátů se 7,8-kondenzovaným kruhem, které jsou selektivními ligandy receptorů GABAa, použitelnými pro léčení a/nebo prevenci neurologických poruch včetně úzkostných a křečových stavů.
Podstata vynálezu
Vynález se týká specifického triazolopyradizinového derivátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí. Tyto látky mají žádoucí vazné vlastnosti na různých podtypech receptorů GABAa. Uvedené látky mají dobrou afinitu jako ligandy pro podjednotky alfa2 a/nebo alfa3 lidského receptorů GABAa. Reaguji příznivěji s podjednotkami alfa2 a/nebo alfa3 než s podjednotkou alfal. Mají tedy selektivní účinnost pro podjednotky alfa2 a/nebo alfa3 vzhledem k podjednotce alfal.
• · • * * *
Sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy pro podtyp receptorů GABAa s vaznou afinitou Ki pro podjednotky alfa2 a/nebo alfa3 nižší než 1 nM, měřeno dále popsaným postupem. Mimo to jsou tyto látky funkčně selektivní pro podjednotky alfa2 a/nebo alfa3. Tyto látky mají zajímavé farmakokinetické vlastnosti včetně dobré biologické dostupnosti při perorálním podáni.
Podstatu vynálezu tvoří 7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy) -3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin vzorce I
(I) a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Uvedené látky spadají genericky do látek, uváděných v dokumentu WO 98/04559. V tomto dokumentu se však specificky neuvádí ani sloučenina vzorce I ani její farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použiti v lékařství budou solemi sloučeniny vzorce I farmaceuticky přijatelné soli. Další soli však mohou být použitelné při výrobě sloučeniny vzorce I nebo f
• · • · · · • · · jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučeniny vzorce I jsou například adiční soli s kyselinami, které je možno vytvořit například smísením roztoku sloučeniny vzorce I s roztokem farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, sírové, methansulfonové, fumarové, maleinové, jantarové, octové, benzoové, šťavelové, citrónové, vinné, uhličité nebo fosforečné.
Uvedené látky je možno použít k léčení a/nebo prevenci úzkostných stavů, podává se účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Obdobným způsobem je možno léčit také křečové stavy, například u nemocných, trpících epilepsií a příbuznými poruchami.
Vazná afinita Ki pro sloučeniny podle vynálezu a jednotku alfa3 lidského receptoru GABAa se stanoví dále uvedeným způsobem. Vazná afinita pro sloučeniny podle vynálezu a podjednotku alfa3 je nižší než 1 nM.
Sloučeniny podle vynálezu vyvolávají selektivní potenciaci odpovědi EC20 GABA u rekombinantní buněčných linií po stálé transfekci, u nichž dochází k expresi podjednotky alfa3 lidského receptoru GABAa ve srovnání s potenciaci odpovědi EC20 GABA u buněčných linií, u nichž dochází k expresi podjednotky alfal lidského receptoru GABAa .
Potenciace odpovědi EC20 GABA u buněčných linií po stálé transfekci, u nichž dochází k exprexi podjednotek • · φ · · · φ • · · · φφ φ · φ φ φ · φ φ · φ φ φ φ φ Φ··· · ··· ·· ·· φφ φφ alfa3 a alfal lidského receptorů GABAa se měří způsobem podle publikace Wafford a další, Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. Postup se s výhodou provádí při použití kultur eukaryotických buněk po stálé transfekci, typicky jde o buňky nižších fibroblastů Ltk”.
Sloučeniny podle vynálezu mají protiúzkostný účinek, jak je možno prokázat kladnou odpovědí na obvyklé testy, zejména na potlačení pití podle publikace Dawson a další, Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117. Mimo to nemají sloučeniny podle vynálezu v podstatě žádný sedativní účinek, jak je možno prokázat výsledkem testu podle publikace Bayley a další, J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213.
Sloučeniny podle vynálezu mají také protikřečový účinek. Tento účinek je možno prokázat schopností blokovat záchvaty křečí, vyvolané pentylentetrazolem u krys a u myší podle publikace Bristow a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.
Vzhledem ke svým účinkům je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu pronikají mozkovou bariérou. Uvedené látky jsou výhodné zejména z toho důvodu, že jsou účinné i po perorálním podání.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento prostředek má s výhodou tvar lékové formy pro jednotlivé podání, jako jsou tablety, pilulky, kapsle, prášky, granuláty, sterilní roztoky nebo suspenze pro parenterální podání,
aerosoly se stanovenou dávkou nebo.spreyem, kapky, ampule nebo čípky, tyto lékové formy mohou být určeny pro perorální nebo parenterálni podáni, podáni nosní sliznicí, pod jazyk nebo pro rektální podání nebo také pro podání inhalací nebo insuflací. Při výrobě pevných lékových forem, například tablet, se účinná složka mísí s farmaceutickým nosičem, jako běžnými složkami tablet, například kukuřičným škrobem, laktózou, sacharózou, sorbitolem, mastkem, kyselinou stearovou, stearanem hořečnatým, hydrogenfosfátem vápenatým nebo různými gumami a dalšími farmaceutickými ředidly, jako je voda za vzniku pevné předběžné směsi, která je homogenní směsí sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli s pomocnými látkami. V případě, že se tyto předběžné směsi označují za homogenní, rozumí se pod tímto pojmem, že účinná složka je rovnoměrně dispergována ve směsi, takže směs je možno okamžitě dělit na stejně účinné dávky, jako tablety, pilulky nebo kapsle. Tyto lékové formy mohou obsahovat 0,1 až 500 mg účinné látky podle vynálezu. Typicky obsahují lékové formy 1 až 100 mg, například 1, 2, 5, 10, 25, 50 nebo 100 mg účinné složky. Tablety nebo pilulky je možno opatřit povlakem nebo je možno připravit tak, aby došlo k prodlouženému uvolňování účinné látky. Tableta nebo pilulka může například obsahovat vnitřní složku a vnější složku, která tvoří obal vnitřní složky. Obě složky mohou být od sebe odděleny enterosolventní vrstvou, která odolává rozpadu v žaludku a umožňuje průchod vnitřní složky v neporušeném stavu do dvanáctníku, kde dochází k pomalému uvolnění účinné látky. Jako enterosolventní vrstvu nebo povlak je možno použít různé materiály, jako různé polymerní kyseliny a směsi těchto kyselin s dalšími materiály, jako je šelak, cetylalkohol a acetáty celulózy.
• * • · ·
• ·
Kapalné lékové formy podle vynálezu je možno podávat perorálně nebo injekčně. Může jít o vodné roztoky, ochucené sirupy, suspenze ve vodě nebo v oleji a ochucené suspenze v jedlých olejích, jako je olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo arašídový olej, může jít také o elixíry a podobné prostředky. Vhodná dispergační a suspenzní činidla pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přírodní gumy, jako je tragakanth, akacie, alginát, dextran, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo.želatina.
Při léčbě úzkostných stavů se vhodná dávka pohybuje v rozmezí 0,01 až 250 mg/kg denně, s výhodou 0,05 až 100 a zvláště 0,05 až 5 mg/kg denně. Tyto sloučeniny je možno podávat v uvedeném množství také rozděleně, obvykle 1 až 4krát denně.
Sloučeniny vzorce I je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou vzorce IV
kde L1 znamená odštěpitelnou skupinu.
(IV) ·
• · · · • · ·
Odštěpitelnou skupinou ve významu L1 je typicky atom halogenu, zvláště chloru.
Reakce se s výhodou provádí tak, že se reakční složky smísí ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti baze. Typickým rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid, vhodnou baží je silná baze, například hydrid sodíku. Dalším výhodným rozpouštědlem je dimethylsulfoxid a vhodnou baží uhličitan česný. Ve velmi výhodném provedení je rozpouštědlem 1-methyl, 2-pyrrolidinon a jako baze se použije hydroxid sodný, v tomto případě se reakce s výhodou provádí při teplotě v blízkosti 0 °C.
Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V s v podstatě ekvimolárním množstvím hydrazinového derivátu vzorce VI
(VI) kde L1 má svrchu uvedený význam a L2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, po ukončení reakce je možno v případě potřeby oddělit jednotlivé izomery výsledné směsi obvyklými postupy.
♦ · φ φ
Odštěpitelnou skupinou ve významu L2 je typicky atom halogenu, s výhodou atom' chloru. V meziproduktech obecného vzorce V mohou být odštěpitelné skupiny L1 a L2 stejné nebo odlišné, obvykle však jsou stejné a s výhodou obě znamenají atom chloru.
Reakce mezi sloučeninami vzorce V a VI se obvykle uskuteční zahříváním reakčních složek v přítomnosti zdroje protonů, jako je triethylaminhydrochlorid, reakce typicky probíhá při teplotě varu inertního rozpouštědla, jako xylenu nebo 1,4-dioxanu pod zpětným chladičem.
Meziprodukty obecného vzorce III je také možno připravit tak, že se nechá reagovat hydrazinový derivát obecného vzorce VII s aldehydovým derivátem vzorce VIII
kde L1 má svrchu uvedený význam, s následnou cyklizací Schiffovy baze, která se při tomto postupu získá jako meziprodukt.
Reakce mezi sloučeninami vzorce VII a VIII se běžně provádí v kyselém prostředí, například v přítomnosti anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové. Cyklizace Schiffovy baze, získané jako meziprodukt, se
| • · ♦ ·· 9 • 99· | ·♦ *··· • * 9 ♦ ♦ 9 | ·· • 9 9 9 | 9 9 9 |
| • · ♦ | ♦ 99 · « | 9 « | |
| • · · | • ♦ · · | 9 9 | |
| • · 9 · · | ·· ·· | 9 9 | 9 9 9 |
snadno uskuteční působením chloridu železitého ve vhodném rozpouštědle, jako alkoholu, např. ethanolu při vyšší teplotě, typicky při teplotě y rozmezí 60 až 70 °C.
Meziprodukty obecného vzorce VII .je možno připravit tak, že se nechá reagovat příslušná sloučenina obecného vzorce V ve svrchu uvedeném významu s hydrazinhydrátem, typicky v isobutylalkoholu při vyšší teplotě, například v blízkosti 90 °C, nebo v 1,4-dioxanu při teplotě varu pod zpětným chladičem, po ukončení reakce se výsledný produkt popřípadě rozdělí na své isomery běžným způsobem.
Meziprodukty svrchu uvedeného obecného vzorce III je také možno připravit tak, že se nechá reagovat hydrazinový derivát obecného vzorce VII se sloučeninou IX
F
kde Q znamená reaktivní karboxylátovou skupinu, s následnou cyklizací takto získaného hydrazidového derivátu obecného vzorce X
(X) * ♦ kde 1/ má svrchu uvedený význam.
Vhodným významem pro reaktivní karboxylátovou skupinu Q jsou například estery, jako alkylestery s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, anhydridy kyselin, například směsné anhydridy s alkankyselinami o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenidy kyselin, například chloridy kyselin a acylimidazoly. Vhodným významem pro Q je chlorid kyseliny.
Reakce mezi sloučeninami vzorce VII a IX se snadno uskutečni za bazických podmínek, například v přítomnosti triethylaminu, obvykle v inertním rozpouštědle, jako diethyletheru a typicky při teplotě v blízkosti 0 °C. Cyklizaci výsledné sloučeniny vzorce X je pak možno snadno uskutečnit působením 1,2-dibrom-l,1,2,2-tetrachlorethanu a trifenylfosfinu v přítomnosti baze, jako triethylaminu a v interním rozpouštědle, jako acetonitrilu, typicky při teplotě v blízkosti 0 °C.
Při výhodném provedení tohoto postupu je možno reakci mezi sloučeninami vzorce VII a IX uskutečnit tak, že se reakční složky smísí v rozpouštědle, například l-methyl-2-pyrrolidinonu při teplotě v blízkosti 0 °C, cyklizace takto získané sloučeniny vzorce X se pak provádí přímo v reakční směsi jejím zahřátím na teplotu přibližně 130 °C.
Při reakci mezi sloučeninami vzorce V a hydrazinhydrátem nebo sloučeninou vzorce VI může, jak již bylo svrchu uvedeno, vzniknout směs izomerních produktů v závislosti na tom, zda atom dusíku hydrazinu nahradí odštěpitelnou skupinu L1 nebo L2. To znamená, že kromě *♦ « · požadovaného produktu vzorce III nebo VII může ještě v určitém množství vzniknout alternativní isomer. V tomto případě může být vhodné rozdělit výslednou směs isomerů běžnými postupy, například chromatografií.
Podle dalšího možného postupu je' možno sloučeninu vzorce I připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce XI nebo její 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-onový tautomer se sloučeninou obecného vzorce XII
(XII) kde L3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu.
Odštěpitelnou skupinou L3 je s výhodou atom halogenu, typicky atom chloru nebo bromu.
Reakce mezi sloučeninami vzorce XI a XII se obvykle provádí tak, že se reakční složky smísí ve vhodném rozpouštědle, typicky N,N-dimethylformamidu v přítomnosti silné baze, například hydridu sodíku.
Meziprodukty vzorce XI je možno snadno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce III ve svrchu uvedeném významu nechá reagovat s hydroxidem alkalického kovu, například s hydroxidem sodným. Reakce se obvykle ·· ♦ · provádí v inertním rozpouštědle, jako vodném 1,4-dioxanu, ideálně při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Podle dalšího postupu je možno sloučeninu vzorce I připravit tak, že se nechá reagovat kyselina trimethyloctová se sloučeninou vzorce XIII
(XIII) v přítomnosti dusičnanu stříbrného a persíranu amonného.
Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, například ve směsi vody a acetonitrilu nebo pouze ve vodě, popřípadě v kyselém prostředí, například v přítomnosti kyseliny trifluoroctové nebo sírové, typicky při vyšší teplotě.
Meziprodukt obecného vzorce XIII odpovídá sloučenině obecného vzorce I, v níž chybí terc.butylová skupina v poloze 7, takže meziprodukt vzorce XIII je možno připravit analogickými postupy jako výslednou látku vzorce I.
Podle ještě dalšího možného postupu se
| « · | • · 4« ·« | 9 9 |
| • 999 | • · · ♦ · ♦ | 9 9 9 9 9 |
| 9 9 | * · 9 9 | 9 9 9 |
| • 9 | 9 · · « | 9 · |
| • 9 9 | 99 99 | 99 9 |
sloučenina vzorce I připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XV
(XV) (XIV) kde M znamená skupinu -B(OH)2 nebo -Sn(Alk)3, kde alk znamená Cl-C6alkyl, typicky n-butyl a
L4 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu.
Odštěpitelnou skupinou ve významu L4 je s výhodou atom halogenu, například atom bromu.
Vhodným katalyzátorem na bázi přechodného kovu pro reakci mezi sloučeninami vzorce XIV a XV je například dichlor bis (trifenylfosfin)-paladium(II) nebo tetrakis(trifenylfosfin)-paladium(0).
Reakce mezi sloučeninami vzorce XIV a XV se běžně provádí v inertním rozpouštědle, jako N,Ndimethylformamidu, typicky při vyšší teplotě.
Meziprodukty obecného vzorce XIV je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce IV ve svrchu uvedeném významu se • · 9 · sloučeninou obecného vzorce XVI
* kde L1 a L4 mají svrchu uvedený význam, za podmínek, analogických podmínkám, uvedeným pro reakci mezi sloučeninami vzorce III a IV.
Meziprodukt vzorce IV je možno připravit způsobem podle EP-A-0421210 nebo analogickými postupy. Vhodné postupy jsou popsány v následujících příkladech.
Meziprodukty vzorce V je možno připravit tak, že se nechá reagovat kyselina trimethyloctová se sloučeninou obecného vzorce XVII
L-
kde L1 a L2 mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti dusičnanu stříbrného a persíranu amonného za podmínek, analogických podmínkám, popsaným svrchu pro reakci mezi kyselinou trimethyloctovou a sloučeninou (XVII) • · vzorce XIII.
V případě, že L1 a L2 ve sloučenině XVII znamenají atomy chloru, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti kyseliny trifluoroctové.
V případě, že se výchozí látky obecného vzorce VI, VIII, IX, XII, XV, XVI a XVII běžně nedodávají, je možno je připravit postupy, analogickými těm, které budou uvedeny v následujících příkladech nebo běžnými známými postupy.
V průběhu některého ze svrchu uvedených syntetických postupů může být zapotřebí a/nebo může být žádoucí chránit některé citlivé nebo reaktivní skupiny v kterékoliv sloučenině. To je možno uskutečnit vazbou běžných ochranných skupin, tak jak je shrnuto v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973 a T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Ohn Wiley & Sons, 1991. Ochranné skupiny je možno odstranit známým způsobem v jakémkoliv vhodném následujícím stupni.
Byly připraveny a charakterizovány 4 bezvodé polymorfní formy, 2 solváty a 1 dihydrát 7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazinu vzorce I. Všechny polymorfní formy a solváty se postupně mění na thermodynamicky nej stálejší formu, polymorfní formu A, která bude dále uvedena v příkladu 3, zejména v případě mícháni ve formě suspenze ve vodě. Dihydrát polymorfní formy A je stálý, avšak pouze při vyšší vlhkosti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory vazby 3H-flumazenilu na vazné misto pro benzodiazepin lidského receptorů GABAa s obsahem podjednotky alfa2 nebo alfa3 v buňkách po stálé transfekci Ltk”.
Reakční činidla
- fyziologický roztok chloridu sodného s fosfátovým pufrem PBS,
- pufr k provedení zkoušek: 10 mM KH2PO4, 100 mM KC1, pH 7,4 při teplotě místnosti,
- 3H-flumazenil, 18 nM pro buňky alfalbeta3gamma2, 18 nM pro buňky alfa2beta3gamma2 a 10 nM pro buňky alfa3beta3gamma2 v pufru k provedení zkoušek,
- flunitrazepam 100 mikroM v pufru k provedení zkoušek,
- buňky, uvedené do suspenze v pufru k provedeni zkoušek (1 plotna na 10 ml).
Oddělení buněk
Od buněk se oddělí supernatant. Přidá se přibližně ml PBS. Buňky se oddělí a uloží do zkumavky pro odstředění s objemem 50 ml. Postup se opakuje při použití dalších 10 ml PBS, aby bylo zajištěno úplné oddělení buněk. Pak se buňky odstředí 20 minut při 3000 otáčkách za minutu, načež se popřípadě zmrazí. Usazenina buněk se znovu uvede do suspenze v 10 ml pufru na plotnu s rozměrem 25 x 25 cm.
Provedení zkoušky
Zkoušku je možno uskutečnit na plotnách s 96 vyhloubeními nebo ve zkumavkách. Každá zkumavka obsahuje:
- 300 mikrolitrů pufru k provedení zkoušek, • · ·♦ · · « · · · • · · « · · · ··· » * · · · • · · · · · · ·♦ ·· ·· ···
- 50 mikrolitrů 3H-flumazenilu v konečné koncentraci pro alfalbeta3gamma2 1,8 nM, pro alfa2beta3gamma2 1,8 nM a pro alfa3beta3gamma2 1,0 nM,
- 50 mikrolitrů pufru nebo rozpouštědla jako nosného prostředí, například 10% DMSO, zkoumaná látka nebo flunitrazepam ke stanovení nespecifické vazby v konečné koncentraci 10 mikroM,
- 100 mikrolitrů buněk.
Vzorky se inkubují 1 hodinu při teplotě 40 °C a pak se zfiltrují při použití zařízení Tomtec nebo Brandel a filtrů GF/B, načež se buněčný materiál promyje 3 x 3 ml chladného pufru k provedení zkoušek. Filtry se suší a radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilací.
Očekávaná hodnota pro úplnou vazbu je 3000-4000 dpm a méně než 200 dpm pro nespecifickou vazbu při použití kapalinové scintilace nebo 1500-2000 dpm celkem a méně než 200 dpm pro nespecifickou vazbu při použití pevného scintilačního materiálu meltilex. Parametry vazby se stanoví nelineární analýzou regrese nejmenších čtverců, ze získaných hodnot je možno vypočítat pro každou zkoumanou látku inhibiční konstantu Ki.
Uvedeným testem byly podrobeny zkouškám sloučeniny z následujících příkladů a bylo zjištěno, že tyto látky mají hodnotu Ki pro náhradu 3H-flumazenil na podjednotce alfa2 a/nebo alfa3 lidského receptoru GABAa nižší než 1 nM.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
44*4
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2—fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3— -b]pyridazin
a) 3,6-dichlor-4- (1,1-dimethylethyl)pyridazin
53,6 ml, 1,0 mol koncentrované kyseliny sírové se opatrně přidá k míchané suspenzi 50,0 g, 0,34 mol
3,6-dichlorpyridazinu v 1,25 1 vody. Výsledná směs se pak zahřívá na teplotu 70 °C a při této teplotě se přidá 47,5 ml, 0,41 mol kyseliny trimethyloctové. Pak se v průběhu přibližně 1 minuty přidá ještě roztok 11,4 g, 0,07 mol dusičnanu stříbrného ve 20 ml vody. Po tomto přidání se reakční směs mléčně zakalí. Pak se v průběhu 20 až 30 minut přidá roztok 230 g, 1,0 mol persíranu amonného v 0,63 1 vody. Vnitřní teplota směsi se zvýší na přibližně 85 °C. V průběhu přidávání se vytváří výsledná látka jako lepkavá sraženina. Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá ještě 10 minut a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pak se směs vlije do ledu a alkalizuje se koncentrovaným vodným amoniakem, přičemž se popřípadě přidává další led k udržení teploty pod 10 °C. Vodná směs se extrahuje 3 x 300 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá 55,8 g surového produktu ve formě oleje. Tento olej se čistí chromatografií na silikagelu při použití 0 až 15 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se ve
Φφφ φ ♦ φ φ * « φ · výtěžku 53 % získá 37,31 g výsledného produktu.
XH NMR (360 MHz, d6-DMSO) delta 1,50 (9H, s), 7,48 (lH,s), MS (ES+) m/e 205 [MH] + .
b) 6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-3-(2—fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
Směs 20 g, 0,097 mol 3,6-dichlor-4-(1,1-dimethylethyl)pyridazinu, 22,6 g, 0,145 mol 2-fluorbenzhydrazidu a 20 g, 0,0145 mol triethylaminhydrochloridu v 1,2 1 dioxanu se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 4 dny pod proudem dusíku. Po zchlazení se těkavý podíl odstraní ve vakuu a zbytek se rozetře s 200 ml dichlormethanu, směs se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čisti chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 0% až 25% ethylacetát v dichlormethanu, čímž se ve výtěžku 44 % získá 12,95 g produktu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (360 MHz, CDC13) delta 1,57 (9H,s), 7,26-7,35 (2H,m), 7,53-7,60 (1H, m), 7,89-7,93 (1H, m) , 8,17 (1H, s), MS (ES+) m/e 305 [MH]+, 307 [MH]+.
c) (2-ethyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)methanol
K roztoku 10 g, 0,145 mol 1,2,4-triazolu ve 150 ml DMF se při teplotě místnosti přidá 6,4 g, 0,16 mol hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji po jednotlivých podílech v průběhu 15 minut. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, načež se zchladí na ledové lázni a v průběhu 10 minut se po kapkách přidá 14 ml, 0,174 mol jodethanu. Pak se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a
| • | ·· | ·»·· | • « | ||
| ·· | • | « * | • | ♦ · · | |
| • | ··· | • | l | • · | |
| • | • · | • * | • · | • · | |
| • | • · | • · | • · | • · | |
| 9·· | ♦ · | ·· | ·· | ·· 9 |
ještě 3 hodiny se míchá, načež se rozpouštědlo odpaří ve vysokém vakuu na odparek, který se dělí mezi 300 ml vody a 3 x 300 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem horečnatým, načež se zfiltrují a odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který se čistí destilací při teplotě 120 °C a tlaku přibližně 2,6 kPa, čímž se získá 2,4 g 1-ethyl-l,2, 4-triazolu, znečištěného přibližně 15 % DMF. 2,4 g, 0,025 mol surového produktu se rozpustí ve 35 ml bezvodého THF, zchladí na -40 °C a pak se v průběhu 20 minut pomalu přidá 16,2 ml, 0,026 mol n-butyllithia ve formě 1,6 M roztoku v hexanu, přičemž teplota se udržuje na stálé hodnotě. Pak se přidá ještě 2,03 ml, 0,025 mol DMF a po 15 minutách se reakční směs nechá pomalu zteplat v průběhu 2 hodin na teplotu místnosti. Pak se k reakční směsi přidá 2 ml methanolu a pak ještě 1 g, 0,026 mol hydroborátu sodíku, načež se roztok ještě 14 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 6 x 50 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na odparek, který se čistí chromatografií na silikagelu při použití 0 až 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 3 % získá výsledný produkt ve formě 0,5 g špinavě bílé pevné látky.
2Η NMR (250 MHz, CDC13) delta 1,48 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,25 (2H, q, J-7,3 Hz), 4,75 (2H, s), 5,14 (1H, br s), 7,78 (1H, s).
d) 7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-l,2,4-triazol-3-
-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
| • ·· | ·· ···· | ·· | • |
| ·· · | • Φ · | • · | • · |
| • ··· | • · · | • · | • |
| • · · | • · · · · | • · | • |
| • · · | • · · · | • · | • |
| ··· ·· | ·· ·· | ·· | ··· |
K roztoku 0,094 g, 0,74 mmol (2-ethyl~2H-l,2,4-triazol-3-yl)methanolu a 0,15 g, 0,49 mmol 6-chlor-7- (1,1-dimethylethyl)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3~b]jpyridazinu v 10 ml DMF se přidá 0,024 g, 1,1 molárního ekvivalentu hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji a pak se reakčni směs 30 minut míchá při teplotě místnosti. Po této době se reakčni směs zředí 80 ml vody, vysřážená pevná látka se odfiltruje a několikrát se promyje na nálevce se sintrem vodou. Pak se pevná látka nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se ve výtěžku 44 % získá 0,085 g čistého výsledného produktu: 2Η NMR (250 MHz, CDC13) delta 1,40-1,47 (12H, m), 4,14 (2H, t, J=7,3 Hz), 5,26 (2H, s), 7,26-7,38 (2H, m), 7,537,58 (1H, m), 7,86-7,90 (1H, m), 7,93 (1H, s), 7,99 (lh, s), MS (ES+) m/e 396 [MH] + .
Analýza pro C20H22FN7O vypočteno C 60,75 H 5,61 N 24,79 % nalezeno C 61,02 H 5,45 N 24,75 %.
Příklad 2
7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, alternativní způsob výroby
a) 3, 6-dichlor-4-(1,1-dimethylethyl)pyridazin
Směs 100 g, 0,67 mol dichlorpyridazinu, 96 g,
0,94 mol kyseliny trimethyloctové a 800 ml vody v nádobě s objemem 10 litrů, opatřené míchadlem, se zahřeje na °C, čímž vznikne dvoufázový roztok. Ke směsi se přidá roztok 11,4 g, 0,134 mol dusičnanu stříbrného ve 125 ml vody v jediném podílu, čímž vznikne zakalený roztok. Pak se najednou přidá ještě 10,3 ml, 0,134 mol kyseliny trifluoroctové. Pak se po kapkách přidá ještě roztok 245 g, 1,07 mol persíranu amonného v 500 ml vody v průběhu 45 až 60 minut, čímž vznikne v suspenzi exothermní reakce, při níž se teplota obvykle zvýší na hodnotu 75 až 80 °C a je možno ji řídit rychlostí přidávání persíranu. Teplota se udržuje na 75 °C ještě další hodinu a pak se směs zchladí na teplotu místnosti. Reakční směs se pak extrahuje 1 litrem isobutylalkoholu a vodná vrstva se odloží. Organická vrstva se promyje
250 ml vody, která se odloží. Výtěžek je 97 %, to znamená 134 g produktu při HPLC. Roztok produktu v isobutylalkoholu se použije jako takový v následujícím stupni.
b) 6-chlor-5- (1,1-dimethylethyl) pyridazín-3-ylhydrazin ml, 1,95 mol hydrazinhydrátu se přidá k roztoku ze stupně (a) v isobutylalkoholu v nádobě s objemem 3 litry a vzniklá směs se 20 hodin zahřívá na teplotu 90 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a spodní vodná vrstva se odloží. Zbývající podíl se promyje 450 ml vody a voda, použitá k promytí se odloží. Reakční směs se pak nechá destilovat za sníženého tlaku tak dlouho, až počne krystalizovat výsledný produkt, načež se přidá 550 ml l-methyl-2-pyrolidinonu, NMP. V destilaci se dále pokračuje k odstranění posledních zbytků isobutylalkoholu. Výsledný roztok se užije jako takový v následujícím stupni.
c) 6-chlor-7- (1,1-dimethylethyl) -3- (2-fluorfenyl) -1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
103 g, 0,65 mol 2-fluorbenzoylchloridu se po kapkách přidá k roztoku ze stupně (b) v NMP, zchlazenému na 0 °C, přičemž vnitřní teplota roztoku se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs 2 hodiny zahřívá na teplotu 130 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, čímž dojde ke krystalizaci produktu. V průběhu 30 minut se po kapkách přidá 1,3 litru vody. Výsledná suspenze se zchladí na 10 °C a pevný podíl se odfiltruje a pak suší za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 71 %, vztaženo na výchozí 3,6-dichlorpyridazin získá celkem 145 g produktu.
d) 1-ethyl-l,2,4-triazol
100,0 g, 1,45 mol 1,2,4-triazolu v 950 ml bezvodého THF se zchladí na 0 °C a najednou se přidá 220 g, 1,45 mol 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, DBU. Reakční směs se míchá 30 minut až do úplného rozpuštění složek. Stále ještě na chladicí lázni se směsí vody a ledu se po kapkách v průběhu 15 minut přidá 317 g, 2,03 mol jodethanu, čímž vnitřní teplota směsi stoupne na 30 °C. Pak se reakční směs míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti, po této době se hydrojodid DBU odfiltruje. Zfiltrovaný roztok se použije jako takový v následujícím stupni.
e) (2-ethyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)methanol ····· ·· ·· · ·
Míchaný roztok z předchozího stupně se zchladí na vnitřní teplotu -75 °C v lázni s acetonem a pevným oxidem uhličitým. Pak se po kapkách v průběhu 25 minut přidá 458 ml hexyllithia ve formě 33% roztoku v hexanech, přičemž se vnitřní teplota směsi udržuje na hodnotě nižší než -55 °C. Reakčni směs se nechá stát 30 minut a současně se teplota znovu sníží na -75 °C, načež se v průběhu 10 minut po kapkách přidá 108 ml, 1,39 mol čistého DMF, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje na hodnotě nižší než -60 °C. Pak se reakčni směs nechá stát ještě' 90 minut při teplotě -70 °C, pak se chladicí lázeň odstraní a směs se nechá zteplat v průběhu 30 minut až na 0 °C. V průběhu 10 minut se ke směsi přidá 340 ml průmyslového methylovaného ethanolu. Pak se po částech přidává 26,3 g, 0,695 mol hydroborátu sodného, přičemž vnitřní teplota se udržuje pod 6 °C. Po skončeném přidávání se reakčni směs nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě 1 hodinu. Pak se reakce zastaví opatrným přidáním 200 ml 2 M kyseliny sírové, pak se směs míchá ještě 20 hodin při teplotě místnosti. Po této době se reakčni směs zkoncentruje na 675 ml a najednou se přidá 135 g síranu sodného. Reakčni směs se zahřeje na 35 °C a míchá ještě 15 minut. Roztok se pak extrahuje 2 x 675 ml isobutylalkoholu s teplotou 45 °C. Organické frakce se spojí, za sníženého tlaku se odpaří na objem 450 ml, čímž dojde ke krystalizaci produktu. Přidá se 1,125 litrů heptanu a suspenze se dále koncentruje za sníženého tlaku k odstranění zbytků isobutylalkoholu. Pak se směs doplní heptanem na objem 680 ml. Po zchlazení na 0 °C se ve výtěžku 74 %, vztaženo na výchozí 1,2,4-triazol získá 137 g výsledného produktu.
f) 7-(1,1-dimethylethyl)-6- (2-ethyl-2H-l,2,4-triazol~3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-
-b]pyridazin
Postup A
255 g, 0,819 mol, 6-chlor-7-(l,l,-dimethylethyl)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazinu, 125 g, 0,983 mol (2-ethyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)methanolu a 640 g, 1,966 mol uhličitanu česného se vloží do nádoby s objemem 10 litrů, opatřené michadlem. Ke směsi se najednou přidá 2,5 litru dimethylsulfoxidu a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Tím dojde ke krystalizaci produktu. Reakční směs se udržuje na teplotě nižší než 25 °C a po kapkách se přidává v průběhu 45 minut celkem 5 litrů vody. Po zchlazení na 10 °C se produkt ze suspenze oddělí filtrací a filtrační koláč se promyje 1,75 litry vody. Sušením při teplotě 50 °C ve vakuu se získá ve výtěžku 98 % celkem 317 g produktu ve formě bílé pevné látky.
Postup B g, 32,12 mmol 6-chlor-7-(1,1,-dimethylethyl)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazinu, a 5,01 g, 38,55 mmol (2-ethyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)methanolu se vloží do nádoby s objemem 500 ml, opatřené michadlem. Pak se najednou přidá 100 ml NMP a reakční směs se míchá až do úplného rozpuštění složek. Pak se reakční směs zchladí na 0 °C a přidá se 4,02 g, 46 mmol hydroxidu sodného jako roztok z koncentrací 48 % hmotnostních v jediném podílu. Směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě 0 ’C, v průběhu této doby počne produkt krystalizovat. Pak se v průběhu minut po kapkách přidá 100 ml vody a suspenze se nechá stát ještě 30 minut. Produkt se odfiltruje a filtrační koláč se promyje 100 ml vody. Sušením ve vakuu při teplotě 50 °C se ve výtěžku 98 % získá 12,50 g produktu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 3
Tvorba a vlastnosti polymorfních forem a solvátů 7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazinu
7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, který bude dále uváděn jako sloučenina vzorce I, byl překrystalován z několika organických rozpouštědel a výsledné pevné látky byly sušeny ve vakuu přes noc při teplotě 50 °C, pokud není uvedeno jinak. Každý vzorek byl pak sledován v optickém mikroskopu, diferenciální kalorimetrií DSC a byly provedeny také gravimetrické analytické zkoušky TGA a difrakce v rtg-záření ve formě prášku, XRPD. Byly prokázány 4 odlišné bezvodé polymorfní formy, 1 hydrát a 2 solváty, výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1. Polymorfní formy sloučeniny I • · · · ···· · · • · · · · · · • · · · · · · ·
| Polymorfní forma | Rozpouštědlo pro překrystalování | Tvar krystalků | Teplota tání (°C) |
| A | methanol ethylacetát acetonitril aceton kyselina octová/voda | Podlouhlé, pravoúhlé nebo nepravidelné | ~ 186 |
| B | isobutanol | Podlouhlé, pravoúhlé nebo nepravidelné | ~ 181 |
| C | dimethylformamid tetrahydrofuran | j ehlicovité | ~ 170 |
| D | isopropanol isobutanol | jehlicovité | ~ 170 |
| Solvát s methanolem | methanol (sušený vzduchem) | nepravidelné | ~ 18 6 |
| Solvát s ethanolem | ethanol | nepravidelné | ~ 18 6 |
Polymorfní forma Ά
Polymorfní forma A je tvořena nepravidelnými nebo podlouhlými pravoúhlými dvojlomnými krystaly. Má jeden hlavní endothermní vrchol v DSC při teplotě přibližně 186 °C, v této oblasti tato polymorfní forma taje. V případě některých vzorků této formy není tání kontinuální a vznikají nepravidelné křivky, na nichž je možno pozorovat hrby. Polymorfní forma A je bezvodá a při TGA není možno prokázat ztráty. Forma má typický difraktogram při XRPD s dvěma vrcholy při 2Θ « 7,3°.
• · ·· · · ·· • · · · ·
Polymorfni forma B
Polymorfni forma B je tvořena nepravidelnými nebo podlouhlými pravoúhlými dvoj lomnými krystalky. Má jeden hlavní endothermní vrchol při DSC přibližně 181 °C, kdy tato forma taje. Forma je bezvodá a není možno prokázat ztráty hmotnosti při TGA. Difraktogram XRPD je charakteristický.
Polymorfni forma C
Polymorfni forma C je tvořena jehličkovitými dvoj lomnými krystalky. Thermogramy při DSC mají endothermní vrchol při 170 °C, exothermní fázi při 173 °C a malý endothermní vrchol při 181 °C, další endothermní vrchol při tání při teplotě 186 °C. Při gravimetrické analýze nebyly pozorovány ztráty.
Polymorfni forma D
Polymorfni forma D je tvořena jehličkovitými dvoj lomnými krystalky. Difraktogram XRPD je podobný difraktogramu polymorfni formy C. Je však možno pozorovat významné rozdíly, zejména přídatné vrcholy při hodnotě 2Θ = 9,861, 15,113, 18,015 a 22,224. Při DSC polymorfni formy D je možno pozorovat velmi široký exothermní vrchol při 108 °C, následovaný endothermní fází a dalšími exothermními vrcholy při 170 a 173 °C stejně jako v případě polymorfni formy C. Hlavní exothermní vrchol pro teplotu tání se nachází přibližně při 181 °C, je ještě možno pozorovat menší vrchol pro teplotu tání při teplotě 186 °C. Při TGA nebyly pozorovány žádné ztráty.
Solvát s methanolem
Thermogram tohoto solvátů při DSC má jednu endothermní fázi při teplotě přibližně 157 °C vzhledem ke ztrátě methanolu a další při 186 °C vzhledem k tání. Při TGA je možno pozorovat postupnou ztrátu až do teploty 150 °C, kdy je možno pozorovat rychlejší ztrátu, která odpovídá endothermní fázi, pozorované při DSC. Tato rychlejší ztráta může mít několik fází, výsledek je odlišný u překrystalovaných vzorků, které přesně neodpovídají stechiometrickému solvátů. Sledování methanolových par u polymorfní formy A naznačuje přítomnost hemisolvátu. Difraktogram XRPD pro tuto formu je charakteristický.
Solvát s ethanolem
Tento solvát je charakteristický thermogramem při DSC, který má endothermní fázi přibližně při 111 °C, odpovídající ztrátě ethanolu a dalších při 186 °C, kdy dochází k tání. Ztráty při TGA jsou variabilní pro různě překrystalované vzorky a pohybují se v rozmezí 4 až 6,5 %, což neodpovídá stechiometrickému solvátů. Difraktogram XRPD je charakteristický.
Hydrát polymorfní formy A
Na obr. 1 je znázorněna isotherma pro adsorpci a desorpci polymorfní formy A sloučeniny vzorce I při teplotě 25 °C. Toto sledování sorpce par prokazuje tvorbu dihydrátu nad relativní vlhkostí RH 80 % při teplotě • · ♦ ♦ · · · • · · · · · ·· °C. Dochází k hysteresi, prokazující tvorbu hydrátu, k desorpci dochází při RH přibližně 60 %.
Na obr. 2 jsou znázorněny difraktogramy XRPD pro polymorfní formu A sloučeniny vzorce Iv bezvodé formě a pro její dihydrát. Difraktogram dihydrátu byl získán při použití zvlhčeného vzorku polymorfní formy A a prokazuje podstatné rozdíly mezi oběma formami. Hlavní změnou v difrakci je ztráta vrcholu při 2Θ = 11,2° a vznik dvou hlavních vrcholů při 2Θ = 11,9 a 12,3°.
Přeměna polymorfních forem sloučeniny vzorce I na polymorfní formu A
V případě, že se uvedou do suspenze ve vodě, mění se všechny polymorfní formy a solváty, tak jak byly svrchu popsány na polymorfní formu A v průběhu 1 až 4 dny, což prokazuje, že běží o nejstálejší formu při teplotě místnosti. Přeměna je pomalá vzhledem k malé rozpustnosti sloučeniny vzorce I ve vodě v poměru k velkému množství pevné látky v suspenzi.
Údaje při difrakci v rtg-záření ve formě prášku
Na obr. 3 jsou znázorněny difraktogramy XRPD polymorfních forem A, B, C a D bezvodé sloučeniny vzorce I, difraktogramy solvátů s methanolem a ethanolem a difraktogram dihydrátu polymorfní formy A. Odpovídající číselné údaje jsou dále uvedeny.
Polymorfní forma A:
difrakce v rtg-záření
| Úhel 29 | Hodnota d 9 A | Intenzita | Intenzita % | Úhel 26 | Hodnota d o A | Intenzita | Intenzita % |
| 7.243 | 12.19523 | 2214 | 88.5 | 22.885 | 3.88289 | 195 | 7.8 |
| 7.559 | 11.68660 | 613 | 24.5 | 23.621 | 3.76351 | 307 | 12.3 |
| 8.601 | 10.27227 | ' 50 | 2 | 23.67 | 3.75587 | 256 | 10.2 |
| 9.694 | 9.11647 | 211 | 8.4 | 23.767 | 3.74068 | 253 | 10.1 |
| 10.703 | 8.25928 | 270 | 10.8 | 24.12 | 3.68684 | 102 | 4.1 |
| 11.027 | 8.01719 | 213 | 8.5. | 24.518 | 3.62778 | 281 | 11.2 |
| 11.239 | 7.86640 | 1464 | 58.5 | 25.223 | 3.52803 | 162 | 6.5 |
| 12.943 | 6.83420 | 2501 | 100 | 25.275 | 3.52082 | 185 | 7.4 |
| 13.441 | 6.58218 | 41 | 1.6 | 25.478 | 3.49324 | 808 | 32.3 |
| 14.497 | 6.10492 | 740 | 29.6 | 26.088 | 3.41292 | 2178 | 87.1 |
| 15.178 | 5.83251 | 1211 | 48.4 | 26.686 | 3.33787 | 86 | 3.4 |
| 15.376 | 5.75802 | 187 | 7.5 | 27.093 | 3.28857 | 138 | 5.5 |
| 15.42 | 5.74169 | 144 | 5.8 | 27.74 | 3.21330 | 186 | 7.4 |
| 15.854 | 5.58536 | 391 | 15.6 | 28.056 | 3.17789 | 87 | 3.5 |
| 16.081 | 5.50706 | 236 | 9.4 | 28.607 | 3.11788 | 248 | 9.9 |
| 16.134 | 5.48931 | 250 | 10 | 28.703 | 3.10770 | 155 | 6.2 |
| 16.419 | 5.39437 | 135 | 5.4 | 29.135 | 3.06255 | 131 | 5.2 |
| 16.76 | 5.28552 | 36 | 1.4 | 29.267 | 3.04911 | 284 | 11.4 |
| 17.165 | 5.16167 | 304 | 12.1 | 29.353 | 3.04034 | 193 | 7.7 |
| 17.199 | 5.15149 | 235 | 9.4 | 29.787 | 2.99703 | 71 | 2.S |
| 17.24 | 5.13933 | 329 | 13.2 | 30.357 | 2.94205 | 106 | 4.2 |
| 17.355 | 5.10550 | 281 | 11.2 | 30.954 | 2.88666 | 38 | 1.5 |
| 18.556 | . 4.77774 | 213 | 8.5 | 31.436 | 2.84343 | 52 | 2.1 |
| 18.829 | 4.70917 | 85 | 3.4 | 32.618 | 2.74309 | 163 | G.5 |
| 19.27 | 4.60224 | 372 | 14.9 | 32.773 | 2.73047 | 161 | 6.5 |
| 19.499 | 4.54892 | 233 | 9.3 | 33.254 | 2.69202 | 64 | 2.6 |
| 20.203 | 4.39192 | 118 | 4.7 | 33.897 | 2.64245 | 66.4 | 2.7 |
| 20.635 | 4.30098 | 238 | 9.5 | 34.14 | 2.62417 | 162 | 6.5 |
| 21.584 | 4.11385 | 250 | 10 | 30.522 | 2.45827 | 53 | 2.1 |
| 21.689 | 4.09416 | 704 | 2S.2 | 38.532 | 2.33459 | 40 | I.G |
| 21.867 | 4.06119 | 1621 | 64.8 | 38.859 | 2.31564 | 78 | 3.1 |
| 22.28 | 3.98692 | 154 | 6.2 | 39.594 | 2.27434 | 47 | 1.9 |
Polymorfní forma B: difrakce v rtg-záření
| Úhel | Hodnota d |
| 29 | A |
| 7.379 | 11.97023 |
| 10.096 | 8.75424 |
| 10.821 | 8.16974 |
| 12.482 | 7.08575 |
| 12.739 | •6.94328 |
| 13.036 | 6.78588 |
| 13.475 | 6.56586 |
| 13.828 | 6.39890 |
| 14.815 | 5.97480 |
| 15.078 | 5.87109 |
| 15.584 | 5.68147 |
| 16.082 | 5.50675 |
| 16.979 | 5.21789 |
| 17.02 | 5.20548 |
| 17.287 | 5.12570 |
| 17.616 | 5.03052 |
| 18.125 | 4.89033 |
| Intenzita | Intenzita % | Úhel 2Θ | Hodnota d 1 | Intenzita | Intenzita % |
| 651 | 49.2 | 20.179 | 4.39705 | 119 | 9 |
| 481 | 36.4 | 20.9 | 4.24699 | 54 | 4.1 |
| 1323 | 100 | 21.718 | 4.08884 | 1300 | 98.3 |
| 61 | 4.6 | 22.285 | 3.98602 | 446 | 33.7 |
| 149 | 11.3 | 22.96 | 3.87033 | 87 | 6.6 |
| 194 | 14.7 | 23.304 | 3.81394 | 111 | 8.4 |
| 123 | 9.3 | 24.018 | 3.70224 | 73 | 5.5 |
| 69 | 5.2 | 24.459 | 3.63648 | 75 | 5.7 |
| 322 | 24.3 | 25.081 | 3.54765 | 141 | 10.7 |
| 307 | 23.2 | 25.837 | 3.44555 | 47 | 3.6 |
| 86 | 6.5 | 26.204 | 3.39810 | 193 | 14.6 |
| 391 | 29.6 | 27.078 | 3.29031 | 176 | 13.3 |
| 147 | 11.1 | 28.449 | 3.13490 | 91 | 6.9 |
| 163 | 12.3 | 28.889 | 3.08812 | 51 | 3.9 |
| 257 | 19.4 | 29.84 | 2.99177 | 166 | 12.G |
| 72 | 5.4 | 29.922 | 2.98380 | 121 | 9.1 |
| 83.1 | 6.3 | 30.227 | 2.95440 | 58 | 4.4 |
• · · · ···
| 18.161 | 4.88081 | 129 | 9.7 | 31.94 | 2.79975 |
| 18.192 | 4.87269 | 143 | 10.8 | 32.837 | 2.72528 |
| 19.022 | 4.66174 | 69 | 5.2 | 33.295 | 2.68885 |
| 19.542 | 4.53891 | 119 | 9 | 34.407 | 2/60440 |
| 19.68 | 4.50748 | 70.5 | 5.3 | 38.876 | 2.31472 |
| Polymor | fni forma | C: difrakce.v | rtg-zářeni |
| 70.5 | 5.3 |
| 117 | 8.8 |
| 40 | 3 |
| 52 | 3.9 |
| 27 | 2 |
| Úhel 2θ | Hodnota d A | Intenzita | Intenzita % | Úhel 20 | Hodnota d Á | Intenzita | Intenzita % |
| 7.254 | 12.17653 | 25 | 0.6 | 24.647 | 3.60908 | 75 | 1.8 |
| 8.023 | 11.01169 | 798 | 19.3 | 24.961 | 3.56448 | 398 | 9.6 |
| 9.686 | 9.12421 | 4130 | 100 | 25.341 | 3.51181 | 182 | 4.4 |
| 10.489 | 8.42726 | 64 | 1.5 | 25.549 | 3.48378 | 617 | 14.9 |
| 10.813 | 8.17559 | 107 | 2.6 | 25.981 | 3.42671 | 832 | 20.1 |
| 11.277 | 7.83989 | 31 | 0.8 | 26.794 | 3.32466 | 328 | 7.9 |
| 12.193 | 7.25327 | 48 | 1.2 | 27.782 | 3.20863 | 166 | 4 |
| 12.961 | 6.82506 | 40 | 1 | 27.985 | 3.18576 | 158 | 3.8 |
| 14.357 | 6.16430 | 146 | 3.5 | 28.257 | 3.15573 | 241 | 5.S |
| 14.497 | 6.10512 | 213 | 5.2 | 28.788 | 3.09868 | 257 | 6.2 |
| 15.225 | 5.81495 | 35 | 0.8 | 29.242 | 3.05164 | 322 | 7.8 |
| 16.007 | 5.53248 | 917 | 22.2 | 29.301 | 3.04560 | 322 | 7.8 |
| 16.545 | 5.35385 | 681 | 16.5 | 29.56 | 3.01950 | 111 | 2.7 |
| 16.951 | 5.22646 | 61 | 1.5 | 30.544 | 2.92444 | 158 | 3.8 |
| 17.672 | 5.01479 | 402 | 9.7 | 30.942 | 2.88768 | 70 | 1.7 |
| 18.337 | 4.83428 | 536 | 13 | 31.839 | 2.80834 | 156 | 3.8 |
| 18.578 | 4.77228 | 533 | 12.9 | 32.457 | 2.75628 | 157 | 3.8 |
| 19.396 | 4.57272 | 3486 | 84.4 | 32.745 | 2.73271 | 369 | 8.9 |
| 20.034 | 4.42851 | 57 | 1.4 | 34.246 | 2.61626 | 150 | 3.6 |
| 20.913 | 4.24430 | 193 | 4.7 | 34.979 | 2.56310 | 76 | 1.8 |
| 21.189 | 4.18959 | 1917 | 46.4 | 35.42 | 2.53225 | 74 | l.S |
| 21.523 | 4.12543 | 476 | 11.5 | 35.753 | 2.50941 | 92 | 2.2 |
| 21.876 | 4.05969 | 329 | 8 | 36.71 | 2.44615 | 91 | 9 9 |
| 22.654 | 3.92185 | 151 | 3.7 | 37.036 | 2.42537 | 145 | 3.5 |
| 23.207 | 3.82968 | 463 | 11.2 | 37.549 | 2.39339 | 137 | 3.3 |
| 23.238 | 3.82472 | 462 | 11.2 | 38.915 | 2.31247 | 74 | 1.8 |
| 24.316 | 3.65757 | 87 | 2.1 | 39.41 | 2.28456 | 166 | 4 |
| Polymorfni forma D: difrakce v rtg zářeni | |||||||
| Úhel | Hodnota d | Intenzita | Intenzita | Úhel | Hodnota d 9 | Intenzita | Intenzita % |
| 2θ | £ | % | 2Θ | A | |||
| 8.024 | 11.00971 | 501 | 33.4 | 22.224 | 3.99690 | 414 | 27.6 |
| 9.664 | 9.14458 | 1501 | 100 | 22.654 | 3.92192 | 112 | 7.5 |
| 9.861 | 8.96259 | 502 | 33.5 | 23.22 | 3.82757 | 322 | 21.5 |
| 10.497 | 8.42115 | 38 | 2.5 | 24.052 | 3.69702 | 89 | 5.9 |
| 10.8 | 8.18489 | 229 | 15.3 | 24.313 | 3.65791 | 295 | 19.7 |
| 11.462 | 7.71362 | 40 | 2.7 | 24.948 | 3.56619 | 272 | 18.1 |
| 12.105 | 7.30563 | 216 | 14.4 | 25.3 | 3.51744 | 120 | 8 |
| 12.951 | 6.83035 | 573 | 38.2 | 25.543 | 3.48455 | 304 | 20.3 |
| 13.312 | 6.64558 | 107 | 7.1 | 25.977 | 3.42728 | 362 | 24.1 |
| 13.817 | 6.40392 | 39 | 2.6 | 26.036 | 3.41965 | 416 | 27.7 |
| 14.478 | 6.11305 | 282 | 18.8 | 26.789 | 3.32518 | 539 | 35.9 |
| 14.823 | 5.97145 | 76 | 5.1 | 27.479 | 3.24329 | 173 | 11.5 |
| 15.113 | 5.85746 | 162 | 10.8 | 27.754 | 3.21176 | 198 | 13.2 |
| 16 | 5.53485 | 396 | 26.4 | 28.019 | 3.18199 | 170 | 11.3 |
| 16.533 | 5.35742 | 774 | 51.6 | 28.261 | 3.15525 | 314 | 20.9 |
| 16.952 | 5.22613 | 72 | 4.8 | 28.478 | 3.13170 | 144 | 9.6 |
···
| 17.661 | 5.01784 | 509 | 33.9 | 28.809 | 3.09646 | 205 | 13.7 |
| 18.015 | 4.92003 | 479 | 31.9 | 29.257 | 3.05012 | 176 | 11.7 |
| 18.316 | 4.83994 | 545 | 36.3 | 29.83 | 2.99276 | 178 | 11.9 |
| 18.46 | 4.80255 | 512 | 34.1 | 30.533 | 2.92545 | 157 | 10.5 |
| 18.543 | 4.78110 | 498 | 33.2 | 30.904 | 2.89114 | 96 | 6.4 |
| 19.239 | 4.60966 | 196 | 13.1 | 31.818 | 2.81015 | 131 | 8.7 |
| 19.41 | 4.56957 | 775 | 51.6 | 32.454 | 2.75655 | 119 | 7.9 |
| 20.005 | 4.43493 | 158 | 10.5 | 32.744 | 2.73282 | 182 | 12.1 |
| 20.525 | 4.32367 | 82 | 5.5 | 33.654 | 2.66094 | 94 | 6.3 |
| 20.798 | 4.26748 | 386 | 25.7 | 34.22 | 2.61823 | 95 | 6.3 |
| 20.882 | 4.25060 | 416 | 27.7 | 34.526 | 2.59568 | 80 | 5.3 |
| 21.188 | 4.18982 | 1344 | 89.5 | 34.934 | 2.56632 | 99 | 6.G |
| 21.509 | 4.12810 | 1313 | 87.5 | 36.998 | 2.42775 | 122 | 8.1 |
| 21.853 | 4.06378 | 296 | 19.7 | 37.545 | 2.39366 | 97 | 6.5 |
| Solvát | s methanolem: | difrakce | v rtg-záření | ||||
| 1 Úhel | Hodnota d | Intenzita | Intenzita | Úhel | Hodnota d | Intenzita | Intenzita % |
| 26 | h | % | 26 | A | |||
| 7.357 | 12.00677 | 9531 | 90.4 | 21.153 | 4.19677 | 224 | 2.1 |
| 7.608 | 11.61023 | 260 | 2.5 | 22.081 | 4.02236 | 10545 | 100 |
| 9.616 | 9.19052 | 260 | 2.5 | 22.588 | 3.93327 | 526 | 5 |
| 9.755 | 9.05958 | 433 | 4.1 | 22.825 | 3.89290 | 1150 | 10.9 |
| 10.943 | 8.07881 | 1145 | 10.9 | 23.14 | 3.84065 | 362 | 3.4 |
| 11.274 | 7.84189. | 406 | 3.9 | 23.742 | 3.74460 | 291 | 2.8 |
| 12.36 | 7.15546 | 3517 | 33.4 | 24.295 | 3.66064 | 440 | 4.2 |
| 12.942 | 6.83511 | 472 | 4.5 | 24.818 | 3.58463 | 3357 | 31.S |
| 12.981 | 6.81447 | 530 | 5 | 25.434 | 3.49921 | 933 . | 8.S |
| 14.42 | 6.13754 | 440 | 4.2 | 25.9G7 | 3.42863 | 2020 | 19.2 |
| 14.69 | 6.02552 | 3179 | 30.1 | 26 | 3.42428 | 2000 | 19 |
| 15.196 | 5.82583 | 371 | 3.5 | 26.761 | 3.32860 | 402 | 3.S |
| 15.651 | 5.65758 | 767 | 7.3 | 27.151 | 3.28169 | 230 | 2.2 |
| 15.913 | 5.56476 | 954 | 9 | 28.642 | 3.11415 | 273 | 2.6 |
| 16.507 | 5.36597 | 379 | 3.6 | 28.951 | 3.08162 | 298 | 2.8 |
| 16.539 | 5.35556 | 426 | 4 | 29.56 | 3.01950 | 1793 | 17 |
| 16.871 | 5.25102 | 1070 | 10.1 | 30.365 | 2.94130 | 455 | 4.3 |
| 17.226 | 5.14355 | 237 | 2.2 | 31.319 | 2.85382 | 313 | 3 |
| 18.226 | 4.86354 | 372 | 3.5 | 32.074 | 2.78834 | 173 | 1.6 |
| 18.613 | 4.76331 | 112 | 1.1 | 32.739 | 2.73323 | 134 | 1.3 |
| 19.283 | 4.59933 | 291 | 2.8 | 33.77 | 2.65210 | 344 | 3.3 |
| 19.545 | 4.53827 | 195 | 1.8 | 35.185 | 2.54858 | 129 | 1.2 |
| 19.961 | 4.44452 | 1703 | 16.2 | 37.166 | 2.41715 | 145 | 1.4 |
| 20.675 | 4.29264 | 161 | 1.5 | 37.694 | 2.38454 | 218 | 2.1 |
Solvát s ethanolem: difrakce v rtg záření
| Úhel | Hodnota d | Intenzita | Intenzita | ||||
| Úhel | Hodnota d | Intenzita | intenzita | 26 | A | % | |
| 26 | Á | % | |||||
| 7.357 | 12.00679 | 943 | 52.5 | 25.061 | 3.55045 | 462 | 25.7 |
| 9.541 | 9.26191 | 201 | 11.2 | 25.341 | 3.51184 | 1795 | 100 |
| 9.809 | 9.00980 | 208 | 11.6 | 25.712 | 3.46196 | 290 | 16.2 |
| 10.951 | 8.07238 | 1365 | 76.1 | 2G.055 | 3.41713 | 463 | 25.S |
| 12.031 | 7.35019 | 1500 | 83.6 | 26.235 | 3.39415 | 401 | 22.4 |
| 12.499 | 7.07637 | 115 | 6.4 | 26.599 | 3.34857 | 178 | 9.9 |
| 14.158 | 6.25067 | 245 | 13.7 | 27.054 | 3.29329 | 159 | 8.9 |
| 14.707 | 6.01841 | 236 | 13.2 | 28.355 | 3.14498 | 311 | 17.3 |
| 15.719 | 5.63302 | 428 | 23.8 | 28.491 | 3.13034 | 190 | 10.6 |
| 15.899 | 5.56980 | 657 | 36.6 | 28.667 | 3.11154 | 150 | 8.4 |
• 9 • · * · * ·
| 16.304 | 5.43218 | 869 | 48.4 | 29.029 | 3.07353 | 142 | 7.9 | |
| 16.895 | 5.24359 | 1076 | 60 | 29.658 | 3.00975 | 207 | 11.5 | |
| 18.227 | 4.86334 | 500 | 27.9 | 29.819 | 2.99388 | 604 | 33.7 | |
| 19.109 | 4.64073 | 148 | 8.2 | 30.421 | 2.93596 | 132 | 7.4 | |
| 19.49 | 4.55085 | 1045 | 58.2 | 30.609 | 2.91837 | 133 | 7.4 | |
| 20.998 | 4.22731 | 211 | 11.8 | 31.383 | 2.84817 | 131 | 7.3 | |
| 21.177 | 4.19195 | 168 | 9.3 | 32.048 | 2.79050 | 154 | 8.6 | |
| 21.982 | 4.04035 | 1230 | 68.6 | 32.116 | 2.78480 | 146 | 8.1 | |
| 22.124 | 4.01471 | 1146 | 63.9 | 33.78 | 2.65134 | 233 | 13 | |
| 22.82 | 3.89385 | 904 | 50.4 | 35.079 | 2.55608 | 119 | 6.6 | |
| 23.017 | 3.86082 | 475 | 26.5 | 35.267 | 2.54289 | 123 | 6.9 | |
| 23.321 | 3.81127 | 295 | 16.5 | 36.866 | 2.43614 | 89 | 5 | |
| 23.459 | 3.78909 | 282 | 15.7 | 37.84 | 2.37564 | 88 | 4.9 | |
| 23.961 | 3.71094 | 701 | 39.1 | 39.182 | 2.29730 | 102 | 5.7 | |
| 24.159 | 3.68094 | 1504 | 83.8 | 39.406 | 2.28477 | 104 | 5.8 | |
| Hydrát | polymorfní formy | A: | difrakce v | rtg-záření |
| Úhel | Hodnota d | Intenzita | Intenzita |
| 2Θ | X | % | |
| 7.261 | 12.16414 | 447 | 100 |
| 9.1 | 9.70988 | 25.6 | 5.7 |
| 9.626 | 9.18058 | 31 ' | 6.9 |
| 10.796 | 8.18860 | 283 | 63.2 |
| 11.858 | 7.45707 | 170 | 38 |
| 12.218 | 7.23806 | 51.8 | 11.6 |
| 12.261 | 7.21317 | 79.4 | 17.7 |
| 12.302 | 7.18922 | 78 | 17.4 |
| 12.97 | 6.82039 | 173 | 38.7 |
| 14.462 | 6.11993 | 132 | 29.5- |
| 14.518 | 6.09637 | 138 | 30.8 |
| 15.19 | 5.82798 | 229 | 51.2 |
| 15.402 | 5.74824 | 114 | 25.6 |
| 15.866 | 5.58141 | 222 | 49.6 |
| 15.906 | 5.56750 | 196 | 43.9 |
| 16.08 | 5.50763 | 102 | 22.7 |
| 16.127 | 5.49137 | 117 | 26.1 |
| 16.178 | 5.47423 | 112 | 25.1 |
| 16.221 | 5.46004 | 78 | 17.4 |
| 16.357 | 5.41482 | 65.9 | 14.7 |
| 16.418 | 5.39480 | 71.3 | 15.9 |
| 17.189 | 5.15467 | 146 | 32.6 |
| 17.345 | 5.10866 | 105 | 23.5 |
| 18.57 | 4.77428 | 71 | 15.9 |
| Úhel 2Θ | Hodnota d X | Intenzita | Intenzita % |
| 18.657 | 4.75222 | 48.4 | 10.S |
| 18.779 | 4.72155 | 35.7 | 8 |
| 18.859 | 4.70171 | 43.7 | 9.8 |
| 19.276 | 4.60089 ' | 82 | 18.3 |
| 19.504 | 4.54766 | 46 | 10.3 |
| 20.22 | 4.38821 | 28 | 6.3 |
| 20.655 | 4.29677 | 133 | 29.7 |
| 21.68 | 4.09588 | 163 | 36.4 |
| 21.86 | 4.06263 | 223 | 49.8 |
| 22.316 | 3.98062 | 88.8 | 19.S |
| 22.537 | 3.94207 | 254 | 56.7 |
| 22.579 | 3.93478 | 281 | 62.7 |
| 22.901 | 3.88013 | 78 | 17.4 |
| 23.673 | 3.75541 | 84 | 18.8 |
| 24.507 | 3.62946 | 4G | 10.3 |
| 25.469 | 3.49445 | 203 | 45.4 |
| 26.087 | 3.41311 | 128 | 28.6 |
| 27.754 | 3.21175 | 56 | 12.5 |
| 28.613 | 3.11725 | 65 | 14.5 |
| 29.291 | 3.04663 | 57 | 12.7 |
| 29.935 | 2.98248 | 43 | 9.6 |
| 32.747 | 2.73253 | 63 | 14.1 |
| 34.176 | 2.62146 | 32 | 7.2 |
| 38.848 | 2.31630 | 31 | 6.9 |
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 7-(1,1-dimethylethyl) -6- (2-ethyl-2H-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-1,2, 4-triazol[4,3-bjpyridazin.
- 2. Polymorfní forma A 7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxý)-3-(2—fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazinu.)
- 3. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje7 - (1,1-dimethylethyl) -6- (2-ethyl-2H-l, 2,4-ťriazol-3-ylmethoxy)-3-(2—fluorfenyl)-1,2,4-triazol [4,3-b]pyridazin spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 4. Použití 7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy) -3- (2-fluorfenyl) -1,2,4-triazol [4,3-b]pyridazinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci úzkostných stavů.
- 5. Způsob výroby 7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H--1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazinu, vyznačuj ící se t i m, že se (A) nechá reagovat sloučenina vzorce III se sloučeninou vzorce IVCH2CH3 (IV) ·· *·· · • ·· • · · • · ·· • · · · • · ♦ • · · · · • ·· • · · ♦ 9* • · ·· ♦ ♦ ·· • · kde L1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo se (B) nechá reagovat sloučenina vzorce XI nebo její 1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin-6-onový tautomer se sloučeninou vzorce XII (XI) (XII) kde L3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo se (C) nechá reagovat kyselina trimethyloctová se sloučeninou vzorce XIII (XIII) v přítomnosti dusičnanu stříbrného a persíranu amonného, nebo se (D) nechá reagovat sloučeninou vzorce XIV se
• ·♦ • 4 ···· 4 4 • • • ♦ 4 4 a • ' 4 44 • 4 4 • 4 4. • 4 • · · 4 4 • 4 • . • · • · 4 4 4 • • · - · 4 • 4 44 • 4 sloučeninou XV (XIV) (XV) kde M znamená skupinu -B(OH)2 nebo -Sn(Alk)3, kde Alk znamená Cl-C6alkyl a L4 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu. - 6. Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m, že se reakce (A) provádí v l-methyl-2-pyrrolidinonu v přítomnosti hydroxidu sodného při teplotě přibližně 0 °C.
- 7. Způsob léčení a/nebo prevence úzkostných stavů, vyznačující se tím, že se nemocným podává účinné množství 7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol[ 4,3-b]pyridazinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9813576.7A GB9813576D0 (en) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004872A3 true CZ20004872A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ291409B6 CZ291409B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=10834265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004872A CZ291409B6 (cs) | 1998-06-24 | 1999-06-15 | Substituovaný triazolopyridazinový derivát |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6630471B1 (cs) |
| EP (1) | EP1090004B1 (cs) |
| JP (1) | JP4749545B2 (cs) |
| KR (1) | KR100604108B1 (cs) |
| CN (1) | CN1138779C (cs) |
| AR (1) | AR018925A1 (cs) |
| AT (1) | ATE239730T1 (cs) |
| AU (1) | AU757315B2 (cs) |
| BG (1) | BG64989B1 (cs) |
| BR (1) | BR9911563A (cs) |
| CA (1) | CA2335328C (cs) |
| CO (1) | CO5031239A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291409B6 (cs) |
| DE (1) | DE69907675T2 (cs) |
| EA (1) | EA003332B1 (cs) |
| EE (1) | EE200000767A (cs) |
| ES (1) | ES2196824T3 (cs) |
| GB (1) | GB9813576D0 (cs) |
| GE (1) | GEP20033143B (cs) |
| HR (1) | HRP20000879A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0102894A3 (cs) |
| ID (1) | ID27771A (cs) |
| IL (2) | IL139775A0 (cs) |
| IS (1) | IS2258B (cs) |
| MY (1) | MY124341A (cs) |
| NO (1) | NO317992B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ508290A (cs) |
| PE (1) | PE20000710A1 (cs) |
| PL (1) | PL204650B1 (cs) |
| RS (1) | RS49746B (cs) |
| SK (1) | SK285307B6 (cs) |
| TR (1) | TR200003789T2 (cs) |
| TW (1) | TWI222449B (cs) |
| WO (1) | WO1999067245A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200007485B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2345443A (en) * | 1999-01-08 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Use of triazolo-pyridazines for treating premenstrual syndrome |
| US20050042194A1 (en) | 2000-05-11 | 2005-02-24 | A.P. Pharma, Inc. | Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions |
| GB0111191D0 (en) * | 2001-05-08 | 2001-06-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| KR101075812B1 (ko) | 2002-12-18 | 2011-10-25 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서의 트리아졸로피리다진 |
| WO2006061428A2 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Universität Zürich | Gaba-a alpha 2 and alpha 3 receptor agonists for treating neuropathic, inflammatory and migraine associated pain |
| EP2454259A1 (en) | 2009-06-23 | 2012-05-23 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators |
| US20110082147A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-04-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted imidazotriazines |
| US8278460B2 (en) | 2009-10-15 | 2012-10-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazoles |
| PH12012501361A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-10-22 | Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2012098387A1 (en) * | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| US9586963B2 (en) | 2011-09-27 | 2017-03-07 | Genfit | Derivatives of 6-substituted triazolopyridazines as Rev-Erb agonists |
| AU2017213154B2 (en) | 2016-01-27 | 2023-02-02 | Universität Zürich | Use of GABAA receptor modulators for treatment of itch |
| WO2019204446A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Neurocycle Therapeutics, Inc. | Gabaa positive allosteric modulator compounds, methods of making, and uses thereof |
| EA202190717A1 (ru) * | 2018-09-13 | 2021-09-22 | Саниона А/С | Лиганд рецептора гамк-а |
| HU231223B1 (hu) | 2018-09-28 | 2022-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek |
| US20240043418A1 (en) | 2020-03-26 | 2024-02-08 | Richter Gedeon Nyrt. | 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators |
| WO2025141131A1 (en) | 2023-12-27 | 2025-07-03 | Saniona A/S | A gabaa receptor ligand and the use thereof in medicine, in particular in the treatment of epilepsy |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004559A2 (en) | 1996-07-25 | 1998-02-05 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
-
1998
- 1998-06-24 GB GBGB9813576.7A patent/GB9813576D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-15 US US09/719,184 patent/US6630471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 CA CA002335328A patent/CA2335328C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 HU HU0102894A patent/HUP0102894A3/hu unknown
- 1999-06-15 CN CNB998078352A patent/CN1138779C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 WO PCT/GB1999/001897 patent/WO1999067245A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-15 TR TR2000/03789T patent/TR200003789T2/xx unknown
- 1999-06-15 JP JP2000555898A patent/JP4749545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 NZ NZ508290A patent/NZ508290A/en unknown
- 1999-06-15 EP EP99929508A patent/EP1090004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 EE EEP200000767A patent/EE200000767A/xx unknown
- 1999-06-15 EA EA200100071A patent/EA003332B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 KR KR1020007014680A patent/KR100604108B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 BR BR9911563-8A patent/BR9911563A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 PL PL345332A patent/PL204650B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 ID IDW20002717A patent/ID27771A/id unknown
- 1999-06-15 IL IL13977599A patent/IL139775A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-15 DE DE69907675T patent/DE69907675T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 GE GEAP19995726A patent/GEP20033143B/en unknown
- 1999-06-15 AU AU46301/99A patent/AU757315B2/en not_active Ceased
- 1999-06-15 CZ CZ20004872A patent/CZ291409B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 RS YUP-778/00A patent/RS49746B/sr unknown
- 1999-06-15 ES ES99929508T patent/ES2196824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 AT AT99929508T patent/ATE239730T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 SK SK1955-2000A patent/SK285307B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 HR HR20000879A patent/HRP20000879A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-06-16 MY MYPI99002465A patent/MY124341A/en unknown
- 1999-06-18 CO CO99038282A patent/CO5031239A1/es unknown
- 1999-06-22 PE PE1999000557A patent/PE20000710A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 AR ARP990103008A patent/AR018925A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-28 TW TW088110866A patent/TWI222449B/zh active
-
2000
- 2000-11-20 IL IL139775A patent/IL139775A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 IS IS5730A patent/IS2258B/is unknown
- 2000-12-14 ZA ZA200007485A patent/ZA200007485B/en unknown
- 2000-12-21 NO NO20006576A patent/NO317992B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-15 BG BG105152A patent/BG64989B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2359008C (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| CZ20004872A3 (cs) | Substituovaný triazolopyridazinový derivát | |
| CZ20002691A3 (cs) | Triazolopyridazinové deriváty | |
| AU748013B2 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| EP1056748A1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| CA2362400A1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| EP1430055A1 (en) | 7-tert-butyl-3-(2-fluorophenyl)-6-(2h-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine for the treatment of anxiety and convulsions | |
| MXPA01000075A (en) | A substituted triazolo-pyridazine derivative, pharmaceutical compositions made therefrom | |
| HU187544B (en) | Process for preparing /1,2,5/triazolo/4,3-a/quinoxalina-4-amine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120615 |