PL204650B1 - 7-(1,1-Dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluoro-fenylo)-1,2,4-triazolo[4,3,-b]pirydazyna, jej polimorf A, jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania - Google Patents
7-(1,1-Dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluoro-fenylo)-1,2,4-triazolo[4,3,-b]pirydazyna, jej polimorf A, jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL204650B1 PL204650B1 PL345332A PL34533299A PL204650B1 PL 204650 B1 PL204650 B1 PL 204650B1 PL 345332 A PL345332 A PL 345332A PL 34533299 A PL34533299 A PL 34533299A PL 204650 B1 PL204650 B1 PL 204650B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- pyridazine
- ethyl
- triazolo
- dimethylethyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 5
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical class N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- QKIWQBLNTSQOLY-UHFFFAOYSA-N tpa-023 Chemical compound CCN1N=CN=C1COC(C(=C1)C(C)(C)C)=NN2C1=NN=C2C1=CC=CC=C1F QKIWQBLNTSQOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 abstract description 35
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 17
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZQYXCGFXZPLEKX-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)methanol Chemical compound CCN1N=CN=C1CO ZQYXCGFXZPLEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXRSWXZVHQRQTP-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-6-chloro-3-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N12N=C(Cl)C(C(C)(C)C)=CC2=NN=C1C1=CC=CC=C1F KXRSWXZVHQRQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- DTUZXHRABOWYAE-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3,6-dichloropyridazine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl DTUZXHRABOWYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 3
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 2
- FEOIYPLRWRCSMS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1,2,4-triazole Chemical compound CCN1C=NC=N1 FEOIYPLRWRCSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2-ethyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy Chemical group 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 2
- YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical class C1=CC=NN2C=NN=C21 YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical group [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HLIKYPJWBHIEFE-UHFFFAOYSA-N (5-tert-butyl-6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(NN)=NN=C1Cl HLIKYPJWBHIEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCCKQQVXNNAAR-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1F YJCCKQQVXNNAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAQQFKJHLZWONK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-ol;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(C)CO LAQQFKJHLZWONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=NN=C1Cl JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGXFPTUGULLJC-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=NN=CN21 LDGXFPTUGULLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- UJHGEGAMYHHUQF-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.CC(=O)C.C(C)#N.C(C)(=O)OCC.CO Chemical compound C(C)(=O)O.CC(=O)C.C(C)#N.C(C)(=O)OCC.CO UJHGEGAMYHHUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101100021974 Mus musculus Ltk gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- LONQTZORWVBHMK-UHFFFAOYSA-N [N].NN Chemical compound [N].NN LONQTZORWVBHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy 7-(1,1-dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyny, jej polimorfu A, jej zastosowania, zawierającej ją kompozycji farmaceutycznej i sposobu jej wytwarzania. Ta pochodna 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyny stanowi ligand receptora GABAA, a zatem jest przydatna w leczeniu szkodliwych stanów psychicznych.
Receptory głównego neuroprzekaźnika hamującego, kwasu gamma-amino-masłowego (GABA) dzielą się na dwie główne klasy: (1) receptory GABAA, które przynależą do nadrodziny kanałów jonowych bramkowanych ligandami i (2) receptory GABAB, które mogą przynależeć do nadrodziny receptorów przyłączonych do proteiny G. Od czasu sklonowania pierwszych cDNA kodujących poszczególne podjednostki receptora GABAA, liczba znanych członków tej rodziny u ssaków zwiększyła się do co najmniej sześciu podjednostek α, czterech podjednostek β, trzech podjednostek γ, jednej podjednostki δ, jednej podjednostki ε i dwóch podjednostek ρ.
Jakkolwiek znajomość różnorodności rodziny genów receptora GABAA stanowi poważny krok naprzód w zrozumieniu kanałów jonowych bramkowanych ligandami, pojęcie stopnia zróżnicowania podjednostek wciąż znajduje się we wczesnym stadium. Wskazano, że podjednostka α, podjednostka β i podjednostka γ stanowią niezbędne minimum, wymagane dla utworzenia w pełni funkcjonalnego receptora GABAA, wyrażanego przez przejściową transfekcję cDNA do komórek. Jak wskazano wyżej, podjednostki δ, ε i ρ również istnieją, ale są obecne jedynie w niewielkim stopniu w populacji receptorów GABAA.
Badania nad wielkością receptora i jego wizualizacja za pomocą mikroskopu elektronowego prowadzą do wniosku, że podobnie jak inni członkowie rodziny kanałów jonowych bramkowanych ligandami, natywne receptory GABAA występują w formie pentamerycznej. Wybór co najmniej jednej podjednostki α, jednej β i jednej γ spośród możliwych siedemnastu, stwarza możliwość istnienia ponad 10000 kombinacji pentamerycznych podjednostek. Ponadto, w obliczeniach trzeba uwzględnić dodatkowe permutacje, które są możliwe w przypadku braku przeszkód dla rozmieszczenia podjednostek wokół kanału jonowego (czyli w przypadku receptora złożonego z pięciu różnych podjednostek możliwych jest 120 wariantów).
Istniejące zespoły podtypów receptora obejmują, między innymi, α1β2γ2, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, α6βδ i α4βδ. Zespoły podtypów zawierających podjednostkę α1 występują w większoś ci obszarów mózgu i przypuszczalnie stanowią ponad 40% receptorów GABAA u szczura. Zespoły podtypów zawierających podjednostki α2 i α3 stanowią odpowiednio około 25% i 17% receptorów GABAA u szczura. Zespoły podtypów zawierające podjednostkę α5 wyrażane są przede wszystkim w hipo-kampie i korze i przypuszczalnie stanowią około 4% receptorów GABAA u szczura.
Charakterystyczną właściwość wszystkich znanych receptorów GABAA stanowi występowanie wielu miejsc modulacji, z których jedno stanowi miejsce wiązania dla benzodiazepiny (BZ). Miejsce wiązania dla benzodiazepiny stanowi najlepiej zbadane miejsce modulacji receptora GABAA, a ponadto miejsce, przez które wywierają swoje działanie leki anksjolityczne, takie jak diazepam i temazepam. Zanim sklonowano rodzinę genów receptora GABAA, miejsca wiązania dla benzodiazepin historycznie dzielono na podstawie badań wiązania radioligandów na dwa podtypy, BZ1 i BZ2. Wykazano, że podtyp BZ1 jest farmakologicznie równoważny z receptorem GABAA obejmującym podjednostkę α1 w kombinacji z podjednostką β i γ2. Jest to najbardziej bogaty podtyp receptorów GABAA, reprezentujący prawdopodobnie blisko połowę receptorów GABAA w mózgu.
Dwie inne główne grupy stanowią podtypy α2βγ2 i α3βγ2/3. Łącznie stanowią one kolejne 35% całkowitej ilości receptorów GABAA. Farmakologicznie, kombinacje te okazały się równoważne z podtypem BZ2 oznaczonym za pomocą wiązania radioligandów, jakkolwiek podtyp BZ2 może również obejmować pewne zespoły podtypów zawierających α5. Rola fizjologiczna tych podtypów jest dotychczas niejasna, jako że nie poznano ich odpowiednio selektywnych agonistów lub antagonistów.
Obecnie uważa się, że środki działające jako agoniści BZ wobec podjednostek α1βγ2, α2βγ2 i α3βγ2 powinny posiadać pożądane własności anksjolityczne. Zwią zki stanowiące modulatory miejsc wiązania dla benzodiazepiny do receptora GABAA poprzez działanie agonistyczne wobec BZ, określa się w opisie jako agonistów receptora GABAA. Agoniści receptora GABAA selektywni wobec α1, alpidem i zolpidem, są zalecani jako kliniczne środki nasenne, co sugeruje, że przynajmniej w części objawów uspokojenia związanych ze znanymi lekami anksjolitycznymi działającymi przez miejsce przyłączania BZ1, pośredniczą receptory GABAA zawierające podjednostkę α1. Zgodnie z tym, uważa się że agoniści receptora GABAA silniej oddziaływujący z podjednostkami α2 i/lub α3 niż z α1 są
PL 204 650 B1 bardziej skuteczni w leczeniu stanów lękowych przy mniejszej tendencji powodowania uspokojenia polekowego. Ponadto, środki będące antagonistami lub odwracalnymi agonistami wobec α1 można stosować do cofania uspokojenia lub hipnozy wywołanej działaniem agonistów α1.
Związek według wynalazku, stanowiący selektywny ligand dla receptorów GABAA, jest zatem użyteczny w leczeniu i/lub zapobieganiu różnorodnych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. Zaburzenia te obejmują zaburzenia lękowe, takie jak zaburzenia paniczne z agorafobia lub bez agorafobii, agorafobię bez historii zaburzeń panicznych, lęki zwierzęce i inne obejmujące lęki społeczne, nerwicę natręctw, zaburzenia stresowe, w tym zaburzenia pourazowe i związane z nagłym stresem, oraz uogólnione lub wywołane substancjami zaburzenia lękowe, neurozy, drgawki, migreny, zaburzenia depresyjne lub dwubiegunowe, na przykład pojedyncze epizody lub nawracające poważne zaburzenia depresyjne, zaburzenie grasicze, zaburzenia maniakalne dwubiegunowe I i dwubiegunowe II, oraz zaburzenia cyklofreniczne, zaburzenia psychotyczne w tym schizofrenię, neurodegenerację powstającą w wyniku niedokrwienia mózgu, zespół nadpobudliwości psychoruchowej, oraz zaburzenia rytmu całodobowego, na przykład u osób cierpiących z powodu zmian stref czasowych lub pracy w systemie wielozmianowym.
Inne zaburzenia, w których mogą być skuteczne selektywne ligandy dla receptorów GABAA, obejmują ból i odbieranie szkodliwych bodźców, wymioty, w tym wymioty nagłe, opóźnione i spodziewane, w szczególności wymioty wywołane chemioterapią lub naświetlaniem, jak również nudności i wymioty pooperacyjne; zaburzenia jedzenia, w tym jadłowstręt psychiczny i bulimię ; zespół przedmiesiączkowy; skurcze lub spastyczność mięśni, na przykład u pacjentów paraplegicznych; oraz utratę słuchu. Selektywne ligandy receptorów GABAA mogą być ponadto skuteczne w premedykacji przed wprowadzeniem znieczulenia ogólnego lub przed poważnymi zabiegami takimi jak endoskopia, w tym endoskopia żołądka.
W publikacji WO 98/04559 opisano klasę podstawionych i skondensowanych w pozycjach 7,8 pierścienia pochodnych 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyny, o których podano, że stanowią selektywne ligandy receptorów GABAA przydatne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeń neurologicznych w tym lęków i drgawek.
Wynalazek dostarcza konkretną pochodną triazolopirydazyny, i jej dopuszczalne farmaceutycznie sole, posiadającą pożądane własności wiązania z różnymi podtypami receptora GABAA. Związek według wynalazku ma wysokie powinowactwo jako ligand dla podjednostek α2 i/lub α3 ludzkiego receptora GABAA. Związek według wynalazku może silniej oddziaływać z podjednostkami α2 i/lub α3 niż z podjednostką α1. Korzystnie, związek według wynalazku będzie wykazywać selektywność funkcjonalną, wyrażającą się selektywną skutecznością wobec podjednostek α2 i/lub α3 w stosunku do podjednostki α1.
Związek według wynalazku stanowi ligand dla podtypów receptora GABAA o powinowactwie (Ki) do podjednostek α2 i/lub α3, wyrażającym się zmierzoną w opisany poniżej sposób wartością Ki wynoszącą poniżej 1 nM. Co więcej, związek według wynalazku posiada selektywność funkcjonalną wyrażającą się selektywną skutecznością wobec α2 i/lub α3 w stosunku do podjednostki α1. Ponadto związek według wynalazku posiada interesujące własności farmakokinetyczne, objawiające się polepszoną biodostępnością doustną.
Związkiem według wynalazku jest 7-(1,1-dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna, przedstawiona wzorem I:
PL 204 650 B1
Związek według wynalazku objęty jest ogólnym zakresem WO 98/04559. Nie ma w nim jednak ujawnienia szczególnego związku odpowiadającego wzorowi I podanemu powyżej ani jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związek o wzorze I może występować w postaci soli.
Do zastosowań medycznych, sole związku o wzorze I powinny stanowić sole farmaceutycznie dopuszczalne. Inne sole mogą być jednak przydatne do wytwarzania związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związku o wzorze I obejmują sole addycyjne z kwasami, które można otrzymywać na przykład mieszając roztwór związku według wynalazku z roztworem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas szczawiowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas węglowy lub kwas fosforowy.
Przedmiotem wynalazku jest także polimorf A 7-(1,1dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pirydazyny, mający w różnicowej kalorymetrii skaningowej jeden główny pik endotermiczny przy 186°C.
Przedmiotem wynalazku jest także polimorf A 7-(1,1-dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyny, mający dyfraktogram proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej charakteryzujący się obecnością dwóch pików przy 2Θ « 7,3°.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek o wzorze I podanym powyżej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związku o wzorze I podanym powyżej do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania lękom.
Powinowactwo wiązania (Ki) związku według wynalazku do podjednostek α3 ludzkiego receptora GABAA dogodnie mierzy się zgodnie z testem opisanym poniżej. Powinowactwo wiązania (Ki) do podjednostek α3 związku według wynalazku wynosi poniżej 1 nM.
Związek według wynalazku powoduje selektywne wzmocnienie odpowiedzi EC20 GABA w trwale transfekowanych rekombinacyjnych liniach komórkowych wyrażających podjednostkę α3 ludzkiego receptora GABAA w stosunku do wzmocnienia odpowiedzi EC20 GABA w trwale transfekowanych rekombinacyjnych liniach komórkowych wyrażających podjednostkę α1 ludzkiego receptora GABAA.
Wzmocnienie odpowiedzi EC20 GABA w trwale transfekowanych liniach komórkowych wyrażających podjednostki α3 i α1 ludzkiego receptora GABAA można dogodnie mierzyć metodami analogicznymi do procedury opisanej przez Wafford i in., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. Procedurę dogodnie prowadzi się stosując kultury trwale transfekowanych komórek eukariotycznych, typowo trwale transfekowanych komórek mysich fibroblastów Ltk.
Związek według wynalazku wykazuje działanie anksjolityczne, które objawia się pozytywną odpowiedzią anksjolityczną w teście labiryntu i tłumienia odruchu warunkowego picia (Dawson i in., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Ponadto, związek według wynalazku zasadniczo nie ma działania uspokajającego, co można potwierdzić odpowiednimi wynikami uzyskanymi na podstawie testu czułości próby (ciągnięcia łańcucha) (Bayley i in., J. Psychopharmacol., 1996, 206-213).
Związek według wynalazku może również wykazywać działanie przeciwdrgawkowe. Może się ono objawiać zdolnością blokowania napadów wywołanych pentylenotetrazolem u szczurów i myszy, zgodnie z procedurą analogiczną do opisanej przez Bristow i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501. Związek może mieć zatem zastosowanie do leczenia i/lub zapobiegania drgawkom (na przykład u pacjenta cierpiącego na epilepsję lub podobne zaburzenie).
Ponieważ związek według wynalazku wywiera efekty behawioralne, oznacza to że wnika on do mózgu, innymi słowy, związek ten posiada zdolność przenikania tak zwanej bariery krew-mózg. Korzystnie, związek według wynalazku posiada zdolność wykazywania korzystnego działania terapeutycznego po podaniu drogą doustną.
Wynalazek dostarcza ponadto kompozycji farmaceutycznych, zawierających związek według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Korzystnie, kompozycje występują w jednostkowej postaci dawkowania, takiej jak tabletki, pigułki, kapsułki, proszki, granulki, jałowe roztwory lub zawiesiny pozajelitowe, aerozole odmierzane lub ciekłe spreje, krople, ampułki, urządzenia do autoiniekcji lub czopki; do podawania doustnie, pozajelitowo, donosowo, podjęzykowo lub doodbytniczo lub do podawania przez wdychanie lub wdmuchiwanie. W celu przygotowania kompozycji stałych, takich jak tabletki, główny składnik czynny miesza się z farmaceutycznym nośnikiem,
PL 204 650 B1 to znaczy typowym składnikiem tabletkowym, takim jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub gumy, oraz innymi rozcieńczalnikami farmaceutycznymi, na przykład wodą, do utworzenia stałej kompozycji preformulacyjnej, zawierającej jednorodną mieszaninę związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Odnośnie określenia kompozycji preformulacyjnych jako jednorodnych, oznacza to, że składnik czynny zdyspergowany jest dokładnie w obrębie kompozycji, tak że kompozycję można łatwo podzielić na równie skuteczne jednostkowe postaci dawkowania, takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Tę stałą kompozycję preformulacyjną dzieli się następnie na jednostkowe postaci dawkowane opisanego wyżej typu, zawierające od 0,1 do około 500 mg składnika czynnego według wynalazku. Typowa jednostkowa postać dawkowania zawiera od 1 do 100 mg, na przykład 1, 2, 5, 10, 25, 50 lub 100 mg składnika czynnego. Tabletki lub pigułki nowej kompozycji można powlekać lub przetwarzać w inny sposób dla uzyskania postaci jednostkowej zapewniającej korzystne wydłużone działanie. Na przykład, tabletka lub pigułka może zawierać składnik w warstwie wewnętrznej i składnik w warstwie zewnętrznej, przy czym ta ostatnia tworzy formę koperty zawierającej pierwszą. Obydwa składniki mogą być rozdzielone warstwą zabezpieczającą, która zapobiega rozpadowi w żołądku i pozwala na przejście składnika wewnętrznego do dwunastnicy lub opóźnia jego uwalnianie. Do takich warstw zabezpieczających lub powlekających można stosować szereg różnych materiałów, obejmujących różnorodne kwasy polimeryczne i mieszaniny kwasów polimerycznych z takimi substancjami jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy.
Formy ciekłe, sporządzane do podawania nowych kompozycji według wynalazku doustnie lub przez iniekcje, obejmują roztwory wodne, korzystnie aromatyzowane syropy, zawiesiny wodne lub olejowe, aromatyzowane emulsje z olejami jadalnymi, takimi jak olej z nasion bawełny, olej sezamowy, olej kokosowy lub z orzechów ziemnych, jak również eliksiry i podobnymi nośnikami farmaceutycznymi. Odpowiednie środki dyspergujące lub zawieszające dla zawiesin wodnych obejmują syntetyczne i naturalne gumy takie jak tragakanta, akacja, alginian, dekstran, karboksymetyloceluloza sodu, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub żelatyna.
W leczeniu lę ków, odpowiednia dawka wynosi około 0,01 do 250 mg/kg dziennie, korzystnie około 0,05 do 100 mg/kg dziennie, zwłaszcza około 0,05 do 5 mg/kg dziennie. Związki można podawać w schemacie od 1 do 4 razy dziennie.
Związki o wzorze I podanym powyżej można wytwarzać sposobem, będącym przedmiotem wynalazku, i obejmującym reakcję związku o wzorze III ze związkiem o wzorze IV:
1
Grupę opuszczającą L1 typowo stanowi chlor.
Reakcję pomiędzy związkami III i IV dogodnie prowadzi się mieszając reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności zasady. Typowo, rozpuszczalnik stanowi N,N-dimetyloformamid, a zasadę mocna zasada, taka jak wodorek sodu. Korzystnie, rozpuszczalnik stanowi dimetylosulfotlenek, a zasadę węglan cezu. Bardziej korzystnie, rozpuszczalnik stanowi 1-metylo-2-pirolidynon, a zasadę stanowi wodorotlenek sodu; w tym przypadku reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze około 0°C.
Związki pośrednie o wzorze III można otrzymać w reakcji związku o wzorze V z zasadniczo równomolową ilością pochodnej hydrazyny o wzorze VI:
PL 204 650 B1
gdzie L1 ma wyżej zdefiniowane znaczenie, zaś L2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą; a nastę pnie w razie potrzeby, rozdzielają c w znany sposób otrzymaną mieszaninę izomerów.
Grupę opuszczającą L2 stanowi typowo atom chlorowca, zwłaszcza chlor. W związkach pośrednich o wzorze V, grupy opuszczające L1 i L2 mogą być takie same lub różne, ale korzystnie są takie same i obie oznaczają chlor.
Reakcję pomiędzy związkami V i VI dogodnie prowadzi się ogrzewając reagenty w obecności donora protonu, takiego jak chlorowodorek trietyloaminy, typowo w temperaturze wrzenia w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak ksylen lub 1,4-dioksan.
Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze III można otrzymać w reakcji pochodnej hydrazyny o wzorze VII z pochodn ą aldehydu o wzorze VIII:
1 gdzie L1 ma wyżej zdefiniowane znaczenie, a następnie poddając cyklizacji uzyskaną w ten sposób pośrednią zasadę Schiffa.
Reakcję pomiędzy związkami VII i VIII dogodnie prowadzi się w warunkach kwasowych, na przykład w obecności kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy. Cyklizację otrzymanej pośredniej zasady Schiffa można dogodnie przeprowadzić działając chlorkiem żelaza(III) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik alkoholowy, taki jak etanol, w podwyższonej temperaturze, typowo w temperaturze w zakresie 60-70°C.
Związki pośrednie o wzorze VII można otrzymać w reakcji odpowiedniego związku o wyżej zdefiniowanym wzorze V z wodzianem hydrazyny, typowo w alkoholu izobutylowym w podwyższonej temperaturze, na przykład około 90°C lub w 1,4-dioksanie w temperaturze wrzenia, a następnie, w razie potrzeby, rozdzielają c znanymi metodami otrzymaną mieszaninę izomerów.
W alternatywnym rozwią zaniu, zwią zki poś rednie o wzorze III moż na otrzymać poddają c pochodną hydrazyny o wyżej zdefiniowanym wzorze VII reakcji ze związkiem o wzorze IX:
F
(IX) w którym Q oznacza reaktywne ugrupowanie karboksylowe, a nastę pnie cyklizując otrzymaną w ten sposób pochodną hydrazyny o wzorze X:
PL 204 650 B1
w którym L1 ma wyż ej zdefiniowane znaczenie.
Odpowiednie reaktywne ugrupowania karboksylowe Q obejmują estry, na przykład estry alkilowe C1-4, bezwodniki kwasowe, na przykład mieszane bezwodniki z kwasami alkanowymi C1-4, halogenki kwasowe, na przykład chlorki kwasowe oraz acyloimidazole. Korzystnie, Q oznacza ugrupowanie chlorku kwasowego.
Reakcję pomiędzy związkami VII i IX dogodnie prowadzi się w warunkach zasadowych, na przykład w obecności trietyloaminy, korzystnie w rozpuszczalniku obojętnym takim jak eter dietylowy, typowo w temperaturze bliskiej 0°C. Cyklizację otrzymanego zwią zku o wzorze X moż na nastę pnie przeprowadzić działając 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetanem i trifenylofosfiną, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, korzystnie w rozpuszczalniku obojętnym takim jak acetonitryl i typowo w temperaturze około 0°C.
W korzystnym wariancie rozwiązania, reakcję pomię dzy zwią zkami VII i IX moż na przeprowadzić mieszając reagenty w rozpuszczalniku takim jak 1-metylo-2-pirolidynon w temperaturze około 0°C; cyklizację tak otrzymanego związku o wzorze X można następnie przeprowadzić in situ przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze około 130°C.
Reakcja pomiędzy związkiem V i wodzianem hydrazyny lub związkiem VI, prowadzi, jak wskazano powyżej, do powstania mieszaniny produktów izomerycznych w zależności od tego, czy atom azotu hydrazyny zastępuje grupę opuszczającą L1 czy L2. Zatem, oprócz pożądanego produktu o wzorze III lub VII, w pewnym stopniu powstaje typowo alternatywny związek izomeryczny. Z tego powodu może zachodzić konieczność rozdzielenia otrzymanej mieszaniny izomerów typowymi metodami takimi jak chromatografia.
W innej procedurze, związek o powyższym wzorze I można otrzymać metodą obejmującą reakcję związku o wzorze XI (lub jego tautomeru 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyn-6-onu) ze związkiem o wzorze XII:
w którym L3 oznacza, odpowiednią grupę opuszczając ą.
Grupę opuszczającą L3 korzystnie stanowi atom chlorowca, typowo chlor lub brom.
Reakcję pomiędzy związkami XI i XII dogodnie prowadzi się mieszając reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku, typowo N,N-dimetyloformamidzie, w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu.
Związek pośredni o wzorze XI można dogodnie otrzymać w reakcji związku o zdefiniowanym powyżej wzorze III z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenkiem sodu. Reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak uwodniony 1,4-dioksan, idealnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
W kolejnej procedurze, związek o opisanym powyż ej wzorze I moż na otrzymać sposobem obejmującym reakcję kwasu trimetylooctowego ze związkiem o wzorze XIII:
PL 204 650 B1
w obecnoś ci azotanu srebra i nadsiarczanu amonu.
Reakcję dogodnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w wodzie lub uwodnionym acetonitrylu, ewentualnie w warunkach kwasowych, na przykład stosując kwas trifluorooctowy lub siarkowy, typowo w podwyższonej temperaturze.
Związek pośredni o wzorze XIII odpowiada związkowi o podanym wyżej wzorze I, w którym nie ma podstawnika tert-butylowego w pozycji 7, a zatem związek XIII można otrzymać metodami analogicznymi do opisanych dla wytwarzania związku o wzorze I.
W kolejnej procedurze, związek o powyższym wzorze I można otrzymać metodą obejmującą reakcję związku o wzorze XIV ze związkiem o wzorze XV:
w którym M oznacza -(BOH)2 lub -Sn(Alk)3, gdzie Alk oznacza grupę alkilową C1-6, typowo n-butyl, a L4 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą; w obecności katalizatora z metalu przejściowego.
Grupę opuszczającą L4 korzystnie stanowi atom chlorowca, na przykład brom.
Odpowiednie do stosowania w reakcji pomiędzy związkami XIV i XV katalizatory z metali przejściowych obejmują dichloro-bis(trifenylofosfino)-pallad(II) lub tetrakis(trifenylo-fosfino)pallad(0). Reakcję pomiędzy związkami XIV i XV dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak N,N-dimetyloformamid, typowo w podwyższonej temperaturze.
Związek pośredni o powyższym wzorze XIV można otrzymać w reakcji związku o wyżej zdefiniowanym wzorze IV ze związkiem o wzorze XVI:
PL 204 650 B1 w którym L1 i L4 maj ą zdefiniowane wyż ej znaczenie; w warunkach analogicznych do opisanych powyżej dla reakcji pomiędzy związkami III i IV.
Związek pośredni o wzorze IV można otrzymać według procedury opisanej w zgłoszeniu europejskim EP-A-0421210 lub metodami analogicznymi do opisanych. Odpowiednie metody opisane są w załączonych przykł adach.
Związek pośredni o wzorze V można otrzymać w reakcji kwasu trimetylooctowego ze związkiem o wzorze XVII:
L2
(XVII) w którym L1 i L2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie; w obecnoś ci azotanu srebra i nadsiarczanu amonu, w warunkach analogicznych do opisanych powyżej dla reakcji pomiędzy kwasem trimetylooctowym i związkiem XIII. Kiedy w związku o wzorze XVII L1 i L2 oba oznaczają chlor, reakcję korzystnie prowadzi się w obecności kwasu trifluorooctowego.
W przypadku niedostępności w handlu, związki wyjściowe o wzorach VI, VIII, IX, XII, XV, XVI i XVII można otrzymać metodami analogicznymi do opisanych w załączonych przykładach lub typowymi metodami dobrze znanymi z techniki.
W trakcie powyż szych sekwencji reakcji moż e być konieczne i/lub pożądane zabezpieczenie wrażliwych grup reakcyjnych dowolnej z cząsteczek. Zabezpieczenia można dokonać za pomocą dowolnych środków zabezpieczających, takich jak te opisane w „Protective Groups in Organic Chemistry, wyd. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 oraz T. W. Greene & P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. Grupy zabezpieczające można usuwać na dogodnym późniejszym etapie reakcji, stosując metody znane z techniki.
Zsyntetyzowano i opisano cztery polimorfy bezwodne, dwa solwaty i dihydrat 7-(1,1-dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyny. Wszystkie polimorfy i solwaty ulegają przekształceniu w najbardziej trwałą termodynamicznie formę, a mianowicie polimorf A (otrzymywanie i charakterystyka, patrz przykład 3) po mieszaniu w postaci zawiesiny w wodzie. Dihydrat polimorfu A jest trwał y, ale tylko przy podwy ż szonej wilgotnoś ci.
Sposoby wytwarzania związków według wynalazku ilustrują następujące po opisie przykłady.
Związki według wynalazku silnie hamują wiązanie [3H]-flumazenilu do miejsc wiązania benzodiazepin ludzkich receptorów GABAA zawierających podjednostki α2 lub α3 trwale wyrażane w komórkach Ltk.
Odczynniki • sól fizjologiczna buforowana fosforanem (PBS) • bufor testowy: 10 mM KH2PO4, 100 mM KCl, pH 7,4 w temp. pokojowej • [3H]-flumazenil (18 nM dla komórek α1β3γ2, 18 nM dla komórek α2β2γ2, 10 nM dla komórek α3β3γ2 w buforze testowym • flunitrazepam 100 μ M w buforze testowym • komórki ponownie zawieszone w buforze testowym (1 tacka na 10 ml)
Zbieranie hodowli komórek
Supernatanty usunięto z komórek. Dodano PBS (około 20 ml). Komórki zeskrobano i umieszczono w 50 ml probówce ultrawirówki. Procedurę powtórzono, stosując kolejne 10 ml PBS, w celu upewnienia się co do usunięcia większości komórek. Komórki granulowano, wirując przez 20 minut przy 3000 obr/min w ultrawirówce laboratoryjnej, a następnie w razie konieczności suszono. Granulat ponownie zawieszano w 10 ml buforu na tackę (25 x 25 cm) komórek.
Test
Test można prowadzić na płytce z 96 zagłębieniami lub w probówkach. Każda probówka zawiera:
• 300 μ l buforu testowego • 50 μ [3H]-flumazenilu (stężenie końcowe dla α1β3γ2: 1,8 nM; dla α2β3γ2: 1,8 nM; dla α3β3γ2: 1,0 nM)
PL 204 650 B1 • 50 μΐ buforu lub rozpuszczalnika jako nośnika (na przykład 10% DMSO), jeśli związki są rozpuszczalne w 10% DMSO (łącznie); związek badany lub flunitrazepam (dla określenia wiązania niespecyficznego), stężenie końcowe 10 μM • 100 μl komórek.
Próbki inkubowano przez 1 godzinę w 40°C, po czym filtrowano w urządzeniu do zbierania komórek Tomtec lub Brandel na filtrach GF/B, a następnie przemywano 3 x 3 ml oziębionego lodem buforu testowego. Filtry suszono i komórki zliczano za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wartości oczekiwane wynosiły 3000-4000 dpm na ilość całkowitą dla wiązania całkowitego i poniżej 200 dpm dla wiązania niespecyficznego w przypadku zliczania za pomocą licznika scyntylacyjnego cieczowego lub 1500-2000 dpm na ilość całkowitą i 200 dpm dla wiązania niespecyficznego w przypadku zliczania za pomocą licznika scyntylacyjnego ciała stałego meltilex. Parametry wiązania określano metodą nieliniowej analizy regresji najmniejszych kwadratów, z czego można obliczać stałą hamowania Ki dla związku badanego.
Związek z załączonych przykładów poddawano powyższym testom i wszystkie posiadały Ki wypierania [3H]-flumazenilu z podjednostek α2 i/lub α3 ludzkiego receptora GABAA o wartości poniżej 1 nM.
P r z y k ł a d 1
7-(1,1-Dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pirydazyna
a) 3,6-Dichloro-4-(1,1-dimetyloetylo)pirydazyna
Do mieszanej zawiesiny 3,6-dichloropirydazyny (50,0 g; 0,34 mola) w wodzie (1,25 l) dodano ostrożnie stężony kwas siarkowy (53,6 ml; 1,0 mol). Mieszaninę tę ogrzano do 70°C (temperatura wewnętrzna) i dodano kwas trimetylooctowy (47,5 ml; 0,41 mola). Następnie w przeciągu około minuty dodano roztwór azotanu srebra (11,4 g; 0,07 mola) w wodzie (20 ml). Mieszania reakcyjna przybrała wygląd mleczny. W ciągu 20-30 minut dodano roztwór nadsiarczanu amonu (230 g; 1,0 mol) w wodzie (0,63 l). Temperatura wewnętrzna wzrosła do około 85°C. Podczas dozowania obserwowano powstawanie kleistego osadu produktu. Po zakończeniu dozowania całość mieszano dodatkowo przez 10 minut, po czym pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę wylano na lód i zalkalizowano stężonym wodnym roztworem amoniaku, dodając większą ilość lodu konieczną do utrzymania temperatury poniżej 10°C. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 300 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, uzyskując 55,8 g surowego produktu w postaci oleju. Olej oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 0-15% octanu etylu w heksanie jako eluent, uzyskując 37,31 g (53%) pożądanego produktu.
Dane dla związku tytułowego:
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1,50 (9H, s); 7,48 (1H, s);
MS (ES+) m/e 205 [MH]+, 207 [MH]+.
b) 6-Chloro-7-(1,1-dimetyloetylo)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pirydazyna
Mieszaninę 3,6-dichloro-4-(1,1-dimetyloetylo)pirydazyny (20 g; 0,097 mola), 2-fluorobenzhydrazydu (22,6 g; 0,145 mol) i chlorowodorku trietyloaminy (20 g; 0,0145 mol) w dioksanie (1,2 l) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod strumieniem azotu przez 4 dni. Po ochłodzeniu usunięto pod próżnią substancje lotne, a pozostałość roztarto z dichlorometanem (200 ml), odsączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 0% > 25% octanu etylu/dichlorometanu, uzyskując związek tytułowy (12,95 g; 44%) w postaci białego ciała stałego.
Dane dla związku tytułowego:
1H NMR (360 MHz, CDCI3) δ 1,57 (9H, s); 7,26-7,35 (2H, m); 7,53-7,60 (1H, m); 7,89-7,93 (1H, m); 8,17 (1H, s);
MS (ES+) m/e 305 [MH]+, 307 [MH]+.
c) (2-Etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilo)metanol
Do roztworu 1,2,4-triazolu (10 g; 0,145 mola) w DMF (150 ml) o temperaturze pokojowej dodawano porcjami przez 15 minut wodorek sodu (6,4 g 60% zawiesiny w oleju; 0,16 mol). Po zakończeniu dozowania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej, oziębiono na łaźni z lodem i wkraplano przez 10 minut jodoetan (14 ml; 0,174 mola). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i po 3-godzinnym mieszaniu usunięto pod wysoką próżnią rozpuszczalniki, uzyskując pozostałość, którą podzielono pomiędzy wodę (300 ml) i octan etylu (3 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując oleistą pozostałość, którą oczyszczono przez destylację
PL 204 650 B1 (120°C, przy ~20 mmHg), uzyskując 1-etylo-1,2,4-triazol zanieczyszczony ~15% DMF (2,4 g). Surowy produkt (2,4 g; 0,025 mola) rozpuszczono w suchym THF (35 ml), oziębiono do -40°C i utrzymując stałą temperaturę powoli dodawano przez 20 minut n-butylolit (16,2 ml 1,6 M roztworu w heksanie; 0,026 mola). Wówczas dodano DMF (2,03 ml; 0,026 mola) i po 15 minutach mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2 godziny do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (20 ml), a następnie borowodorek sodu (1 g; 0,026 mola) i całość mieszano przez 14 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią i pozostałość podzielono pomiędzy solankę (50 ml) i dichlorometan (6 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), odsączono i zatężono pod próżnią, a uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 0-5% metanol w dichlorometanie jako eluent. Otrzymano związek tytułowy w postaci białawego ciała stałego (0,5 g; 3%). Dane dla związku tytułowego:
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 1,48 (3H, t, J = 7,3 Hz); 4,25 (2H, q, J = 7,3 Hz); 4,75 (2H, s); 5,14 (1H, szer. s); 7,78 (1H, s).
d) 7-(1,1-Dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pirydazyna
Do roztworu (2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilo)metanolu (0,094 g; 0,74 mmola) i 6-chloro-7-(1,1-dimetyloetylo)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pirydazyny (0,15 g; 0,49 mmola) w DMF (10 ml) dodano wodorek sodu (0,024 g 60% zawiesiny w oleju, 1,1 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną rozcień czono wodą (80 ml) i wytrącony osad wyodrębniono, odsączając i przemywając kilkukrotnie wodą na lejku z filtrem ze szkła spiekanego. Osad rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu, uzyskując czysty związek tytułowy (0,085 g; 44%). Dane dla związku tytułowego:
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 1,40-1,47 (12H, m); 4,14 (2H, t, J = 7,3 Hz); 5,26 (2H, s); 7,26-7,38 (2H, m); 7,53-7,58 (1H, m); 7,86-7,90 (1H, m); 7,93 (1H, s); 7,99 (1H, s); MS (ES+) m/e 396 [MH]+.
Analiza elementarna: znaleziono: C, 61,02; H, 5,45; N, 24,75%. Obliczono dla C20H22FN7O C, 60,75; H, 5,61; N, 24,79%.
P r z y k ł a d 2
7-(1,1-Dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pirydazyna: Alternatywna droga syntezy
a) 3,6-Dichloro-4-(1,1-dimetyletylo)pirydazyna
Mieszaninę dichloropirydazyny (100 g; 0,67 mola), kwasu trimetylo-octowego (96 g; 0,94 mola) i wody (800 ml) w 10 l kolbie z mieszadłem mechanicznym góry ogrzewano do 55°C, uzyskując dwufazowy roztwór. Dodano w jednej porcji roztwór AgNO3 (11,4 g; 0,134 mola) w wodzie (125 ml), uzyskując mętny roztwór. Dodano w jednej porcji kwas trifluorooctowy (10,3 ml; 0,134 mola). Nadsiarczan amonu (245 g; 1,07 mola) rozpuszczono w wodzie (500 ml) i dodawano kroplami do zawiesiny przez 45-60 min, uzyskując efekt egzotermiczny (typowo temperatura wzrasta do 75-80°C i może być kontrolowana szybkością dodawania nadsiarczanu). Temperaturę utrzymywano na poziomie 75°C przez kolejną godzinę, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano alkoholem izobutylowym (1 l), a warstwę wodną odrzucono. Warstwę organiczną przemyto wodą (250 ml) i odrzucono frakcję wodną. Wydajność oznaczona metodą HPLC wynosi 134 g (97%). Roztwór alkoholu izobutylowego wykorzystano w kolejnym etapie.
b) 6-Chloro-5-(1,1-dimetyloetylo)pirydazyn-3-ylohydrazyna
Do roztworu alkoholu izobutylowego z etapu a) w 3 l kolbie dodano wodzian hydrazyny (95 ml; 1,95 mola) i ogrzewano w 90°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i dolną warstwę wodną odrzucono. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (450 ml) i warstwę wodną odrzucono. Mieszaninę reakcyjną destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do rozpoczęcia krystalizacji produktu, po czym dodano 1-metylo-2-pirolidynon (NMP) (550 ml). Kontynuowano destylację do usunięcia resztek alkoholu izobutylowego. Roztwór stosowano w następnym etapie.
c) 6-Chloro-7-(1,1-dimetyloetylo)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pirydazyna
Do oziębionego (0°C) roztworu NMP z etapu b) wkraplano chlorek 2-fluorobenzoilu (103 g; 0,65 mola), utrzymując temperaturę reakcji <5°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temp. 130°C przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, co spowodowało krystalizację produktu. Przez 30 minut wkraplano wodę (1,3 l). Zawiesinę oziębiono do temp. 10°C i po odsączeniu wyodrębniono osad, następnie wysuszono go pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt (145 g; wydajność 71% z 3,6-dichloropirydazyny).
d) 1-Etylo-1,2,4-triazol
PL 204 650 B1
1,2,4-Triazol (100,0 g; 1,45 mola) w bezwodnym THF (950 ml) oziębiono do 0°C i dodano w jednej porcji 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (220 g; 1,45 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut aż do całkowitego rozpuszczenia. Utrzymując całość na łaźni chłodzącej lód/woda, wkraplano przez 15 minut jodoetan (317 g; 2,03 mola), uzyskując wzrost temperatury wewnątrz do 30°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym przez odsączenie usunięto jodowodorek DBU. Przesączony roztwór stosowano w następnym etapie.
e) (2-Etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilo)metanol
Roztwór z poprzedniego etapu, mieszając, schłodzono na łaźni stały CO2/aceton do temperatury wewnętrznej -75°C. Wkraplano przez 25 minut heksylolit (458 ml 33% roztworu w heksanie), utrzymując temperaturę wewnątrz poniżej -55°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min (ponownie w -75°C), a następnie wkraplano przez 10 minut ciekły DMF (108 ml; 1,39 mola), utrzymując temperaturę wewnątrz poniżej -60°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -70°C przez 90 minut, po czym usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 30 minut do ogrzania do 0°C. Dodawano przez 10 minut przemysłowy spirytus skażony metanolem (340 ml). Następnie porcjami dodawano borowodorek sodu (26,3 g; 0,695 mola), utrzymując temperaturę wewnątrz poniżej 6°C. Po zakończeniu dozowania mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę zobojętniono dodając ostrożnie 2M H2SO4 (200 ml) i następnie mieszając w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do 675 ml i dodano w jednej porcji siarczan sodu (135 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temp. 35°C i mieszano przez 15 minut. Roztwór ekstrahowano gorącym (45°C) alkoholem izobutylowym (2 x 675 ml). Połączone frakcje organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 450 ml, kiedy to zapoczątkowana została krystalizacja. Dodano heptan (1,125 l) i zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do usunięcia większości alkoholu izobutylowego. Dodano heptan do uzyskania ostatecznej objętości zawiesiny 680 ml. Po oziębieniu do 0°C i odsączeniu uzyskano związek tytułowy (137 g; 74% z 1,2,4-triazolu).
f) 7-(1,1-Dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pirydazyna
Metoda A
6-Chloro-7-(1,1-dimetyloetylo)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazynę (255 g; 0,819 mola), (2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilo)metanol (125 g; 0,983 mola) i węglan cezu (640 g; 1,966 mola) załadowano do 10 l kolby zaopatrzonej w mieszadło głowicowe. Dodano w jednej porcji sulfotlenek dimetylu (2,5 l) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Produkt wykrystalizował. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze <25°C, równocześnie wkraplając przez 45 minut do mieszanej zawiesiny wodę (5 l). Po oziębieniu do temp. 10°C, produkt wyodrębniono przez odsączenie i placek przemyto wodą (1,75 l). Po wysuszeniu w temp. 50°C pod próżnią, uzyskano związek tytułowy (317 g; 98%) w postaci białego ciała stałego.
Metoda B
6- Chloro-7-(1,1-dimetyloetylo)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazynę (10 g; 32,12 mmola) i (2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilo)metanol (5,01 g; 38,55 mmola) załadowano do 500 ml kolby zaopatrzonej w mieszadło głowicowe. Dodano w jednej porcji NMP (100 ml) i całość mieszano do całkowitego rozpuszczenia. Mieszaninę oziębiono do 0°C i dodano w jednej porcji 48% (wag.) roztwór wodorotlenku sodu (4,02 g; 46 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temp. 0°C, produkt wykrystalizował. Przez 15 minut wkraplano wodę (100 ml) i zawiesinę mieszano przez 30 minut. Produkt wyodrębniono przez odsączenie i placek filtracyjny przemyto wodą (100 ml). Po wysuszeniu w temp. 50°C pod próżnią otrzymano związek tytułowy (12,50 g; 98%) w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie i charakterystyka polimorfów i solwatów 7-(1,1-dimetylo-etylo)-6-(2-ethylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b] pirydazyny
7- (1,1-Dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pirydazynę (określaną tutaj jako Związek I) rekrystalizowano z szeregu rozpuszczalników organicznych i uzyskane substancje stałe suszono pod próżnią przez noc w temp. 60°C, jeśli nie powiedziano inaczej. Każdą szarżę charakteryzowano następnie za pomocą mikroskopii optycznej, skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC), analizy termograwimetrycznej (TGA) i rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej (XRPD). Scharakteryzowano cztery różne polimorfy bezwodne, hydrat i dwa solwaty, zgodnie z wynikami zebranymi w Tabeli 1.
PL 204 650 B1
T a b e l a 1: Polimorfy Związku I
| Polimorf | Rozpuszczalnik rekrystalizacji | Pokrój kryształu | t.t. °C |
| A | Metanol Octan etylu Acetonitryl Aceton Kwas octowy/H2O | Wydłużony prostokątny lub nieregularny | Ok. 186 |
| B | Izobutanol | Wydłużony prostokątny lub nieregularny | Ok. 181 |
| C | Dimetyloformamid Tetrahydrofuran | Igiełkowaty | Ok. 170 |
| D | Izopropanol Izobutanol | Igiełkowaty | Ok. 170 |
| Solwat metanolowy | Metanol (suszony na powietrzu) | Nieregularny | Ok. 186 |
| Solwat etanolowy | Etanol | Nieregularny | Ok. 186 |
Polimorf A
Polimorf A zbudowany jest z nieregularnych lub wydłużonych prostokątnych dwójłomnych kryształów. Wykazuje jeden główny pik endotermiczny w DSC przy ok. 186°C wynikający z topnienia. W przypadku niektórych z otrzymanych próbek, w procesie topnienia zachodzą przemiany zobrazowane garbami na endotermie topnienia. Polimorf A jest bezwodny i nie wykazuje utraty masy w TGA. Posiada charakterystyczny dyfraktogram XRPD, charakteryzujący się obecnością dwu pików przy 2Θ « 7,3°.
Polimorf B
Polimorf B zbudowany jest z nieregularnych lub wydłużonych prostokątnych dwójłomnych kryształów. Polimorf B wykazuje zasadniczy pik endotermiczny w DSC przy ok. 181°C wynikający z topnienia. Jest bezwodny i nie wykazuje utraty masy w TGA. Posiada charakterystyczny dyfraktogram XRPD.
Polimorf C
Polimorf C zbudowany jest z igiełkowatych dwójłomnych kryształów. Termogram DSC polimorfu C wykazuje pik endotermiczny przy ok. 170°C, pik egzotermiczny przy ok. 173°C, mały pik endotermiczny przy ok. 181°C i pik endotermiczny odpowiadający temperaturze topnienia przy ok. 186°C. Przy analizie termograwimetrycznej nie obserwowano żadnych ubytków masy.
Polimorf D
Polimorf D zbudowany jest z igiełkowatych dwójłomnych kryształów. Dyfraktogram XRPD polimorfu D ma przebieg zbliżony do dyfraktogramu polimorfu C. Jednak obserwuje się znaczące różnice, szczególnie zauważalne dodatkowe piki przy 2θ = 9,861, 15,113, 18,015 i 22,224. Krzywa DSC polimorfu D wykazuje bardzo szeroki pik egzotermiczny przy ok. 108°C, a za nim pik endotermiczny i egzotermiczny przy 170°C i 173°C, podobnie jak dla polimorfu C. Zasadnicze topnienie obserwuje się przy ok. 181°C, a kilka słabszych efektów pojawia się na endotermie topnienia, z niewielkim topnieniem przy 186°C. Na krzywej TGA nie obserwuje się ubytku masy.
Solwat metanolowy
Krzywa termograwimetryczna DSC solwatu metanolowego wykazuje jeden pik endotermiczny przy ok. 157°C wynikający z utraty cząsteczki metanolu oraz jeden pik endotermiczny przy 186°C wynikający z topnienia. Na krzywej TGA obserwuje się stopniowy ubytek masy do ok. 150°C, w którym to punkcie następuje zmiana skokowa, współgrająca z pikiem endotermicznym obserwowanym w DSC. Powyższy etap ubytku masy w pewnych przypadkach składa się z kilku stadiów, a ilość ich jest różna zależnie od krystalizowanej próbki i nie odpowiada stechiometrycznemu solwatowi. Jednakże badania sorpcji par metanolu na polimorfie A wskazują na istnienie odrębnego hemisolwatu. Dyfraktogram XRPD solwatu jest charakterystyczny.
Solwat etanolowy
Solwat etanolowy scharakteryzowany jest przez termogram DSC wykazujący jeden pik endotermiczny przy ok. 111°C, wynikający z utraty etanolu oraz pik endotermiczny przy ok. 186°C, wynikający z topnienia. TGA wykazuje, że ubytek masy różni się zależnie od rekrystalizowanej próbki i wyno14
PL 204 650 B1 si pomiędzy ok. 4,0 a 6,5% i nie odpowiada stechiometrycznemu solwatowi. Dyfraktogram XRPD jest charakterystyczny.
Hydrat Polimorfu A
Fig. 1 przedstawia izotermę adsorpcji/desorpcji polimorfu A Związku I przy 25°C. Te badania sorpcji pary wodnej wykazują powstawanie dihydratu przy wilgotności względnej (RH) powyżej 80% przy 25°C. Obserwuje się histerezę wskazującą na tworzenie się hydratu, oraz desorpcję zachodzącą przy RH poniżej ok. 60% RH.
Fig. 2 przedstawia dyfraktogramy XRPD punkt po punkcie dla bezwodnego polimorfu A Związku I oraz dihydratu polimorfu A. Dyfraktogram XRPD dihydratu, uzyskany z wilgotnej próbki polimorfu A, wskazuje na istnienie znaczących różnic obserwowanych pomiędzy obiema formami. Zasadnicze obserwowane różnice w dyfrakcji to zanik piku przy 2θ = 11,2° i pojawienie się dwu głównych pików przy 2θ = 11,9° i 12,3°.
Przejście polimorfów Związku I w Polimorf A
Po zdyspergowaniu w wodzie wszystkie opisane wyżej polimorfy i solwaty przechodzą w ciągu 1-4 dni w polimorf A, co wskazuje, że jest to forma najbardziej stabilna w temperaturze pokojowej. Konwersja ta jest powolna z powodu stosunkowo słabej rozpuszczalności w wodzie obecnego w zawiesinie w duż ym nadmiarze Zwią zku I.
Dane widma rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej
Fig. 3 pokazuje dyfraktogramy XRPD punkt po punkcie bezwodnych polimorfów A, B, C i D związku I, solwatów metanolowego i etanolowego oraz dihydratu polimorfu A. Dane liczbowe są przedstawione poniżej.
Polimorf A Związku I: dane widma rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej
| Kąt 2θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | kąt 2Θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| A | Ilość | % | A | Ilość | % | |||
| 7,243 | 12,19523 | 2214 | 88,5 | 22,885 | 3,88289 | 195 | 7,8 | |
| 7,559 | 11,68660 | 613 | 24,5 | 23,621 | 3,76351 | 307 | 12,3 | |
| 8,601 | 10,27227 | 50 | 2 | 23,67 | 3,75587 | 256 | 10,2 | |
| 9,694 | 9,11647 | 211 | 8,4 | 23,767 | 3,74068 | 253 | 10,1 | |
| 10,703 | 8,25928 | 270 | 10,8 | 24,12 | 3,68684 | 102 | 4,1 | |
| 11,027 | 8,01719 | 213 | 8,5 | 24,518 | 3,62778 | 281 | 11,2 | |
| 11,239 | 7,86640 | 1464 | 58,5 | 25,223 | 3,52803 | 162 | 6,5 | |
| 12,943 | 6,83420 | 2501 | 100 | 25,275 | 3,52082 | 185 | 7,4 | |
| 13,441 | 6,58218 | 41 | 1,6 | 25,478 | 3,49324 | 808 | 32,3 | |
| 14,497 | 6,10492 | 740 | 29,6 | 26,088 | 3,41292 | 2178 | 87,1 | |
| 15,178 | 5,83251 | 1211 | 48,4 | 26,686 | 3,33787 | 86 | 3,4 | |
| 15,376 | 5,75802 | 187 | 7,5 | 27,093 | 3,28857 | 138 | 5,5 | |
| 15,42 | 5,74169 | 144 | 5,8 | 27,74 | 3,21330 | 186 | 7,4 | |
| 15,854 | 5,58536 | 391 | 15,6 | 28,056 | 3,17789 | 87 | 3,5 | |
| 16,081 | 5,50706 | 236 | 9,4 | 28,607 | 3,11788 | 248 | 9,9 | |
| 16,134 | 5,48931 | 250 | 10 | 28,703 | 3,10770 | 155 | 6,2 | |
| 16,419 | 5,39437 | 135 | 5,4 | 29,135 | 3,06255 | 131 | 5,2 | |
| 16,76 | 5,28552 | 36 | 1,4 | 29,267 | 3,04911 | 284 | 11,4 | |
| 17,165 | 5,16167 | 304 | 12,1 | 29,353 | 3,04034 | 193 | 7,7 | |
| 17,199 | 5,15149 | 235 | 9,4 | 29,787 | 2,99703 | 71 | 2,8 |
PL 204 650 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 17,24 | 5,13933 | 329 | 13,2 | 30,357 | 2,94205 | 106 | 4,2 | |
| 17,355 | 5,10550 | 281 | 11,2 | 30,954 | 2,88666 | 38 | 1,5 | |
| 18,556 | 4,77774 | 213 | 8,5 | 31,436 | 2,84,43 | 52 | 2,1 | |
| 18,829 | 4,70917 | 85 | 3,4 | 32,618 | 2,7409 | 163 | 6,5 | |
| 19,27 | 4,60224 | 372 | 14,9 | 32,773 | 2,7347 | 161 | 6,5 | |
| 19,499 | 4,54892 | 233 | 9,3 | 33,254 | 2,6902 | 64 | 2,6 | |
| 20,203 | 4,39192 | 118 | 4,7 | 33,897 | 2,6445 | 66,4 | 2,7 | |
| 20,635 | 4,30098 | 238 | 9,5 | 34,14 | 2,6217 | 162 | 6,5 | |
| 21,584 | 4,11385 | 250 | 10 | 36,522 | 2,4527 | 53 | 2,1 | |
| 21,689 | 4,09416 | 704 | 28,2 | 38,532 | 2,3359 | 40 | 1,6 | |
| 21,867 | 4,06119 | 1621 | 64,8 | 38,859 | 2,3164 | 78 | 3,1 | |
| 22,28 | 3,98692 | 154 | 6,2 | 39,594 | 2,2734 | 47 | 1,9 |
Polimorf B Związku I: dane widma rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej
| Kąt 2θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | Kąt 2Θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | |
| A | ilość | % | A | Ilość | % | |||
| 7,379 | 11,97023 | 651 | 49,2 | 20,179 | 4,39705 | 119 | 9 | |
| 10,096 | 8,75424 | 481 | 36,4 | 20,9 | 4,24699 | 54 | 4,1 | |
| 10,821 | 8,16974 | 1323 | 100 | 21,718 | 4,08884 | 1300 | 98,3 | |
| 12,482 | 7,08575 | 61 | 4,6 | 22,285 | 3,98602 | 446 | 33,7 | |
| 12,739 | 6,94328 | 149 | 11,3 | 22,96 | 3,87033 | 87 | 6,6 | |
| 13,036 | 6,78588 | 194 | 14,7 | 23,304 | 3,81394 | 111 | 8,4 | |
| 13,475 | 6,56586 | 123 | 9,3 | 24,018 | 3,70224 | 73 | 5,5 | |
| 13,828 | 6,39890 | 69 | 5,2 | 24,459 | 3,63648 | 75 | 5,7 | |
| 14,815 | 5,97480 | 322 | 24,3 | 25,081 | 3,54765 | 141 | 10,7 | |
| 15,078 | 5,87109 | 307 | 23,2 | 25,837 | 3,44555 | 47 | 3,6 | |
| 15,584 | 5,68147 | 86 | 6,5 | 26,204 | 3,39810 | 193 | 14,6 | |
| 16,082 | 5,50675 | 391 | 29,6 | 27,078 | 3,29031 | 176 | 13,3 | |
| 16,979 | 5,21789 | 147 | 11,1 | 28,449 | 3,13490 | 91 | 6,9 | |
| 17,02 | 5,20548 | 163 | 12,3 | 28,889 | 3,08812 | 51 | 3,9 | |
| 17,287 | 5,12570 | 257 | 19,4 | 29,84 | 2,99177 | 166 | 12,6 | |
| 17,616 | 5,03052 | 72 | 5,4 | 29,922 | 2,98380 | 121 | 9,1 | |
| 18,125 | 4,89033 | 83,1 | 6,3 | 30,227 | 2,95440 | 58 | 4,4 | |
| 18,161 | 4,88081 | 129 | 9,7 | 31,94 | 2,79975 | 70,5 | 5,3 | |
| 18,192 | 4,87269 | 143 | 10,8 | 32,837 | 2,72528 | 117 | 8,8 | |
| 19,022 | 4,66174 | 69 | 5,2 | 33,295 | 2,68885 | 40 | 3 | |
| 19,542 | 4,53891 | 119 | 9 | 34,407 | 2,60440 | 52 | 3,9 | |
| 19,68 | 4,50748 | 70,5 | 5,3 | 38,876 | 2,31472 | 27 | 2 |
PL 204 650 B1
Polimorf C Związku I: dane widma rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej
| Kąt 2θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | Kąt 2Θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | |
| A | Ilość | % | A | Ilość | % | |||
| 7,254 | 12,17653 | 25 | 0,6 | 24,647 | 3,60908 | 75 | 1,8 | |
| 8,023 | 11,01169 | 798 | 19,3 | 24,961 | 3,56448 | 398 | 9,6 | |
| 9,686 | 9,12421 | 4130 | 100 | 25,341 | 3,51181 | 182 | 4,4 | |
| 10,489 | 8,42726 | 64 | 1,5 | 25,549 | 3,48378 | 617 | 14,9 | |
| 10,813 | 8,17559 | 107 | 2,6 | 25,981 | 3,42671 | 832 | 20,1 | |
| 11,277 | 7,83989 | 31 | 0,8 | 26,794 | 3,32466 | 328 | 7,9 | |
| 12,193 | 7,25327 | 48 | 1,2 | 27,782 | 3,20863 | 166 | 4 | |
| 12,961 | 6,82506 | 40 | 1 | 27,985 | 3,18576 | 158 | 3,8 | |
| 14,357 | 6,16430 | 146 | 3,5 | 28,257 | 3,15573 | 241 | 5,8 | |
| 14,497 | 6,10512 | 213 | 5,2 | 28,788 | 3,09868 | 257 | 6,2 | |
| 15,225 | 5,81495 | 35 | 0,8 | 29,242 | 3,05164 | 322 | 7,8 | |
| 16,007 | 5,53248 | 917 | 22,2 | 29,301 | 3,04560 | 322 | 7,8 | |
| 16,545 | 5,35385 | 681 | 16,5 | 29,56 | 3,01950 | 111 | 2,7 | |
| 16,951 | 5,22646 | 61 | 1,5 | 30,544 | 2,92444 | 158 | 3,8 | |
| 17,672 | 5,01479 | 402 | 9,7 | 30,942 | 2,88768 | 70 | 1,7 | |
| 18,337 | 4,83428 | 536 | 13 | 31,839 | 2,80834 | 156 | 3,8 | |
| 18,578 | 4,77228 | 533 | 12,9 | 32,457 | 2,75628 | 157 | 3,8 | |
| 19,396 | 4,57272 | 3486 | 84,4 | 32,745 | 2,73271 | 369 | 8,9 | |
| 20,034 | 4,42851 | 57 | 1,4 | 34,246 | 2,61626 | 150 | 3,6 | |
| 20,913 | 4,24430 | 193 | 4,7 | 34,979 | 2,56310 | 76 | 1,8 | |
| 21,189 | 4,18959 | 1917 | 46,4 | 35,42 | 2,53225 | 74 | 1,8 | |
| 21,523 | 4,12543 | 476 | 11,5 | 35,753 | 2,50941 | 92 | 2,2 | |
| 21,876 | 4,05969 | 329 | 8 | 36,71 | 2,44615 | 91 | 2,2 | |
| 22,654 | 3,92185 | 151 | 3,7 | 37,036 | 2,42537 | 145 | 3,5 | |
| 23,207 | 3,82968 | 463 | 11,2 | 37,549 | 2,39339 | 137 | 3,3 | |
| 23,238 | 3,82472 | 462 | 11,2 | 38,915 | 2,31247 | 74 | 1,8 | |
| 24,316 | 3,65757 | 87 | 2,1 | 39,41 | 2,28456 | 166 | 4 |
Polimorf D Związku I: dane widma rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej
| Kąt 2Θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | Kąt 2Θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| A | Ilość | % | A | Ilość | % | |||
| 8,024 | 11,00971 | 501 | 33,4 | 22,224 | 3,99690 | 414 | 27,6 | |
| 9,664 | 9,14458 | 1501 | 100 | 22,654 | 3,92192 | 112 | 7,5 | |
| 9,861 | 8,96259 | 502 | 33,5 | 23,22 | 3,82757 | 322 | 21,5 | |
| 10,497 | 8,42115 | 38 | 2,5 | 24,052 | 3,69702 | 89 | 5,9 |
PL 204 650 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 10,8 | 8,18489 | 229 | 15,3 | 24,313 | 3.65791 | 295 | 19,7 | |
| 11,462 | 7,71362 | 40 | 2,7 | 24,948 | 3,56619 | 272 | 18,1 | |
| 12,105 | 7,30563 | 216 | 14,4 | 25,3 | 3,51744 | 120 | 8 | |
| 12,951 | 6,83035 | 573 | 38,2 | 25,543 | 3,48455 | 304 | 20,3 | |
| 13,312 | 6,64558 | 107 | 7,1 | 25,977 | 3,42728 | 362 | 24,1 | |
| 13,817 | 6,40392 | 39 | 2,6 | 26,036 | 3,41965 | 416 | 27,7 | |
| 14,478 | 6,11305 | 282 | 18,8 | 26,789 | 3,32518 | 539 | 35,9 | |
| 14,823 | 5,97145 | 76 | 5,1 | 27,479 | 3,24329 | 173 | 11,5 | |
| 15,113 | 5,85746 | 162 | 10,8 | 27,754 | 3,21176 | 198 | 13,2 | |
| 16 | 5,53485 | 396 | 26,4 | 28,019 | 3,18199 | 170 | 11,3 | |
| 16,533 | 5,35742 | 774 | 51,6 | 28,261 | 3,15525 | 314 | 20,9 | |
| 16,952 | 5,22613 | 72 | 4,8 | 28,478 | 3,13170 | 144 | 9,6 | |
| 17,661 | 5,01784 | 509 | 33,9 | 28,809 | 3,09646 | 205 | 13,7 | |
| 18,015 | 4,92003 | 479 | 31,9 | 29,257 | 3,05012 | 176 | 11,7 | |
| 18,316 | 4,83994 | 545 | 36,3 | 29,83 | 2,99276 | 178 | 11,9 | |
| 18,46 | 4,80255 | 512 | 34,1 | 30,533 | 2,92545 | 157 | 10,5 | |
| 18,543 | 4,78110 | 498 | 33,2 | 30,904 | 2,89114 | 96 | 6,4 | |
| 19,239 | 4,60966 | 196 | 13,1 | 31,818 | 2,81015 | 131 | 8,7 | |
| 19,41 | 4,56957 | 775 | 51,6 | 32,454 | 2,75655 | 119 | 7,9 | |
| 20,005 | 4,43493 | 158 | 10,5 | 32,744 | 2,73282 | 182 | 12,1 | |
| 20,525 | 4,32367 | 82 | 5,5 | 33,654 | 2,66094 | 94 | 6,3 | |
| 20,798 | 4,26748 | 386 | 25,7 | 34,22 | 2,61823 | 95 | 6,3 | |
| 20,882 | 4,25060 | 416 | 27,7 | 34,526 | 2,59568 | 80 | 5,3 | |
| 21,188 | 4,18982 | 1344 | 89,5 | 34,934 | 2,56632 | 99 | 6,6 | |
| 21,509 | 4,12810 | 1313 | 87,5 | 36,998 | 2,42775 | 122 | 8,1 | |
| 21,853 | 4,06378 | 296 | 19,7 | 37,545 | 2,39366 | 97 | 6,5 |
Solwat metanolowy Związku I: dane widma rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej
| Kąt 2θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | Kąt 2Θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| A | Ilość | % | A | ilość | % | |||
| 7,357 | 12,00677 | 9531 | 90,4 | 21,153 | 4,19677 | 224 | 2,1 | |
| 7,608 | 11,61023 | 260 | 2,5 | 22,081 | 4,02236 | 10545 | 100 | |
| 9,616 | 9,19052 | 260 | 2,5 | 22,588 | 3,93327 | 526 | 5 | |
| 9,755 | 9,05958 | 433 | 4,1 | 22,825 | 3,89290 | 1150 | 10,9 | |
| 10,943 | 8,07881 | 1145 | 10,9 | 23,14 | 3,84065 | 362 | 3,4 | |
| 11,274 | 7,84189 | 406 | 3,9 | 23,742 | 3,74460 | 291 | 2,8 | |
| 12,36 | 7,15546 | 3517 | 33,4 | 24,295 | 3,66064 | 440 | 4,2 |
PL 204 650 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 12,942 | 6,83511 | 472 | 4,5 | 24,818 | 3,58463 | 3357 | 31,8 | |
| 12,981 | 6,81447 | 530 | 5 | 25,434 | 3,49921 | 933 | 8,8 | |
| 14,42 | 6,13754 | 440 | 4,2 | 25,967 | 3,42863 | 2020 | 19,2 | |
| 14,69 | 6,02552 | 3179 | 30,1 | 26 | 3,42428 | 2000 | 1,9 | |
| 15,196 | 5,82583 | 371 | 3,5 | 26,761 | 3,32860 | 402 | 3,8 | |
| 15,651 | 5,65758 | 767 | 7,3 | 27,151 | 3,28169 | 230 | 2,2 | |
| 15,913 | 5,56476 | 954 | 9 | 28,642 | 3,11415 | 273 | 2,6 | |
| 16,507 | 5,36597 | 379 | 3,6 | 28,951 | 3,08162 | 298 | 2,8 | |
| 16,539 | 5,35556 | 426 | 4 | 29,56 | 3,01950 | 1793 | 1,7 | |
| 16,871 | 5,25102 | 1070 | 10,1 | 30,365 | 2,94130 | 455 | 4,3 | |
| 17,226 | 5,14355 | 237 | 2,2 | 31,319 | 2,85382 | 313 | 3 | |
| 18,226 | 4,86354 | 372 | 3,5 | 32,074 | 2,78834 | 173 | 1,6 | |
| 18,613 | 4,76331 | 112 | 1,1 | 32,739 | 2,73323 | 134 | 1,3 | |
| 19,283 | 4,59933 | 291 | 2,8 | 33,77 | 2,65210 | 344 | 3,3 | |
| 19,545 | 4,53827 | 195 | 1,8 | 35,185 | 2,54858 | 129 | 1,2 | |
| 19,961 | 4,44452 | 1703 | 16,2 | 37,166 | 2,41715 | 145 | 1,4 | |
| 20,675 | 4,29264 | 161 | 1,5 | 37,694 | 2,38454 | 218 | 2,1 |
Solwat etanolowy Związku I: dane widma rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej
| Kąt 2θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | Kąt 2Θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| A | Ilość | % | A | Ilość | % | |||
| 7,357 | 12,00679 | 943 | 52,5 | 25,061 | 3,55045 | 462 | 25,7 | |
| 9,541 | 9,26191 | 201 | 11,2 | 25,341 | 3,51184 | 1795 | 100 | |
| 9,809 | 9,00980 | 208 | 11,6 | 25,712 | 3,46196 | 290 | 16,2 | |
| 10,951 | 8,07238 | 1365 | 76,1 | 26,055 | 3,41713 | 463 | 25,8 | |
| 12,031 | 7,35019 | 1500 | 83,6 | 26,235 | 3,39415 | 401 | 22,4 | |
| 12,499 | 7,07637 | 115 | 6,4 | 26,599 | 3,34857 | 178 | 9,9 | |
| 14,158 | 6,25067 | 245 | 13,7 | 27,054 | 3,29329 | 159 | 8,9 | |
| 14,707 | 6,01841 | 236 | 13,2 | 28,355 | 3,14498 | 311 | 17,3 | |
| 15,719 | 5,63302 | 428 | 23,8 | 28,491 | 3,13034 | 190 | 10,6 | |
| 15,899 | 5,56980 | 657 | 36,6 | 28,667 | 3,11154 | 150 | 8,4 | |
| 16,304 | 5,43218 | 869 | 48,4 | 29,029 | 3,07353 | 142 | 7,9 | |
| 16,895 | 5,24359 | 1076 | 60 | 29,658 | 3.00975 | 207 | 11,5 | |
| 18,227 | 4,86334 | 500 | 27,9 | 29,819 | 2,99388 | 604 | 33,7 | |
| 19,109 | 4,64073 | 148 | 8,2 | 30,421 | 2,93596 | 132 | 7,4 | |
| 19,49 | 4,55085 | 1045 | 58,2 | 30,609 | 2,91837 | 133 | 7,4 | |
| 20,998 | 4,22731 | 211 | 11,8 | 31,383 | 2,84817 | 131 | 7,3 |
PL 204 650 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 21,177 | 4,19195 | 168 | 9,3 | 32,048 | 2,79050 | 154 | 8,6 | |
| 21,982 | 4,04035 | 1230 | 68,6 | 32,116 | 2,78480 | 146 | 8,1 | |
| 22,124 | 4,01471 | 1146 | 63,9 | 33,78 | 2,65134 | 233 | 13 | |
| 22,82 | 3,89385 | 904 | 50,4 | 35,079 | 2,55608 | 119 | 6,6 | |
| 23,017 | 3,86082 | 475 | 26,5 | 35,267 | 2,54289 | 123 | 6,9 | |
| 23,321 | 3,81127 | 295 | 16,5 | 36,866 | 2,43614 | 89 | 5 | |
| 23,459 | 3,78909 | 282 | 15,7 | 37,84 | 2,37564 | 88 | 4,9 | |
| 23,961 | 3,71094 | 701 | 39,1 | 39,182 | 2,29730 | 102 | 5,7 | |
| 24,159 | 3,68094 | 1504 | 83,8 | 39,406 | 2,28477 | 104 | 5,8 |
Hydrat Poliformu A Związku I: dane rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej
| Kąt 2θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | Kąt 2Θ | Wartość d | Intensywność | Intensywność | |
| A | Ilość | % | A | Ilość | % | |||
| 7,261 | 12,16414 | 447 | 100 | 18,657 | 4,75222 | 48,4 | 10,8 | |
| 9,1 | 9,70988 | 25,6 | 5,7 | 18,779 | 4,72155 | 35,7 | 8 | |
| 9,626 | 9,18058 | 31 | 6,9 | 18,859 | 4,70171 | 43,7 | 9,8 | |
| 10,796 | 8,18860 | 283 | 63,2 | 19,276 | 4,60089 | 82 | 18,3 | |
| 11,858 | 7,45707 | 170 | 38 | 19,504 | 4,54766 | 46 | 10,3 | |
| 12,218 | 7,23806 | 51,8 | 11,6 | 20,22 | 4,38821 | 28 | 6,3 | |
| 12,261 | 7,21317 | 79,4 | 17,7 | 20,655 | 4,29677 | 133 | 29,7 | |
| 12,302 | 7,18922 | 78 | 17,4 | 21,68 | 4,09588 | 163 | 36,4 | |
| 12,97 | 6,82039 | 173 | 38,7 | 21,86 | 4,06263 | 223 | 49,8 | |
| 14,462 | 6,11993 | 132 | 29,5 | 22,316 | 3,98062 | 88,8 | 19,8 | |
| 14,518 | 6,09637 | 138 | 30,8 | 22,537 | 3,94207 | 254 | 56,7 | |
| 15,19 | 5,82798 | 229 | 51,2 | 22,579 | 3,93478 | 281 | 62,7 | |
| 15,402 | 5,74824 | 114 | 25,6 | 22,901 | 3,88013 | 78 | 17,4 | |
| 15,866 | 5,58141 | 222 | 49,6 | 23,673 | 3,75541 | 84 | 18,8 | |
| 15,906 | 5,56750 | 196 | 43,9 | 24,507 | 3,62946 | 46 | 10,3 | |
| 16,08 | 5,50763 | 102 | 22,7 | 25,469 | 3,49445 | 203 | 45,4 | |
| 16,127 | 5,49137 | 117 | 26,1 | 26,087 | 3,41311 | 128 | 28,6 | |
| 16,178 | 5,47423 | 112 | 25,1 | 27,754 | 3,21175 | 56 | 12,5 | |
| 16,221 | 5,46004 | 78 | 17,4 | 28,613 | 3,11725 | 65 | 14,5 | |
| 16,357 | 5,41482 | 65,9 | 14,7 | 29,291 | 3,04663 | 57 | 12,7 | |
| 16,418 | 5,39480 | 71,3 | 15,9 | 29,935 | 2,98248 | 43 | 9,6 | |
| 17,189 | 5,15467 | 146 | 32,6 | 32,747 | 2,73253 | 63 | 14,1 | |
| 17,345 | 5,10866 | 105 | 23,5 | 34,176 | 2,62146 | 32 | 7,2 | |
| 18,57 | 4,77428 | 71 | 15,9 | 38,848 | 2,31630 | 31 | 6,9 |
Claims (7)
1. 7-(1,1-Dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna.
2. Polimorf A 7-(1,1-dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilo-metoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyny, mający w różnicowej kalorymetrii skaningowej jeden główny pik endotermiczny przy 186°C.
3. Polimorf A 7-(1,1-dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilo-metoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyny, mający dyfraktogram proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej charakteryzujący się obecnością dwóch pików przy 2Θ « 7,3°.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera 7-(1,1-dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazynę w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
5. Zastosowanie 7-(1,1-dimetyloetyło)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyny do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia i/lub zapobiegania lękom.
6. Sposób wytwarzania 7-(1,1-dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyny, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze III ze związkiem o wzorze IV:
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w 1-metylo-2-pirolidynonie w obecności wodorotlenku sodu i w temperaturze około 0°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9813576.7A GB9813576D0 (en) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Therapeutic agents |
| PCT/GB1999/001897 WO1999067245A1 (en) | 1998-06-24 | 1999-06-15 | A substituted triazolo-pyridazine derivative, pharmaceutical compositions made therefrom |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345332A1 PL345332A1 (en) | 2001-12-17 |
| PL204650B1 true PL204650B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=10834265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL345332A PL204650B1 (pl) | 1998-06-24 | 1999-06-15 | 7-(1,1-Dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluoro-fenylo)-1,2,4-triazolo[4,3,-b]pirydazyna, jej polimorf A, jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6630471B1 (pl) |
| EP (1) | EP1090004B1 (pl) |
| JP (1) | JP4749545B2 (pl) |
| KR (1) | KR100604108B1 (pl) |
| CN (1) | CN1138779C (pl) |
| AR (1) | AR018925A1 (pl) |
| AT (1) | ATE239730T1 (pl) |
| AU (1) | AU757315B2 (pl) |
| BG (1) | BG64989B1 (pl) |
| BR (1) | BR9911563A (pl) |
| CA (1) | CA2335328C (pl) |
| CO (1) | CO5031239A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291409B6 (pl) |
| DE (1) | DE69907675T2 (pl) |
| EA (1) | EA003332B1 (pl) |
| EE (1) | EE200000767A (pl) |
| ES (1) | ES2196824T3 (pl) |
| GB (1) | GB9813576D0 (pl) |
| GE (1) | GEP20033143B (pl) |
| HR (1) | HRP20000879A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0102894A3 (pl) |
| ID (1) | ID27771A (pl) |
| IL (2) | IL139775A0 (pl) |
| IS (1) | IS2258B (pl) |
| MY (1) | MY124341A (pl) |
| NO (1) | NO317992B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ508290A (pl) |
| PE (1) | PE20000710A1 (pl) |
| PL (1) | PL204650B1 (pl) |
| RS (1) | RS49746B (pl) |
| SK (1) | SK285307B6 (pl) |
| TR (1) | TR200003789T2 (pl) |
| TW (1) | TWI222449B (pl) |
| WO (1) | WO1999067245A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200007485B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2345443A (en) * | 1999-01-08 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Use of triazolo-pyridazines for treating premenstrual syndrome |
| US20050042194A1 (en) | 2000-05-11 | 2005-02-24 | A.P. Pharma, Inc. | Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions |
| GB0111191D0 (en) * | 2001-05-08 | 2001-06-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| MXPA05006478A (es) * | 2002-12-18 | 2005-09-08 | Vertex Pharma | Triazolopiridazinas como inhibidores de proteinas cinasas. |
| WO2006061428A2 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Universität Zürich | Gaba-a alpha 2 and alpha 3 receptor agonists for treating neuropathic, inflammatory and migraine associated pain |
| WO2011005520A1 (en) | 2009-06-23 | 2011-01-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators |
| US20110082147A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-04-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted imidazotriazines |
| US8278460B2 (en) | 2009-10-15 | 2012-10-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazoles |
| US9682991B2 (en) | 2009-12-31 | 2017-06-20 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2012098387A1 (en) * | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| CN104024259B (zh) | 2011-09-27 | 2017-09-26 | 基恩菲特公司 | 作为Rev‑Erb激动剂的6‑取代的三唑并哒嗪类衍生物 |
| EP3407886A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Universität Zürich | Use of gabaa receptor modulators for treatment of itch |
| EP3781566A4 (en) * | 2018-04-18 | 2022-06-22 | Neurocycle Therapeutics, Inc. | GABAA-POSITIVE ALLOSTERIC MODULATING COMPOUNDS, METHODS OF PRODUCTION AND USES THEREOF |
| KR20210061338A (ko) | 2018-09-13 | 2021-05-27 | 사니오나 에이/에스 | Gabaa 수용체 리간드 |
| HU231223B1 (hu) | 2018-09-28 | 2022-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek |
| WO2021191837A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Richter Gedeon Nyrt. | 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa α5 receptor modulators |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004559A2 (en) * | 1996-07-25 | 1998-02-05 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
-
1998
- 1998-06-24 GB GBGB9813576.7A patent/GB9813576D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-15 SK SK1955-2000A patent/SK285307B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 IL IL13977599A patent/IL139775A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-15 BR BR9911563-8A patent/BR9911563A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 CN CNB998078352A patent/CN1138779C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 US US09/719,184 patent/US6630471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 EA EA200100071A patent/EA003332B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 DE DE69907675T patent/DE69907675T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 CZ CZ20004872A patent/CZ291409B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 NZ NZ508290A patent/NZ508290A/en unknown
- 1999-06-15 AT AT99929508T patent/ATE239730T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 WO PCT/GB1999/001897 patent/WO1999067245A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-15 CA CA002335328A patent/CA2335328C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 ES ES99929508T patent/ES2196824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 EP EP99929508A patent/EP1090004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 JP JP2000555898A patent/JP4749545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 KR KR1020007014680A patent/KR100604108B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 TR TR2000/03789T patent/TR200003789T2/xx unknown
- 1999-06-15 ID IDW20002717A patent/ID27771A/id unknown
- 1999-06-15 EE EEP200000767A patent/EE200000767A/xx unknown
- 1999-06-15 PL PL345332A patent/PL204650B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 RS YUP-778/00A patent/RS49746B/sr unknown
- 1999-06-15 HU HU0102894A patent/HUP0102894A3/hu unknown
- 1999-06-15 GE GEAP19995726A patent/GEP20033143B/en unknown
- 1999-06-15 AU AU46301/99A patent/AU757315B2/en not_active Ceased
- 1999-06-16 MY MYPI99002465A patent/MY124341A/en unknown
- 1999-06-18 CO CO99038282A patent/CO5031239A1/es unknown
- 1999-06-22 PE PE1999000557A patent/PE20000710A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 AR ARP990103008A patent/AR018925A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-28 TW TW088110866A patent/TWI222449B/zh active
-
2000
- 2000-11-20 IL IL139775A patent/IL139775A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 IS IS5730A patent/IS2258B/is unknown
- 2000-12-14 ZA ZA200007485A patent/ZA200007485B/en unknown
- 2000-12-18 HR HR20000879A patent/HRP20000879A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 NO NO20006576A patent/NO317992B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-15 BG BG105152A patent/BG64989B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1149102B1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| PL204650B1 (pl) | 7-(1,1-Dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluoro-fenylo)-1,2,4-triazolo[4,3,-b]pirydazyna, jej polimorf A, jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
| US6303605B1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| US6291460B1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| EP1150983A1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| US20040242586A1 (en) | 7-Tert-butyl-3-(2-fluoropenyl)-6-(2h(1,2,4)triazol-3-ylmethoxy)-(1,2,4)triazolo 4,3b)pyridazine for the treatment of anxiety and convulsions | |
| AU2002331942A1 (en) | 7-tert-butyl-3-(2-fluorophenyl)-6-(2H-(1,2,4)triazol-3-ylmethoxy)-(1,2,4)triazolo (4,3-b) pyridazine for the treatment of anxiety and convulsions | |
| MXPA01000075A (en) | A substituted triazolo-pyridazine derivative, pharmaceutical compositions made therefrom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120615 |