CN1307579A - 取代的三唑并-哒嗪衍生物及由其制得的药物组合物 - Google Patents
取代的三唑并-哒嗪衍生物及由其制得的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1307579A CN1307579A CN99807835A CN99807835A CN1307579A CN 1307579 A CN1307579 A CN 1307579A CN 99807835 A CN99807835 A CN 99807835A CN 99807835 A CN99807835 A CN 99807835A CN 1307579 A CN1307579 A CN 1307579A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- ethyl
- triazolo
- formula
- pyridazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004160 Ammonium persulphate Substances 0.000 claims description 5
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019395 ammonium persulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 14
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 abstract 1
- QKIWQBLNTSQOLY-UHFFFAOYSA-N tpa-023 Chemical compound CCN1N=CN=C1COC(C(=C1)C(C)(C)C)=NN2C1=NN=C2C1=CC=CC=C1F QKIWQBLNTSQOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 39
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- -1 pulvis Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N alpidem Chemical compound N1=C2C=CC(Cl)=CN2C(CC(=O)N(CCC)CCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008673 alpidem Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 208000019479 dysautonomia Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- 208000018290 primary dysautonomia Diseases 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- OCBXGQHBQTTZEY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)(Cl)Br OCBXGQHBQTTZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=NN=C1Cl JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFUNDOSVTZHJOJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC=NN=C1Cl Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NN=C1Cl YFUNDOSVTZHJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000007443 Neurasthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(O)=O KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWNYXOGJFMFAV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CC#N.CCOC(C)=O CIWNYXOGJFMFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪及其药学上可接受的盐为GABAA受体的选择性配体,特别是其具有对其α2和/或α3亚单位的高度亲合力,因而有效地用于治疗和/或预防中枢神经系统的异常,包括焦虑和惊厥。
Description
本发明涉及一种取代的三唑并-哒嗪衍生物及其在治疗中的应用。更为具体地说,本发明涉及一种特殊取代的1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物,该物质为GABAA受体的配体,因而能用于治疗有害的精神状态。
主要的抑制性神经介质的受体,γ-氨基丁酸(GABA)分为两大类:(1)GABAA受体,该受体为配体门控的离子通道超家族的成员和(2)GABAB受体,该受体可能是与G-蛋白结合的受体超家族的成员。自从编码个别GABAA受体亚单位的第一种cDNAs已被克隆以来,已知的哺乳动物家族成员的数量已增长至包括至少六种α亚单位、四种β亚单位、三种γ亚单位、一种δ亚单位、一种ε亚单位和两种ρ亚单位。
尽管对GABAA受体基因族多样性的认识表明了我们对这种配体门控的离子通道的认识前进了一大步,但对于亚型多样性的认识程度仍处在初级阶段。已表明α亚单位、β亚单位、γ亚单位构成了形成通过cDNAs瞬间转染成细胞表述的全部功能的GABAA受体的最低要求。如上所述,δ亚单位、ε亚单位和ρ亚单位仍存在于GABAA受体群体中,但其存在的数量很小。
有关受体大小和电子显微镜显形法的研究表明,与其它的配体门控的离子通道族成员相似,天然的GABAA受体以五聚物的形式存在。如果从所有的17种组成中选择至少一种α亚单位、一种β亚单位、一种γ亚单位,则可能存在10,000以上的五聚体亚单位的组合。而且,这种计算还忽略了在离子通道周围的亚单位的排列没有限制时可能存在的额外的排列(即,对于一个由五种不同亚单位组成的受体来说存在120种可能的变型)。
在其它众多的受体亚型中的确实存在的受体亚型的组合包括α1β2γ2、α2β2/3γ2、α3βγ2/3、α2βγ1、α5β3γ2/3、α6βγ2、α6βδ和α4βγ。含一种α1亚单位的亚型组合存在于脑的大部分区域,并且认为其数量占了大鼠GABAA受体的40%以上。认为含有α2和α3亚单位的亚型组合分别约占大鼠GABAA受体的约25%和17%。含有α5亚单位的亚型组合主要在海马和皮层中得到表达,并且认为其代表了大鼠的4%的GABAA受体。
所有已知的GABAA受体的一个特性是其存在大量的调节部位,其中之一为苯二氮(BZ)结合部位。BZ结合部位是研究最多的GABAA受体调节部位,它也是抗焦虑药如安定和羟基安定发挥功效的部位。在对GABAA受体基因族进行克隆之前,历史上曾根据放射性配体结合研究曾将苯二氮结合部位分成两种亚型BZ1和BZ2。已表明BZ1亚型在药理学上等同于含有与一个β亚单位和γ2结合的α亚单位的GABAA受体。这是数量最多的GABAA受体亚型,并且认为其几乎代表脑中所有GABAA受体的半数。
其它两种主要的群体为α2βγ2和α3βγ2/3亚型。这些群体一起构成全部GABAA受体组成部分的另外约35%的组成。虽然BZ2亚型也许还包括某些含有α5的亚型组合,但如前述的放射性配体结合法表明,这些组合在药理学上似乎等同于BZ2亚型。由于尚不知其足量选择性的激动剂或拮抗剂,这些亚型的生理作用迄今为止仍不清楚。
已认为作为α1βγ2、α2βγ2或α3βγ2亚单位处的BZ激动剂的试剂具有理想的抗焦虑特性。在GABAA受体的苯二氮结合部位作为BZ激动剂的调节剂化合物是指下文的“GABAA受体激动剂”。α1的选择性GABAA受体激动剂阿吡旦(alpidem)和唑吡旦(zolpidem)是临床处方中的催眼药,这表明至少有一些在BZ1结合部位发挥作用的已知的抗焦虑药物的镇静作用是通过含有α1亚单位的GABAA受体来进行调节的。因此认为与α2和/或α3亚单位的相互作用较与α1亚单位的相互作用更为容易的GABAA受体激动剂将有效地治疗焦虑症,并且其镇静作用的倾向较小。同样在α1处的拮抗剂或反激动剂可用于扭转由α1激动剂引起的镇静或催眠作用。
因此本发明的化合物作为选择性的GABAA受体的选择性配体用于治疗和/或预防各种中枢神经系统的异常。这些异常包括焦虑异常如具有或不具有旷野恐惧症的惊慌异常;没有惊慌异常病史的旷野恐惧症;动物或其它恐惧症,包括社交恐惧症、过度强迫异常;紧张异常,包括外伤后和急性紧张异常和全身性或物质诱导性焦虑异常;神经衰弱症;惊厥;偏头痛;抑郁或双极性异常,如单发性或复发性的严重抑制异常、精神抑郁异常、双极I和双极II噪狂性异常和循环性精神病异常;精神病异常,包括精神分裂症、由于大脑局部缺血引起的神经恶化、注意力不集中的机能亢进异常和生理节奏异常如由于时差或倒班工作的结果造成的神经异常。
进一步的GABAA受体的选择性配体对其有有效作用的异常包括疼痛和伤害性知觉(nociception);呕吐,包括急性、慢性和预期的呕吐,尤其是由于化学疗法或放射疗法引起的呕吐,以及术后的反胃和呕吐;饮食异常,包括神经性厌食症和神经性贪食症;经期前综合症;肌肉痉挛(spasm or spasticity),如在截瘫性患者身上的表现;和听觉丧失。GABAA受体的选择性配体也可以有效地作为在麻醉前的术前用药或次要治疗步骤如内窥镜检查、包括胃内窥镜检查。
WO98/04559描述了一类取代的和7,8-环结合的1,2,4-三唑并[4,3,b]哒嗪衍生物,该物质被认为是一种用于治疗和/或预防神经异常包括焦虑和惊厥的GABAA受体的选择性配体。
本发明提供了一种特殊的三唑并-哒嗪衍生物及其药学上可接受的盐,其在各种GABAA受体亚型处具有理想的结合性能。本发明的化合物对人体GABAA受体的α2和/或α3亚单位具有良好亲合力。本发明的化合物与α2和/或α3亚单位的作用较之与α1亚单位作用容易。实际上,就选择性效果来说,本发明的化合物对α2和/或α3亚单位(相对于α1亚单位而言)表现出功能选择性。
本发明的化合物为在以下所述的测试中测得的与α2和/或α3亚单位结合亲合力(Ki)小于1nM的GABAA受体亚型配体。而且,就选择效果而言,本发明的化合物表现出与α2和/或α3亚单位(相对于α1亚单位)的功能选择性。进一步说,本发明的化合物具有令人感兴趣的药物动力学特性,尤其是其在改进口服生物利用度方面。
或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物包含在WO98/04559的一般性范围之中。但是上述的专利并没有公开式I的特定化合物或其药学上可接受的盐。
为进行药用,上述的式I的化合物的盐可以是药学上可接受的盐。但是,其它的盐也可以用于制备式I的化合物或其药学上可接受的盐。适宜的式I的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐,例如这种盐可以由式I的化合物的溶液和药学上可接受酸如盐酸、硫酸、甲烷磺酸、反丁烯二酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、安息香酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液来制备。
本发明也提供了一种用于治疗和/或预防焦虑症的方法,该方法包括给予需要接受此种治疗的患者有效量的上述式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供了一种治疗和/或预防惊厥症(如在由于癫痫或相关异常疾病的患者身上)的方法,该方法包括给予需要接受此种治疗的患者上述有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物对人体GABAA受体的α3亚单位的结合亲合力(Ki)采用下述的常规测试测得。本发明化合物对α3亚单位的结合亲合力(Ki)小于1nM。
相对于在被稳定转染的表达有人体GABAA受体α1亚单位的重组细胞系中被激发的GABA EC20应答增强作用而言,本发明的化合物在被稳定转染的表达有人体GABAA受体α3亚单位重组细胞系中激发了选择性的GABA EC20应答的增强作用。
GABA EC20在被稳定转染的表达有人体GABAA受体α3和α1亚单位的细胞系中的应答增强作用可以通过类似于在Wafford等,Mol.Pharmacol.,1996,50,670-678中所述方案的步骤进行常规的测定。该步骤适宜在采用被稳定转染的真核细胞,尤其是被稳定转染的小鼠Ltk-成纤维细胞的培养物的情况下进行。
本发明的化合物在被升高和迷宫试验(elevated plus maze)中表现出阳性反应而在饮酒试验中表现出受控的抑制(参考Dawson等,Psychopharmacology,1995,121,109-117),这表明其具有抗焦虑活性。而且,本发明的化合物实质上不具有镇静作用,这可以由反应敏感性(链牵拉)试验得出的适宜的结果中得到确认(参见Bayley等,J Psychopharmacol.,1996,10,206-213)。
本发明的化合物还可表现出抗惊厥活性。这可以由其在根据Bristow等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,279,492-501中所述的类似的方法中具有阻断大鼠和小鼠身上戊四唑诱导的发作的能力而得到证实。
由于本发明的化合物具有激发行为的效应,因而很清楚其为脑渗透性的,换句话说,这些化合物能穿过所谓的“血脑屏障”。本发明化合物的优点在于通过口服途径给药能发挥其有益的治疗活性。
本发明也提供了含有一种或一种以上本发明化合物和与其结合的药学上可接受载体的药物组合物。本发明组合物优选为单元用药剂型如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌的肠胃外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂;可由口、肠胃外、鼻腔、舌下或直肠给药,或者吸入或吹入给药。如果制备固体组合物如片剂,则将主要的活性成分与药剂学载体例如常规的片剂组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶,其它的药剂学稀释液如水混合,从而形成含有均匀的本发明组合物或其药学上可接受盐的混合物的固体预制剂组合物。如果所述的这些预制剂组合物是均匀的,则意味着活性成分均匀地分散于整个组合物中从而使该组合物可以容易地被再分成等效的单元用药剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂组合物再分成上述约含有0.1-500mg本发明活性成分类型的单元用药剂型。典型的单元用药剂型含有1-100mg如1、2、5、10、25、50或100mg的活性成分。可以将该新组合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式将其混合成具有延长作用优点的用药剂型。例如,这种片剂或丸剂可含有内层用药和外层用药组分,后者作为前者包膜的形式存在。可通过用于抑制在胃中分解和使内层组分完整地进入十二指肠或延迟释放的肠层将这两种组分分隔开。许多物质可用于这种肠层或包衣,包括多种聚合酸和聚合酸与虫漆、鲸蜡醇和乙酸纤维素等物质的混合物。
用于口服或注射给药的含有本发明新组合物的液体剂型包括水溶液剂、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液、含有食用油如棉花子油、芝麻油、椰子油或花生油和酏剂和类似的药剂学载体的调味乳剂。含水悬浮液的适宜的分散剂或悬浮剂包括合成或天然树胶如黄芪胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或凝胶。
在对焦虑症进行治疗时,适宜的用药水平约为每天0.01-250mg/kg,优选约为每天0.05-100mg/kg,尤其是约为每天0.05-5mg/kg。该化合物可以以每天1-4次的服法给药。
该离去基团L1一般为卤原子,尤其是氯。
宜于在适宜的溶剂中,在碱存在下搅拌反应物进行化合物III和IV的反应。其代表性的实例是,溶剂为N,N-二甲基甲酰氨,而碱为强碱如氢化钠。优选溶剂为二甲基亚砜而碱为碳酸铯。更为优选的是溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮,而碱为氢氧化钠,这种情况下,在约0℃的温度下进行反应较适宜。
其中的L1如以上所定义,L2代表适宜的离去基团;然后如果需要则通过常规的方法对所得的异构体混合物进行分离。
典型的离去基团L2为卤原子,尤其是氯。在式V的中间产物中,离去基团L1和L2可以相同或不同,但适宜相同,优选都为氯。
式V和VI之间的反应宜于在质子源如三乙胺盐酸盐存在下对反应物加热进行,一般是在回流状态下在惰性溶剂中如二甲苯或1,4-二氧杂环己烷中进行。
可选择通过以下方法制得上述式III的中间产物:式VII的肼衍生物与式VIII的醛衍生物反应:
其中的L1如上所定义,然后对由此得到的中间产物席夫碱进行环化。
化合物VII和VIII的反应宜于在酸性条件如存在无机酸如盐酸的条件下进行。然后宜于通过在适宜的溶剂如醇溶剂如乙醇中,在升高的温度,典型地是在约60~70℃下采用氯化铁(III)的处理而对所得的席夫碱中间产物进行环化。
上面式VII的中间产物可由以下方法制得:使上述定义的式V的适宜化合物和水合肼典型地是在异丁醇中在升高的温度如约90℃的温度条件下或在1,4-二氧杂环己烷中在溶剂回流的温度条件下进行反应;然后如果需要通过常规的方法将所得的异构体混合物进行分离。
其中L1如上所定义。
合适的反应性羧酸酯部分Q包括酯如C1-4的烷基酯,酸酐如与C1-4的链烷酸混合物的酐,酸性卤化物如酸性氯化物和酰基咪唑。Q适宜代表酸性氯化物部分。
化合物VII和IX之间的反应可方便地在碱性条件下如存在三乙胺的条件下,适宜在惰性溶剂如二乙醚且一般在约0℃的温度下进行。然后宜于在下列条件下对所得的式X的化合物进行环化:在碱如三乙胺存在下,且适合在惰性溶剂如乙腈中和一般在约0℃的温度下,用1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷和三苯基磷进行处理。
在一个优选的方法中,化合物VII和IX之间的反应是这样进行的:在约0℃的温度下在溶剂如1-甲基-2吡咯烷酮中将反应物混合;通过在约130℃的温度下对反应混合物加热从而对由此所得到的式X的化合物进行就地环化。
如上所述,化合物V和水合肼或化合物VI之间的反应可能产生异构体产物的混合物,这取决于肼氮原子是否取代了离去基团L1或L2。因此,除了所需的式III或VII的产物,可能得到一定数量的另外的异构体,因此有必要通过常规的方法如色谱法对所得的异构体混合物进行分离。
在另一种制备过程中,上述式I的化合物可以由以下方法制得,该方法包括:式XI的化合物(或它的1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-6-酮互变异构体)与式XII的化合物反应:其中L3代表适宜的离去基团;
该离去基团L3宜为卤原子,一般为氯或溴。
可方便地在适宜的溶剂中,一般为N,N-二甲基甲酰胺,在强碱如氢化钠存在下搅拌反应物进行化合物XII和XI的反应。
上述式XI的中间产物可方便地通过上述定义的式III的化合物与碱金属氢氧化物如氢氧化钠的反应制得。该反应可方便地在惰性溶剂如含水1,4-二氧杂环己烷中,理想为在溶剂的回流温度下进行。
该反应可方便地在适宜的溶剂如在水或含水乙腈的条件下进行,可选择在酸性条件下如采用三氟乙酸或硫酸和典型地在升高的温度条件下进行。
式XIII的中间产物对应于上述式I的化合物,其中在7位缺少叔丁基取代基,因此中间产物XIII可以由与上述用于制备式I化合物的那些类似的方法制得。
在更进一步的制备过程中,上述式I的化合物可由以下方法制得,该方法包括式XIV的化合物与式XV的化合物在过渡金属催化剂存在下反应其中M代表-B(OH)2或-Sn(Alk)3,其中Alk代表C1-6的烷基,一般为n-丁基,而L4代表适宜的离去基团。
离去基团L4为适宜的卤原子如溴。
用于化合物XIV和XV之间反应的适宜的过渡金属催化剂包括二氯双(三苯基磷)-钯(II)或四(三苯基磷)钯(O)。
化合物XIV和XV之间的反应可方便地在惰性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中,并且一般在升高的温度条件下进行。
式XIV的中间产物可通过上述式IV的化合物与式XVI的化合物在与上述化合物III和IV反应的相似条件下进行反应制得,
其中的L1和L4如上所定义。
上述式IV的中间产物可以由EP-A-0421210所述的步骤或其相似的方法制得。适宜的方法在随后的实施例中予以描述。
其中L1和L2如上所述,反应条件与上述的三甲基乙酸和化合物XIII之间的反应条件类似。其中在化合物XVII中L1和L2都为氯,该反应宜于在三氟乙酸存在下进行。
如果式VI、VIII、IX、XII、XV、XVI和XVII的起始物质无法从商业上获得,则它们可以由随后的实施例所述的类似方法或现有技术中已知的标准方法制得。
在上述任一合成顺序中,有必要和/或希望对所涉及的任何分子上的敏感或活性基团进行保护。可采用常规的保护基团的方法进行保护,如在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973和T.W.Greene &P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic synthesis,John Wiley & Sons,1991中描述的方法。可以在随后的步骤中采用现有技术中已知的方法方便地将保护基团除去。
已经合成和表征了7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪的四种无水多晶型物、两种溶剂化物和一种二水合物。在搅拌成水中的悬浮物以后,所有的多晶型物和溶剂化物还原成热动力学上最稳定的形式,多晶型物A(见实施例3关于其制备和表征)。多晶型物A的二水合物是稳定的,但仅仅只是在提高湿度的条件下。
以下的实施例阐明了本发明化合物的制备。
本发明的化合物有效地抑制了[3H]-氟马西尼与含有在Ltk细胞中被稳定表达的α2和α3亚单位的人体GABAA受体的苯二氮结合部位结合。
试剂
●磷酸盐缓冲盐水(PBS)
●测定缓冲液:10mM的KH2PO4,100mM KCl,pH7.4,室温
●测定缓冲液中的[3H]-氟马西尼(18nM用于α1β3γ2细胞,18nM用于α2β3γ2细胞,10nM用于α3β3γ2细胞)。
●测定缓冲液中的100μM氟硝安定
●在测定缓冲液(1浅盘到10ml)中被再次悬浮的细胞
采集细胞
从细胞中除去上清液。加入PBS(约20ml)。将细胞刮落并放置于50ml离心管中。采用另外10ml的PBS重复该步骤以确保大部分细胞已被除去。在台式离心器中以3000rpm的转速离心20分钟将细胞压成丸,然后如果需要进行冷冻。将球丸再悬浮于每细胞浅盘(25cm×25cm)10ml的缓冲液中。
测定
可在深的96-井盘或管道中进行。每个管道含有:
●300μl的测定缓冲液
●50μl的[3H]-氟马西尼(用于α1β3γ2的最终浓度:1.8nM,用于α2β3γ2:1.8nM,用于α3β3γ2:1.0nM)。
●若化合物溶于10%的DMSO(总量)中,则含50μl的缓冲液或溶剂载体(如10%的DMSO);受试化合物或氟硝安定(用于测定非特定结合),最终浓度10μM。
●100μl的细胞
试样在40℃下培育1小时,然后采用Tomtec或Brandel细胞采集器将其过滤至GF/B过滤器上,接着采用3×3ml的冰冷的测定缓冲液洗涤。将过滤器干燥并采用液体闪烁计数法进行计数。如果采用液体闪烁计数法则预期的总结合数值为3000-4000dpm而非特异性结合数小于200dpm,如果采用meltilex固体闪烁法计数则结合总数为1500-2000dpm而非特异性结合数小于200dpm。采用非线性最小面积回归分析法测得结合参数,由此可以计算出每一受试化合物的抑制常数Ki。
如果在上述的测定中对随后的实施例中的化合物进行测定,则发现该化合物用于置换人体GABAA受体的α2和/或α3亚单位上的氟马西尼的Ki值小于1nM。
实施例1
7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪
a)
3.6-二氯-4-(1,1二甲基乙基)哒嗪
将浓硫酸(53.6ml,1.0mol)小心地加入到在水中被搅拌的3,6-二氯哒嗪(50.0g,0.34mol)的悬浮物中。然后在加入三甲基乙酸(47.5ml,0.41mol)之前将混合物加热至70℃(内部温度)。在大约一分钟之后加入硝酸银(11.4g,0.07mol)的水(20ml)溶液。这导致反应混合物呈现乳状。然后在过20-30分钟之后加入过硫酸铵(230g,1.0mol)的水(0.63升)溶液。将内部温度升至约85℃。在加入期间,产物形成粘稠的沉淀物。在加入完全时将反应物再搅拌10分钟,然后让其冷却至室温。接着将该混合物倒入冰中并采用浓氨水(根据需要,加入更多的冰)以保持温度在10℃以下的条件下进行碱化。采用二氯甲烷(3×300ml)对水溶液进行萃取。将合并的提取物干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到55.8g的油状粗产物。以硅胶柱层析法,采用0-15%乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液对该产物进行纯化得到37.31g(53%)的所需化合物。标题化合物的数据为:1HNMR(360MHz,d6-DMSO)δ1.50(9H,s),7.48(1H,s);MS(ES+)m/e 205[MH]+,207[MH]+。
b)6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪
将3,6-二氯-4-(1,1-二甲基乙基)哒嗪(20g,0.097mol)、2-氟苯酰肼(22.6g,0.145mol)和三乙胺盐酸盐(20g,0.0145mol)在正己烷(1.2升)中的混合物在氮气流下搅拌加热回流4天。在冷却下真空除去挥发物并用二氯甲烷(200ml)将残留物磨碎、过滤和在真空中浓缩。采用硅胶柱层析法,用0%-25%的乙酸乙酯/二氯甲烷进行洗脱来纯化残留物从而得到白色固状的标题化合物。该标题化合物的数据为:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.57(9H,s),7.26-7.35(2H,m),7.53-7.60(1H,m),7.89-7.93(1H,m),8.17(1H,s);MS(ES+)m/e305[MH]+,307[MH]+。
c)(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
室温下在15分钟内向1,2,4-三唑(10g,0.145mol)DMF(150ml)溶液中分批加入氢化钠(6.4g 60%的油状分散体,0.16mol)。在加入完成时,将反应混合物冷却至室温,然后在冰浴中冷却,在10分钟内滴加碘乙烷(14ml,0.174mol)。将反应混合物加热至室温并在搅拌三小时后在高真空下除去溶剂以留下残留物且被分配在水(300ml)和乙酸乙酯(3×300ml)中。用饱和盐水清洗合起来的有机层,用MgSO4干燥,过滤并在真空中浓缩成油状残留物,采用蒸馏法(120℃,~20mmHg)对该残留物进行纯化以得到掺有~15%DMF(2.4g)的1-乙基-1,2,4-三唑。将粗产物(2.4g,0.025mol)溶解于干燥的THF(35ml)中,冷却至-40℃并在20分钟内缓慢加入n-丁基锂(16.2ml 1.6M的正己烷溶液,0.026mol),并保持温度恒定。然后将DMF(2.03ml,0.026mol)加入并在15分钟后将反应混合物于2小时内缓慢加热至室温。向反应混合物中加入甲醇(20ml),然后加入硼氢化钠(1g,0.026mol),将溶液搅拌14小时。真空下除去溶剂,将残留物分配于盐水(50ml)和二氯甲烷(6×50ml)中。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤并在真空下浓缩成残留物,采用硅胶柱层析法,使用0-5%的甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂对该残留物进行纯化得到灰白色固体标题化合物(0.5g,3%)。该标题化合物数据为:1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.48(3H,t,J=7.3Hz),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.75(2H,s),5.14(1H,br,s),7.78(1H,s)。
d)7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪。
向(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(0.094g,0.74mmol)和6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪(0.15g,0.49mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(0.024g 60%的油状分散体,1.1mol当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。之后,用水(80ml)稀释反应混合物,过滤收集沉淀的固体并在多孔漏斗中用水洗涤数次。在乙酸乙酯/正己烷中对该固体进行重结晶得到纯净的标题化合物(0.085g,44%)。该标题化合物数据为:1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.40-1.47(12H,m),4.14(2H,t,J=7.3Hz),5.26(2H,s),7.26-7.38(2H,m),7.53-7.58(1H,m),7.86-7.90(1H,m),7.93(1H,s),7.99(1H,s);MS(ES+)m/e396[MH]+。元素分析发现C,61.02;H,5.45;N,24.75%。C20H22FN7O理论值C,60.75;H,5.61;N24.79%。
实施例2
7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪:可选择的合成途径a)
3.6-二氯-4-(1,1-二甲基乙基)哒嗪
将在10升烧瓶中的二氯哒嗪(100g,0.67mol)、三甲基乙酸(96g,0.94mol)和水(800ml)的混合物顶端搅拌下加热至55℃得到两相溶液。一次性加入AgNO3(11.4g,0.134mol)的水(125ml)溶液得到不透明的溶液。一次性加入三氟乙酸(10.3ml,0.134mol)。将过硫酸铵(245g,1.07mol)溶于水(500ml)中,并在45-60分钟内滴加入至悬浮液中,释放出热量(一般温度升至75-80℃并可以由过硫酸盐的加入速度控制)。再在75℃保持一小时,然后冷却至室温。用异丁醇(1升)对反应混合物进行萃取并将含水层弃去。用水(250ml)洗涤有机层并将含水部分弃除。HPLC测定的产量为134g(97%)。将该异丁醇溶液就这样用于以下步骤。
b)6-氯-5-(1,1-二甲基乙基)-哒嗪-3-基肼
向装在3升的烧瓶中的步骤a得到的异丁醇溶液中加入水合肼(95ml,1.95mol)并在90℃下加热20小时。将反应混合物冷却至室温并弃去下面的含水层。用水(450ml)洗涤反应混合物并弃去含水部分。在减压下蒸馏该反应混合物直至产物开始结晶,然后加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(550ml)。继续蒸馏最终除去异丁醇。将该溶液就这样用于以下步骤。
c)6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪
在保持内部温度<5℃的条件下,将2-氟苯甲酰氯(103g,0.65mol)滴加至冷却的由步骤b得到(0℃)的NMP溶液中。在加入以后,将反应混合物在130℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温得到结晶的产物。在30分钟内滴加入水(1.3升)。将该稀浆冷却至10℃并过滤分离出固体,然后在减压下干燥,得到产物(145g,3,6-二氯哒嗪的产率为71%)。
d)1-乙基-1,2,4-三唑
将在无水THF(950ml)中的1,2,4-三唑(100.0g,1.45mol)冷却至0℃,然后一次性加入1,8-二氮杂双环并[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(220g,1.45mol)。将反应混合物搅拌30分钟直至观察到其完全溶解。在保持冰/水冷却浴的同时,在15分钟内滴加碘乙烷(317g,2.03mol),内部温度升至30℃。室温下将反应物搅拌16小时,然后过滤除去DBU氢碘酸盐。将滤液就这样用于以下步骤。
e)(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
在固体CO2/丙酮稀浆浴中将前一步骤得到的搅拌液冷却至内部温度为-75℃。在保持内部温度小于-55℃的条件下,在25分钟内滴加己基锂(458ml 33%的己烷溶液)。反应混合物保持30分钟(温度下降至-75℃),然后在保持内部温度低于-60℃的条件下于10分钟内滴加入纯DMF(108ml,1.39mol)。在将冷却浴除去之前将该反应混合物在-70℃下保持90分钟,在30分钟内将反应混合物加热至0℃。在10分钟内加入工业用甲基化酒精(340ml)。然后在保持内部温度低于6℃的条件下分批加入硼氢化钠(26.3g,0.695mol)。在加入之后将反应混合物加热至室温并在此温度下搅拌1小时。小心地加入2MH2SO4(200ml)迅速中止该反应,然后在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩至675ml并一次性加入硫化钠(135g)。反应混合物加热至35℃并搅拌15分钟。用热(45℃)的异丁醇(2×675ml)对该溶液进行萃取。在减压下将合并后的有机组分浓缩至450ml,在此处结晶出产物。加入庚烷(1.125升)并在减压下将稀浆浓缩除去大部分的异丁醇。加入庚烷得到最终体积为680ml的稀浆。在冷却至0℃以后,过滤得到标题化合物(137g,由1,2,4-三唑计算为74%)。
f)7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪
方法A
将6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪(255g,0.819mol)、(2-乙基-2H-1,2,4三唑-3-基)甲醇(125g,0.983mol)和碳酸铯(640g,1.966mol)装入10升在顶上配有搅拌器的烧瓶中。一次性加入二甲基亚砜(2.5升),然后在室温下搅拌反应混合物20小时。结晶产物。在45分钟内向搅拌的悬浮液中滴加入水(5l),同时保持反应混合物的温度<25℃。在冷却至10℃以后,过滤分离该产物并用水(1.75升)洗涤滤饼。50℃下进行真空干燥得到白色固体标题化合物(317g,98%)。
方法B
将6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪(10g,32.12mmol)和(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(5.01g,38.55mmol)装入到500ml在顶上配有搅拌器的烧瓶中。一次性加入NMP(100ml),搅拌反应混合物直至完全溶解。将反应混合物冷却至0℃,一次性加入48%w/w的氢氧化钠溶液(4.02g,46mmol)。在0℃搅拌1小时以后,结晶产物。在15分钟内滴加入水(100ml),并将该稀浆保持30分钟。过滤分离该产物并用水(100ml)洗涤滤饼。50℃下进行真空干燥得到白色固体标题化合物(12.50g,98%)。
实施例3
7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪的多晶型物和溶剂化物的制备和表征
从所选择的有机溶剂中重结晶7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪(下面称化合物I),除非表明有其他方式,否则将所得固体在60℃下真空干燥过夜。然后采用光学显微镜法、微分扫描测热法(DSC)、热解重量分析法(TGA)和X-射线粉末衍射法(XRPD)对每一批进行表征。如表1所总结的,四种不同的无水多晶型物、一种水合物和两种溶剂化物得到表征。
表1:化合物I的多晶型物
多晶型物 | 重结晶溶剂 | 结晶晶形 | M.P.℃ |
A | 甲醇乙酸乙酯乙腈丙酮乙酸/H2O | 长矩形或不规则形状 | ca.186 |
B | 异丁醇 | 长矩形或不规则形状 | ca.181 |
C | 二甲基甲酰胺四氢呋喃 | 针状 | ca.170 |
D | 异丙醇异丁醇 | 针状 | ca.170 |
甲醇溶剂化物 | 甲醇(空气干燥) | 不规则形状 | ca.186 |
乙醇溶剂化物 | 乙醇 | 不规则形状 | ca.186 |
多晶型物A
多晶型物A由不规则形状或长矩形的双折射性结晶组成。由于其在ca.186℃处熔解因而由DSC表现出主要的吸热作用。在某些制备实施例的情况下,这种熔解表明其内部发生了某些变化,典型地为在熔解吸附热作用中的出现肩角。多晶型物A为无水状态且在TGA法中不表现出损失。它具有独特的XRPD衍射图,其代表特征为在2θ≈7.3°处有两个波峰。
多晶型物B
多晶型物B由不规则形状或长矩形的双折射性结晶组成。由于其在ca.181℃处熔解因而由DSC表现出主要的吸热作用。多晶型物A为无水状态且在TGA法中不表现出重量损失。它具有独特的XRPD衍射图。
多晶型物C
多晶型物C由针状、双折射性结晶组成。多晶型物C的DSC热解曲线表明其在ca.170℃处有吸热作用,在ca.173℃处有放热作用,在ca.181℃处有小量的吸热作用,而在ca.186℃处由于熔解而表现吸热作用。在热解重量分析法中没有观察到它的损失。
多晶型物D
多晶型物D由针状、双折射性结晶组成。多晶型物D的XRPD衍射图的图形与多晶型物C类似。但是观察到了二者的重要差别,尤其在2θ=9.861,15.113,18.015和22.224处有附加的峰。多晶型物D的DSC图形在ca.108℃处表现非常宽的放热作用,随后是在170℃和173℃处表现出如多晶型物C一样的吸热和放热作用。观察到主要的熔解在ca.181℃处,而在熔解吸热作用中发生了某些变化,其次要的熔解在186℃处。TGA法中没有察到损失。
甲醇溶剂化物
甲醇溶剂化物的DSC热解图在ca.157℃处由于甲醇的损失而表现出吸热作用,而在186℃处由于熔解而表现出吸热作用。在TGA法中观察到渐损直至ca.150℃处,在此处观察到梯状损失,这与DSC法观察到的吸热作用一致。该梯状损失在某些情况下包括多于一种的变化,其数量随重结晶样品而变化,并且似乎并不与化学计算的溶剂化物对应。但是,关于多晶型物A的甲醇蒸气吸附作用的研究表明有不同的半溶剂化物存在。该溶剂化物具有独特的XRPD衍射图。
乙醇溶剂化物
乙醇溶剂化物由其DSC热解曲线表明在ca.111℃处由于乙醇的损失而表现出吸热作用,而在ca.186℃处由于熔解而表现出吸热作用。TGA表明不同的重结晶样品的损失在ca.4和6.5%之间,并且不对应于化学计算的溶剂化物。其XRPD衍射图是独特的。
多晶型物A的水合物
图1显示了化合物I的多晶型物A在25℃时的吸附和解吸附等温图。这些湿蒸气吸附的研究表明在温度为25℃相对温度(RH)在80%以上时产生二水合物。发生了表示水合物形成的滞后现象,在ca.60%的RH以下时发生解吸附现象。
图2并列显示了无水化合物I的多晶型物A和多晶型物A的二水化合物的XRPD衍射图。在多晶型物A的湿样品中得到的该二水合物的XRPD衍射图表明可观察到的这两种形式之间的显著差别。衍射的主要变化是在2θ=11.2°处波峰的丧失,而在2θ=11.9°和12.3°出现两个主峰。
将化合物I多晶型物转化成多晶型物A
在水中进行和浆,经过1-4天以后,上述所有的多晶型物和溶剂化物转化成多晶型物A,这表明它是在室温时的最为稳定的形式。由于化合物I的低水溶性因而这种转化缓慢,与此相关的是出现过量浆化的固体化合物。
X-射线粉末衍射数据
图3并列显示了无水化合物I的多晶型物A、B、C和D,多晶型物A的甲醇和乙醇溶剂化物和二水合物的XRPD衍射图。以下显示了与此相关的多种数据。化合物I的多晶型物A:X-射线粉末衍射数据角度2θ d值 强度值 强度% 角度2θ d值 强度值 强度%7.243 12.19523 2214 88.5 22.885 3.88289 195 7.87.559 11.68660 613 24.5 23.621 3.76351 307 12.38.601 10.27227 50 2 23.67 3.75587 256 10.29.694 9.11647 211 8.4 23.767 3.74068 253 10.110.703 8.25928 270 10.8 24.12 3.68684 102 4.111.027 8.01719 213 8.5 24.518 3.62778 281 11.211.239 7.86640 1464 58.5 25.223 3.52803 162 6.512.943 6.83420 2501 100 25.275 3.52082 185 7.413.441 6.58218 41 1.6 25.478 3.49324 808 32.314.497 6.10492 740 29.6 26.088 3.41292 2178 87.115.178 5.83251 1211 48.4 26.686 3.33787 86 3.415.376 5.75802 187 7.5 27.093 3.28857 138 5.515.42 5.74169 144 5.8 27.74 3.21330 186 7.415.854 5.58536 391 15.6 28.056 3.17789 87 3.516.081 5.50706 236 9.4 28.607 3.11788 248 9.916.134 5.48931 250 10 28.703 3.10770 155 6.216.419 5.39437 135 5.4 29.135 3.06255 131 5.216.76 5.28552 36 1.4 29.267 3.04911 284 11.417.165 5.16167 304 12.1 29.353 3.04034 193 7.717.199 5.15149 235 9.4 29.787 2.99703 71 2.817.24 5.13933 329 13.2 30.357 2.94205 106 4.217.355 5.10550 281 11.2 30.954 2.88666 38 1.518.556 4.77774 213 8.5 31.436 2.84343 52 2.118.829 4.70917 85 3.4 32.618 2.74309 163 6.519.27 4.60224 372 14.9 32.773 2.73047 161 6.519.499 4.54892 233 9.3 33.254 2.69202 64 2.620.203 4.39192 118 4.7 33.897 2.64245 66.4 2.720.635 4.30098 238 9.5 34.14 2.62417 162 6.521.584 4.11385 250 10 36.522 2.45827 53 2.121.689 4.09416 704 28.2 38.532 2.33459 40 1.621.867 4.06119 1621 64.8 38.859 2.31564 78 3.122.28 3.98692 154 6.2 39.594 2.27434 47 1.9化合物I的多晶型物B:X-射线粉末衍射数据角度2θ d值 强度值 强度% 角度2θ d值 强度值 强度%7.379 11.97023 651 49.2 20.179 4.39705 119 910.096 8.75424 481 36.4 20.9 4.24699 54 4.110.821 8.16974 1323 100 21.718 4.08884 1300 98.312.482 7.08575 61 4.6 22.285 3.98602 446 33.712.739 6.94328 149 11.3 22.96 3.87033 87 6.613.036 6.78588 194 14.7 23.304 3.81394 111 8.413.475 6.56586 123 9.3 24.018 3.70224 73 5.513.828 6.39890 69 5.2 24.459 3.63648 75 5.714.815 5.97480 322 24.3 25.081 3.54765 141 10.715.078 5.87109 307 23.2 25.837 3.44555 47 3.615.584 5.68147 86 6.5 26.204 3.39810 193 14.616.082 5.50675 391 29.6 27.078 3.29031 176 13.316.979 5.21789 147 11.1 28.449 3.13490 91 6.917.02 5.20548 163 12.3 28.889 3.08812 51 3.917.287 5.12570 257 19.4 29.84 2.99177 166 12.617.616 5.03052 72 5.4 29.922 2.98380 121 9.118.125 4.89033 83.1 6.3 30.227 2.95440 58 4.418.161 4.88081 129 9.7 31.94 2.79975 70.5 5.318.192 4.87269 143 10.8 32.837 2.72528 117 8.819.022 4.66174 69 5.2 33.295 2.68885 40 319.542 4.53891 119 9 34.407 2.60440 52 3.919.68 4.50748 70.5 5.3 38.876 2.31472 27 2化合物I的多晶型物C:X-射线粉末衍射数据角度2θ d值 强度值 强度% 角度2θ d值 强度值 强度%7.254 12.17653 25 0.6 24.647 3.60908 75 1.88.023 11.01169 798 19.3 24.961 3.56448 398 9.69.686 9.12421 4130 100 25.341 3.51181 182 4.410.489 8.42726 64 1.5 25.549 3.48378 617 14.910.813 8.17559 107 2.6 25.981 3.42671 832 20.111.277 7.83989 31 0.8 26.794 3.32466 328 7.912.193 7.25327 48 1.2 27.782 3.20863 166 412.961 6.82506 40 1 27.985 3.18576 158 3.814.357 6.16430 146 3.5 28.257 3.15573 241 5.814.497 6.10512 213 5.2 28.788 3.09868 257 6.215.225 5.81495 35 0.8 29.242 3.05164 322 7.816.007 5.53248 917 22.2 29.301 3.04560 322 7.816.545 5.35385 681 16.5 29.56 3.01950 111 2.716.951 5.22646 61 1.5 30.544 2.92444 158 3.817.672 5.01479 402 9.7 30.942 2.88768 70 1.718.337 4.83428 536 13 31.839 2.80834 156 3.818.578 4.77228 533 12.9 32.457 2.75628 157 3.819.396 4.57272 3486 84.4 32.745 2.73271 369 8.920.034 4.42851 57 1.4 34.246 2.61626 150 3.620.913 4.24430 193 4.7 34.979 2.56310 76 1.821.189 4.18959 1917 46.4 35.42 2.53225 74 1.821.523 4.12543 476 11.5 35.753 2.50941 92 2.221.876 4.05969 329 8 36.71 2.44615 91 2.222.654 3.92185 151 3.7 37.036 2.42537 145 3.523.207 3.82968 463 11.2 37.549 2.39339 137 3.323.238 3.82472 462 11.2 38.915 2.31247 74 1.824.316 3.65757 87 2.1 39.41 2.28456 166 4化合物I的多晶型物D:X-射线粉末衍射数据角度2θ d值 强度值 强度% 角度2θ d值 强度值 强度%8.024 11.00971 501 33.4 22.224 3.99690 414 27.69.664 9.14458 1501 100 22.654 3.92192 112 7.59.861 8.96259 502 33.5 23.22 3.82757 322 21.510.497 8.42115 38 2.5 24.052 3.69702 89 5.910.8 8.18489 229 15.3 24.313 3.65791 295 19.711.462 7.71362 40 2.7 24.948 3.56619 272 18.112.105 7.30563 216 14.4 25.3 3.51744 120 812.951 6.83035 573 38.2 25.543 3.48455 304 20.313.312 6.64558 107 7.1 25.977 3.42728 362 24.113.817 6.40392 39 2.6 26.036 3.41965 416 27.714.478 6.11305 282 18.8 26.789 3.32518 539 35.914.823 5.97145 76 5.1 27.479 3.24329 173 11.515.113 5.85746 162 10.8 27.754 3.21176 198 13.216 5.53485 396 26.4 28.019 3.18199 170 11.316.533 5.35742 774 51.6 28.261 3.15525 314 20.916.952 5.22613 72 4.8 28.478 3.13170 144 9.617.661 5.01784 509 33.9 28.809 3.09646 205 13.718.015 4.92003 479 31.9 29.257 3.05012 176 11.718.316 4.83994 545 36.3 29.83 2.99276 178 11.918.46 4.80255 512 34.1 30.533 2.92545 157 10.518.543 4.78110 498 33.2 30.904 2.89114 96 6.419.239 4.60966 196 13.1 31.818 2.81015 131 8.719.41 4.56957 775 51.6 32.454 2.75655 119 7.920.005 4.43493 158 10.5 32.744 2.73282 182 12.120.525 4.32367 82 5.5 33.654 2.66094 94 6.320.798 4.26748 386 25.7 34.22 2.61823 95 6.320.882 4.25060 416 27.7 34.526 2.59568 80 5.321.188 4.18982 1344 89.5 34.934 2.56632 99 6.621.509 4.12810 1313 87.5 36.998 2.42775 122 8.121.853 4.06378 296 19.7 37.545 2.39366 97 6.5化合物I的甲醇溶剂化物:X-射线粉末衍射数据角度2θ d值 强度值 强度% 角度2θ d值 强度值 强度%7.357 12.00677 9531 90.4 21.153 4.19677 224 2.17.608 11.61023 260 2.5 22.081 4.02236 10545 1009.616 9.19052 260 2.5 22.588 3.93327 526 59.755 9.05958 433 4.1 22.825 3.89290 1150 10.910.943 8.07881 1145 10.9 23.14 3.84065 362 3.411.274 7.84189 406 3.9 23.742 3.74460 291 2.812.36 7.15546 3517 33.4 24.295 3.66064 440 4.212.942 6.83511 472 4.5 24.818 3.58463 3357 31.812.981 6.81447 530 5 25.434 3.49921 933 8.814.42 6.13754 440 4.2 25.967 3.42863 2020 19.214.69 6.02552 3179 30.1 26 3.42428 2000 1915.196 5.82583 371 3.5 26.761 3.32860 402 3.815.651 5.65758 767 7.3 27.151 3.28169 230 2.215.913 5.56476 954 9 28.642 3.11415 273 2.616.507 5.36597 379 3.6 28.951 3.08162 298 2.816.539 5.35556 426 4 29.56 3.01950 1793 1716.871 5.25102 1070 10.1 30.365 2.94130 455 4.317.226 5.14355 237 2.2 31.319 2.85382 313 318.226 4.86354 372 3.5 32.074 2.78834 173 1.618.613 4.76331 112 1.1 32.739 2.73323 134 1.319.283 4.59933 291 2.8 33.77 2.65210 344 3.319.545 4.53827 195 1.8 35.185 2.54858 129 1.219.961 4.44452 1703 16.2 37.166 2.41715 145 1.420.675 4.29264 161 1.5 37.694 2.38454 218 2.1化合物I的乙醇溶剂化物:X-射线粉末衍射数据角度2θ d值 强度值 强度% 角度2θ d值 强度值 强度%7.357 12.00679 943 52.5 25.061 3.55045 462 25.79.541 9.26191 201 11.2 25.341 3.51184 1795 1009.809 9.00980 208 11.6 25.712 3.46196 290 16.210.951 8.07238 1365 76.1 26.055 3.41713 463 25.812.031 7.35019 1500 83.6 26.235 3.39415 401 22.412.499 7.07637 115 6.4 26.599 3.34857 178 9.914.158 6.25067 245 13.7 27.054 3.29329 159 8.914.707 6.01841 236 13.2 28.355 3.14498 311 17.315.719 5.63302 428 23.8 28.491 3.13034 190 10.615.899 5.56980 657 36.6 28.667 3.11154 150 8.416.304 5.43218 869 48.4 29.029 3.07353 142 7.916.895 5.24359 1076 60 29.658 3.00975 207 11.518.227 4.86334 500 27.9 29.819 2.99388 604 33.719.109 4.64073 148 8.2 30.421 2.93596 132 7.419.49 4.55085 1045 58.2 30.609 2.91837 133 7.420.998 4.22731 211 11.8 31.383 2.84817 131 7.321.177 4.19195 168 9.3 32.048 2.79050 154 8.621.982 4.04035 1230 68.6 32.116 2.78480 146 8.122.124 4.01471 1146 63.9 33.78 2.65134 233 1322.82 3.89385 904 50.4 35.079 2.55608 119 6.623.017 3.86082 475 26.5 35.267 2.54289 123 6.923.321 3.81127 295 16.5 36.866 2.43614 89 523.459 3.78909 282 15.7 37.84 2.37564 88 4.923.961 3.71094 701 39.1 39.182 2.29730 102 5.724.159 3.68094 1504 83.8 39.406 2.28477 104 5.8化合物I的多晶型物A水合物:X-射线粉末衍射数据角度2θ d值 强度值 强度% 角度2θ d值 强度值 强度%7.261 12.16414 447 100 18.657 4.75222 48.4 10.89.1 9.70988 25.6 5.7 18.779 4.72155 35.7 89.626 9.18058 31 6.9 18.859 4.70171 43.7 9.810.796 8.18860 283 63.2 19.276 4.60089 82 18.311.858 7.45707 170 38 19.504 4.54766 46 10.312.218 7.23806 51.8 11.6 20.22 4.38821 28 6.312.261 7.21317 79.4 17.7 20.655 4.29677 133 29.712.302 7.18922 78 17.4 21.68 4.09588 163 36.412.97 6.82039 173 38.7 21.86 4.06263 223 49.814.462 6.11993 132 29.5 22.316 3.98062 88.8 19.814.518 6.09637 138 30.8 22.537 3.94207 254 56.715.19 5.82798 229 51.2 22.579 3.93478 281 62.715.402 5.74824 114 25.6 22.901 3.88013 78 17.415.866 5.58141 222 49.6 23.673 3.75541 84 18.815.906 5.56750 196 43.9 24.507 3.62946 46 10.316.08 5.50763 102 22.7 25.469 3.49445 203 45.416.127 5.49137 117 26.1 26.087 3.41311 128 28.616.178 5.47423 112 25.1 27.754 3.21175 56 12.516.221 5.46004 78 17.4 28.613 3.11725 65 14.516.357 5.41482 65.9 14.7 29.291 3.04663 57 12.716.418 5.39480 71.3 15.9 29.935 2.98248 43 9.617.189 5.15467 146 32.6 32.747 2.73253 63 14.117.345 5.10866 105 23.5 34.176 2.62146 32 7.218.57 4.77428 71 15.9 38.848 2.31630 31 6.9
Claims (7)
1. 7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪。
2.此处所述特征的7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪的多晶型物A。
3.一种药物组合物,包括7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪及与其结合的药学上可接受的载体。
4. 7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪在制备治疗和/或预防焦虑症的药剂中的应用。
5.制备7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪的方法,该方法包括:(A)式III的化合物与式IV的化合物反应:其中L1代表适宜的离去基团;或(B)式XI的化合物(或它的1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-6-酮互变异构体)与式XII的化合物反应:其中L3代表适宜的离去基团;或(C)三甲基乙酸和式XIII的化合物在硝酸银和过硫酸铵的存在下反应;或(D)式XIV的化合物与式XV的化合物在过渡金属催化剂的存在下反应:其中M代表-B(OH)2或-Sn(Alk)3,其中Alk代表C1-6的烷基,而L4代表适宜的离去基团。
6.权利要求5要求的方法,其中反应(A)是在1-甲基-2-吡咯烷酮中,在氢氧化钠存在下和约0℃的温度条件下进行的。
7.治疗和/或预防焦虑症的方法,该方法包括给予需要接受此种治疗的患者有效量的7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9813576.7 | 1998-06-24 | ||
GBGB9813576.7A GB9813576D0 (en) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Therapeutic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1307579A true CN1307579A (zh) | 2001-08-08 |
CN1138779C CN1138779C (zh) | 2004-02-18 |
Family
ID=10834265
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998078352A Expired - Fee Related CN1138779C (zh) | 1998-06-24 | 1999-06-15 | 取代的三唑并-哒嗪衍生物及由其制得的药物组合物 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6630471B1 (zh) |
EP (1) | EP1090004B1 (zh) |
JP (1) | JP4749545B2 (zh) |
KR (1) | KR100604108B1 (zh) |
CN (1) | CN1138779C (zh) |
AR (1) | AR018925A1 (zh) |
AT (1) | ATE239730T1 (zh) |
AU (1) | AU757315B2 (zh) |
BG (1) | BG64989B1 (zh) |
BR (1) | BR9911563A (zh) |
CA (1) | CA2335328C (zh) |
CO (1) | CO5031239A1 (zh) |
CZ (1) | CZ291409B6 (zh) |
DE (1) | DE69907675T2 (zh) |
EA (1) | EA003332B1 (zh) |
EE (1) | EE200000767A (zh) |
ES (1) | ES2196824T3 (zh) |
GB (1) | GB9813576D0 (zh) |
GE (1) | GEP20033143B (zh) |
HR (1) | HRP20000879A2 (zh) |
HU (1) | HUP0102894A3 (zh) |
ID (1) | ID27771A (zh) |
IL (2) | IL139775A0 (zh) |
IS (1) | IS2258B (zh) |
MY (1) | MY124341A (zh) |
NO (1) | NO317992B1 (zh) |
NZ (1) | NZ508290A (zh) |
PE (1) | PE20000710A1 (zh) |
PL (1) | PL204650B1 (zh) |
RS (1) | RS49746B (zh) |
SK (1) | SK285307B6 (zh) |
TR (1) | TR200003789T2 (zh) |
TW (1) | TWI222449B (zh) |
WO (1) | WO1999067245A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200007485B (zh) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2345443A (en) * | 1999-01-08 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Use of triazolo-pyridazines for treating premenstrual syndrome |
US20050042194A1 (en) | 2000-05-11 | 2005-02-24 | A.P. Pharma, Inc. | Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions |
GB0111191D0 (en) * | 2001-05-08 | 2001-06-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
KR101075812B1 (ko) * | 2002-12-18 | 2011-10-25 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서의 트리아졸로피리다진 |
WO2006061428A2 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Universität Zürich | Gaba-a alpha 2 and alpha 3 receptor agonists for treating neuropathic, inflammatory and migraine associated pain |
US8501738B2 (en) | 2009-06-23 | 2013-08-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triazolo-pyridazine derivatives |
EP2456311A4 (en) * | 2009-07-24 | 2013-01-23 | Concert Pharmaceuticals Inc | SUBSTITUTED IMIDASOTRIAZINES |
US8278460B2 (en) | 2009-10-15 | 2012-10-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazoles |
SG182297A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-08-30 | Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
WO2012098387A1 (en) * | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
JP6042438B2 (ja) | 2011-09-27 | 2016-12-14 | ジェンフィットGenfit | Rev−erbアゴニストとしての6−置換トリアゾロピリダジン類の誘導体 |
UA125463C2 (uk) | 2016-01-27 | 2022-03-16 | Універсітет Цюріх | ЗАСТОСУВАННЯ МОДУЛЯТОРІВ GABA<sub>A</sub>-РЕЦЕПТОРА ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СВЕРБЕЖУ |
AU2019255282B2 (en) * | 2018-04-18 | 2024-08-08 | Neurocycle Therapeutics, Inc. | Gabaa positive allosteric modulator compounds, methods of making, and uses thereof |
HUE060943T2 (hu) * | 2018-09-13 | 2023-04-28 | Saniona As | A gaba A receptor ligandum |
HU231223B1 (hu) | 2018-09-28 | 2022-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek |
WO2021191837A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Richter Gedeon Nyrt. | 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa α5 receptor modulators |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE236904T1 (de) * | 1996-07-25 | 2003-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Substituierte triazolo-pyridazin-derivate als liganden von gaba-rezeptoren |
-
1998
- 1998-06-24 GB GBGB9813576.7A patent/GB9813576D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-15 AT AT99929508T patent/ATE239730T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 AU AU46301/99A patent/AU757315B2/en not_active Ceased
- 1999-06-15 EA EA200100071A patent/EA003332B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 RS YUP-778/00A patent/RS49746B/sr unknown
- 1999-06-15 KR KR1020007014680A patent/KR100604108B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 TR TR2000/03789T patent/TR200003789T2/xx unknown
- 1999-06-15 WO PCT/GB1999/001897 patent/WO1999067245A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-15 PL PL345332A patent/PL204650B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 HU HU0102894A patent/HUP0102894A3/hu unknown
- 1999-06-15 IL IL13977599A patent/IL139775A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-15 EE EEP200000767A patent/EE200000767A/xx unknown
- 1999-06-15 NZ NZ508290A patent/NZ508290A/en unknown
- 1999-06-15 US US09/719,184 patent/US6630471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 CN CNB998078352A patent/CN1138779C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 BR BR9911563-8A patent/BR9911563A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 EP EP99929508A patent/EP1090004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 JP JP2000555898A patent/JP4749545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 CZ CZ20004872A patent/CZ291409B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 SK SK1955-2000A patent/SK285307B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 ES ES99929508T patent/ES2196824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 GE GEAP19995726A patent/GEP20033143B/en unknown
- 1999-06-15 ID IDW20002717A patent/ID27771A/id unknown
- 1999-06-15 CA CA002335328A patent/CA2335328C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 DE DE69907675T patent/DE69907675T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-16 MY MYPI99002465A patent/MY124341A/en unknown
- 1999-06-18 CO CO99038282A patent/CO5031239A1/es unknown
- 1999-06-22 PE PE1999000557A patent/PE20000710A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 AR ARP990103008A patent/AR018925A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-28 TW TW088110866A patent/TWI222449B/zh active
-
2000
- 2000-11-20 IL IL139775A patent/IL139775A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 IS IS5730A patent/IS2258B/is unknown
- 2000-12-14 ZA ZA200007485A patent/ZA200007485B/en unknown
- 2000-12-18 HR HR20000879A patent/HRP20000879A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 NO NO20006576A patent/NO317992B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-15 BG BG105152A patent/BG64989B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1138779C (zh) | 取代的三唑并-哒嗪衍生物及由其制得的药物组合物 | |
JP6430464B2 (ja) | Jak阻害剤および関連中間化合物の製造方法 | |
KR101335843B1 (ko) | 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물 | |
KR101292348B1 (ko) | 피리딘 유도체 및 그의 정신병적 장애의 치료에 있어서의용도 | |
CN1097054C (zh) | 三环类吡唑衍生物及其组合物 | |
US20120095034A1 (en) | Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists | |
KR20170063590A (ko) | 신규한 화합물 | |
CN1066149C (zh) | 用作磷酸二酯酶iv抑制剂的二氮杂䓬并吲哚 | |
CZ20012151A3 (cs) | Chinolinové deriváty | |
JP2001524967A (ja) | スピロ−アザシクリック誘導体及び治療薬としてのそれらの使用 | |
US20100286139A1 (en) | Amino pyrazole compound | |
EA027242B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,4-ДИГИДРО-2H-ПИРИДО[1,2-a]ПИРАЗИН-1,6-ДИОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИМЕНИМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ (В ТОМ ЧИСЛЕ) БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА | |
JP2008503443A (ja) | テトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン及びピロロピリジンの誘導体 | |
CN1288465A (zh) | 作为gaba受体的配体的三唑并-哒嗪衍生物 | |
CN1252072C (zh) | 4,6-二氨基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的制备方法 | |
CN1037770C (zh) | 制备取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物的方法 | |
CN1900075A (zh) | 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途 | |
CN1509196A (zh) | 作为促肾上腺皮质素释放因子受体配体的4-(2-丁基氨基)-2 ,7-二甲基-8-(2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-α]-1,3,5-三嗪,它的对映异构体及可药用盐 | |
EP0320136A2 (en) | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use | |
CN1910187A (zh) | 三氮杂-环戊烷并[cd]茚衍生物 | |
CN1267290A (zh) | 新的法呢基-蛋白转移酶的三环磺酰胺抑制剂 | |
CN1051085C (zh) | 取代的二氢吡喃并吡啶及其制法、用途和含其的药物组合物 | |
CN1188416C (zh) | 氧硫庚英并[6,5-b]二氢吡啶和相关组合物及其制备方法 | |
CN1135228C (zh) | 用于治疗抑郁症的n-芳氧基乙基-吲哚基-烷基胺 | |
CN1882584A (zh) | 4-取代的咪唑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: MERCK SHARP + DOHME LTD. |
|
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Hertfordshire Patentee after: Merck Sharp & Dohme Address before: British England, Hertfordshire Patentee before: Merck Sharp & Dohme Ltd. |
|
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040218 Termination date: 20120615 |