TWI222449B - Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors - Google Patents

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1222449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於經取代之三唑-嗒畊衍生物和其治療上的 用途。更特別T之’本發明尤其關於經取代之1，2，4 -三唾 [4,3-b]塔畊衍生物，其係GABAA受體之配體，因此可用於 治療精神狀態惡化。 γ-胺基丁酸（GABA)是主要抑制神經傳導物之受體，該受 體分爲兩大類：（1 )GABAa受體，其係用閥控制配體離子通 道超家族的邵份；和（2)GABAB受體，其係G-蛋白質連接 受體超家族的部份。由於第一個編入個人GABAa受體次單 元密碼的cDNAs已無性繁殖成功，所以哺乳動物科的已知 邵份數目已增加至包括至六個α次單元、四個β次單元、三 個γ次單元、一個δ次單元、一個ε次單元和兩個ρ次單元。 雖然知道GABΑα受體基因家族的變異代表我們對於此 用閥控制配體離子通道的了解向前推進一大步，但對於次 單元變化程度的了解則仍只是初期階段。據顯示，α次單 元、β次單元和γ次單元是形成由暫時使cDNAs轉移感染細 胞表現GABAa受體功用完整之基本必要條件構成物。如上 所示，δ、ε和ρ次單元也存在，但只佔GABAa受體族群中 的小部份。 研究受體大小且以顯微鏡觀察後推斷，與用閥控制配體 離子通道家族的其它部份一樣，天然GABAa受體是以五環 形式存在。由十七種目錄中選擇至少一個α、一個β和一個 γ次單元可能會出現10,000個以上的五環次單元組合。此 外’此計算並不包括若不強制離子管遒周圍次單元排列（ 即’可以是由五種不同次單元組成之受體的1 2〇種可能變 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨 — — — — ιιιιί I I I I I I I I - (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) [222449 Α7

五、發明說明（2 ) 化）可能增加的排列。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 在$午多其它的受體亞型組合中確實存在者包括β 2丫2 、α2β2/3γ2、α3βγ2/3、α2βγ1、α5β3γ2/3、α6βγ2、α6βδ 和、α4βδ。含αΐ次單元之亞型組合出現在大部份的腦内， 而且被$忍爲佔老鼠GABΑα受體的40%以上。分別含α2和 α3次卓元之亞型組合被認爲約佔老鼠GABΑα受體的25% 和17%。含α5次單元之亞型組合主要出現於老鼠海馬和皮 質内，而且被認爲約佔GABAa受體的4%。 所有已知GABAa受體之特徵性質是有一些調節部位，其 中一個是苯幷二吖呼（BZ)結合部位。BZ結合部位是 GABAa受體調節邵位最常探究的，而且經由該部位抗焦慮 藥如代芮平（diazepam)和提馬芮平（temazepam)發揮其效果 。根據放射性配體結合研究，GABAa受體基因家族在無 性繁殖前，苯幷二吖呼結合部位傳統上可分爲兩種亞型 BZ1和BZ2。BZ1亞型已顯示出在藥理上相當於含αι次單 元和β次單元及γ2之組合的GABΑα受體。此型是最多的 GABAa受體亞型，而且咸信代表幾乎半數的腦内所有 GABAa受體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有兩種其它主要亞型爲α2βγ2和α3βγ2/3。這些亞型共同 構成總GABAa受體種類中大約另外的35%。雖然ΒΖ2亞型 也包括某些含α5亞型的組合，但此組合在藥理上似乎相當 於先前以放射性配體結合定出的ΒΖ2亞型。因爲沒有足可 選用之激動劑或拮抗劑，所以這些亞型在生理學上的角色 迄今尚不清楚。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222449 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 目前咸信在α1βγ2、α2βγ2或α3βγ2次單元上做爲BZ激 動劑4治劑會具有所需之抗焦慮性質。藉由做爲ΒΖ激動劑 調節令ABAA受體之苯并二吖呼結合部位的化合物在本文 中疋扣「GABAa受體激動劑」。α1_選擇性GABAa受體激 動劑阿匹錠（alpidem)和若匹錠（z〇lpidem)在臨床上係安眠 藥的處方，意即至少一些與作用在BZ1結合部位上之已知 抗焦慮劑有關的鎮靜作用是經由含α丨次單元之GAB Aa受 體調節。另外，與α1次單元相比，較常與…和/或…次單 7L相互=用之GABAa受體激動劑能有效地治療焦慮並減 少產生鎮足作用的傾向。在α1上的拮抗劑或相反的激動劑 等治劑也可用來逆轉由…激動劑引起的鎮定作用或嗜睡。 作爲GABΑα受體之選擇性配體的本發明化合物因此可 用於治療和/或預防一些中樞神經系的疾病。此種疾病包括 焦慮障礙’例如不論是否爲空室恐怖的驚懼障礙，血驚懼 障礙病2空室恐怖、動物和包括社交恐怖症、強迫觀念 及強迫行Α〈障礙的其它恐怖症，包括外傷後之抑壓障礙 與急性抑壓障礙，及一般或由物質謗發的焦慮障礙；精神 έ月匕症，瘦攣、，偏頭痛；抑修或兩極障礙，例如單次偶發 或再發性主要抑鬱障礙、心理沮喪障礙、兩極性丨和兩極η 躁鬱障礙與循環精神障礙；包括精神分裂症之精神病障礙 ;因大腦局部缺血引起的神精變性；活動過度缺乏注音力 之障礙；及晝夜性節律障礙，如受時差或夜班影響的病1。 、GABAa受體之選擇性配體能㈣助的其它障礙包括疼 痛和感又k ¥，包括急性、遲發性呕吐和遺傳病逐代早發 -----------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- -6 - 1222449 A7 發明說明（ _3·基甲氧基）_1，2,4_三唑[4,3吒]嗒啩

N / N / CH2CH3

(IB) (ΙΑ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製* 和其醫藥上可接受之鹽。 根據本發明之化合物係包含於w〇 98/〇4559的〜— 内。然而上述專利中並未特別提及式IA或式IB :範園 其醫藥上可接受之鹽。 化合物或 做爲藥物使用時，上述之式IA筘式IB化合物口 藥上可接受之鹽。不過，其它鹽也可用於製備式1八二疋醫 化合物或其醫藥上可接受之鹽。式IA和Ιβ 或式1B 銥M L 、 1匕合物適宜之 予上可接受的鹽包括酸加成鹽，舉例來說， 一 人彳τ Λ > 具係猎由混 口 A ΙΑ或ΙΒ化合物之溶液與醫藥上可接受 ^ 〜敗*，如氫氯 酞、硫酸、甲磺酸、反式丁烯二酸、、順式丁烯二酸、琥珀 酸二乙酸、苯甲酸、草酸、擰檬酸、酒石酸、碳酸或鱗酸 的丨谷液而形成。 本發明也提供一種治療和/或預防焦慮的方法，其係包括 -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 ^ I --------^ —-------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1222449

五、發明說明（6 ) 對需要此種治療之病人施予有效量上述式IA或比化合物 或其醫藥上可接受之鹽。 <本發明還提供一種治療和/或預防痙攣的方法（即病人遭 受瘼癇或相關疾病），其係包括對需要此種治療之病人施予 有效量上述式IA或IB化合物或其醫藥上可接受之鹽。 根據本發明之化合物對人類GABAa受體之α3次單元的 結合親合性（Ki)係由下文敘述之分析方便地測得。本發明化 合物之α3次單元的結合親合性（Κ〇小於1 nM。 和在安定轉移感染表現人類GABaa受體之α1次單元的 重組細胞株出現GABA ECm反應之選擇性勢差現象相比， 根據本發明之化合物會導致在安定轉移感染表現人類 GABAa受體之α3次單元的重組細胞株出現GABA Ec2〇反 應之選擇性勢差現象。 安定轉移感染表現人類GABAa受體之α3和〇^次單元的 重組細胞株出現GABA ECm反應之選擇性勢差現象能便利 地由類似Wafford等人於1996年分子藥理學第5〇册， 670-678中記載之記錄步驟獲得。該步驟適合利用安定轉移 感染眞核細胞，一般是安定轉移感染老鼠LtK•纖維母細胞 之培養物來完成。 根據本發明之化合物具有抗焦慮活性，其係以正升迷宮 和有條件抑制飲水試驗中的陽性反應説明（參考Daws〇I1等 人’精神藥理學，1995，121，109-117)。此外，依照由 反應敏感度試驗（鏈式提拉）獲得之適當結果證實，本發明 之化合物實質上無鎮定作用（參考Bayley等人，精神藥理學 - _ 9 —本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖x 297公髮） "' -^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «裳----

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發明說明（ 雜 1；4，1996，10，206-213)。 根據本發明之化合物也具有抗瘦擎活性。該活性可藉由 丄'老鼠和大鼠中阻斷戊：缔財謗導猝發之能力，以及接 者由類似Bristow等人於藥理學實驗理論雜誌，Η%， 279，492-501記載之實驗記錄說明。 《由於本發明之化合物會引幻于爲效果，所以彼等能穿透 腦的’換δ之’這些化合物能穿越所謂的「血腦障壁」。 本發明之a合物經由口服路徑給藥後能最有利於執行其有 益治療的作用。 、本發明也提供含-或多種本發明化合物與醫藥上可接受 之載體的醫藥組合物。最好這些組合物是以單位劑量刑式 ’例如藥片、藥丸 '膠囊、顆粒、無菌非經腸溶液或& 液'計量煙霧劑或液態噴霧劑、滴劑、安瓿、鼻腔内二舌 下或直腸给藥’或以吸入或吹入给藥。製備固體組合物如 樂片時，主要活性成份是與醫藥上的載體，例如傳统藥片 成份，像玉米澱扮、乳糖、蔗糖、山梨糖、滑石、硬脂酸 、硬脂酸鎂、嶙酸二躬或樹膠和其它醫藥稀釋劑，如水混 合形成含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之均質,、3 7 物的固ft成型組合物。當指這些成型化合物是均質時二 味著活性成份係均句分散於整個組合物内，以致於組合： 可以輕易地等分細分爲有效單位劑量型式，如藥片、^丸 和膠囊。此固體成型組合物接著細分爲上述含〇1至約 毫克本發明活性成份之單位劑量型^。典型的單位劑 式含1至100毫克，例如i，2，5，1f)，^ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ------I--訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10 - 1222449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 亳克活性成份。新組合物製成的藥片或藥丸能經塗敷或另 外複合，以提供有助於作用延長的劑量形式。舉例來説， 藥片或藥丸能包含一種内部劑量和一種外部劑量組成份， 後者是包在前者上面形成。該兩種組成份能由做爲抵抗在 胃中崩解和使内部組成份完整通過進入十二指腸或延緩釋 放之腸溶衣層分離出來。有一些物質可用來做爲此種腸溶 衣層或溶層’此種物質包括一些聚合酸與聚合酸和此種物 質如紫膠片、鯨蠟醇和乙酸纖維素之混合物。 可掺入供口服或以注射給藥之本發明新穎組合物的液體 型.¾、包括水溶液、適當加入香料的糖漿、水性或油性懸浮 液和含食用油如綿籽油、芝蔴油、椰子油或花生油之香料 的乳劑，以及酏劑和相似醫藥賦形劑。適合水性懸浮液之 分散劑或懸浮劑包括合成或天然樹膠，如黃蓍膠、阿拉伯 膠、藻酸鹽、糊精、羥基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚 乙晞基吡咯烷酮或凝膠。 治療焦慮時，適宜的劑量範圍爲每天約〇 〇1至25〇毫克/ 公斤，最好每天、約0.05至100毫克/公斤，而每天約〇 〇5 至5毫克/公斤尤佳。化合物可以以每天…次生法 給藥。 根據本發明之化合物可以方便地 .^ _ 乃忧地田後附實施例敘述之方 法製備。 有四種無水多晶型物、二種溶劑化物和7_(1 1_二甲基乙 基）6 (2-乙基-2H-1，2,4-三口坐_3·基甲氫装、 1 2 4 - u u T虱基卜3-(2-氟苯基）- ，2,4β二峻[4,3-b]嗒畊之二水合物已人 ""口卿匕口成出來並表現出特 本紙張尺T適用規格⑽ -11 - X 297公釐） ---------------------訂----- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) [222449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9) 徵。所有的多晶型物和溶劑化物經於水中攪拌成懸浮液後 ，會回到熱力學上最安定的多晶型物A型式（關於形成和 特性見實施例3)。但多晶型物A的二水合物只有在溫度上 升時才是安定的。 根據本發明之化合物可能會抑制[3H]-福祿馬仕郫 (flumazenil)結合到安定表現於LtK-細胞中之含α2和α3次 單元的人類GABΑα受體之苯幷二吖呼結合部位上。 試劑 •磷酸緩衝溶液（PBS)。 • 分析用緩衝液：10 mM ΚΗ2Ρ〇4，100 mM KC1，室溫 下 pH 7.4。 •將[3H]_福樣馬仕兒p (flumazenil)(a 1 β3γ2 細胞爲 1 8 nM : α2β3γ2細胞爲18 nM : α3β3γ2細胞爲10 nM)溶於分析用 緩衝液中。 • 福祿兒P塔日平（Flunitrazepam) 100 μΜ溶於分析用緩衝 液中。 • 細胞再次懸浮於分析用緩衝液中（1盤爲10毫升）。 收集細胞 由細胞中去除上清液。加入PBS(大約20毫升）。刮下細 胞且置於50毫升離心管内。另外以1〇毫升pbs重覆步驟 以確使去除大部份細胞。在小型離心機内以3〇〇〇 rpm離心 細胞2 0分鐘使其成爲丸狀物’若有需要則將其冷滚。再次 將丸狀物置於每盤（25公分X 25公分）細胞1〇毫升緩衝液 内形成懸浮液。 -12 - 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） • i ------1---Ί 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- ^22449

五、發明說明（10) 分析 本分析可在深的96孔平盤或試管中進行。每個試管含： • 300微升分析用緩衝液。 • 50微升[3H]·福祿馬仕兒p (flumazenii)(al β3γ2之最終濃 度爲 1.8 ηΜ ; α2β3γ2 : 1.8 ηΜ ; α3β3γ2 : 1.0 ηΜ)。 •若化合物溶解於10% DMSO (全部），則50微升緩衝液 或;容劑載fa (如1 〇% DM SO);待測化合物或福祿都塔曰平 (Flunitrazepam)(決定非特異性結合），最終濃度爲微莫 耳。 • 100微升細胞。 在40 °C下培養待分析物i小時後，利用T〇mtec或Brandel 細胞收集器在GF/B濾紙上過濾，接著以3 X 3毫升冰冷分 析用緩衝液沖洗。乾燥濾紙，並以液態閃爍計數計算。總 计總結合的期望値爲3000-4000 dpm，而若使用液態閃爍 计數非特異性結合小於200 dpm，或是總計數爲1500-2000 dpm，而若以meituex固體閃爍器計數則非特異性結合低 於200 dpm。結合參數係由非線性最小平方回歸分析決定 ’由其中能計算出每個試驗化合物之抑制常數&。 後附實施例之化合物於上述分析中進行測試，而且據發 現具有由低於1 nM之人類GABAa受體的α2和/或α3次單 元置換[3Η]-福祿馬仕兒卩（flumazenil)的Ki値。 實施例1 7-(1，1_一甲基乙基）-6-(2-乙基-211-1，2,4-三峻-3_基甲氧基）-3_(2_ 氟苯基）-1,2,4-三唑 |~4,3,-bl嗒畊 -13· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（11) a) h6-二氯·4—·(1，1-二甲基乙基）_塔p井 小心地將濃硫酸（53.6毫升，1.0莫耳）加入經攪拌3,6-二 氯塔呼（50.0克，〇·34莫耳）溶於水（1.25升）形成的懸浮液 内。然後在添加三甲基乙酸（47.5毫升，0.41莫耳）前，加 熱此混合物至70 °C (内部溫度）。繼而費時約1分鐘加入溶 有硝酸銀（11.4克，〇·〇7莫耳）之水（20毫升）溶液。此步驟 會使反應混合物外觀成爲牛奶狀。再費時20-30分鐘加入 溶有過磷酸銨（230克，1.0莫耳）之水（〇·63升）溶液。内部 溫度上升至大約85 Ό。在添加期間形成黏稠狀沉澱產物。 元成添加反應時再攪;摔1 〇分鐘後，使其冷卻至室溫。然後 將混合物倒在冰上面，且以濃氨水溶液鹼化，若有需要保 持低於10°C的溫度時則添加更多冰。以二氣甲烷（3 X 3〇〇 毫升）萃取水溶液。乾燥結合萃取物（MgS04)，過濾和蒸發 生成55 ·8克油狀粗製產物。藉由矽凝膠層析法使用〇_丨5〇/〇 溶有乙酸乙酯之己烷做爲溶析液純化後，生成37.3丨克 (53%)預期化合物。標題化合物的數據爲：1^1^1^11(360 MHz，d6-DMSO)5 1.50(9H，s)，7.48(lH，s); MS(ES+)m/e 205 [MH]+，207 [MH]+。 b) 氯-7-(1，1·二甲基乙基）-3_(2_ 氟苯基）_i，2,4三唑 |~4,3- b ] 口荅畊 攪;掉落有3,6_二氣-4_(1，1-二甲基乙基）塔_(2〇克， 0.097莫耳）、2-氟苯醯肼（22·6克，0.145莫耳）和三乙胺氫 氣化物（20克，0.0145莫耳）混合物之二噁烷（1.2升），而且 在氮氣下回流加熱4天。冷卻後以眞空去除揮發物，並以 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I I I I I I I J I ·111111 I 訂-i I — — — — — — - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

五、發明說明（12) 二氟甲烷（200毫升）研制殘餘物，過濾且於眞空下濃縮。藉 由在矽凝膠上層析以0%_25%乙酸乙酯/二氯甲烷溶析，生 成白色固體狀標題化合物（12.95克，44%)。標題化合物的 數據爲：1h NMR (360 MHz，CDC13) δ 1·57 (9H，s)， H7.35 (2Η，m)，7.53-7.60 (1Η，m)，7.89-7.93 (1Η，m)， 8.17 (1H，s) ; MS (ES+)m/e 305 [MH]+，307 [MH]+。 C) 111乙基_2H-1，2,4-三唑-3_某、甲醢 在室溫下費時15分鐘，將氫化鈉（6〇%分散於油中的6 4 克’ 0·16莫耳）分數次加進溶有丨，2,4_三唑（1()克，〇 145莫 耳）< DMSO(150毫升）溶液内。當添加完成後，使反應混 合物冷卻至室溫，再置於冰浴内冷卻，費時丨〇分鐘逐滴加 入乙基破（14毫升，0.174莫耳）。使反應混合物回溫至室溫 並經攪拌3小時後，於非常眞空下去除溶劑，剩餘的殘餘 物則分佈於水（300毫升）和乙酸乙酯（3 X 300毫升）間。以 飽和鹽水沖洗結合的有機層且乾燥（MgS04)，過濾且於眞空 下濃縮剩餘油狀殘餘物，該殘餘物經蒸餾作用（丨2〇 t @〜2〇 毫米水柱）純化生成含〜15% DMF (2.4克）之1-乙基-i，2,4-二嗅。將粗製產物（2.4克，0.025莫耳）溶解於乾的THF(35 毫升）内，冷卻至·40 °C，而且費時20分鐘緩慢加進正-丁 經（16.2亳升，溶於己燒之1 ·6Μ溶液，0.026莫耳），並保 持溫度不變。繼而加入DMF (2.03毫升，〇·〇26莫耳），15 分鐘後費時2小時使反應混合物緩慢回溫至室溫。先將甲 醇（20毫升），接著將硼氫化鈉（1克，〇·〇26莫耳）加進反應 混合物内，而且攪拌該溶液14小時。在眞空下去除溶劑， -15- 本紙張尺度適^中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f 觸 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1222449 A7 *-------- B7 -------- 五、發明說明（13) 殘餘物則分佈於鹽水（50毫升）和二氯甲烷（6 χ 5〇亳升）間 。乾燥結合的有機層（MgSCU)，於眞空下過濾和濃縮剩餘殘 餘物，其係藉由矽膠層析法利用〇_5%溶有甲醇之二氣甲烷 做爲落析純化後生成淺白色固態標題化合物（〇·5克，3 。標題化合物的數據爲：4 NMR (250 MHz，CDC13) g “8 (3H，t，J = 7·3 Ηζ)，4·25 (2H，q，J = 7·3 Ηζ)，4·75 (2H，s) 5」4 (1H，brs)，7.78 (1H，s)。 ’ 幻—2_1〇，1-二甲基乙基）-6-(2-乙基_211-1，2,4-三。坐-3-某甲1 Ull二(2-氟苯基）_1，2,4·三唑『4,3-bl嗒畊 將氫化鈉（0.024克，60%於油中懸浮，1 · 1莫耳當量）加 進落有（2-乙基-2H-1，2,4-三唑_3_基甲醇（0.094克，0.74毫 莫耳）和6-氯-7-(1，1-二甲基乙基）-3-(2-氟苯基）-1，2,4-三唑 [4,3_b]嗒畊（0·15克，〇·46毫莫耳）之dMF(10毫升）溶液内 ’並於室溫下攪拌反應混合物3 〇分鐘。其後，以水（& 〇毫 升）稀釋反應混合物，而藉由過濾作用收集沉澱的固體，且 於橡結漏斗内以水沖洗數次。固體物由乙酸乙酯/己燒中再 結晶出來，生成純的標題化合物（〇·〇85克，44%)。標題化 合物的數據爲：4 NMR (250 MHz，CDC13) δ 1.40-1.47 (12Η, πι)，4.14 (2Η，t，J - 7.3 Ηζ)，5.26 (2Η，s)，7.26-7.38 (2Η，m)，7.53-7.58 (1Η，m)，7.86-7.90 (1Η，m)，7·93 (1Η，s)， 7·99 (1H，s) ; MS (ES + )m/e 3 96 [MH]+。分析發現 c，61.02 ，H，5.45 ; N，24.75%。C2〇H22FN70 要求 c，60.75 ; H， 5·61 ; N，24.79%。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（210 X 297公釐） c請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} —·裝--------訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（14) 實施例2 1_-(1，1-二甲基乙基）-6-(2-乙基-211-1，2^4_三峻-3_基甲氧基）-t(2-氟苯基）-1，2,4-三唑「4,3,-bl嗒畊二另一種合成路徑 a) 3,6-二氯-4_(1，1-二甲基乙基）塔口井 將置於裝有架設攪拌器之燒瓶内的二氣嗒畊（丨〇〇克， 0.67莫耳）、三甲基乙酸（96克，0.94莫耳）和水（800毫升） 之混合物回溫至5 5 C生成兩相溶液。一次加進溶有a gN Ο 3 (11.4克，0.134莫耳）之水（125毫升）溶液生成透明溶液。 將過硫酸銨（245克，1.07莫耳）溶解於水（500毫升），並費 時45-60分鐘將其逐滴加進懸浮液内生成放熱物（一般溫度 上升至75-80 °C間，而且可藉由添加過硫酸鹽的速度控制） 。溫度維持在7 5 °C另經1小時後冷卻至室溫。以異丁醇（J 升）萃取反應混合物而水溶液層則丟棄。以水（250毫升）沖 洗有機層並丟棄水溶液部份。HPLC分析產量爲134克 (97%)。異丁醇溶液使用於下一步驟中。 b) 色-氨_5.-(Ul-二甲基乙基V答畊_3-月共 將肼水合物（95毫升，1.95莫耳）加進置於3升燒瓶由步 驟a生成的異丁醇溶液内，而且在9〇。〇下加熱2〇小時。將 反應混合物冷卻至室溫並丟棄較下方的溶液層。以水（45〇 毫升）沖洗反應混合物且丟棄水溶液部份。在減壓下蒸餾反 應混合物直到產物開始結晶後，加入卜甲基_2_吡咯啶酮 (NMP)(5 50毫升）。繼續蒸餾以去除最終的異丁醇。該溶液 係使用於下一步驟中。 c) 6_ 氧二？-U，1-二甲基 k基）-3-(2-氤茉基）-l，2,4-三唑『4,3二 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝 訂-丨 1222449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（15) bl嗒畊 將2-氟苯甲醯氯（1〇3克，0.65莫耳）逐滴加進冷卻（〇 DC ) 之步驟b的NMP溶液，並維持内部溫度<5 。添加後，在 13 0 C加熱反應混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫後導 致產物產生結晶作用。費時3 0分鐘逐滴加入水（丨.3升）。漿 狀物冷卻至10 °C，並藉由過濾作用分離固體物，接著在減 壓下乾燥生成產物（145克’由3,6-二氯塔p井獲得71%產量）。 d) 1-乙基-1，2,4 -三口坐 將落有1，2,4-二嗤（100.0克，1.45莫耳）之無水thF (9 50 毫升）冷卻至〇 °c，一次加入1，8·二氮雜雙環[5.4 〇]^|--小 烯（DBU)(220克，1.45莫耳）。攪拌反應混合物3〇分鐘直 到觀察到完全溶解爲止。當維持冰/水冷卻的同時，費時15 分鐘逐滴加入碘乙烷（317克，2·03莫耳），使得内部溫度上 升至30 °C。在室溫下攪拌反應16小時後，藉由過濾作用 去除DBU氫碘化物。該濾液溶液係使用於下一步驟中。 e) (2 -乙基- 2H-1，2,4 -三口坐-3-基）甲醇 將上一個步驟中獲得經攪拌後之溶液置於固體c〇2/丙酮 漿狀浴中冷卻至内邵溫度_75 °C。費時25分鐘逐滴加入己 鋰（458毫升溶於己烷中形成33%溶液），維持内部溫度低於 -55 C。反應混合物經老化3〇分鐘（回溫至_75 t )後，費時 10分鐘逐滴加入純的DMF(1〇8毫升，139莫耳），維持内 部溫度低於-6(TC。在移走冷卻浴前，在_7(rc下使反應混 合物老化90分鐘，而且費時3〇分鐘使反應混合物回^ = 0°C。費時10分鐘加進工業用甲基化醇（34〇毫升接著分 -18 - 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝---- ----訂--- A7 ^---------B7 五、發明說明（16) 批加入氫硼化鈉（26.3克，0.695莫耳），維持内部溫度低於 6 C。添加後，使反應混合物回溫至室溫，而且在室溫下 攪拌1小時。藉由小心地添加2M HJO4 (200毫升）使反應 驟冷，繼而在室溫下攪拌20小時。將反應混合物濃縮至675 毫升，一次加進硫酸鈉（135克）。使反應混合物回溫至 35 °C且攪拌15分鐘。以溫（45。〇異丁醇（2 X 675毫升）萃 取溶液。在減壓下濃縮結合的有機部份至4 5 〇毫升，同時 產生結晶作用。加入庚烷（丨·丨25升），在減壓下濃縮漿狀物 以去除大部份的異丁醇。加進庚烷後生成最終體積爲680 晕升的漿狀物。冷卻至0 °C後，過濾生成標題化合物（137 克，74%爲1，2,4-三唑）。 f) 二甲基乙基）·6-(2·乙基_2H-1，2,4-三唑-3-某甲1 基）-3-(2-氟苯基）-1，2,4 -三峻『4,3-b~|塔口井

方法A 將6-氣-7-(l，l-二曱基乙基）-3-(2-氟苯基）-l，2,4-三唑 [4,3-b]嗒畊（255 克，0.819 莫耳），（2_ 乙基-2H-1，2,4-三唑-3-基）甲醇（125克，0.983莫耳）和碳酸铯（640克，1.966莫 耳）裝進裝有架設攪拌器之10升燒瓶内。一次加進二甲基 颯亞砜（2.5升），而且在室溫下攪拌反應混合物20小時。產 物產生結晶。使反應混合物溫度維持在<25 °C，同時費時 45分鐘逐滴將水（5升）加進攪拌過的懸浮液内。冷卻至1 〇 °C後，藉由過濾作用分離出產物，並以水（1.75升）沖洗濾 餅。在50 °C眞空下乾燥，生成白色固體狀標題化合物（317 克，98%)〇 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（17)

方法B 將6-氯·7-(1，1-二甲基乙基）_3_(2_氟苯基）β1，2,4-三唑 [4,3-b]嗒畊（1〇克，32.12毫莫耳）與（2-乙基·2Η-1，2,4-三唑 -3-基）甲醇（5·〇ΐ克，38.55毫莫耳）倒進裝有架設攪拌器之 500毫升燒瓶内。一次加入ΝΜΡ (100毫升），而且攪拌反應 混合物直到達到完全溶解爲止。將反應混合物冷卻至0 Ό 。一次加入48°/。w/w氫氧化鈉溶液（4.02克，46毫莫耳）。 在〇°C下攪拌1小時後，產物產生結晶。費時ι5分鐘逐滴 加入水（100毫升），而且使漿狀物老化3〇分鐘。藉由過濾 作用分離出產物，並以水（丨〇〇毫升）沖洗濾餅。在5〇 t眞 更下乾燥，生成白色固體狀標題化合物（125〇克，98〇/〇)。 實施例3

ZlIM-二甲基乙基）-6-(g-乙基三唑_3_基甲氬 三^嗒畊之多晶形溶劑化 物的形成釦牿料 選擇有機溶劑使7-(1，1_二甲基乙基）-6_(2_乙基-2h_ 1?2,4_三唑基甲氧基氟苯基）-l，2,4-三唑[4,3_b]嗒 畊（本又指化合物IA)再結晶，而除非另外説明，否則所生 成的固體在6G°C眞空下乾燥整夜。然後由光學顯微鏡、# 示掃瞄量熱法（DSC)、熱重量分析法（TGA)和X-光粉 : 法（XRPD)決定每批產物的特徵。已定出特徵的四^ 無水多晶型物、-種水合物和兩種溶劑化物係摘綠於表^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 20 -----------T — 裝---- ----訂---------^^^1 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [222449 A7 B7 五、發明說明（18) 表1 :化合物IA的多晶型物 多晶型物 在結晶作用溶劑 結晶特性 溶點。C A 甲醇 乙酸乙酯 乙腈 丙酮 乙酸/h2o 細長 長方形或不規則形 約186 B 異丁醇 細長 長方形或不規則形 約181 C 二甲基甲醯月安 四氫呋喃 針形 約170 D 異丙醇 異丁醇 針形 約170 甲醇溶劑化物 甲醇(風乾的） 不規則形 約186 乙醇溶劑化物 乙醇 不規則形 約186

多晶型物A 多晶型物A包含不規則形或細長長方形雙折射結晶。該 物在約1 86 °C下由於熔解，所以由DSC顯示主要爲吸熱反 應。在製備此熔解的某些樣本例子時顯示其中出現一些變 化，其特徵於溶解放熱物的純邊。多晶型物A是不含水且 由TGA顯示重量不變。該物具有獨特的XRPD繞射圖型， 其特徵於2 Θ » 7 · 3 °時表現兩個波峰。

多晶型物B 多晶型物B包含不規則形或細長長方形雙折射結晶。該 -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ - 裝--------訂---------^^^1 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（19 ) 物在約1 8 1 °C下由於熔解，所以由DSC顯示主要爲吸熱反 應。多晶型物B是不含水且由TGA顯示重量不變。其具有 獨特的XRPD繞射圖型。

1晶型物C 多晶型物C包含針形雙折射結晶。多晶型c的DSC差示 熱分析圖顯示在約1 70 °C下爲吸熱，但在約173 °C下爲放 熱’而在約181 °C下爲小部份吸熱，且在約1 86。(：下由於 熔解爲吸熱反應。藉由熱重量分析法發現重量不變。

免晶型物D 多晶型物D包含針形雙折射結晶。多晶型物〇的XrPd 繞射圖型與多晶型物C的繞射圖型相似。然而，其間仍發 現明顯差異’在 2Θ = 9_861，15.113，18.015 和 22.224 時 有額外的其它波峰。多晶型物D之DSC痕量分析顯示在約 l〇8°C時是非常寬的放熱波峰，接著在約17(rc* ^^時 和多晶型物C 一樣是吸熱與放熱反應。據觀察主要熔點爲 約181 °C，而在約186。(：次要熔化吸熱期間則出現一些變 化。由TGA觀察重量不變。 1醇溶劑化物 甲醇溶劑化物之DSC差示熱分析圖顯示由於損失甲醇， 所以在約157。(：時有-個吸熱波岭，且由於溶化在18「c 時有-個吸熱波峰。由TGA觀察甲醇溶劑會漸次損失直到 約15(TC爲止，在㈣觀察到有單—步碟損失，丨ds 察同時有吸熱波峰。此步驟的損失在一些情況下是由— 以上的原因造成，而且該量在再次結晶“本間；變：種 _______ -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)"~" — -— -----------T — --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222449 A7 B7 五、發明說明（2〇) 但不相當於化學計量溶劑化物。然而，甲醇蒸汽在夕曰型 物A上的吸著研究顯示出現不同的半溶劑化物。該溶劑化 物的XRPD繞射圖型是獨一無二的。 乙醇溶齊j 4匕物 乙醇溶劑化物由其DSC差式熱分析圖表現出的特質顯示 ，由於乙醇損失所以在約111 C有一個吸熱波峰，而且由 於溶化在約1 86 °C也有一個吸熱波峰。TGA顯示不同的再 結晶樣本損失量也不同，在約4和6 · 5 %間，而且不相合於 化學計量溶劑化物。其XRPD繞射圖型是獨一無二的。 多晶型物A之水合物 圖1疋2 5 C時化合物IA之多晶型物a的吸收/解吸等溫 線。這些濕度蒸汽吸收研究顯示25°C時相對濕度（rh)8〇% 以上形成一水合物。約60% RH以下會發生水合物形成的 滞後現象時，並也發生解吸。 圖2是無水化合物IA多晶型物A和多晶型物a之二水合 物的並排XRPD繞射圖。獲自多晶型物a潮濕樣本之二水 合物的XRPD繞射圖顯示兩種型式間觀察到的不同差異性 。繞射上的主要變化可見到在2Θ = 11.2。損失的波峰，而在 2 Θ = 11.9°和12.3。兩種主要波峰之外觀。 化合物IA多晶型物轉化爲多晶型物a 上述所有的多晶型物和溶劑化物經1 _4天溶於水形成漿 狀物後轉化爲多晶型物A，其係室溫下最安定的型式。關 於過夕固悲化合物形成槳狀時’由於化合物IA在水溶液中 溶解度低，所以此轉化緩慢。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝-----

I mb I a··· 1 , I n 1 -ϋ ϋ Bmmf tmB I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [222449 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 ) X-光粉末繞射數據 圖3是無水化合物IA多晶型物A、B、C和D，甲醇和 乙醇溶劑化物與化合物A之二水合物的並排XRPD繞射圖 。和其有關的許多數據係顯示如下。 化合物IA之多晶型物A : 角度 d値 強度 強度 2Θ A 計數 % 7.243 12.19523 2214 88.5 7.559 11.68660 613 24.5 8.601 10.27227 50 2 9.694 9.11647 211 8.4 10.703 8.25928 270 10.8 11.027 8.01719 213 8.5 11.239 7.86640 1464 58.5 12.943 6.83420 2501 100 13.441 6.58218 41 1.6 14.497 6.10492 740 29.6 15.178 5.83251 1211 48.4 15.376 5.75802 187 7.5 15.42 5.74169 144 5.8 15.854 5.58536 391 15.6 16.081 5.50706 236 9.4 16.134 5.48931 250 10 16.419 5.39437 135 5.4 16.76 5.28552 36 1.4 17.165 5.16167 304 12.1 17.199 5.15149 235 9.4 17.24 5.13933 329 13.2 17.355 5.10550 281 11.2 18.556 4.77774 213 8.5 18.829 4.70917 85 3.4 19.27 4.60224 372 14.9 19.499 4.54892 233 9.3 20.203 4.39192 118 4.7 20.635 4.30098 238 9.5 21.584 4.11385 250 10 21.689 4.09416 704 28.2 21.867 4.06119 1621 64.8 22.28 3.98692 154 6.2 X-光粉末繞射數據 角度 d値 強度 強度 2Θ A 計數 % 22.885 3.88289 195 7.8 23.621 3.76351 307 12.3 23.67 3.75587 256 10.2 23.767 3.74068 253 10.1 24.12 3.68684 102 4.1 24.518 3.62778 281 11.2 25.223 3.52803 162 6.5 25.275 3.52082 185 7.4 25.478 3.49324 808 32.3 26.088 3.41292 2178 87.1 26.686 3.33787 86 3.4 27.093 3.28857 138 5.5 27.74 3.21330 186 7.4 28.056 3.17789 87 3.5 28.607 3.11788 248 9.9 28.703 ^ 3.10770 155 6.2 29.135 3.06255 131 5.2 29.267 ,3.04911 284 11.4 29.353 3.04034 193 7.7 29.787 2.99703 71 2.8 30.357 2.94205 106 4.2 30.954 2.88666 38 1.5 31.436 2.84343 52 2.1 32.618 2.74309 163 6.5 32.773 2.73047 161 6.5 33.254 2.69202 64 2.6 33.897 2.64245 66.4 2.7 34.14 2.62417 162 6.5 36.522 2.45827 53 2.1 38.532 2.33459 40 1.6 38.859 2.31564 78 3.1 39.594 2.27434 47 1.9 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------Γ 裝--------訂---------^一^"(請先_閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [222449 A7B7 五、發明說明（22) 化合物IA之多晶型物B : X-光粉末繞射數據 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 角度 d値 強度 強度 角度 d値 強度 2Θ A 計數 % 2Θ A 計數 7.379 11.97023 651 49.2 20.179 4.39705 119 10.096 8.75424 481 36.4 20.9 4.24699 54 10.821 8.16974 1323 100 21.718 4.08884 1300 12.482 7.08575 61 4.6 22.285 3.98602 446 12.739 6.94328 149 11.3 22.96 3.87033 87 13.036 6.78588 194 14.7 23.304 3.81394 111 13.475 6.56586 123 9.3 24.018 3.70224 73 13.828 6.39890 69 5.2 24.459 3.63648 75 14.815 5.97480 322 24.3 25.081 3.54765 141 15.078 5.87109 307 23.2 25.837 3.44555 47 15.584 5.68147 86 6.5 26.204 3.39810 193 16.082 5.50675 391 29.6 27.078 3.29031 176 16.979 5.21789 147 11.1 28.449 3.13490 91 17.02 5.20548 163 12.3 28.889 3.08812 51 17.287 5.12570 257 19.4 29.84 2.99177 166 17.616 5.03052 72 5.4 29.922 ^ 2.98380 121 18.125 4.89033 83.1 6.3 30.227 2.95440 58 18.161 4.88081 129 9.7 31.94 2.79975 70.5 18.192 4.87269 143 10.8 32.837 2.72528 117 19.022 4.66174 69 5.2 33.295 2.68885 40 19.542 4.53891 119 9 34.407 2.60440 52 19.68 4.50748 70.5 5.3 38.876 2.31472 27 化合物 ΙΑ多晶型物C : X-光粉末繞射數據 - 角度 d値 強度 強度 角度 d値 強度 2Θ A 計數 % 2Θ A 計數 7.254 12.17653 25 0.6 ' 24.647 3.60908 75 8.023 11.01169 798 19.3 24.961 3.56448 398 9.686 9.12421 4130 100 25.341 3.51181 182 10.489 8.42726 64 1.5 25.549 , 3.48378 617 10.813 8.17559 107 2.6 25.981 ’ 3.42671 * 832 11.277 7.83989 31 0.8 26.794 3.32466 328 12.193 7.25327 48 1.2 27.782 3.20863 166 12.961 6.82506 40 1 27.985 3.18576 158 14.357 6.16430 146 3.5 28.257 3.15573 241 14.497 6.10512 213 5.2 28.788 3.09868 257 15.225 5.81495 35 0.8 29.242 3.05164 322 16.007 5.53248 917 22.2 29.301 3.04560 322 16.545 5.35385 681 16.5 29.56 3.01950 111 16.951 5.22646 61 1.5 30.544 2.92444 158 17.672 5.01479 402 9.7 30.942 2.88768 70 18.337 4.83428 536 13 31.839 2.80834 156 18.578 4.77228 533 12.9 32.457 2.75628 157 19.396 4.57272 3486 84.4 32.745 2.73271 369 20.034 4.42851 57 1.4 34.246 2.61626 150 20.913 4.24430 193 4.7 34.979 2.56310 76 21.189 ^ 4.18959 1917 46.4 35.42 2.53225 74 21.523 4.12543 476 11.5 35.753 2.50941 92 21.876 4.05969 329 8 36.71 2.44615 91 22.654 3.92185 151 3.7 37.036 2.42537 145 23.207 3.82968 463 11.2 37.549 2.39339 137 23.238 3.82472 462 11.2 38.915 2.31247 74 24.316 3.65757 87 2.1 39.41 2.28456 166 度強 % 13 7 645L/7 663.9.9.6.1.43839 2 4.8.3.6.8.5.5.0.3.4.3.6.3.29.45.8.3. 3 111 1 度強 .8.6.4.9.1.94.8.8.2.8.87.87 889C.D8822.5.3.8 %1.9.414.20.7·3.5.6.7 72.3.1.3.3.8.3.11.2.23.3.1. -----------,1#裝(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- -25· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [222449 A7B7 五、發明說明（23) 化合物多晶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 角度 d値 2Θ A 8.024 11.00971 9.664 9.14458 9.861 8.96259 10.497 8.42115 10.8 8.18489 11.462 7.71362 12.105 7.30563 12.951 6.83035 13.312 6.64558 13.817 6.40392 14.478 6.11305 14.823 δ.97145 15.113 5.85746 16 5.53485 16.533 5.35742 16.952 5.22613 17.661 5.01784 18.015 4.92003 18.316 4.83994 18.46 4.80255 18.543 4.78110 19.239 4.60966 19.41 4.56957 20.005 4.43493 20.525 4.32367 20.798 4.26748 20.882 4.25060 21.188 4.18982 21.509 4.12810 21.853 4.06378 化合物 ΙΑ曱' 角度 d値 2Θ A 7.357 12.00677 7.608 11.61023 9.616 9.19052 9.755 9.05958 10.943 8.07881 11.274 7.84189 12.36 7.15546 12.942 6.83511 12.981 6.81447 14.42 6.13754 14.69 6.02552 15.196 5.82583 15.651 5.65758 15.913 5.56476 16.507 5.36597 16.539 5.35556 16.871 5.25102 17.226 5.14355 18.226 4.86354 18.613 4.76331 19.283 4.59933 19.545 4.53827 19.961 4.44452 20.675 4.29264 型物D : 強度 計數 501 1501 502 38 229 40 216 573 107 39 282 76 162 39G 774 72 509 479 545 512 498 196 775 158 82 386 416 1344 1313 296 溶劑化物 強度 計數 9531 260 260 433 1145 406 3517 472 530 0917 4960 7 221531 4 7 7 G 5 7 2 7 3 7 1 9 9 ο 6 413 7 93 40231217 1 光X- 末繞射孽據 rv rrK 度-e3310332 強0/3 3 δ· 2· 4 2 16 8 4067 2δ·\ 13 1 8 4 6 8 ο·6·1·4· 12 5 ·99 3 1 2 1 6 5 5 7 7 5 5 7 rv ^l^d3·3·1·0·5·5·7·9·7·9· 3 3 3 3 3 15 1 2 2 8 8 1 角度 d値 2Θ A 22.224 3.99690 22.654 3.92192 23.22 3.82757 24.052 3.69702 24.313 3.65791 24.948 3.56619 25.3 3.51744 25.543 3.48455 25.977 3.42728 26.036 3.41965 26.789 3.32518 27.479 3.24329 27.754 3.21176 28.019 3.18199 28.261 3.15525 28.478 3.13170 28.809 3.09646 29.257 3.05012 29.83 2.99276 30.533 2.92545 30.904 2.89114 31.818 2.81015 32.454 2.75655 32.744 2.73282 33.654 2.66094 34.22 2.61823 34.526 2.59568 34.934 2.56632 36.998 2.42775 37.545 2.39366 光粉末繞射數據 度數 強計 42 2 9 520426938044 5 68 7 61924 5 09 2 7 11289 7 2 0613^/9 7 14 077 59318998929 4 13 2 21334511131 2 111 111 1 5 9 7 1 _ *—< i〇 ^0 2 11 3 17 9 5 2 3 9 6 7 7 9 5 4 7 0·4·7·5·1·3·10·9·3}}068· 2 2 2 3 -—1112 -—ill—ti—一 13 3 3 6 15 2·6·6·5-6·8·6· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _#裝---- 度 強 4^^^1-0^9455215396412 ο°·2· 24·ο· 33·4·4·0·3·7···. 0/9 1 3 3 18 8 2 5 ο 2 3 12·1·6·1· 角度 d値 2Θ , A 21.153 4.19677 22.081 4.02236 22.588 3.93327 22.825 3.89290 23.14 3.84065 23.742 3.74460 24.295 3.66064 24.818 3.58463 25.434 3.49921 25.967 3.42863 26 3.42428 26.761 3.32860 27.151 3.28169 28.642 3.11415 28.951 3.08162 29.56 3.01950 30.365 2.94130 31.319 2.85382 32.074 2.78834 32.739 2.73323 33.77 2.65210 35.185 2.54858 37.166 2.41715 37.694 2.38454 強度 計數 224 10545 526 1150 362 291 440 3357 933 2020 2000 402 230 273 298 1793 455 313 173 134 344 129 145 218 I.105.9.4.8.2.8.8.2982G8 7 33G3324 肩 ΝΡ2.1 Ο0.3.2.4.18.9.13.2.2.2.14.1.1.3.1.1. 1 3 1 訂--------- Φ. -26 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222449 A7 B7 五、發明說明（24) 化合物IA乙醇溶劑化物：X-光粉末繞射數據 角度 2Θ 7.357 9.541 9.809 10.951 12.031 12.499 14.158 14.707 15.719 15.899 16.304 16.895 18.227 19.109 19.49 20.998 21.177 21.982 22.124 22.82 23.017 23.321 23.459 23.961 24.159 d値 A 12.00679 9.26191 9.00980 8.07238 7.35019 7.07637 6.25067 6.01841 5.63302 5.56980 5.43218 5.24359 4.86334 4.64073 4.55085 4.22731 4.19195 4.04035 4.01471 3.89385 3.86082 3.81127 3.78909 3.71094 3.68094 強度 計數 強度 計數 462 1795 290 463 401 178 159 311 190 150 142 207 604 132 133 131 154 146 233 119 123 89 88 102 Ί04 強度 % 25.7 100 16.2 25.5 22.4 9.9 8.9 17.3 10.6 8.4 7.9 Π.5 33.7 7.4 7.4 7.3 8.6 8.1 13 6.6 6.9 5 4.9 5.7 5.8 d値 Λ 3.55045 3.51184 3.46196 3.41713 3.39415 3.34857 3.29329 3.14498 3.13034 3.11154 3.07353 3.00975 2.99388 2.93596 2.91837 2.84817 2.79050 2.78480 2.65134 2.55608 2.54289 2.43614 2.37564 2.29730 .2.28477 強度 % 52.5 11.2 11.6 76.1 83.6 6.4 13.7 13.2 23.8 36.6 45.4 60 27.9 8.2 58.2 11.8 9.3 68.6 63.9 50.4 26.5 16.5 15.7 39.1 83.8 角度 2Θ 25.061 25.341 25.712 26.055 26.235 26.599 27.054 28.355 28.491 28.667 29.029 29.658 29.819 30.421 30.609 31.383 32.048 32.116 33.78 35.079 35.267 36.866 37.84 39.182 39.406 ------------- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 943 201 208 1365 1500 115 245 236 428 657 8G9 1076 500 148 1045 211 168 1230 1146 904 475 295 282 701 1504 多晶 型物A之化 合物 角度 d値 強度 2Θ A 計數 7.261 12.16414 447 9.1 9.70988 25.6 9.626 9.18058 31 10.796 8.18860 283 11.858 7.45707 170 12.218 7.23806 51.8 12.261 7.21317 79.4 12.302 7.18922 78 12.97 6.82039 173 14.462 6.11993 132 14.518 6.09637 138 15.19 5.82798 229 15.402 5.74824 114 15.866 5.58141 222 15.906 5.56750 196 16.08 5.50763 102 16.127 5.49137 117 16.178 5.47423 112 16.221 5.46004 78 16.357 5.41482 65.9 16.418 5.39480 71.3 17.189 5.15467 146 17.345 5.10866 105 18.57 4.77428 71 IA水合物： X-光粉末繞射數據 度 強 0.7.9.28.67 4 7 10 82669 7 11.47.9.6.5.9 /0105.6.3.3 1· 7 78.9.0.1.5.9.3.2.6.5.7.4.5.2.3.5. 0/6 111323 5 244222111321 角度 d値 2Θ A 18.657 *.4.75222 18.779 4.72155 18.859 4.70171 19.276 4.60089 19.504 4.54766 20.22 4.38821 20.655 4.29677 21.68 4.09588 21.86 4.06263 22.316 3.98062 22.537 3.94207 22.579 3.93478 22.901 3.88013 23.673 3.75541 24.507 3.62946 25.469 3.49445 26.087 3.41311 27.754 3.21175 28.613 3.11725 29.291 3.04663 29.935 -2.98248 32.747 2.73253 34.176 2.62146 38.848 2.31630 強度 強度 計數 % 48.4 10.8 35.7 8 43.7 9.8 82 18.3 46 10.3 28 6.3 133 29.7 163 36.4 223 49.8 88.8 19.8 254 56.7 281 62.7 78 17.4 84 18.8 46 10.3 203 45.4 128 28.6 56 12.5 65 14.5 57 12.7 43 9.6 63 14.1 32 7.2 31 6.9 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222449 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25)

實施A 丁 二氟苯產上^(2-甲基 _2Η_12·4_ 三唑 _3二^ jP氧基）-1，2,4- 1 ττ坐『4,3_b〗说口井 a) 環丁基嗒畊_ 斤^、地將濃硯酸（53·6亳升，1〇莫耳）加入經攪拌3,6-二 軋嗒畊（50·〇克，〇·34莫耳）溶於水（1·25升）形成的懸浮液 内。然後在添加環丁烷羧酸（3 5 ·3亳升，〇.37莫耳）前，將 此混合物加熱至70。(：（内部溫度）。接著費時大約i分鐘加 入溶有硝酸銀（11.4克，0.07莫耳）之水（2()毫升）溶液。此 時引起反應混合物外觀變成爲牛奶狀。繼而費時2〇_3〇分 鐘加入溶有過磷酸銨（230克，ι·〇莫耳）之水（〇63升）溶液 。内邵溫度上升至大約85 X：。添加期間，形成黏稠狀沉澱 產物。完成添加反應後，再攪拌5分鐘後，即使其冷卻至 室溫。然後將混合物倒在冰上且以濃氨水使其鹼化，若有 需要則加進更多冰以維持溫度低於10 。以二氯甲烷（X3) 萃取水溶液。乾燥結合的萃取物（MgS04)，過濾和蒸發生成 油狀的標題化合物（55.7克，82%)。iHnmr^CDCh)顯示内 含大約5%爲4,5-二環丁基化合物。然而，使用的物質不另 行純化作用。標題化合物的數據爲：4 NMR (360 MHz， d6-DMSO) δ 1.79-1.90 (1H，m)，2.00-2.09 (1H，m)，2.18-2.30 (2H，m)，2.33-2.40 (2H，m)，3.63-3.72 (1H，m)，7·95 (1H，s) ;MS (ES + ) m/e 203 [MH]+，205 [MH]+，207 [MH]、 b) 3-氣-4-環丁基-6-胼嗒畊 在回流下於二噁烷（125毫升）中加熱3,6-二氣_4·環丁基 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) C請先閲讀背面之涑意事項存填寫本頁) ---- ----訂---------. 1222449 A7 ____B7 五、發明說明（26) 哈口井（10克，0.049莫耳）和肼水合物（μ毫升，〇 莫耳 )24小時。冷卻由反應獲得之預期異構物結晶型並由過濾作 用收集（4·8 克，49%)。A NMR (360 MHz，d6-DMSO) δ 1.68-1.86 (1Η，m)，2.00-2.11 (3Η，m)，2.29-2.38 (2Η，m)， 3.52-3.61 (1H，m)，4.35 (2H，br)，6.99 (1H，s)，8.06 (1H，br) ·’ MS (ES+) m/e 198 [MH]+，200 [MH]+。 C) &l(6_氯環丁基-塔畊_3-基）-Ν，-η·5-二氟亞芊某）月并 將3-氣_4_環丁基-6-肼基嗒畊（0.502克，2.53毫莫耳）和 3,5-二氟苯甲醛（285毫升，2·78毫莫耳）置於〇·2Μ氫氣酸 (10毫升）中攪拌2小時。然後藉由過濾收集此產物並乾燥 (〇·81 克，99%)。MS (ES + ) 323 [ΜΗ]+，325 [ΜΗ]+。 d) 么1氧-7-環丁基-3-(3,5-二氟苯基）-1，2,4-三唑|~4,3 41嗒畊 將溶有氟化鐵（3.423克，12.66毫莫耳）之乙醇（15毫升） 逐滴加進溶有N-(6 -氯-5-環丁基塔_·3-基）-Nf-(3,5-二氟亞 苯基）肼（0.816克，2.53毫莫耳）之乙醇（3 5毫升）溶液内並 於70 °C下加熱。3小時後使反應混合物分散於二氣甲烷 (250毫升）和鹽水（250毫升）間。乾燥（MgS04)有機相，過濾 和蒸發。藉由在矽凝膠上層析純化殘餘物，以乙酸乙酯_ 己烷混合物溶析生成嗒畊（0.51克，63%)。NMR (250 MHz’CDCl3) 1.84-2.08 (lH，m)，2.08-2.36 (3H，m)，2.42-2.68 (2H，m)，3.65-3.87 (1H，m)，6.88-7.06 (1H，m)，8.01 (1H， s)，8·04_8·21 (2H，m) 〇 MS (ES+) 321 [MH]+，323 [MH]+。 e) 玉衣丁基- 3- (3，5 -二氟苯基）-6-(2 -甲基- 2H-1，2，4 -三嗤- 3-基甲氧基）-1.2-4-三唑f4,3_b〗嗒畊 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂-------I 1^^^— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1222449 A7

五、發明說明（27) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鈉（0.035克，溶於油中成爲6〇%之懸浮液，u 莫耳當量）加進溶有（2-甲基-2H-1，2,4-三唑-3-基）甲醇 (〇·〇99克，0.879毫莫耳）（使用EP_A_42121〇記載的條件製 備）之DMF(15毫升）溶液，而且在室溫下攪拌反應混合物3〇 分鐘。其後，加入溶有先前產物（0.256克，0.799毫莫耳） 之DMF (15毫升）溶液，而且在室溫下攪拌反應混合物2小 時。用水（100耄升）稀釋反應混合物，以二氯甲燒（4 X 1〇〇 亳升）萃取水溶液。乾燥（Na2S〇4)結合的萃取物，過濾和蒸 發。藉由在矽凝膠上層析純化殘餘物，以溶有3% MeOH之 二氯甲烷做爲溶析液，生成預期之產物（0J20克，38%)。 4 NMR (360 MHz，CDC13) δ 1.86-2.02 (1H，m)，2.08-2.25 (3H，m)，2.32-2.46 (2H，m)，3.56-3.70 (1H，m)，4·01 (3H，s)， 5.64 (2H，s)，6·92-7·01 (1H，m)，7.90 (1H，s)，7·94 (1H，s)5 8.03- 8.12 (2H，m) ; MS (ES + ) m/e 398 [MH]+。 實施例4 丁基-3_(2,6_二氟茉基）-6-(2-甲基·2Η_1,2,4-三唑-3_某 ΐ氧基）-1,2,4-三唑『4,3-131嗒畊 利用比較製備Α敘述的步驟，但步驟c)使用2,6-二氟苯 甲醇取代3,5-二氟苯甲醇製備本化合物。標題化合物的數 據爲：4 NMR (360 MHz，CDC13) δ 1.86-1.96 (1Η，m)， 2.04- 2.24 (3H，m)，2.30-2.42 (2H，m)，3.56-3.68 (1H，m)5 3,84 (3H，s)，5·42 (2H，s)，7.08-7.16 (2H，m)，7·55·7·60 (1H， m)，7.88 (2H，m) ; MS (ES + ) m/e 398 [MH]+。 ______-30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------*---裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 --------

Claims (1)

1. [222449 9a 7 第088110866號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年7月) A B c D 為口 六、申請專利範圍 1. 7-(1，1-二甲基乙基）-6-(2-乙基-2H-1，2,4-三唑-3-基甲氧 基）-3-(2-氣苯基）-1，2,4_三吐[4,3-b]塔呼。 2. 7-(1，1-二甲基乙基）-6-(2-乙基-2H-1，2,4-三唑-3-基甲氧 基）-3-(2-氟苯基）-1，2,4-三唑[4,3-b]嗒畊之多晶型物A， 其具有以下X-光粉末繞射數據： 角度 d値 強度 強度 角度 d値 2Θ A 計數 % 2Θ A 7.243 12.19523 • 2214 8S.5 -22.885 3.38289 7.559 11.68660 613 24.5 23..G21 3:76351 8.601 10.27227 50 2 2167 3.75587 9.694 9.11647 211 8.4 23.767 3.74068 10.703 8.25928 270 10.8 24.12 3.68684 11.027 8.01719 213 8.5 24.518 3.62778 11,239 7.86640 1464 58.5 '25.223 3.52803 12.943 6.83420 2501 100 25.275 3.52082 13.441 6.58218 41 1.6 25.478 3.49324 14.497 6.10492 740 29.6 26.088 3.41292 15.178 5.83251 1211 48.4 26.686 3.33787 15.376 5.75802 187 7.5 27.093 3.28857 15.42 5.74169 144 5.8 27.74 3.21330 15.854 5.58536 391 15.6 28.056 3.17789 16.081 5.50706 236 9.4 28.607 3.11788 16.134 5.48931 250 10 28.703 ' 3.10770 16.419 5.39437 135 5.4 29.135 3.06255 16.76 5.28552 36 1.4 29.267 , 3.04911 17.165 5.16167 304 12.1 29.353 . 3.04034 17.199 5.15149 .235 9.4 29.787 2.99703 17.24 5.13933 329 13.2 30.357 2.94205 17.355 5.10550 281 11.2 30.954 2.88666 18.556 4.77774 213 8.5 31.436 2.84343 13.829 4.70917 85 3.4 32.618 2.74309 19.27 4.60224 372 14.9 32.773 2.73047 19.499 4.54892 233 9.3 33.254 2.69202 20.203 4.39192 118 4.7 33.897 2.64245 20.635 4.30098 238 9.5 34.14 2.62417 21.584 4.11335 - 250 10 36.522 2.45827 21.(389 4.09416 704 28.2 38.532 r 2.33459 21.867 4.06119 1621 64.8 38.859 2.31564 22.28 3.98692 154 6.2 39.594 2.27434 強度 計數 195 307 256 253 102 281 162 185 808 2178 86 138 1S6 S7 248 155 131 284 193 71 106 38 52 3144 2 308 7· 6 6 6^6547 4 強度 % 7.5 12.3 10.2 10.1 4.1 11.2 6.5 7.4 32.3 87.1 3.4 5.5 7.4 3.5 9.9 6.2 5.2 11.4 7.7 2.8 4.2 1.5 2.1 G.5 6.5 2.6 2.7 6.5 2.1 1.6 3,1 1.9

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222449 A8

   3_ 7:(?ΓΓ:其療和/預防焦慮之醫藥組合物，其係包含 夷）；二 基)_6·(2-乙基-2H-1，2,4-三唑-3-基甲氧 之載體。 主[4,3*合°井與醫藥上可接受 [土4,3-bl次畊，—ιΓ-3-基甲虱基）-3_(2-氟苯基）_1，2,4·三唑 5 -種製：7’厂係用於製造治療和’或預防焦慮之藥劑。 •^備7-(U_二甲基乙基）冬（2-乙基咖从三也 -3 -基甲氧基>3-(2-簸宏其I!，」—， 鼠奉基卜1，2,4-二唑[4,3-b]嗒畊的方 ::…、。含在氫氧化麵存在下，於。。。的溫度範圍内， :氣/'(1山二甲基乙基）_3·(2-氟苯基KM-三峻[4,3_b] 哈口與落有（2-乙基_2H-1，2,4-三嗅-3-基）甲醇《卜甲基 -2-吡咯啶酮反應。 土 6· 7 % 丁基-3-(2,6-二氟苯基•甲基三唑冬 基甲氧基）-1，2,4-三唑[4,3-b]嗒畊。 7. —種用於治療和/預防焦慮之醫藥組合物，其係包含7_ 環丁基-3-(2,6-二氟苯基）_6-(2_甲基-2Η」，2,心三唑基 甲氧基）-1，2,4-三唑[4,3-b]嗒畊與醫藥上可接受的載體。 8. 根據申請專利範圍第6項之7_環丁基-3-(2,6-二氟苯 基）-6-(21基-2仏1，2,4-三嗤-3-基▼氧基）]，2，心三峻 [4,3-b]嗒畊，其係可用於製造治療和/或預防焦慮之藥 劑0 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂