SK19552000A3 - Substituovaný derivát triazolopyridazínu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie - Google Patents
Substituovaný derivát triazolopyridazínu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK19552000A3 SK19552000A3 SK1955-2000A SK19552000A SK19552000A3 SK 19552000 A3 SK19552000 A3 SK 19552000A3 SK 19552000 A SK19552000 A SK 19552000A SK 19552000 A3 SK19552000 A3 SK 19552000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dimethylethyl
- ethyl
- triazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Súčasný vynález sa týka substituovaného derivátu triazolopyridazínu a jeho využitia v terapii. Osobitnejšie, tento vynález sa týka najmä substituovaného derivátu 1,2,4-triazolo[4,2-ô]pyridazínu, ktorý je ligandom GABAa receptorov a je preto užitočný v liečbe vážnych duševných stavov.
Doterajší stav techniky
Receptory hlavného inhibičného neurotransmiteru, kyseliny gama-aminomaslovej (GABA), sa delia do dvoch hlavných tried: (1) GABAa receptory, ktoré sú členmi superrodiny ligandmi riadených iónových kanálikov; a GABAb receptory, ktoré môžu byť členmi G-proteínom viazanej superrodiny receptorov. Od klonovania prvých cDNA kódujúcich jednotlivé podjednotky GABAa receptorov sa počet známych členov cicavčej rodiny zvýšil aspoň na šesť a podjednotiek, štyri β podjednotky, tri γ podjednotky, jednu δ podjednotku, jednu ε podjednotku a dve p podjednotky.
Hoci poznatky o rozmanitosti génovej rodiny GABAa receptorov znamenajú obrovský krok vpred v našom chápaní tohto ligandmi riadeného iónového kanálika, pohľad do šírky rozmanitosti podtypov je stále ešte v počiatočných štádiách. Bolo zistené, že jedna a podjednotka, jedna β podjednotka a jedna γ podjednotka znamenajú minimálne požiadavky na vytvorenie plne funkčného GABAa receptoru exprimovaného prechodnou transfekciou molekúl cDNA do buniek. Vyššie sme uviedli, že existujú aj δ, ε a p podjednotky, avšak v populáciách GABAa receptorov sú prítomné iba v menšom rozsahu.
Štúdie veľkosti receptorov a ich vizualizácia elektrónovým mikroskopom ukázali, že podobne ako iné členy rodiny ligandmi riadených iónových kanálikov, aj natívny GABAa receptor existuje v pentamérnej forme. Výber aspoň jednej a, jednej β a jednej γ podjednotky zo zoznamu sedemnástich podjednotiek umožňuje ·· ·· ·· ···· ·· • · · · ·· · ···
-2prípadnú existenciu viac ako 10 000 kombinácií pentamérnych podjednotiek. Okrem toho, tento výpočet neberie do úvahy dodatočné permutácie, ktoré by boli možné, ak by usporiadanie podjednotiek okolo iónového kanálika bolo bez obmedzení (t.j. u receptoru zloženého z piatich rôznych podjednotiek by mohlo existovať 120 možných variant).
Zostavy existujúcich podtypov receptorov zahŕňajú okrem iných α1β2γ2, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, α6βδ a α4βδ. Zostavy podtypov obsahujúce α1 podjednotku sú prítomné vo väčšine oblastí mozgu a predpokladá sa, že tvoria viac ako 40 % GABAa receptorov u potkana. Predpokladá sa, že zostavy podtypov obsahujúce a2 a a3 podjednotky tvoria u potkanov približne 25 % a 17 % GABAa receptorov. Zostavy podtypov obsahujúce a5 podjednotku sú exprimované prevažne vhipokampu a v kôre a predpokladá sa, že u potkanov tvoria asi 4 % GABAa receptorov.
Typickou vlastnosťou všetkých známych GABAa receptorov je prítomnosť veľkého počtu modulačných miest, jedným z ktorých je väzbové miesto benzodiazepínu (BZ). Spomedzi modulačných miest GABAa receptorov je väzbové miesto BZ najviac preskúmané, a je to miesto, cez ktoré pôsobia anxiolytické lieky ako je napríklad diazepam a temazepam. Pred klonovaním génovej rodiny GABAa receptorov bolo väzbové miesto benzodiazepínu na základe štúdií väzby rádioligandov historicky rozdelené na dva podtypy, ΒΖ1 a BZ2. Bolo zistené, že podtyp BZ1 je farmakologicky ekvivalentný GABAa receptoru obsahujúcemu a1 podjednotku v kombinácii s jednou β a s jednou γ2 podjednotkou. Tento podtyp GABAa receptorov je najčastejší a predpokladá sa, že v mozgu tvorí takmer polovicu všetkých GABAa receptorov.
Dva iné dôležité populácie sú podtypy α2βγ2 a α3βγ2/3. Tieto spolu tvoria približne ďalších 35 % celkového repertoáru GABAa receptorov. Zdá sa, že táto kombinácia je farmakologicky ekvivalentná podtypu BZ2 podľa predchádzajúcej definície väzby rádioligandov, hoci podtyp BZ2 môže zahŕňať aj určité zostavy obsahujúce podtyp a5. Fyziologická úloha týchto podtypov bola doteraz nejasná, pretože neboli známe nijaké dostatočne selektívne agonisty alebo antagonisty.
-3·· ·· ······ ·· · • · · · ·· · ···· ««····· ··· ······· ···· · • · ········ s· · · ·· ·· ·· ···
Teraz sa predpokladá, že činidlá pôsobiace ako BZ agonisty na podjednotke α1βγ2, α2βγ2 alebo α3βγ2 budú mať požadované anxiolytické vlastnosti. Zlúčeniny, ktoré sú modulátormi väzbového miesta benzodiazepínu GABAa receptoru pôsobením ako BZ agonisty sa ďalej uvádzajú ako „agonisty GABAa receptorov“. Alpidem a zolpidem, a1-selektívne agonisty GABAa receptorov, sa klinicky predpisujú ako hypnotické prostriedky, čo naznačuje, že aspoň časť útlmu • spájaného so známymi anxiolytickými liekmi, ktoré pôsobia na väzbovom mieste
ΒΖ1, je sprostredkovaná GABAa receptormi obsahujúcimi podjednotku a1. Podlá toho sa uvažuje, že receptory GABAa agonistov, ktoré interagujú priaznivejšie s a2 a/alebo a3 podjednotkou ako s a1 podjednotkou, budú účinné v liečbe úzkosti s obmedzeným sklonom spôsobovať útlm. Tiež aj prostriedky, ktoré sú antagonistami alebo inverznými agonistami na podjednotke od, by sa mohli použiť na zvrátenie útlmu alebo hypnózy spôsobenej a1 agonistami.
Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, ktoré sú selektívnymi ligandmi GABAa receptorov, sa dajú preto použiť v liečbe a/alebo prevencii veľkého počtu porúch centrálnej nervovej sústavy. Takéto poruchy zahŕňajú poruchy úzkosti, ako je napríklad panická porucha s agorafóbiou alebo bez nej, agorafóbiu bez anamnézy panickej poruchy, zvieracie alebo iné fóbie včítane sociálnej fóbie, obsesívnokompulzivnu poruchu, stresové poruchy včítane post-traumatickej a akútnej stresovej poruchy a generalizovanú alebo látkami indukovanú poruchu úzkosti; neurózy; kŕče; migrénu; depresívne alebo bipolárne poruchy, napríklad depresívnu poruchu s jedinou príhodou alebo s opakovanými príhodami, dystymickú poruchu . (trudnomyseľnosť), manické poruchy bipolárne I a bipolárne II, a cyklotymickú poruchu; psychotické poruchy včítane schizofrénie; neurodegeneráciu vznikajúcu z mozgovej ischémie; nedostatočné sústredenie sa, hyperaktívnu poruchu; a poruchy denného rytmu, napríklad u jedincov trpiacich následkami prekračovania časových pásiem, alebo u jedincov pracujúcich na smený.
Ďalšie poruchy, pre ktoré selektívne ligandy GABAa receptorov môžu byť užitočné, zahŕňajú bolesť a pocit bolesti; zvracanie, včítane akútneho, oneskoreného a predčasného zvracania, osobitne zvracania vyvolaného chemoterapiou alebo žiarením, ako aj postoperatívneho napínania na zvracanie a • · · · ·· ···· ·· e • · · · · · · ···· • •e· · · · · * · « · ··· ··· ···· ·
-4zvracania; stravovacie poruchy včítane mentálnej anorexie a nadmernej žravosti; predmenštruačný syndróm; kŕče alebo kŕčovitosť svalov, napríklad u ochrnutých pacientov, a poruchy sluchu. Selektívne ligandy GABAa receptorov môžu byť účinné aj ako premedikácia pred anestéziou alebo menšími zákrokmi ako je napríklad endoskopia včítane žalúdočnej endoskopie.
Patent WO 98/04559 opisuje triedu substituovaných a 7,8-kruhových fúzovaných derivátov 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu, o ktorých sa tvrdí, že sú selektívne ligandy GABAa receptorov užitočné v liečbe a/alebo prevencii neurologických porúch včítane úzkosti a kŕčov.
Podstata vynálezu
Súčasný vynález poskytuje osobitný derivát triazolopyridazínu a jeho farmaceutický prijateľné soli, ktoré majú potrebné väzbové vlastnosti na rôznych podtypoch GABAa receptorov. Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu majú dobrú afinitu ako ligandy a2 a/alebo a3 podjednotky ľudského GABAa receptoru. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu interagujú priaznivejšie s a2 a/alebo a3 podjednotkou ako s a1 podjednotkou. Skutočne, zlúčeniny podľa súčasného vynálezu vykazujú funkčnú selektívnosť v zmysle selektívnej účinnosti voči a2 a/alebo a3 podjednotke v porovnaní s a1 podjednotkou.
Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu sú ligandy podtypov GABAa receptoru a podľa meraní v teste opísanom nižšie majú hodnotu väzbovej afinity (K,) voči a2 a/alebo cc3 podjednotke nižšiu ako 1 nM. Okrem toho zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú funkčnú selektivitu v zmysle selektívnej účinnosti voči a2 a/alebo a3 podjednotke v porovnaní s a1 podjednotkou. Okrem toho zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú zaujímavé farmakokinetické vlastnosti, a to v zmysle lepšej ústnej biologickej dostupnosti.
Podstatou vynálezu je 7-(1,1 -dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetyloxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín vzorca I
alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu sú zahrnuté do generického rozsahu patentu WO 98/04559. Tam však nie je nijaký špecifický opis zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľných solí podľa opisu vyššie .
Na použitie v medicíne soli zlúčeniny uvedeného vzorca I budú farmaceutický prijateľné soli. Iné soli však môžu byť užitočné pri príprave zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Vhodne farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny vzorca I zahŕňajú kyslé adičné soli, ktoré sa môžu napríklad vytvoriť zmiešaním roztoku zlúčeniny vzorca I s roztokom farmaceutický prijateľnej soli, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, sírovej, metánsulfónovej, fumarovej, maleínovej, jantárovej, octovej, benzoovej, šťaveľovej, citrónovej, vínnej, uhličitej alebo fosforečnej.
Súčasný vynález poskytuje aj spôsob na liečbu a/alebo prevenciu úzkosti, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I podľa vyššieho opisu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
Ďalej súčasný vynález poskytuje spôsob na liečbu a/alebo prevenciu kŕčov (napríklad u pacienta trpiaceho na epilepsiu alebo podobnú poruchu), ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I podľa vyššieho opisu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
Väzbová afinita (Kí) zlúčenín podľa súčasného vynálezu k a3 podjednotke ľudského GABAa receptoru sa výhodne meria testom opísaným nižšie. Väzbová afinita (K,) a3 podjednotky zlúčenín podľa súčasného vynálezu je nižšia ako 1 nM.
Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu selektívne potencujú odpoveď GABA EC20 v permanentne transfekovaných rekombinantných bunkových líniách exprimu ·· ·· ·· ···· ·· · • · · · ·· · ···· ···*··· ··· • · ··· · · · ···· ·
-6júcich α3 podjednotku ľudského GABAa receptoru vo vzťahu k potencovaniu GABA EC2o odpovede vyvolanej v permanentne transfekovaných bunkových líniách exprimujúcich a1 podjednotku ľudského GABAi receptoru.
Potencovanie GABA EC20 odpovede v permanentne transfekovaných bunkových líniách exprimujúcich a3 a a1 podjednotky ľudského GABAa receptoru možno výhodne merať spôsobmi, ktoré sú analogické s protokolom opísaným autormi • Wafford a spol., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. Spôsob sa dá vhodne uskutočniť s použitím kultúr permanentne transfekovaných eukaryotických buniek, typicky permanentne transfekovaných myších buniek Ltk fibroblastov.
Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu majú anxiolytickú aktivitu podľa pozitívnej odpovede z testu s bludiskom a z testu na podmienené potlačenie pitia (porovnaj Dawson a spol., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Okrem toho zlúčeniny podľa vynálezu sú na základe adekvátnych výsledkov získaných z testu na senzitivitu odpovede (ťahanie za reťaz) v podstate neutlmujúce (porovnaj Bayley a spol., J. Psychopharmacol., 1996,10, 206-213).
Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu môžu mať protikŕčovú aktivitu. Dá sa to dokázať schopnosťou blokovať záchvaty indukované pentyléntetrazolom u potkanov a myší podľa protokolu, ktorý je analogický s protokolom, ktorý opísali Bristow a spol. v J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279,492-501.
Pretože zlúčeniny podľa vynálezu ovplyvňujú správanie, jednoducho prenikajú do mozgu; inými slovami, tieto zlúčeniny sú schopné prekračovať takzvanú „krvno-mozgovú bariéru“. Výhodne, zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné vyvíjať svoju prospešnú terapeutickú aktivitu po podaní ústnou cestou.
Vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky zahŕňajúce jednu alebo viaceré zlúčeniny podľa tohto vynálezu v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom. Tieto zmesi sú výhodne v jednotkovej dávkovej forme, ako sú napríklad tabletky, pilulky, kapsuly, prášky, granuly, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, dávkované aerosólové alebo tekuté spreje, kvapky, ampulky, autoinjekčné zariadenia alebo čapíky; na ústne, parenterálne, vnútronosové, podjazykové alebo rektálne podávanie, alebo na podávanie inhalovaním alebo insufláciou. Na prípravu tuhých zmesí, ako sú napríklad tabletky, sa hlavná účinná zložka zmieša s farmaceutickým nosičom, napríklad s konvenčnými tabletovacími ·· ··«·
-7zložkami ako je napríklad kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, kyselina stearová, stearan horečnatý, hydrofosforečnan vápenatý alebo gumy, a iné farmaceutické riedidlá, napríklad voda, čím vznikne tuhá preformulačná zmes obsahujúca homogénnu zmes zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Keď sa hovorí, že tieto preformulačné zmesi sú homogénne, myslí sa tým, že účinná zložka je rozptýlená rovnomerne po celej zmesi, takže zmes sa dá ľahko ďalej deliť do rovnako účinných jednotkových dávkových foriem ako sú napríklad tabletky, pilulky a kapsuly. Táto tuhá preformulačná zmes sa potom ďalej delí na jednotkové dávkové formy vyššie opísaného typu, ktoré obsahujú 0,1 až približne 500 mg účinnej látky podľa súčasného vynálezu. Typické jednotkové dávkové formy obsahujú 1 až 100 mg, napríklad 1, 2, 5, 10, 25, 50 alebo 100 mg účinnej látky. Tabletky alebo pilulky novej zmesi možno potiahnuť alebo inak upraviť, aby poskytli dávkovú formu umožňujúcu výhodu riadeného účinku. Napríklad tabletka alebo pilulka môže zahŕňať jednu vnútornú dávkovú zložku a jednu vonkajšiu dávkovú zložku, pričom vonkajšia dávková zložka je vo forme obalu okolo vnútornej zložky. Tieto dva komponenty možno od seba oddeliť enterickou vrstvou, ktorá slúži na zabránenie rozkladu v žalúdku a dovoľuje vnútornej zložke prejsť v nezmenenej podobe do dvanástnika, alebo pôsobiť formou riadeného uvoľňovania. Na takéto enterické vrstvy alebo obaly možno použiť rôzne materiály, včítane napríklad veľkého počtu polymérnych kyselín a zmesí polymérnych kyselín s takými materiálmi ako je napríklad šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.
Tekuté formy, v ktorých nové zmesi podľa súčasného vynálezu možno včleniť na podávanie ústnou alebo injekčnou cestou, zahŕňajú vodné roztoky, vhodne ochutené sirupy, vodné alebo olejové suspenzie, a ochutené emulzie s jedlými olejmi ako je napríklad bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej alebo podzemnicový olej, ako aj elixíry a podobné farmaceutické nosiče. Vhodné dispergačné alebo suspendovacie prostriedky na vodné suspenzie zahŕňajú syntetické a prírodné gumy, ako je napríklad tragakant, akácia, alginát, dextrán, sodná karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, polyvinyl-pyrolidón alebo želatína.
-8·· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· • · · · ··· · · • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ···
Na liečbu úzkosti vhodná dávková hladina je približne 0,01 až 250 mg/kg denne, výhodne približne 0,05 až 100 mg/kg denne, a osobitne približne 0,05 až 5 mg/kg denne. Zlúčeniny možno podávať v režime 1- až 4-krát denne.
Zlúčeninu vzorca I opísanú vyššie možno pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca III so zlúčeninou vzorca IV
.OH
N^N'CH2CH3 (Hl) (iv) kde L1 je vhodná odstupujúca skupina.
Odstupujúca skupina L1 je v typickom prípade atóm halogénu, osobitne chlóru.
Reakcia medzi zlúčeninami III a IV sa výhodne uskutoční miešaním reaktantov vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Rozpúšťadlo je typicky A/,/V-dimetylformamid a zásada je silná zásada, napríklad hydrid sodný. Rozpúšťadlo je výhodne dimetylsulfoxid a zásada je uhličitan cézny. Výhodnejšie, rozpúšťadlo je 1-metyl-2-pyrolidinón a zásada je hydroxid sodný, keď sa reakcia výhodne uskutoční pri teplote okolo 0 °C.
Medziprodukty uvedeného vzorca možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca V v podstate s ekvimolárnym množstvom derivátu hydrazinu vzorca VI
L2
íl ľ | F 1 | 0 11 |
A | < NHNH, | |
M | M | |
(V) | (VI) |
kde L1 bolo definované vyššie a L2 je vhodná odstupujúca skupina;
·· ·· ·· ···· ·· · ···· ·· · ···· ······· ··· • · ··· ··· ···· ·
-9·· ·· ·· ·· ·· ··· po ktorej v prípade potreby nasleduje odseparovanie výslednej zmesi izomérov konvenčným spôsobom.
Odstupujúca skupina L2 je v typickom prípade atóm halogénu, osobitne chlóru. V medziproduktoch vzorca V odstupujúce skupiny L1 a L2 môžu byť rovnaké alebo rôzne, avšak vhodne sú rovnaké, výhodne obe sú chlór.
Reakcia medzi zlúčeninami V a VI sa konvenčné uskutoční ohrievaním reaktantov v prítomnosti zdroja protónov, ako je napríklad trietylamínhydrochlorid, v typickom prípade pri spätnom toku v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad xylén alebo 1,4-dioxán.
Obdobne, medziprodukty vzorca III vyššie možno pripraviť reakciou derivátu hydrazínu vzorca Vil s derivátom aldehydu vzorca Vili
(VII)
F
(VIII) kde L1 bolo definované vyššie; po reakcii nasleduje cyklizácia takto získaného medziproduktu Schiffovej zásady.
Reakcia medzi zlúčeninami VII a VIII sa výhodne uskutoční v kyslých podmien-kach, napríklad v prítomnosti minerálnej kyseliny ako je napríklad kyselina chlorovodíková. Cyklizáciu výsledného medziproduktu Schiffovej zásady možno potom výhodne uskutočniť pôsobením chloridu železitého vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v alkoholovom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, pri zvýšenej teplote, v typickom prípade pri teplote v rozmedzí od 60 do 70 °C.
Medziprodukty vzorca VII možno pripraviť reakciou vhodnej zlúčeniny vzorca V podľa uvedenej definície s hydrazínhydrátom, v typickom prípade v izobutylalkohole pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote v rozmedzí okolo 90 °C, alebo v
1,4-dioxáne pri teplote spätného toku rozpúšťadla, po ktorej v prípade potreby nasleduje odseparovanie výslednej zmesi izomérov konvenčným spôsobom.
V alternatívnom uskutočnení možno medziprodukty uvedeného vzorca III pripraviť reakciou derivátu hydrazínu vzorca VII podľa uvedenej definície so zlúčeninou vzorca IX
(IX) kde Q je reaktívna karboxylátová časť; potom vzorca X cyklizuje sa takto získaný derivát hydrazidu
(X) kde L1 bolo definované vyššie.
Vhodné hodnoty reaktívnej karboxylátovej časti Q zahŕňajú estery, napríklad Ci-4-alkylestery; kyslé anhydridy, napríklad zmiešané anhydridy s C^-alkánovými kyselinami; kyslé halogény, napríklad kyslé chloridy; a acylimidazoly. Výhodne, Q je kyslá chloridová časť.
Reakcia medzi zlúčeninami VII a IX sa výhodne uskutoční v zásaditých podmienkach, napríklad v prítomnosti trietylamínu, vhodne v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad dietyléter, a typicky pri teplote v oblasti 0 °C. Cyklizácia výslednej zlúčeniny vzorca X sa môže potom výhodne uskutočniť pôsobením 1,2-dibróm1,1,2,2-tetrachlóretánu a trifenylfosfínu v prítomnosti zásady ako je napríklad trietylamín, výhodne v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad acetonitril, a typicky pri teplote v oblasti 0 °C.
Vo výhodnom spôsobe sa reakcia medzi zlúčeninami VII a IX môže uskutočniť zmiešaním reaktantov v rozpúšťadle, ako je napríklad 1-metyl-24
- 11 ·· • ·· • e· •· •· ·· ·· ··· • · ·· ···· • ·· • · · • ·· • · ·· ·· ·· ·· •· · •· •· •· ·· · pyrilidinón, pri teplote v oblasti 0 °C; cyklizácia takto získanej zlúčeniny vzorca X sa potom môže uskutočniť in situ ohrievaním reakčnej zmesi pri teplote v oblasti 130 °C.
Reakciou medzi zlúčeninou V a hydrazínhydrátom alebo zlúčeninou VI možno vznikne, ako je to uvedené vyššie, zmes izomérnych produktov podľa toho, či atóm dusíka hydrazínu vytesní odstupujúcu skupinu L1 alebo L2. Takže okrem požadovaného produktu vzorca III alebo VII sa možno do určitej miery získa aj alternatívny izomér. Z tohto dôvodu by mohlo byť potrebné oddeliť výslednú zmes izomérov konvenčnými spôsobmi, napríklad chromatograficky.
V inom spôsobe zlúčenina vzorca I, podľa uvedeného opisu, sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca XI (alebo jej tautoméru,
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-ónu) so zlúčeninou vzorca XII
ch,ch3 (Xll) kde L3 je vhodná odstupujúca skupina.
Odstupujúca skupina L3 je vhodne atóm halogénu, typicky chlór alebo bróm.
Reakcia medzi zlúčeninami XI a XII sa výhodne uskutoční miešaním reaktantov vo vhodnom rozpúšťadle, typicky v A/./V-dimetylformamide, v prítomnosti silnej zásady ako je napríklad hydrid sodný.
Medziprodukt uvedeného vzorca XI možno výhodne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca III podľa vyššie uvedenej definície s hydroxidom alkalického kovu, napríklad s hydroxidom sodným. Reakcia sa výhodne uskutoční v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad 1,4-dioxán, ideálne pri teplote spätného toku rozpúšťadla.
V ďalšom spôsobe možno vyššie uvedenú zlúčeninu vzorca I pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu kyseliny trimetyloctovej so zlúčeninou vzorca XIII ·· ···· ···· • · ·· • · ·· • · ··· ·
99
9999
99
99
9 99
9 99
9999 •· •· •· ··
N (XIII) v prítomnosti dusičnanu strieborného a peroxosíranu amónneho.
Reakcia sa výhodne uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode alebo vo vodnom roztoku acetonitrilu, voliteľne v kyslých podmienkach, napríklad s použitím kyseliny trifluóroctovej alebo sírovej, typicky pri zvýšenej teplote.
Medziprodukt vzorca XIII zodpovedá zlúčenine vzorca I podľa uvedeného opisu, kde ŕerc-butylový substituent v polohe 7 nie je prítomný, a medziprodukt XIII možno preto pripraviť spôsobmi, ktoré sú analogické s vyššie opísanými spôsobmi na prípravu zlúčeniny vzorca I.
V ďalšom spôsobe možno vyššie opísanú zlúčeninu vzorca I pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca XIV so zlúčeninou vzorca XV
kde M je -B(OH)2 alebo -Sn(Alk)3, v ktorom Alk je Ci-6-alkylová skupina, typicky nbutyl, a L4 je vhodná odstupujúca skupina; v prítomnosti katalyzátora prechodného kovu.
Odstupujúca skupina L4 je vhodne atóm halogénu, napríklad bróm.
• · • · · ·· • ·· • ·· •· ·· ·· ···· • · · · • · · · ·· ··· · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·· • · · • · ··
Vhodný katalyzátor prechodného kovu na použitie v reakcii medzi zlúčeninami XIV a XV zahŕňa dichlórbis(trifenylfosfín) paládnatý alebo tetrakis(trifenylfosfin)paládium.
Reakcia medzi zlúčeninami XIV a XV sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad A/.N-dimetylformamid, typicky pri zvýšenej teplote.
Medziprodukty vzorca XIV možno pripraviť reakciou vyššie definovanej zlúčeniny vzorca XIV so zlúčeninou vzorca XVI
N-N (XVI) kde L1 a L4 boli definované vyššie; za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými vyššie pre reakciu medzi zlúčeninami III a IV.
Medziprodukt uvedeného vzorca IV možno pripraviť spôsobmi opísanými v patente EP-A-0421210, alebo spôsobmi, ktoré sú s nimi analogické. Vhodné spôsoby sú opísané v priložených príkladoch.
Medziprodukty uvedeného vzorca V možno pripraviť reakciou kyseliny trimetyloctovej so zlúčeninou vzorca XVII (XVII) kde L1 a L2 boli definované vyššie; v prítomnosti dusičnanu strieborného a peroxosíranu amónneho; za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými vyššie pre reakciu medzi kyselinou trimetyloctovou a zlúčeninou XIII. Tam, kde v zlúčenine XVII L1 aj L2 je chlór, sa reakcia výhodne uskutoční v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej.
Tam, kde počiatočné materiály nie sú komerčne dostupné, možno počiatočné materiály vzorca VI, Vili, IX, XII, XV, XVI a XVII pripraviť spôsobmi, ktoré sú ·· ····
-14analogické so spôsobmi opísanými nižšie v príkladoch, alebo štandardnými spôsobmi známymi v problematike.
Počas ktorejkoľvek z uvedených postupov syntézy môže byť potrebné a/alebo žiaduce chrániť senzitívne alebo reaktívne skupiny na ktorejkoľvek danej molekule. Toto sa dá dosiahnuť konvenčnými ochrannými skupinami, napríklad tými, ktoré sú opísané vProtective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plénum Press, 1973; a T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Ochranné skupiny možno odstrániť vo výhodnom následnom kroku s použitím spôsobov známych v problematike.
Boli syntetizované a charakterizované štyri bezvodé polymorfy, dva solváty a jeden dihydrát 7-(1,1 -dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazinu. Všetky polymorfy a solváty revertujú na termodynamicky najstabilnejšiu formu, polymorf A (jeho príprava a charakterizácia je uvedená v príklade 3), a to po miešaní vo forme suspenzie vo vode. Dihydrát polymorfu A je stabilný, avšak len pri zvýšenej vlhkosti.
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenín podľa súčasného vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 je adsorpčná/desorpčná isoterma polymorfu A zlúčeniny I pri °C.
Na obrázku 2 sú vedľa seba XRPD difraktogramy bezvodého polymorfu A zlúčeniny I a dihydrátu polymorfu A.
Na obrázku 3 sú vedľa seba XRPD difraktogramy bezvodých polymorfov A, B, C a D zlúčeniny I, metanolových a etanolových solvátov a dihydrátu polymorfu A.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny v súlade s týmto vynálezom silne potláčajú väzbu [3H]-flumazenilu na väzbové miesto benzodiazepínu ľudských GABAa receptorov obsahujúcich a2 alebo a3 podjednotku permanentne exprimovanú Ltk bunkami.
- 15·· ·· ·· ···· ·· • · · · ·· · ·· • · · · ··· · · • · ··· · · · · · · ·
Reagencie • Fosfátmi tlmený fyziologický roztok (PBS).
• Testovací tlmivý roztok: 10 mM KH2PO4,100 mM KCI, pH 7,4 pri izbovej teplote.
• [3H]-Flumazenil (18 nM pre bunky α1β3γ2; 18 nM pre bunky α2β3γ2; 10 nM pre bunky α3β3γ2) v testovacom tlmivom roztoku.
• Flunitrazepam 100 μΜ v testovacom tlmivom roztoku.
• Bunky resuspendované v testovacom tlmivom roztoku (1 miska do 10 ml).
Izolácia buniek
Z buniek sa odstráni supernatant a pridá sa približne 20 ml PBS. Bunky sa zoškrabú a umiestnia sa v 50 ml centrifugačnej skúmavke. Postup sa zopakuje s ďalšími 10 ml PBS, aby sa zabezpečilo odstránenie väčšiny buniek. Bunky sa 20 min peletujú centrifugovaním pri 3000 otáčok/minútu v stolnej centrifúge a potom sa v prípade potreby zmrazia. Pelety sa resuspendujú v 10 ml tlmivého roztoku na každú misku (25 cm x 25 cm) buniek.
Test
Môže sa uskutočniť na hlbokých platničkách s 96 jamkami alebo v skúmavkách. Každá skúmavka obsahuje:
• 300 μΙ testovacieho tlmivého roztoku.
• 50 μΙ [3H]-flumazenilu (konečná koncentrácia pre α1 β3γ2 je 1,8 nM; pre α2β3γ2 je
1,8 nM; pre α3β2γ2 je 1,0 nM).
• 50 μΙ tlmivého roztoku alebo rozpúšťadla vo forme nosiča (napríklad 10%-ný DMSO), ak zlúčeniny sa rozpúšťajú v 10%-nom DMSO (celkom); testovaná zlúčenina alebo flunitrazepam (na stanovenie nešpecifickej väzby), konečná koncentrácia 10 μΜ.
• 100 μΙ buniek.
Testy sa inkubujú 1 hodinu pri 40 °C, potom sa prefiltrujú s použitím bunkových zberačov (Tomtec alebo Brandel) na filtre GF/B, potom sa premývajú s 3x3 ml ľadového testovacieho tlmivého roztoku. Filtre sa vysušia a merajú sa ·· ·· ·· ···· ·· ···· · · · ··· • · · · ··· · · • · ··· · · · · · · · ·· · ···· · · ·· ·· ·· ·· ·· ·
-16kvapalným scintilačným meraním. Očakávané hodnoty celkovej väzby sú 3000 až 4000 dpm pre celkové počty a menej ako 200 dpm pre nešpecifickú väzbu v prípade, že sa použije kvapalné scintilačné meranie, alebo 1500 až 2000 dpm pre celkové počty a menej ako 200 dpm pre nešpecifickú väzbu, ak sa použije tuhý scintilačný prostriedok meltilex. Väzbové parametre sa stanovia nelineárnou regresnou analýzou najmenších štvorcov, z ktorej sa pre každú testovanú zlúčeninu dá vypočítať inhibičná konštanta Kj.
Zlúčenina v priložených príkladoch sa testovala uvedeným testom a zistilo sa, že jej K, hodnota na vytesnenie [3H]-flumazenilu zpodjednotky a2 a/alebo a3 ľudského GABAa receptoru je menšia ako 1 nM.
Príklad 1
7-(1,1-Dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4triazolo[4,3-bjpyridazí n
a) 3,6-Dichlór-4-(1,1-dimetyletyl)pyridazín
Do miešanej suspenzie 3,6-dichlórpyridazínu (50,0 g, 0,34 mol) vo vode (1,25 I) sa opatrne pridala koncentrovaná kyselina sírová (53,6 ml, 1,0 mol). Táto zmes sa potom ohrievala na 70 °C (vnútorná teplota) a potom sa pridala kyselina trimetyloctová (47,5 ml, 0,41 mol). Potom sa približne počas 1 minúty pridával roztok dusičnanu strieborného (11,4 g, 0,07 mol) vo vode (20 ml). Reakčná zmes sa mliečne zakalila. Potom sa počas 20 až 30 minút pridával roztok peroxosíranu amónneho (230 g, 1,0 mol) vo vode (0,63 I). Vnútorná teplota sa zvýšila približne na 85 °C. Počas pridávania sa vytvoril produkt vo forme lepkavej zrazeniny. Po ukončení celého pridávania sa reakcia miešala ďalších 10 minút, potom sa nechala ochladiť na izbovú teplotu. Zmes sa potom vyliala na ľad a jej pH sa koncentrovaným vodným amoniakom upravilo na bázickú hodnotu, v prípade potreby aj s pridaním ďalšieho ľadu, aby sa teplota udržala pod 10 °C. Vodná fáza sa vyextrahoval dichlórmetánom (3 x 300 ml). Zlúčené extrakty sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili sa, čím vzniklo 55,8 g surového produktu vo forme oleja. Produkt sa vyčistil silikagélovou chromatografiou s použitím 0 až 15%-ného octanu etylnatého vhexáne ako elučného prostriedku, čím vzniklo 37,31 g (53 %) ·· ···· ···· ·· · ··· • · · · · · · ·· • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·
- 17požadovanej zlúčeniny. Údaje požadovanej zlúčeniny: 1H NMR (360 MHz, deDMSO) δ 1,50 (9H, s), 7,48 (1H, s); MS (ES+) m/e 205 [MH]+, 207 [MH]+.
b) 6-Chlór-7-( 1,1 -dimetyletyl)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín
Zmes 3,6-dichlór-4-(1,1-dimetyletyl)pyridazínu (20 g, 0,097 mol), 2-fluórbenzhydrazidu (22,6 g, 0,145 mol) a trietylamínhydrochloridu (20 g, 0,0145 mol) v dioxáne (1,2 I) sa 4 dni miešala a ohrievala do spätného toku v prúde dusíka. Po ochladení sa prchavé látky vo vákuu odstránili a zvyšok sa rozmiešal dichlórmetánom (200 ml), prefiltroval a skoncentroval sa vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatograficky na silikagéli eluovaním s 0 % až 25%-ným octanom etylnatým/dichlórmetánom, čím sa získala požadovaná zlúčenina (12,95 g, 44 %) vo forme bielej tuhej látky. Údaje požadovanej zlúčeniny: 1H NMR (360 MHz, CDCI3) δ 1,57 (9H, s), 7,26 až 7,35 (2H, m), 7,53 až 7,60 (1H, m), 7,89 až 7,93 (1H, m), 8,17 (1 H.s), MS (ES+) m/e 305 [MH]+, 307 [MH]+.
c) (2-Etyl-2/-/.1,2,4-triazol-3-yl)metanol
Do roztoku 1,2,4-triazolu (10 g, 0,145 mol) v DMF (150 ml) sa pri izbovej teplote po častiach počas 15 min pridával hydrid sodný (6,4 g zo 60%-nej disperzie v oleji, 0,16 mol). Keď sa pridávanie ukončilo, reakčná zmes sa nechala vychladnúť na izbovú teplotu, potom sa ochladila v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa počas 10 min pridával jódetán (14 ml, 0,174 mol). Reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a po miešaní 3 h sa rozpúšťadlá odstránili vo vysokom vákuu, čím vznikol zvyšok, ktorý sa rozdelil medzi vodu (300 ml) a octan etylnatý (3 x 300 ml). Zlúčené organické vrstvy sa premyli nasýteným roztokom soli a vysušili sa (MgSO4), prefiltrovali a skoncentrovali sa vo vákuu, čím vznikol olejovitý zvyšok, ktorý sa vyčistil destiláciou (120 °C @ ~ 2,6 kPa (20 mm Hg)), čím vznikol 1-etyl-1,2,4-triazol kontaminovaný približne 15 % DMF (2,4 g). Surový produkt (2,4 g, 0,025 mol) sa rozpustil v suchom THF (35 ml), ochladil sa na -40 °C a pomaly, počas 20 min sa pridávalo n-butyllítium (16,2 ml z 1,6 M roztoku v hexáne, 0,026 mol), pričom sa udržiavala konštantná teplota. Pridal sa potom DMF (2,03 ml, 0,026 mol) a po 15 min sa reakčná zmes nechala pomaly počas 2 h ochladiť na izbovú teplotu. Do reakčnej zmesi sa pridal metanol (20 ml) a potom bórhydrid sodný (1 g, 0,026 mol)
-18·· ·· ·· ···· ·· · ···· · · · ···· ······· ··· • ······ · ··· · · • · · ···· B · · ·· ·· ·· ·· ·· ··· a roztok sa miešal 14 h. Rozpúšťadlá sa vo vákuu odstránili a zvyšok sa rozdelil medzi roztok soli (50 ml) a dichlórmetán (6 χ 50 ml). Zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a skoncentrovali sa vo vákuu, čím vznikol zvyšok, ktorý sa vyčistil silikagélovou chromatografiou s použitím 0 až 5%-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získala požadovaná zlúčenina vo forme špinavobielej tuhej látky (0,5 g, 3 %). Údaje požadovanej zlúčeniny: 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 1,48 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,75 (2H, s), 5,14(1 H, br s), 7,78(1 H, s).
d) 7-(1,1-Dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín
Do roztoku (2-etyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanolu (0,094 g, 0,74 mmol) a 6chlór-7-(1,1-dimetyletyl)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu (0,15 g, 0,49 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal hydrid sodný (0,024 g zo 60%-nej disperzie voleji,
1,1 molárneho ekvivalentu) a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri izbovej teplote. Po uplynutí tohto času sa reakčná zmes zriedila vodou (80 ml), tuhá zrazenina sa oddelila filtráciou a premyla sa niekoľkokrát vodou v deliacom lieviku. Tuhá látka vykryštalizovala z octanu etylatého/hexánu, čím sa získala čistá požadovaná zlúčenina (0,085 g, 44 %). Údaje požadovanej zlúčeniny: 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 1,40 až 1,47 (12H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,26 (2H, s), 7,26 až 7,38 (2H, m), 7,53 až 7,58 (1H, m), 7,86 až 7,90 (1H, m), 7,93 (1H, s), 7,99 (1H, s); MS (ES+) m/e 396 [MH]+. Analýza: Zistené C, 61,02; H, 5,45; N, 24,75 %. C20H22FN7O požaduje C, 60,75; H, 5,61; N, 24,79 %.
Príklad 2
7-( 1,1-Dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín: alternatívny spôsob syntézy
a) 3,6-Dichlór-4-(1,1-dimetyletyl)pyridazín
Zmes dichlórpyridazínu (100 g, 0,67 mol), kyseliny trimetyloctovej (96 g, 0,94 mol) a vody (800 ml) v 10-litrovej nádobe s vrchným miešadlom sa ohrievala na 55 °C, čím sa získal dvojfázový roztok. V jednej dávke sa pridal AgNO3 (11,4 g, 0,134
-19·· ·· ·· ···· ·· · ···· ·· · ···· • ••••«e ··· • · ··· · · · ···· · • v ····*··· ·· ·· ·· ·· ·· ··· mol) vo vode (125 ml) a roztok sa zakalil. V jednej dávke sa pridala kyselina trifluóroctová (10,3 ml, 0,134 mol). Vo vode (500 ml) sa rozpustil peroxosíran amónny (245 g, 1,07 mol) a počas 45 až 60 min sa po kvapkách pridával do suspenzie, čím vznikla exotermná reakcia (v typickom prípade teplota stúpne na 75 až 80 °C a môže sa regulovať rýchlosťou pridávania peroxosíranu). Teplota sa ďalšiu hodinu udržiavala pri 75 °C a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa vyextrahovala izobutylalkoholom (1 I) a vodná vrstva sa odstránila. Organická vrstva sa premyla vodou (250 ml) a vodná časť sa odstránila. HPLC testom sa získalo 134 g (97 %). Roztok izobutylalkoholu sa použil v ďalšom kroku v stave ako sa získal.
b) 6-Chlór-5-(1,1-dimetyletyl)pyridazín-3-ylhydrazín
Hydrazínhydrát (95 ml, 1,95 mol) sa pridal do roztoku izobutylalkoholu z kroku a) v 3-litrovej nádobe a 20 hodín sa ohrieval na 90 °C. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a spodná vrstva sa odstránila. Reakčná zmes sa premyla vodou (450 ml) a vodná časť sa odstránila. Reakčná zmes sa predestilovala za zníženého tlaku, až kým produkt nezačal kryštalizovať, a pridal sa 1 -metyl-2-pyrolidinón (NMP) (550 ml). Destilácia pokračovala, aby sa odstránili posledné zvyšky izobutylalkoholu. Roztok sa v takomto stave použil v ďalšom kroku.
c) 6-Chlór-7-(1,1 -dimetyletyl)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín
Do vychladeného roztoku (0 °C) NMP z kroku b) sa po kvapkách pridal 2fluórbenzoylchlorid (103 g, 0,65 mol), pričom vnútorná teplota sa udržiavala pri <5 °C. Po pridaní sa reakčná zmes ohrievala 2 h na 130 °C. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, čo viedlo k vykryštalizovaniu produktu. Počas 30 min sa po kvapkách pridávala voda (1,3 I). Kašovitá zmes sa ochladila na 10 °C a tuhá látka sa vyizolovala filtráciou, potom sa vysušila za zníženého tlaku, čím sa získal produkt (145 g, výťažok 71 % z 3,6-dichlórpyridazínu).
d) 1-Etyl-1,2,4-triazol
1,2,4-Triazol (100,0 g, 1,45 mol) v bezvodom THF (950 ml) sa ochladil na 0 °C a v jednej dávke sa pridal 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU) (220 g, 1,45 mol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút až do úplného rozpustenia. Udržiaval sa • · ·· ···· ·· ·
-20chladiaci kúpeľ ľad/voda a počas 15 minút sa po kvapkách pridal jódetán (317 g, 2,03 mol), čím vnútorná teplota sa zvýšila na 30 °C. Reakcia sa miešala 16 h pri izbovej teplote, potom sa DBU hydrojodid odfiltroval. Filtračný roztok sa v takomto stave použil v ďalšom kroku.
e) (2-Etyl-2/-/-1,2,4-triazol-3-yl)metanol
Miešaný roztok z predchádzajúceho kroku sa ochladil na -75 °C (vnútorná teplota) v kašovitom kúpeli s tuhým CO2/acetónom. Počas 25 min sa po kvapkách pridalo hexyllítium (458 ml z 33%-ného roztoku v hexánoch), pričom sa vnútorná teplota udržiavala pod -55 °C. Reakčná zmes sa nechala stáť 30 min (späť na -75 °C) a potom sa počas 10 min po kvapkách pridal čistý DMF (108 ml, 1,39 mol), pričom sa vnútorná teplota udržiavala pod -60 °C. Reakčná zmes sa nechala stáť 90 min pri -70 °C, potom sa chladiaci kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa počas 30 min nechala ohriať na 0 °C. Počas 10 min sa pridával priemyselný metylovaný lieh (340 ml). Potom sa po častiach pridal bórhydrid sodný (26,3 g, 0,695 mol), pričom vnútorná teplota sa udržiavala pod 6 °C. Po pridaní sa reakčná zmes nechala ohriať na izbovú teplotu a pri tejto teplote sa miešala 1 hodinu. Reakcia sa zastavila opatrným pridaním 2M H2SO4 (200 ml) a potom sa miešala 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa skoncentrovala na 675 ml a v jednej dávke sa pridal síran sodný (135 g). Reakčná zmes sa počas 15 min ohriala na 35 °C. Roztok sa vyextrahoval teplým (45 °C) izobutylalkoholom (2x 675 ml). Zlúčené organické frakcie sa skoncentrovali za zníženého tlaku na 450 ml, kedy sa produkt vykryštalizoval. Pridal sa heptán (1,125 I) a kašovitá zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku, aby sa odstránila väčšina izobutylalkoholu. Pridal sa heptán tak, aby objem konečnej kaše bol 680 ml. Po ochladení na 0 °C sa filtráciou získala požadovaná zlúčenina (137 g, 74 % z 1,2,4-triazolu).
f) 7-(1,1 -Dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín • · φφφφ • · • φ φ φ φ φ φ· • · ··· · · · · · ·· • · · φφφφφ ·· φφ φφ φφ ···
-21 Spôsob Α
Do 10-litrovej nádoby s vrchným miešadlom sa umiestnil 6-chlór-7-(1,1dimetyletyl)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[4I3-ô]pyridazín (255 g, 0,819 mol), (2-etyl2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol (125 g, 0,983 mol) a uhličitan cézny (640 g, 1,966 mol). V jednej dávke sa pridal dimetylsulfoxid (2,5 I) a reakčná zmes sa miešala 20 hodín pri izbovej teplote. Produkt sa vykryštalizoval. Reakčná zmes sa udržiavala pri teplote <25 °C, kým sa k miešanému roztoku počas 45 min po kvapkách pridávala voda (5 I). Po ochladení na 10 °C sa produkt vyizoloval filtráciou a koláč sa premyl vodou (1,75 I). Vysušením pri 50 °C vo vákuu sa získala požadovaná zlúčenina (317 g, 98 %) vo forme bielej tuhej látky.
Spôsob B
Do 500-mililitrovej nádoby vybavenej vrchným miešadlom sa umiestnil 6chlór-7-(1,1-dimetyletyl)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín (10 g, 32,12 mmol) a (2-etyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol (5,01 g, 38,55 mmol). V jednej dávke sa pridal NMP (100 ml) a reakčná zmes sa miešala až do úplného rozpustenia. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a v jednej dávke sa pridal 48%-ný (hmotnosť/hmotnosť) hydroxid sodný (4,02 g, 46 mmol). Po miešaní 1 h pri 0 °C sa produkt vykryštalizoval. Počas 15 min sa po kvapkách pridávala voda a kašovitá zmes sa nechala stáť 30 min. Produkt sa vyizoloval filtráciou a koláč sa premyl vodou (100 ml). Vysušením pri 50 °C vo vákuu sa získala požadovaná zlúčenina (12,50 g, 98 %) vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 3
Vznik a charakterizovanie polymorfov a solvátov 7-(1,1-dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-
1,2,4-triazol3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
7-(1,1-Dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4triazolo[4,3-ô]pyridazín (ďalej označovaný ako zlúčenina I) sa rekryštalizoval z výberu organických rozpúšťadiel a výsledné tuhé látky sa cez noc vysušili vo vákuu pri 60 °C, pokiaľ to nie je uvedené inak. Každá dávka sa potom charakterizovala optickým mikroskopom, diferenčnou skenovacou kalorimetriou ·· ·· ······ ·· • · · · ·· · ··· (DSC), termogravimetrickou analýzou (TGA) a rôntgenovou práškovou difrakciou (XRPD). Charakterizovali sa štyri rôzne bezvodé polymorfý, jeden hydrát a dva solváty (tabuľka 1).
Tabuľka 1
Polymorfy zlúčeniny I
Polymorf | Kryštalizačné rozpúšťadlo | Tvar kryštálov | Teplota topenia °C |
A | Metanol Octan etylnatý Acetonitril Acetón Kyselina octová/h^O | Predĺžený pravouhlý alebo nepravidelný | približne 186 |
B | Izobutanol | Predĺžený pravouhlý alebo nepravidelný | približne 181 |
C | Dimetylformamid Tetrahydrofurán | Ihličkovtý | približne 170 |
D | Izopropanol Izobutanol | Ihličkovitý | približne 170 |
Metanolový solvát | Metanol (sušenie na vzduchu) | Nepravidelný | približne 186 |
Etanolový solvát | Etanol | Nepravidelný | približne 186 |
Polymorf A
Polymorf A pozostáva z nepravidelných alebo predĺžených dvojlomných kryštálov. Spôsobom DSC vykazuje jednu hlavnú endotermu približne pri teplote 186 °C v dôsledku topenia. V prípade niektorých pripravených vzoriek táto tavenina vykazuje niektoré deje, ktoré sa v nej odohrávajú, čo je charakterizované tvarom topného endotermu. Polymorf A je bezvodý a analýzou TGA nevykazuje straty. Má
-23·· ·♦ ·· ···· • · · · « · · · ······· * • · ··· · · · · · · jedinečný XRPD difraktogram, ktorý je charakteristický dvoma vrcholmi pri 2Θ « 7,3°.
Polymorf B
Polymorf B pozostáva z nepravidelných alebo podlhovastých pravouhlých dvojlomných kryštálov. Polymorf B v DSC analýze vykazuje jednu hlavnú endotermu približne pri teplote 181 °C v dôsledku topenia. Je bezvodý a podľa TGA analýzy nevykazuje stratu hmotnosti. Má jedinečný XRPD difraktogram.
Polymorf C
Polymorf C pozostáva z ihličkovitých dvojlomných kryštálov. DSC termogramy polymorfu C vykazujú jednu endotermu približne pri teplote 170 °C, exotermu približne pri teplote 173 °C, malú endotermu približne pri 181 °C, a endotermu v dôsledku topenia približne pri teplote 186 °C. Termogravimetrická analýza nedokázala nijakú stratu hmotnosti.
Polymorf D
Polymorf D pozostáva z ihličkovitých dvojlomných kryštálov. XRPD difraktogram polymorfu D sa podobá na difraktogram polymorfu C. Pozorujú sa však výrazné odlišnosti, a to sú dodatočné vrcholy pri 2Θ = 9,861, 15,113, 18,015 a 22,224. Analýza DSC polymorfu D vykazuje veľmi širokú exotermu približne pri 108 °C, potom nasleduje endoterma a exoterma pri 170 °C a 173 °C, ako pri polymorfe
C. Hlavné topenie sa pozoruje približne pri teplote 181 °C, a v rámci topnej endotermy sa pozoruje niekoľko dejov s menším topením pri teplote 186 °C. TGA analýza neukázala žiadne straty.
Metanolový solvát
DSC termogram metanolového solvátu ukazuje endotermu približne pri teplote 157 °C v dôsledku straty metanolu, a jednu endotermu pri teplote 186 °C v dôsledku topenia. TGA analýza ukazuje postupnú stratu až približne po teplotu 150 °C; pri tejto teplote dochádza ku strate skokom, čo súhlasí sendotermou pozorovanou DSC analýzou. Táto náhla strata v niektorých prípadoch pozostáva ·· ···· ·· ·· • · · · · · ···· • · · · · · · * • · ··· · · · · · · · • · · ····· • · · · ·· ·· ·· ·
-24zviac ako jedného deja, počet medzi jednotlivými kryštalizovanými vzorkami je rôzny a zdá sa, že nezodpovedá stechiometrickému solvátu. Avšak štúdie sorpcie metanolových výparov u polymorfu A svedčia o prítomnosti odlišného hemisolvátu. XRPD difraktogram solvátu je jedinečný.
Etanolový solvát
Etanolový solvát je charakterizovaný DSC termogramom, ktorý vykazuje endotermu približne pri teplote 111 °C v dôsledku straty metanolu, a endotermu približne pri teplote 186 °C v dôsledku topenia. TGA analýza ukazuje, že strata je v rôznych vzorkách variabilná, približne 4 a 6,5 %, a nezodpovedá stechiometrickému solvátu. XRPD difraktogram je jedinečný.
Hydrát polymorfu A
Na obrázku 1 je adsorpčná/desorpčná isoterma polymorfu A zlúčeniny I pri 25 °C. Tieto sorpčné štúdie vlhkých výparov ukazujú tvorbu dihydrátu nad relatívnou vlhkosťou 80 % pri 25 °C. Pozoruje sa hysteréza, ktorá svedčí o tvorbe hydrátu, s výskytom desorpcie pri relatívnej vlhkosti približne pod 60 %.
Na obrázku 2 sú vedľa seba XRPD difraktogramy bezvodého polymorfu A zlúčeniny I a dihydrátu polymorfu A. XRPD difraktogram dihydrátu získaný z vlhkej vzorky polymorfu A ukazuje zreteľné rozdiely pozorované medzi oboma formami. Hlavné zmeny pozorované v difrakcii sú strata vrcholu pri 2Θ = 11,2 °,a vzhľad dvoch hlavných vrcholov pri 2Θ = 11,9 0 a 12,3 °.
Prekonvertovanie polymorfov zlúčeniny I na polymorf A
Po skašovatení vo vode všetky vyššie opísané polymorfy a solváty počas 1 až 4 dní konvertujú na polymorf A, čo ukazuje, že pri izbovej teplote je to najstabilnejšia forma. Táto konverzia je pre nízku rozpustnosť zlúčeniny I vo vode pomalá v porovnaní k veľkému nadbytku skašovatenej tuhej zlúčeniny.
Údaje rôntgenovej práškovej difrakcie
Na obrázku 3 sú vedľa seba XRPD difraktogramy bezvodých polymorfov A, B, C a D zlúčeniny I, metanolových a etanolových solvátov a dihydrátu polymorfu A.
-25·· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · «·· • · · · ·· · · · • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ···
Príslušné číselné údaje sú uvedené nižšie.
Polymorf A zlúčeniny I
Údaje rôntgenovej práškovej difrakcie
Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita | Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita |
2Θ | Á | počet | % | 2Θ | Ä | počet | % |
7,243 | 12,19523 | 2214 | 88,5 | 22,885 | 3,88289 | 195 | 7,8 |
7,559 | 11,68660 | 613 | 24,5 | 23,621 | 3,76351 | 307 | 12,3 |
8,601 | 10,27227 | 50 | 2 | 23,67 | 3,75587 | 256 | 10,2 |
9,694 | 9,11647 | 211 | 8,4 | 23,767 | 3,74068 | 253 | 10,1 |
10,703 | 8,25928 | 270 | 10,8 | 24,12 | 3,68684 | 102 | 4,1 |
11,027 | 8,01719 | 213 | 8,5 | 24,518 | 3,62778 | 281 | 11,2 |
11,239 | 7,86640 | 1464 | 58,5 | 25,223 | 3,52803 | 162 | 6,5 |
12,943 | 6,83420 | 2501 | 100 | 25,275 | 3,52082 | 185 | 7,4 |
13,441 | 6,58218 | 41 | 1,6 | 25,478 | 3,49324 | 808 | 32,3 |
14,497 | 6,10492 | 740 | 29,6 | 26,088 | 3,41292 | 2178 | 87,1 |
15,178 | 5,83251 | 1211 | 48,4 | 26,686 | 3,33787 | 86 | 3,4 |
15,376 | 5,75802 | 187 | 7,5 | 27,093 | 3,28857 | 138 | 5,5 |
15,42 | 5,74169 | 144 | 5,8 | 27,74 | 3,21330 | 186 | 7,4 |
15,854 | 5,58536 | 391 | 15,6 | 28,056 | 3,17789 | 87 | 3,5 |
16,081 | 5,50706 | 236 | 9,4 | 28,607 | 3,11788 | 248 | 9,9 |
16,134 | 5,48931 | 250 | 10 | 28,703 | 3,10770 | 155 | 6,2 |
16,419 | 5,39437 | 135 | 5,4 | 29,135 | 3,06255 | 131 | 5,2 |
16,76 | 5,28552 | 36 | 1,4 | 29,267 | 3,04911 | 284 | 11,4 |
17,165 | 5,16167 | 304 | 12,1 | 29,353 | 3,04034 | 193 | 7,7 |
17,199 | 5,15149 | 235 | 9,4 | 29,787 | 2,99703 | 71 | 2,8 |
17,24 | 5,13933 | 329 | 13,2 | 30,357 | 2,94205 | 106 | 4,2 |
17,355 | 5,10550 | 281 | 11,2 | 30,954 | 2,88666 | 38 | 1,5 |
18,556 | 4,77774 | 213 | 8,5 | 31,436 | 2,84343 | 52 | 2,1 |
18,829 | 4,70917 | 85 | 3,4 | 32,618 | 2,74309 | 163 | 6,5 |
19,27 | 4,60224 | 372 | 14,9 | 32,773 | 2,73047 | 161 | 6,5 |
19,499 | 4,54892 | 233 | 9,3 | 33,254 | 2,69202 | 64 | 2,6 |
20,203 | 4,39192 | 118 | 4,7 | 33,897 | 2,64245 | 66,4 | 2,7 |
20,635 | 4,30098 | 238 | 9,5 | 34,14 | 2,62417 | 162 | 6,5 |
21,584 | 4,11385 | 250 | 10 | 36,522 | 2,45827 | 53 | 2,1 |
21,689 | 4,09416 | 704 | 28,2 | 38,532 | 2,33459 | 40 | 1,6 |
21,867 | 4,06119 | 1621 | 64,8 | 38,859 | 2,31564 | 78 | 3,1 |
22,28 | 3,98692 | 154 | 6,2 | 39,594 | 2,27434 | 47 | 1,9 |
-26Polymorf B zlúčeniny I
Údaje rontgenovej práškovej difrakcie
Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita | Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita |
2Θ | Ä | počet | % | 2Θ | Á | počet | % |
7,379 | 11,97023 | 651 | 49,2 | 20,179 | 4,39705 | 119 | 9 |
10,096 | 8,75424 | 481 | 36,4 | 20,9 | 4,24699 | 54 | 4,1 |
10,821 | 8,16974 | 1323 | 100 | 21,718 | 4,08884 | 1300 | 98,3 |
12,482 | 7,08575 | 61 | 4,6 | 22,285 | 3,98602 | 446 | 33,7 |
12,739 | 6,94328 | 149 | 11,3 | 22,96 | 3,87033 | 87 | 6,6 |
13,036 | 6,78588 | 194 | 14,7 | 23,304 | 3,81394 | 111 | 8,4 |
13,475 | 6,56586 | 123 | 9,3 | 24,018 | 3,70224 | 73 | 5,5 |
13,828 | 6,39890 | 69 | 5,2 | 24,459 | 3,63648 | 75 | 5,7 |
14,815 | 5,97480 | 322 | 24,3 | 25,081 | 3,54765 | 141 | 10,7 |
15,078 | 5,87109 | 307 | 23,2 | 25,837 | 3,44555 | 47 | 3,6 |
15,584 | 5,68147 | 86 | 6,5 | 26,204 | 3,39810 | 193 | 14,6 |
16,082 | 5,50675 | 391 | 29,6 | 27,078 | 3,29031 | 176 | 13,3 |
16,979 | 5,21789 | 147 | 11,1 | 28,449 | 3,13490 | 91 | 6,9 |
17,02 | 5,20548 | 163 | 12,3 | 28,889 | 3,08812 | 51 | 3,9 |
17,287 | 5,12570 | 257 | 19,4 | 29,84 | 2,99177 | 166 | 12,6 |
17,616 | 5,03052 | 72 | 5,4 | 29,922 | 2,98380 | 121 | 9,1 |
18,125 | 4,89033 | 83,1 | 6,3 | 30,227 | 2,95440 | 58 | 4,4 |
18,161 | 4,88081 | 129 | 9,7 | 31,94 | 2,79975 | 70,5 | 5,3 |
18,192 | 4,87269 | 143 | 10,8 | 32,837 | 2,72528 | 117 | 8,8 |
19,022 | 4,66174 | 69 | 5,2 | 33,295 | 2,68885 | 40 | 3 |
19,542 | 4,53891 | 119 | 9 | 34,407 | 2,60440 | 52 | 3,9 |
19,68 | 4,50748 | 70,5 | 5,3 | 38,876 | 2,31472 | 27 | 2 |
Polymorf C zlúčeniny I
Údaje rontgenovej práškovej difrakcie
Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita | Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita |
20 | Ä | počet | % | 20 | Ä | počet | % |
7,254 | 12,17653 | 25 | 0,6 | 24,647 | 3,60908 | 75 | 1,8 |
8,023 | 11,01169 | 798 | 19,3 | 24,961 | 3,56448 | 398 | 9,6 |
9,686 | 9,12421 | 4130 | 100 | 25,341 | 3,51181 | 182 | 4,4 |
10,489 | 8,42726 | 64 | 1,5 | 25,549 | 3,48378 | 617 | 14,9 |
10,813 | 8,17559 | 107 | 2,6 | 25,981 | 3,42671 | 832 | 20,1 |
11,277 | 7,83989 | 31 | 0,8 | 26,794 | 3,32466 | 328 | 7,9 |
12,193 | 7,25327 | 48 | 1,2 | 27,782 | 3,20863 | 166 | 4 |
12,961 | 6,82506 | 40 | 1 | 27,985 | 3,18576 | 158 | 3,8 |
14,357 | 6,16430 | 146 | 3,5 | 28,257 | 3,15573 | 241 | 5,8 |
14,497 | 6,10512 | 213 | 5,2 | 28,788 | 3,09868 | 257 | 6,2 |
-27·· ·· ·· ···· ·· • · · · ·· · « · ······ · · · • · ··· · · · · · · i
15,225 | 5,81495 | 35 | 0,8 | 29,242 | 3,05164 | 322 | 7,8 |
16,007 | 5,53248 | 917 | 22,2 | 29,301 | 3,04560 | 322 | 7,8 |
16,545 | 5,35385 | 681 | 16,5 | 29,56 | 3,01950 | 111 | 2,7 |
16,951 | 5,22646 | 61 | 1,5 | 30,544 | 2,92444 | 158 | 3,8 |
17,672 | 5,01479 | 402 | 9,7 | 30,942 | 2,88768 | 70 | 1,7 |
18,337 | 4,83428 | 536 | 13 | 31,839 | 2,80834 | 156 | 3,8 |
18,578 | 4,77228 | 533 | 12,9 | 32,457 | 2,75628 | 157 | 3,8 |
19,396 | 4,57272 | 3486 | 84,4 | 32,745 | 2,73271 | 369 | 8,9 |
20,034 | 4,42851 | 57 | 1,4 | 34,246 | 2,61626 | 150 | 3,6 |
20,913 | 4,24430 | 193 | 4,7 | 34,979 | 2,56310 | 76 | 1,8 |
21,189 | 4,18959 | 1917 | 46,4 | 35,42 | 2,53225 | 74 | 1,8 |
21,523 | 4,12543 | 476 | 11,5 | 35,753 | 2,50941 | 92 | 2,2 |
21,876 | 4,05969 | 329 | 8 | 36,71 | 2,44615 | 91 | 2,2 |
22,654 | 3,92185 | 151 | 3,7 | 37,036 | 2,42537 | 145 | 3,5 |
23,207 | 3,82968 | 463 | 11,2 | 37,549 | 2,39339 | 137 | 3,3 |
23,238 | 3,82472 | 462 | 11,2 | 38,915 | 2,31247 | 74 | 1,8 |
24,316 | 3,65757 | 87 | 2,1 | 39,41 | 2,28456 | 166 | 4 |
Polymorf D zlúčeniny I
Údaje rôntgenovej práškovej difrakcie
Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita | Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita |
2Θ | Á | počet | % | 2Θ | Á | počet | % |
8,024 | 11,00971 | 501 | 33,4 | 22,224 | 3,99690 | 414 | 27,6 |
9,664 | 9,14458 | 1501 | 100 | 22,654 | 3,92192 | 112 | 7,5 |
9,861 | 8,96259 | 502 | 33,5 | 23,22 | 3,82757 | 322 | 21,5 |
10,498 | 8,42115 | 38 | 2,5 | 24,052 | 3,69702 | 89 | 5,9 |
10,8 | 8,18489 | 229 | 15,3 | 24,313 | 3,65791 | 295 | 19,7 |
11,462 | 7,71362 | 40 | 2,7 | 24,948 | 3,56619 | 272 | 18,1 |
12,105 | 7,30563 | 216 | 14,4 | 25,3 | 3,51744 | 120 | 8 |
12,951 | 6,83035 | 573 | 38,2 | 25,543 | 3,48455 | 304 | 20,3 |
13,312 | 6,64558 | 107 | 7,1 | 25,977 | 3,42728 | 362 | 24,1 |
13,817 | 6,40392 | 39 | 2,6 | 26,036 | 3,41965 | 416 | 27,7 |
14,478 | 6,11305 | 282 | 18,8 | 26,789 | 3,32518 | 539 | 35,9 |
14,823 | 5,97145 | 76 | 5,1 | 27,479 | 3,24329 | 173 | 11,5 |
15,113 | 5,85746 | 162 | 10,8 | 27,754 | 3,21176 | 198 | 13,2 |
16 | 5,53485 | 396 | 26,4 | 28,019 | 3,18199 | 170 | 11,3 |
16,533 | 5,35742 | 774 | 51,6 | 28,261 | 3,15525 | 314 | 20,9 |
16,952 | 5,22613 | 72 | 4,8 | 28,478 | 3,13170 | 144 | 9,6 |
17,661 | 5,01784 | 509 | 33,9 | 28,809 | 3,09646 | 205 | 13,7 |
18,015 | 4,92003 | 479 | 31,9 | 29,257 | 3,05012 | 176 | 11,7 |
18,316 | 4,83994 | 545 | 36,3 | 29,83 | 2,99276 | 178 | 11,9 |
18,46 | 4,80255 | 512 | 34,1 | 30,533 | 2,95545 | 157 | 10,5 |
18,543 | 4,78110 | 498 | 33,2 | 30,904 | 2,89114 | 96 | 6,4 |
19,239 | 4,60966 | 196 | 13,1 | 31,818 | 2,81015 | 131 | 8,7 |
19,41 | 4,56957 | 775 | 51,6 | 32,454 | 2,75655 | 119 | 7,9 |
20,005 | 4,43493 | 158 | 10,5 | 32,744 | 2,73282 | 182 | 12,1 |
20,525 | 4,32367 | 82 | 5,5 | 33,654 | 2,66094 | 94 | 6,3 |
20,798 | 4,26748 | 386 | 25,7 | 34,22 | 2,61823 | 95 | 6,3 |
20,882 | 4,25060 | 416 | 27,7 | 34,526 | 2,59568 | 80 | 5,3 |
21,188 | 4,18982 | 1344 | 89,5 | 34,934 | 2,56632 | 99 | 6,6 |
21,509 | 4,12810 | 1313 | 87,5 | 36,998 | 2,42775 | 122 | 8,1 |
21,853 | 4,06378 | 296 | 19,7 | 37,545 | 2,39366 | 97 | 6,5 |
Metanolový solvát zlúčeniny I Údaje rôntgenovej práškovej difrakcie
Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita | Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita |
2Θ | A | počet | % | 2Θ | Ä | počet | % |
7,357 | 12,00677 | 9531 | 90,4 | 21,153 | 4,19677 | 224 | 2,1 |
7,608 | 11,61023 | 260 | 2,5 | 22,081 | 4,02236 | 10545 | 100 |
9,616 | 9,19052 | 260 | 2,5 | 22,588 | 3,93327 | 526 | 5 |
9,755 | 9,05958 | 433 | 4,1 | 22,825 | 3,89290 | 1150 | 10,9 |
10,943 | 8,07881 | 1145 | 10,9 | 23,14 | 3,84065 | 362 | 3,4 |
11,274 | 7,84189 | 406 | 3,9 | 23,742 | 3,74460 | 291 | 2,8 |
12,36 | 7,15546 | 3517 | 33,4 | 24,295 | 3,66064 | 440 | 4,2 |
12,942 | 6,83511 | 472 | 4,5 | 24,818 | 3,58463 | 3357 | 31,8 |
12,981 | 6,81447 | 530 | 5 | 25,434 | 3,49921 | 933 | 8,8 |
14,42 | 6,13754 | 440 | 4,2 | 25,967 | 3,42863 | 2020 | 19,2 |
14,69 | 6,02552 | 3179 | 30,1 | 26 | 3,42428 | 2000 | 19 |
15,196 | 5,82583 | 371 | 3,5 | 26,761 | 3,32860 | 402 | 3,8 |
15,651 | 5,65758 | 767 | 7,3 | 27,151 | 3,28169 | 230 | 2,2 |
15,913 | 5,56476 | 954 | 9 | 28,642 | 3,11415 | 273 | 2,6 |
16,507 | 5,36597 | 379 | 3,6 | 28,951 | 3,08162 | 298 | 2,8 |
16,539 | 5,35556 | 426 | 4 | 29,56 | 3,01950 | 1793 | 17 |
16,871 | 5,25102 | 1070 | 10,1 | 30,365 | 2,94130 | 455 | 4,3 |
17,226 | 5,14355 | 237 | 2,2 | 31,319 | 2,85382 | 313 | 3 |
18,226 | 4,86354 | 372 | 3,5 | 32,074 | 2,78834 | 173 | 1,6 |
18,613 | 4,76331 | 112 | 1,1 | 32,739 | 2,73323 | 134 | 1,3 |
19,283 | 4,59933 | 291 | 2,8 | 33,77 | 2,65210 | 344 | 3,3 |
19,545 | 4,53827 | 195 | 1,8 | 35,185 | 2,54858 | 129 | 1,2 |
19,961 | 4,44452 | 1703 | 16,2 | 37,166 | 2,41715 | 145 | 1,4 |
20,675 | 4,29264 | 161 | 1,5 | 37,694 | 2,38454 | 218 | 2,1 |
-29·· ·· ·· ···· ·· • · · · ·· · ··· • · · · 9·· ·· • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ···
Etanolový solvát zlúčeniny I Údaje rôntgenovej práškovej difrakcie
Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita | Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita |
20 | Á | počet | % | 20 | Á | počet | % |
7,357 | 12,00679 | 943 | 52,5 | 25,061 | 3,55045 | 462 | 25,7 |
9,541 | 9,26191 | 201 | 11,2 | 25,341 | 3,51184 | 1795 | 100 |
9,809 | 9,00980 | 208 | 11,6 | 25,712 | 3,46196 | 290 | 16,2 |
10,951 | 8,07238 | 1365 | 76,1 | 26,055 | 3,41713 | 463 | 25,8 |
13,031 | 7,35019 | 1500 | 83,6 | 26,235 | 3,39415 | 401 | 22,4 |
13,499 | 7,07637 | 115 | 6,4 | 26,599 | 3,34857 | 178 | 9,9 |
14,158 | 6,25067 | 245 | 13,7 | 27,054 | 3,29329 | 159 | 8,9 |
14,707 | 6,01841 | 236 | 13,2 | 28,355 | 3,14498 | 311 | 17,3 |
15,719 | 5,63302 | 428 | 23,8 | 28,491 | 3,13034 | 190 | 10,6 |
15,899 | 5,56980 | 657 | 36,6 | 28,667 | 3,11154 | 150 | 8,4 |
16,304 | 5,43218 | 869 | 48,4 | 29,029 | 3,07353 | 142 | 7,9 |
16,895 | 5,24359 | 1076 | 60 | 29,658 | 3,00975 | 207 | 11,5 |
18,227 | 4,86334 | 500 | 27,9 | 29,819 | 2,99388 | 604 | 33,7 |
19,109 | 4,64073 | 148 | 8,2 | 30,421 | 2,93596 | 132 | 7,4 |
19,49 | 4,55085 | 1045 | 58,2 | 30,609 | 2,91837 | 133 | 7,4 |
20,998 | 4,22731 | 211 | 11,8 | 31,383 | 2,84817 | 131 | 7,3 |
21,177 | 4,19195 | 168 | 9,3 | 32,048 | 2,79050 | 154 | 8,6 |
21,982 | 4,04035 | 1230 | 68,6 | 32,116 | 2,78480 | 146 | 8,1 |
22,124 | 4,01471 | 1146 | 63,9 | 33,78 | 2,65134 | 233 | 13 |
22,82 | 3,89385 | 904 | 50,4 | 35,079 | 2,55608 | 119 | 6,6 |
23,017 | 3,86082 | 475 | 26,5 | 35,267 | 2,54289 | 123 | 6,9 |
23,321 | 3,81127 | 295 | 16,5 | 36,866 | 2,43614 | 89 | 5 |
23,459 | 3,78909 | 282 | 15,7 | 37,84 | 2,37564 | 88 | 4,9 |
23,961 | 3,71094 | 701 | 39,1 | 39,182 | 2,29730 | 102 | 5,7 |
24,159 | 3,68094 | 1504 | 83,8 | 39,406 | 2,28477 | 104 | 5,8 |
Hydrát polymorfu A zlúčeniny I Údaje rôntgenovej práškovej difrakcie
Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita | Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita |
2Θ | Á | počet | % | 2Θ | Ä | počet | % |
7,261 | 12,16414 | 447 | 100 | 18,657 | 4,75222 | 48,4 | 10,8 |
9,1 | 9,70988 | 25,6 | 5,7 | 18,779 | 4,72155 | 35,7 | 8 |
9,626 | 9,18058 | 31 | 6,9 | 18,859 | 4,70171 | 43,7 | 9,8 |
10,796 | 8,18860 | 283 | 63,2 | 19,276 | 4,60089 | 82 | 18,3 |
11,858 | 7,45707 | 170 | 38 | 19,504 | 4,54766 | 46 | 10,3 |
13,218 | 7,23806 | 51,8 | 11,6 | 20,22 | 4,38821 | 28 | 6,3 |
12,261 | 7,21317 | 79,4 | 17,7 | 20,655 | 4,29677 | 133 | 29,7 |
·· ····
12,302 | 7,18922 | 78 | 17,4 | 21,68 | 4,09588 | 163 | 36,4 |
12,97 | 6,82039 | 173 | 38,7 | 21,86 | 4,06263 | 223 | 49,8 |
14,462 | 6,11993 | 132 | 29,5 | 22,316 | 3,98062 | 88,8 | 19,8 |
14,518 | 6,09637 | 138 | 30,8 | 22,537 | 3,94207 | 254 | 56,7 |
15,19 | 5,82798 | 229 | 51,2 | 22,579 | 3,93478 | 281 | 62,7 |
15,402 | 5,74824 | 114 | 25,6 | 22,901 | 3,88013 | 78 | 17,4 |
15,866 | 5,58141 | 222 | 49,6 | 23,673 | 3,75541 | 84 | 18,8 |
15,906 | 5,56750 | 196 | 43,9 | 24,507 | 3,62946 | 46 | 10,3 |
16,08 | 5,50763 | 102 | 22,7 | 25,469 | 3,49445 | 203 | 45,4 |
16,127 | 5,49137 | 117 | 26,1 | 26,087 | 3,41311 | 128 | 28,6 |
16,178 | 5,47423 | 112 | 25,1 | 27,754 | 3,21175 | 56 | 12,5 |
16,221 | 5,46004 | 78 | 17,4 | 28,613 | 3,11725 | 65 | 14,5 |
16,357 | 5,41482 | 65,9 | 14,7 | 29,291 | 3,04663 | 57 | 12,7 |
16,418 | 5,39480 | 7103 | 15,9 | 29,935 | 2,98248 | 43 | 9,6 |
17,189 | 5,15467 | 146 | 32,6 | 32,747 | 2,73253 | 63 | 14,1 |
17,345 | 5,10866 | 105 | 23,5 | 34,176 | 2,62146 | 32 | 7,2 |
18,57 | 4,77428 | 71 | 15,9 | 38,848 | 2,31630 | 31 | 6,9 |
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 7-(1,1 -Dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1,214-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)1 ^^-triazolpl.S-bjpyridazín.
- 2. Polymorf A 7-(1,1-dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1,2I4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2fluórfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazínu podľa uvedenej charakterizácie.
- 3. Spôsob prípravy 7-(1,1-dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1I2,4-triazol[4,3-b]pyridazinu podľa nároku 1 alebo 2, ktorý zahŕňa:(A) reakciu zlúčeniny vzorca III so zlúčeninou vzorca IVOH (III) (IV) kde L1 znamená vhodnú odstupujúcu skupinu; alebo (B) reakciu zlúčeniny vzorca XI (alebo jeho 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-ónového tautoméru) so zlúčeninou vzorca XIIOH (XI) (XII)-32(XIII) kde L3 znamená vhodnú odstupujúcu skupinu; alebo (C) reakciu kyseliny trimetyloctovej so zlúčeninou vzorca XIII v prítomnosti dusičnanu strieborného a peroxosíranu amónneho; alebo (D) reakciu zlúčeniny vzorca XIV so zlúčeninou vzorca XV • kde M znamená -B(OH)2 alebo -Sn(Alk)3, kde Alk znamená C1.6 alkylovú skupinu, aL4 znamená vhodnú odstupujúcu skupinu; v prítomnosti prechodného kovu ako katalyzátora.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že reakcia (A) sa uskutoční v 1-metyl-2-pyrolidinóne v prítomnosti hydroxidu sodného pri teplote v oblasti okolo 0 °C.
- 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 7(1,1-dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazín spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.·· ···· ···· • · ·· • · ·· • · ··♦ · • ·· ···· ·· • · ·
- 6. 7-(1,1 -Dimetyletyl)-6-(2-etyl-2A7-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-Ď]pyridazín na použitie na liečenie a/alebo prevenciu úzkosti.
- 7. Použitie 7-(1,1-dimetyletyl)-6-(2-etyl-2H-1 .Ž^-triazol-S-ylmetoxyJ-S-íž-fluórfenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazinu na výrobu lieku na liečenie a/alebo prevenciu úzkosti.
·· ·· ·· ···· ·· · • • • · • • • • • • · • • • · • • • • • • • • 9·· · • • • · • • • • • ·· • ·· • ·· • • · ·· • • ·· • • · ·
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9813576.7A GB9813576D0 (en) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Therapeutic agents |
PCT/GB1999/001897 WO1999067245A1 (en) | 1998-06-24 | 1999-06-15 | A substituted triazolo-pyridazine derivative, pharmaceutical compositions made therefrom |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK19552000A3 true SK19552000A3 (sk) | 2001-08-06 |
SK285307B6 SK285307B6 (sk) | 2006-10-05 |
Family
ID=10834265
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1955-2000A SK285307B6 (sk) | 1998-06-24 | 1999-06-15 | Substituovaný derivát triazolopyridazínu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6630471B1 (sk) |
EP (1) | EP1090004B1 (sk) |
JP (1) | JP4749545B2 (sk) |
KR (1) | KR100604108B1 (sk) |
CN (1) | CN1138779C (sk) |
AR (1) | AR018925A1 (sk) |
AT (1) | ATE239730T1 (sk) |
AU (1) | AU757315B2 (sk) |
BG (1) | BG64989B1 (sk) |
BR (1) | BR9911563A (sk) |
CA (1) | CA2335328C (sk) |
CO (1) | CO5031239A1 (sk) |
CZ (1) | CZ291409B6 (sk) |
DE (1) | DE69907675T2 (sk) |
EA (1) | EA003332B1 (sk) |
EE (1) | EE200000767A (sk) |
ES (1) | ES2196824T3 (sk) |
GB (1) | GB9813576D0 (sk) |
GE (1) | GEP20033143B (sk) |
HR (1) | HRP20000879A2 (sk) |
HU (1) | HUP0102894A3 (sk) |
ID (1) | ID27771A (sk) |
IL (2) | IL139775A0 (sk) |
IS (1) | IS2258B (sk) |
MY (1) | MY124341A (sk) |
NO (1) | NO317992B1 (sk) |
NZ (1) | NZ508290A (sk) |
PE (1) | PE20000710A1 (sk) |
PL (1) | PL204650B1 (sk) |
RS (1) | RS49746B (sk) |
SK (1) | SK285307B6 (sk) |
TR (1) | TR200003789T2 (sk) |
TW (1) | TWI222449B (sk) |
WO (1) | WO1999067245A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200007485B (sk) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2345443A (en) * | 1999-01-08 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Use of triazolo-pyridazines for treating premenstrual syndrome |
US20050042194A1 (en) | 2000-05-11 | 2005-02-24 | A.P. Pharma, Inc. | Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions |
GB0111191D0 (en) * | 2001-05-08 | 2001-06-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
NZ541151A (en) | 2002-12-18 | 2008-09-26 | Vertex Pharma | Triazolopyridazines as protein kinase inhibitors |
WO2006061428A2 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Universität Zürich | Gaba-a alpha 2 and alpha 3 receptor agonists for treating neuropathic, inflammatory and migraine associated pain |
WO2011005520A1 (en) | 2009-06-23 | 2011-01-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators |
WO2011011712A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted imidazotriazines |
US8278460B2 (en) | 2009-10-15 | 2012-10-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazoles |
KR20120111739A (ko) | 2009-12-31 | 2012-10-10 | 센트로 내셔널 드 인베스티가시오네스 온콜로지카스 (씨엔아이오) | 키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물 |
WO2012098387A1 (en) * | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
EA029834B1 (ru) | 2011-09-27 | 2018-05-31 | Жанфит | ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ ТРИАЗОЛОПИРИДАЗИНОВ КАК АГОНИСТЫ Rev-Erb |
CA3012791C (en) | 2016-01-27 | 2024-01-23 | Universitat Zurich | Use of gabaa receptor modulators for treatment of itch |
CA3096890A1 (en) * | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Neurocycle Therapeutics, Inc. | Gabaa positive allosteric modulator compounds, methods of making, and uses thereof |
ES2935705T3 (es) | 2018-09-13 | 2023-03-09 | Saniona As | Un ligando del receptor GABA A |
HU231223B1 (hu) | 2018-09-28 | 2022-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek |
US20240043418A1 (en) | 2020-03-26 | 2024-02-08 | Richter Gedeon Nyrt. | 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA002436B1 (ru) * | 1996-07-25 | 2002-04-25 | Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед | Замещенные производные триазоло-пиридазина в качестве лигандов рецепторов гамк |
-
1998
- 1998-06-24 GB GBGB9813576.7A patent/GB9813576D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-15 EP EP99929508A patent/EP1090004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 HU HU0102894A patent/HUP0102894A3/hu unknown
- 1999-06-15 ID IDW20002717A patent/ID27771A/id unknown
- 1999-06-15 KR KR1020007014680A patent/KR100604108B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 BR BR9911563-8A patent/BR9911563A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 NZ NZ508290A patent/NZ508290A/en unknown
- 1999-06-15 GE GEAP19995726A patent/GEP20033143B/en unknown
- 1999-06-15 RS YUP-778/00A patent/RS49746B/sr unknown
- 1999-06-15 IL IL13977599A patent/IL139775A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-15 ES ES99929508T patent/ES2196824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 DE DE69907675T patent/DE69907675T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 PL PL345332A patent/PL204650B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 US US09/719,184 patent/US6630471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 SK SK1955-2000A patent/SK285307B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 JP JP2000555898A patent/JP4749545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 AT AT99929508T patent/ATE239730T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 WO PCT/GB1999/001897 patent/WO1999067245A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-15 EA EA200100071A patent/EA003332B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 EE EEP200000767A patent/EE200000767A/xx unknown
- 1999-06-15 AU AU46301/99A patent/AU757315B2/en not_active Ceased
- 1999-06-15 CA CA002335328A patent/CA2335328C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 CN CNB998078352A patent/CN1138779C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 CZ CZ20004872A patent/CZ291409B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 TR TR2000/03789T patent/TR200003789T2/xx unknown
- 1999-06-16 MY MYPI99002465A patent/MY124341A/en unknown
- 1999-06-18 CO CO99038282A patent/CO5031239A1/es unknown
- 1999-06-22 PE PE1999000557A patent/PE20000710A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 AR ARP990103008A patent/AR018925A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-28 TW TW088110866A patent/TWI222449B/zh active
-
2000
- 2000-11-20 IL IL139775A patent/IL139775A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 IS IS5730A patent/IS2258B/is unknown
- 2000-12-14 ZA ZA200007485A patent/ZA200007485B/en unknown
- 2000-12-18 HR HR20000879A patent/HRP20000879A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 NO NO20006576A patent/NO317992B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-15 BG BG105152A patent/BG64989B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1149102B1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
SK19552000A3 (sk) | Substituovaný derivát triazolopyridazínu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie | |
CZ20002691A3 (cs) | Triazolopyridazinové deriváty | |
US6303605B1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
US6291460B1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
WO2008054795A2 (en) | Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists | |
EP1150983A1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
EP1430055B1 (en) | 7-tert-butyl-3-(2-fluorophenyl)-6-(2h-¬1,2,4|triazol-3-ylmethoxy)-¬1,2,4|triazolo¬4,3-b|pyridazine for the treatment of anxiety and convulsions | |
MXPA01000075A (en) | A substituted triazolo-pyridazine derivative, pharmaceutical compositions made therefrom |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120615 |