CN1288465A - 作为gaba受体的配体的三唑并－哒嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
一类在3位具有氟代苯环和在6位具有杂芳基－甲氧基部分的、取代的1,2,4－三唑并[4,3－b]哒嗪衍生物为GABAA受体选择性配体,特别是对其α2和/或α3亚单位具有高亲和力的选择性配体,因而有利于治疗和/或预防中枢神经系统的疾病包括焦虑症和惊厥。
Description
本发明涉及一类取代的三唑并哒嗪衍生物并涉及它们在治疗中的用途。更具体地说，本发明涉及取代的1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物，它为GABAA受体的配体，因而用于有害的精神状态的治疗。
对于主要的抑制性神经递质，即γ-氨基丁酸(GABA)的受体主要分为两类：(1)GABAA受体类，它们为配体控制的离子通道超家族的成员；及(2)GABAB受体类，它们为G-蛋白连接受体超家族的成员。自从第一个cDNAs编码的单个GABAA受体亚单位被克隆出来，哺乳动物家族的已知成员数量增长，包括至少6个α亚单位、4个β亚单位、3个γ亚单位、1个δ亚单位、1个ε亚单位和2个ρ亚单位。
尽管对GABAA受体基因家族多样性的认识表示我们朝着对这种配体控制的离子通道的理解方向迈出了很大的一步，但要深入了解亚单位多样性的程度仍为时尚早。已表明1个α亚单位、1个B亚单位和1个γ亚单位对于形成全功能的GABAA受体构成最少的必需条件，而GABAA受体是通过将cDNAs瞬时转染至细胞来表达的。如上所指明的，也存在δ、ε和ρ亚单位，但仅以很小的程度存在于GABAA受体群中。
借助于电子显微镜研究受体大小及形态，得出结论为，类似于配体控制的离子通道家族的其它成员，天然GABAA受体以五聚体的形式存在。从所有17种组成成分中选择至少1个α、1个β和1个γ亚单位使得有可能存在超过10000个五聚体亚单位的组合。而且，如果围绕所述离子通道的亚单位的排列没有限制(即对于由5种不同的亚单位组成的受体可有120种可能的变体)，则此种计算忽略了其它可能的排列。
存在的受体亚型部件(assemblies)包括(在许多其它部件中的)α1β2γ2、α2β2/3γ2、α3βγ2/3、α2βγ1、α5β3γ2/3、α6βγ2、α6βδ和α4βδ。含有α1亚单位的亚型部件存在于脑的大部分区域并认为在大鼠的GABAA受体中占40％以上。分别含有α2和α3亚单位的亚型部件被认为在大鼠的GABAA受体中约占25％和17％。含有α5亚单位的亚型部件主要在海马和皮层中表达并被认为在大鼠的GABAA受体中约占4％。
所有已知的GABAA受体的特征性质为存在一些调节位点，其中之一为苯并二氮杂(BZ)结合位点。所述BZ结合位点是最具探索性的GABAA受体调节位点，抗焦虑药如安定和羟基安定通过该位点发挥其作用。在克隆GABAA受体基因家族之前，过去曾根据放射配体结合研究，将苯并二氮杂结合位点进一步划分为两个亚型：BZ1和BZ2。已表明BZ1亚型在药理学上等价于GABAA受体，后者含有与β亚单位和γ2组合的α1亚单位。这是最丰富的GABAA受体亚型，并被认为占大脑全部GABAA受体的几乎一半。
两个其它的主要群为α2βγ2和α3βγ2/3亚型。这些一起构成全部GABAA受体所有组成成分的另外约35％。在药理学上，这种组合似乎是与如前经放射配体结合定义的BZ2亚型等同的，尽管所述BZ2亚型也可包括一些含α5的亚型部件。由于尚不知道足够选择性的兴奋剂或拮抗剂，到目前为止，这些亚型的生理学作用还不清楚。
现在相信，作为对α1βγ2、α2βγ2或α3βγ2亚单位的BZ兴奋剂起作用的试剂将具有所需的抗焦虑的特性。通过作为BZ兴奋剂起作用而为GABAA受体的苯并二氮杂结合位点的调节剂的化合物在下文被称为“GABAA受体兴奋剂”。α1-选择性GABAA受体兴奋剂阿吡坦和唑吡旦在临床上是作为催眠药而开具处方的，提示至少一些与作用于BZ1结合位点的已知抗焦虑药有关的镇静作用是通过含有α1亚单位的GABAA受体来调节的。因此，可认为与α2和/或α3亚单位比与α1亚单位更有利地相互作用的GABAA受体兴奋剂在治疗具减少引起镇静作用倾向的焦虑症方面将是有效的。而且，可使用为α1拮抗剂或反兴奋剂(inverse agonists)的药物以逆转由α1兴奋剂引起的镇静或催眠作用。
本发明化合物为GABAA受体选择性配体，因而具有治疗和/或预防中枢神经系统各种紊乱的用途。这些紊乱包括焦虑症如伴有或不伴有旷野恐怖的恐慌病、无恐慌病史的旷野恐怖、动物和其它恐怖症包括社会恐怖症、强迫性障碍、紧张性障碍包括创伤后紧张性障碍和急性紧张性障碍、泛化性焦虑症或精神作用物质诱导的焦虑症，神经机能病，惊厥，偏头痛，抑郁症或双向性精神障碍如单次-发作或反复发作的严重抑郁症、情绪恶劣性障碍、双向I期和双向II期躁狂精神障碍、循环情感性障碍，精神紊乱包括精神分裂症，由脑局部缺血引起的神经变性，注意力不集中的过度反应症和昼夜节律紊乱如因跨时区飞行或倒班影响所致节律紊乱患者。
对GABAA受体的选择性配体有益的其它疾病包括疼痛和感受伤害，呕吐包括急性呕吐、持续性呕吐和作呕(anticipatory emesis)，特别是由化疗或放疗引起的呕吐，以及手术后恶心和呕吐，饮食紊乱包括神经性厌食症和神经性贪食症，经前综合征，肌肉痉挛或痉挛状态(如下肢瘫痪患者)和听觉丧失。对GABAA受体的选择性配体作为麻醉前或小手术如内镜检查包括胃内镜检查前的前驱药也可能是有效的。
在DE-A-2741763和美国专利号4260755、4260756和4654343中，描述了据认为用作抗焦虑药的不同类的1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物。在DE-A-2741763和美国专利号4260755和4654343中描述的化合物在三唑并-哒嗪环系的6-位上具有苯基取代基。而在美国专利号4260756中描述的化合物在其6-或8-位具有杂芳基。然而，在这些出版物中，尚未有任何公开或提议涉及其中在6-位的取代基通过直接的连键连接于氧原子的1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物。
EP-A-0085840和EP-A-0134946描述了据认为具有抗焦虑活性的有关系列的1，2，4-三唑并[3，4-α]-2，3-二氮杂萘衍生物。然而，在这些出版物中既未公开，也未提及用任何其它官能度代替三唑并-2，3-二氮杂萘环系的苯并部分。
本发明提供一类具有所需的结合GABAA受体亚型特性的三唑并-哒嗪衍生物。根据本发明的化合物作为对人GABAA受体的α2和/或α3亚单位的配体具有良好的亲和力。本发明化合物可以与α2和/或α3亚单位比与α1亚单位更有利地相互作用。根据对α2和/或α3亚单位相对于α1亚单位的选择性效果，迫切希望本发明化合物会表现出功能的选择性。
本发明化合物为GABAA受体亚型配体，它们具有对α2和/或α3亚单位的不高于100nM(一般不高于50nM，理想为不高于10nM)的结合亲和力(Ki)(如下文所述测定法测定)。根据本发明的化合物可以对α2和/或α3亚单位具有至少2倍于(适合至少5倍于，更有利至少10倍于)对α1亚单位的选择性亲和力。但是，根据它们对α2和/或α3亚单位相对于α1亚单位的结合亲和力而无选择性的化合物也包括在本发明范围内；根据对α2和/或α3亚单位相对于α1亚单位的选择性效果，此类化合物将合乎需要地表现出功能的选择性。而且，在显著改善口服生物利用度时，根据本发明的化合物具有重要的药代动力学特性。
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐：其中Z表示三氟代甲基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-氟代丁-3-烯基、环丁基、1-甲基环丁基、1-氟代环丁基、3-氟代环丁基、3，3-二氟代环丁基、3-羟基环丁基、3-苄氧基环丁基、3-氧代环丁基、1-甲基环己基、4，4-二氟代-1-甲基环己基、环戊基甲基、4-氟代环己-3-烯基、3-氟代苯基、四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、4-甲基四氢吡喃-4-基或噻吩-2-基；R1表示氢或氟代；和R2表示甲基-异噁唑基、甲基-吡唑基、甲基-咪唑基、苯并咪唑基或甲基三唑基；条件是，当Z表示1-甲基环丁基，R1表示氢和R2表示1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基或2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基时，则氟原子不在苯环的2-位上。
根据本发明的某些化合物包括在同时待审的国际专利申请号PCT/GB97/01946(以WO98/04559于1998年2月5日公开)的一般范围内。然而，在此没有对如上定义的式I化合物的相应化合物的特别公开。
本发明还提供如上所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：Z表示三氟代甲基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-氟代丁-3-烯基、环丁基、1-甲基环丁基、1-氟代环丁基、3-氟代环丁基、3-羟基环丁基、3-苄氧基环丁基、1-甲基环己基、环戊基甲基、吡咯烷-1-基或噻吩-2-基；和R1和R2如上所定义；条件是，当Z表示1-甲基环丁基，R1为氢和R2表示1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基或2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基时，则氟原子不在苯环的2-位上。
本发明还提供如上所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：Z表示环丁基、1-甲基环丁基、1-氟代环丁基、1-甲基环己基、吡咯烷-1-基或噻吩-2-基；和R1和R2如上所定义；条件是，当Z表示1-甲基环丁基，R1为氢和R2表示1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基或2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基时，则氟原子不在苯环的2-位上。
为用于医学，式I化合物的盐将是药学上可接受的盐。然而，其它的盐也可用于制备根据本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，这些盐，例如可通过将根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合来形成。
在以上的式I化合物中，Z部分适宜表示环丁基。
取代基R2适合表示结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的环：其中星号*表示该环连接于所述分子的残余部分的接触点。
具体的部分R2由如上所述的结构(g)表示。
在允许时，如上定义的式I化合物适宜地在苯环2-位上具有氟原子。
根据本发明的具体的亚类化合物由式IIA化合物及其药学上可接受的盐表示：
其中R1如上所定义；和R3代表氢或氟。R3适合表示氢。
上面的式IIA化合物的具体亚类化合物由式IIB化合物及其药学上可接受的盐表示：
其中R1和R3如上所定义。
本发明范围内的具体化合物包括：7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(3-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(4-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(3，5-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(3，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2，3-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2，6-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2，5-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环己基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环己基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-7-环丁基-3-(2，4-二氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-氟代环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(2，2-二甲基丙基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-7-(2-甲基丙基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-7-(3-甲基丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基甲基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(3-苄氧基环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-7-(3-羟基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-氟代丁-3-烯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(3-氟代环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-三氟代甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-7-(4-甲基四氢吡喃-4-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-7-(4-甲基四氢吡喃-4-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(4，4-二氟代-1-甲基环己基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(4-氟代-1-甲基环己-3-烯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(4，4-二氟代-1-甲基环己基)-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(3-氧代环丁基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(3，3-二氟代环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(3-氟代苯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；及其药学上可接受的盐。
本发明还提供治疗和/或预防焦虑症的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供治疗和/或预防惊厥(例如患有癫痫或相关疾病)的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的化合物对人GABAA受体的α3亚单位的结合亲和力(Ki)可方便地如下文所述方法测定。本发明化合物的α3亚单位结合亲和力(Ki)为不超过10nM时较为理想，优选不超过2nM，更优选不超过1nM。
根据本发明的化合物将在表达人GABAA受体的α3亚单位的稳定转染的重组细胞系中理想地诱发至少40％，优选至少50％，及更优选至少60％的GABA EC20应答的增强。而且，本发明的化合物将在表达人GABAA受体的α1亚单位的稳定转染的重组细胞系中理想地诱发至多30％，优选至多20％，及更优选至多10％的GABA EC20应答的增强。
在表达人GABAA受体的α3和α1亚单位的稳定转染的细胞系中的GABA EC20应答的增强可以方便地通过类似于Wafford等(Mol.Pharmacol.，1996，50，670-678)描述的方法测定。该方法将适合使用稳定转染的真核细胞(一般为稳定转染小鼠的Ltk-成纤维细胞)的培养物进行。
根据本发明的化合物表现出抗焦虑的活性，如可通过在提高的正迷宫实验(elevated plus maze)和饮水实验的条件性抑制的阳性应答证实的那样(参见Dawson等，Psychopharmacology，1995，121，109-117)。而且，本发明化合物基本为非镇静的，如可通过得自应答敏感性(chain-pulling)实验所得合适的结果证实的(参见Bayley等，J.Psychopharmacol.，1996，10，206-213)。
根据本发明的化合物也可表现出抗惊厥活性。这点可通过在大鼠和小鼠中阻断亚戊基四唑-诱导的发作的能力，随后通过与Bristow等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，279，492-501中所述方法类似的方法证实。
为产生本发明化合物对行为的作用，它们理想为脑渗透剂，换言之，这些化合物将能够穿过所谓的“血脑屏障”。最好地，本发明化合物经口服途径给药后将能够发挥其有益的治疗作用。
本发明还提供含有一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。优选这些组合物以单位剂型如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液、计量气溶胶或液态喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂分别用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或经吸入或吹入给药。为制备固体组合物如片剂，可将主要活性成分与药学上可接受的载体，例如常规的压片组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，及其它药用稀释剂如水混合，以形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂(preformulation)组合物。当提及这些预制剂组合物为匀相时，意指该活性成分均匀地分散于全部组合物中，以便所述组合物可以容易地分成诸如片剂、丸剂和胶囊的等效单位剂型。然后将该固体预制剂组合物分成含有0.1-约500mg本发明活性成分的上述各单位剂型。普通的单位剂型含有1-100mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg的活性成分。新组合物的片剂或丸剂可以被包衣或被复合以给出提供长效优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可含有内层配料成分和外层配料成分，后者以封套的形式包封于前者。该两种成分可用肠衣层隔开，该肠衣层可以起在胃中抵抗崩解并允许内层成分完整进入十二指肠或延迟释放的作用。有很多材料可以用作此类肠衣层或包衣，如包括聚合酸和聚合酸在内的物质与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的物质的混合物。
本发明的新组合物可以掺合于其中以用于口服或经注射给药的液体形式包括水溶液、适宜香味的糖浆、水性或油性悬浮液、具有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的香味乳化剂，以及酏剂和类似的药用溶媒中。用于含水悬浮液的适合的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
在焦虑症的治疗中，合适的剂量水平为每日约0.01-250mg/kg，优选为每日约0.05-100mg/kg，尤其是每日约0.05-5mg/kg。该化合物可依照每日1-4次的给药方案给予。
如上定义的式I化合物可以通过这样的方法制备，该方法包括使式III化合物与式IV化合物反应：
其中Z、R1和R2如上所定义；而L1表示合适的离去基团。
所述离去基团L1通常为卤素，特别是氯代。
通过在强碱如氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂或双(三甲基甲硅烷基)氨化钾存在下，在合适的溶剂，通常为N，N-二甲基-甲酰胺或四氢呋喃中搅拌反应物可方便地进行化合物III和IV之间的反应。
上面的式III的中间体可以通过使式V化合物与基本上等摩尔量的式VI肼衍生物反应：
其中Z、R1和L1如上所定义，而L2表示合适的离去基团；接着(如果需要)通过常规方法分离生成的异构体混合物来制备。
离去基团L2典型为卤原子，特别是氯代。在式V化合物的中间体中，离去基团L1和L2可以相同或不同，当适宜为相同的，优选两者均为氯代。
通过在质子源如三乙胺盐酸盐存在下，通常在惰性溶剂如二甲苯或1，4-二氧六环中的回流下，经加热反应物可方便地进行式V和VI化合物之间的反应。
或者，以上的式III中间体可以通过使式VII的肼衍生物与式VIII的醛衍生物反应：其中Z、R1和L1如上所定义；接着通过由此获得的中间体Schiff氏碱的环化来制备。
式VII和VIII化合物之间的反应可在酸性条件，例如在无机酸如盐酸存在下方便地进行。然后在高温(通常为60-70℃)下，在合适的溶剂如醇溶剂(如乙醇)中，通过用氯化铁(III)处理可以方便地进行生成的Schiff氏碱中间体的环化。
在溶剂的回流温度下，通常在1，4-二氧六环中，通过使如上定义的合适的式V化合物与肼水合物反应；接着(如果需要)通过常规方法分离生成的异构体混合物来制备以上式VII中间体。
在另一可替代的方法中，以上的式III中间体可以通过使如上定义的式VII肼衍生物与式IX化合物反应：
其中R1如上所定义，Q表示反应性的羧酸酯部分；接着通过由此获得的式X的肼衍生物的环化来制备：
其中Z、R1和L1如上所定义。
对于反应性的羧酸酯部分Q而言，其合适的值包括酯如C1-4烷基酯、酸酐如C1-4链烷酸的混合酸酐、酰卤如酰氯及酰基咪唑。Q适宜地表示酰氯部分。
式VII和IX化合物之间的反应可在碱性条件，例如三乙胺存在下，通常在0℃温度下，适合在惰性溶剂如乙醚中方便地进行。生成的式X化合物的环化可在碱如三乙胺存在下，通常在0℃温度下，适合在惰性溶剂如乙腈中，通过用1，2-二溴代-1，1，2，2-四氯乙烷和三苯膦处理而方便地进行。
式V化合物和如上定义的肼水合物或化合物VI之间的反应，根据肼的氮原子是否取代离去基团L1或L2，通常产生异构体产物的混合物。因此，除了所需的式III产物外，一般还将获得某种程度的异构的混合物，其中部分Z连于8-位上。对于式VII化合物亦是如此。为此，通常必须经常规方法如层析分离生成的异构体混合物。
在另一个方案中，如上定义的式I化合物可以通过这样的方法来制备，该方法包括使式XI化合物(或它的1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮互变异构体)与式XII化合物反应：其中Z、R1和R2如上所定义，L3表示合适的离去基团。
所述离去基团L3适合为卤原子，特别是氯代或溴代。
通过在强碱如氢化钠存在下，在合适的溶剂，通常为N，N-二甲基甲酰胺中搅拌反应物可方便地进行化合物XI和XII之间的反应。
通过使如上定义的式III化合物与碱金属氢氧化物如氢氧化钠反应可以方便地制备以上的式XI中间体。该反应最理想在溶剂的回流温度下，在惰性溶剂如1，4-二氧六环水溶液中方便地进行。
在另一个方法中，如上定义的式I化合物可以通过这样的方法制备，该方法包括在硝酸银和过硫酸铵存在下，使式Z-CO2H化合物与式XIII化合物反应：其中Z、R1和R2如上所定义。
该反应任选在酸性条件(如使用硫酸)下，通常在高温下，在合适的溶剂中(例如水或含水乙腈中)方便地进行。
式XIII的中间体相对于如上定义的式I化合物，其中Z为氢，因而它们可以通过与上述制备相应的式I化合物的方法类似的方法来制备。
在另一个方法中，如上定义的式I化合物可以通过这样的方法制备，该方法包括在过渡金属催化剂存在下，使式XIV化合物与式XV化合物反应：其中Z、R1和R2如上所定义，M表示-B(OH)2或-Sn(Alk)3，其中Alk表示C1-6烷基，一般为正-丁基，及L4表示合适的离去基团。
所述离去基团L4适合为卤原子，如溴代。
用于化合物XIV和XV之间的反应的合适的过渡金属催化剂包括二氯代双(三苯膦)钯(II)或四(三苯膦)钯(O)。
化合物XIV和XV之间的反应通常在高温下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中方便地进行。
式XIV的中间体可以在上述用于化合物III和IV之间反应的类似条件下，通过使如上定义的式IV化合物与式XVI化合物反应来制备：
其中Z、L1和L4如上所定义。
在又一个方法中，其中Z表示1-氟代环丁基的式I化合物可以通过这样的方法制备，该方法包括使式XVII化合物：与氟化剂反应，其中R1和R2如上所定义。
类似地，其中Z表示3-氟代环丁基或1-氟代丁-3-烯基的式I化合物或其混合物，可以通过这样的方法制备，该方法包括使式XVIII化合物：
其中R1和R2如上所定义，与氟化剂反应。在此获得产物的混合物，其单一成分可经常规方法包括层析来分离。
类似地，其中Z表示3，3-二氟代环丁基的式I化合物可以通过这样的方法制备，该方法包括使其中Z表示3-氧代环丁基的相应的化合物与氟化剂反应。
用于以上反应的合适的氟化剂为二乙基氨基三氟化硫(DAST)，在该情况下，所述反应通常可在-78℃温度下，通过在惰性溶剂如二氯甲烷中搅拌反应物而方便地进行。
式XVII的中间体可以在上述用于化合物III和IV之间反应的类似条件下，通过使如上定义的式IV化合物与式XIX化合物反应来制备：
其中R1和L1如上所定义。
式XIX的中间体依次又可通过使环丁酮与式XX化合物反应来制备：
其中R1和L1如上所定义，而Alk表示C1-6烷基，通常为甲基。
该反应适宜在惰性溶剂如四氢呋喃中，通过用氟化物源如催化量的四丁基铵二氟代三苯基锡酸盐处理反应物而方便地进行。
式XX的中间体相对于如上定义的式III化合物，其中Z为-Si(Alk)3，因而它们可以通过与上述制备相应的式III化合物的类似方法制备。
以上的式XVIII化合物(相应于其中Z表示3-羟基环丁基的式I化合物)可以通过氢解式XXI化合物来制备：
其中R1和R2如上所定义。
该反应可方便地通过转移氢化来进行，该反应包括在氢供体的存在下，使式XXI化合物与氢化催化剂接触。合适的氢化催化剂为披钯炭，理想为10％的披钯炭。合适的氢供体为甲酸铵，在该情况下所述反应在甲酸中进行较有利。
在另一个方法中，如上定义的式I化合物可以通过这样的方法制备，该方法包括在过渡金属催化剂存在下，使式XXII化合物与式XXIII化合物反应：
其中Z、R1和R2如上所定义，L5表示合适的离去基团，而E表示-B(OH)2或有机锌试剂的残基。
所述离去基团L5适合为卤原子，如溴代或碘代。
在E表示-B(OH)2时，用于化合物XXII和XXIII之间的反应的过渡金属催化剂适合为四(三苯膦)钯(O)，在高温下，在磷酸钾和溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，可方便地进行该反应。
在E表示有机锌试剂的残基时，中间体XXIII适合通过通常在1，2-二溴代乙烷和溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使碘化物衍生物Z-I与锌粉反应来制备。在这种情况下，用于化合物XXII和XXIII之间的反应的过渡金属催化剂理想为三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，该反应可在三-2-呋喃基膦和溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下方便地进行。
以上的式XXI化合物(相应于其中Z表示3-苄氧基环丁基的式I化合物)可以在类似于上述用于化合物XXII和XXIII之间反应的条件下，通过使如上定义的式XXII化合物与式XXIV化合物反应而类似地制备：其中E如上所定义。
式XXII中间体可以在类似于上述用于化合物III和IV之间反应的条件下，通过使如上定义的式IV化合物与式XXV化合物反应而制备：
其中R1、L1和L5如上所定义。
式XXV中间体可在含L5的试剂如1，2-二溴代四氟乙烷或1，2-二碘代乙烷存在下，适合通过用氟化物源如四丁基铵二氟代三苯基锡酸盐或三(二甲基氨基)硫(三甲基)二氟化物处理如上定义的式XX的合适的前体来制备。
如上定义的式I化合物(其中Z表示三氟代甲基)可以通过这样的方法制备，该方法包括使如上定义的式XXII化合物与碘代三氟代甲烷反应。
该反应适合在铜粉存在下，在高温如80℃的温度下，一般在密封管中进行。
以上的式IV中间体可通过EP-A-0421210所述方法或通过与其类似的方法制备。
在式V、VI、VIII、IX、XII、XV、XVI和XXIV原料不能由市售获得时，上述化合物的原料可以通过类似于所附实施例中描述的方法或本领域熟知的标准方法制备。
在以上的任何合成顺序中，保护所涉及分子上的任何敏感的或反应性的基团可能是必需和/或需要的。这可通过常规保护基团，例如，在“有机化学中的保护基团”，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973和T.W.Greene & P.G.M.Wutz，“有机合成中的保护基团”，John Wiley & Sons，1991中描述的那些基团来实现。所述保护基团可以采用本领域已知的方法在随后的阶段方便地除去。
以下实施例说明根据本发明的化合物的制备。
根据本发明的化合物有效地抑制[3H]-氟马西尼对人GABAA受体的苯并二氮杂结合位点的结合，人GABAA受体含有稳定表达于Ltk-细胞中的α2和α3亚单位。
试剂
·磷酸缓冲盐水(PBS)。
·测定缓冲液：10mM KH2PO4、100mM氯化钾、pH7.4，于室温下。
·在测定缓中液中的[3H]-氟马西尼(18nM对于α1β3γ2细胞，18nM对于α2β3γ2细胞，10nM对于α3β3γ2细胞)。
·氟硝西泮100μM在测定缓中液中。
·在测定缓冲液中的细胞悬浮液(1盘至10ml)。收获细胞
从细胞中转移出上清液。加入PBS(约20ml)。刮下细胞并置于50ml离心管中。用另外10ml PBS重复该步骤，以确保移出大部分细胞。将细胞在台式离心机中以3000rpm离心20分钟以使细胞沉淀，然后冷冻(如果需要)。将该沉淀物以每盘(25cm×25cm)细胞悬浮于10ml缓冲液中。测定
测定可在96-深孔板或管中进行。每管含有：·300μl测定缓中液。·50μl[3H]-氟马西尼(终浓度对于α1β3γ2：1.8nM；对于α2β3γ2：1.8nM；对于α3β3γ2：1.0nM)。·50μl缓中液或溶剂载体(如10％DMSO)，假若化合物能溶于10％DMSO(总量)，受试化合物或氟硝西泮(确定非特异性结合)，10μM终浓度。·100μ细胞。
将测定物于40℃孵育1小时，然后用Tomtec或Brandel细胞收获器过滤到GF/B滤膜上，接着用冰冷的测定缓中液洗涤(3×3ml)。干燥滤膜并经液体闪烁计数器计数。对于总结合的预期值为3000-4000dpm的总计数，如使用液体闪烁计数，则对于非特异性结合为不到200dpm，或对于总计数为1500-2000dpm，及如果用meltilex固体闪烁体计数，则对于非特异性结合为不到200dpm。结合参数经非线性最小二乘回归分析法确定，从中可计算出每个受试化合物的抑制常数Ki。
所附实施例的化合物可用以上测定法测试，发现所有的化合物对[3H]-氟马西尼从人GABAA受体的α2和/或α3亚单位的置换而言，具有不到100nM的Ki值。
实施例17-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)3，6-二氯代-4-环丁基哒嗪
将浓硫酸(53.6ml，1.0mol)小心加入3，6-二氯代哒嗪(50.0g，0.34mol)在水(1.25L)中的搅拌悬浮液中。然后将该混合物加热至70℃(内温)，再加入环丁烷羧酸(35.3ml，0.37mol)。然后用约1分钟加入硝酸银(11.4g，0.07mol)的水溶液(20ml)。这引起该反应混合物外观变成乳白色。然后用20-30分钟加入过硫酸铵(230g，1.0mol)的水溶液(0.63L)。使内温升高至约85℃。在加入过程中，形成粘性沉淀物的产物。加入完毕后，再搅拌该反应物5分钟，然后使冷却至室温。再将该混合物倾入冰中并用浓氨水碱化，同时加入更多的冰，因为需要保持该温度低于10℃。用二氯甲烷(x3)提取该水液。干燥(硫酸镁)合并的提取物，过滤并蒸发得到为油状的标题化合物(55.7g，82％)。1H nmr(CDCl3)显示混有约5％的4，5-二环丁基化合物。然而，该物质可不经进一步纯化而使用。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.79-1.90(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.18-2.30(2H，m)，2.33-2.40(2H，m)，3.63-3.72(1H，m)，7.95(1H，s)；MS(ES+)m/e 203[MH]+，205[MH]+，207[MH]+。b)6-氯代-7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
搅拌来自上面的3，6-二氯代-4-环丁基哒嗪(3.0g，14.7mmol)、2-氟代苯酰肼(3.0g，19.5mmol)和三乙胺盐酸盐(3.0g，21.8mmol)在对-二甲苯(50ml)中的混合物并在氮气流中回流加热20小时。冷却中真空除去挥发物。使残留物在二氯甲烷和水之间分配。通过加入固体碳酸钾碱化该水液。在此阶段经过滤移出一些深色不溶性物质。用二氯甲烷(x2)进一步提取该水液。干燥(硫酸镁)合并的提取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用20％→30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到为浅棕色固体的标题化合物(2.2g，49％)。对于该标题化合物的数据：1HNMR(250MHz，CDCl3)δ1.85-2.08(1H，m)，2.08-2.30(3H，m)，2.38-2.64(2H，m)，3.62-3.84(1H，m)，7.19-7.46(2H，m)，7.46-7.67(1H，m)，7.80-7.96(1H，m)，7.99(1H，s)；MS(ES+)m/e 303[MH]+，305[MH]+。c)7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
向(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(0.123g，1.09mmol，采用EP-A-421210中所述条件制备)在DMF(15ml)的溶液中加入氢化钠(0.044g，60％分散于油中，1.1mol eq.)，于室温下搅拌该反应混合物30分钟。30分钟后，加入作为在DMF(15ml)中的溶液的前述产物(0.3g，0.99mmol)，于室温下搅拌该反应混合物2小时。用水(100ml)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(4×100ml)提取水液。干燥(硫酸钠)合并的提取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用在二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱剂，得到所需产物(0.294g，78％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.82-2.00(1H，m)，2.00-2.26(3H，m)，2.26-2.48(2H，m)，3.53-3.70(1H，m)，3.84(3H，s)，5.47(2H，s)，7.22-7.42(2H，m)，7.50-7.64(1 H，m)，7.76-7.96(3H，m)；MS(ES+)m/e 380[MH]+。实测值C，60.21；H，4.77；N，25.66％。C19H18FN7O的分析计算值C，60.15；H，4.78；N，25.84％。
实施例27-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)、b)和c)中所述的方法，用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(采用EP-A-421210中所述条件制备)代替(步骤c)中的(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.74-1.87(1H，m)，1.94-2.08(1H，m)，2.14-2.34(4H，m)，3.50-3.64(1H，m)，3.87(3H，s)，5.30(2H，s)，7.41-7.51(2H，m)，7.62-7.70(1H，m)，7.96-8.03(1H，m)，8.14(1H，s)，8.50(1H，s)；MS(ES+)m/e 380[MH]+。实施例37-环丁基-3-(3-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)、b)和c)中所述的方法，用3-氟代苯酰肼代替步骤b)中的2-氟代苯酰肼制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ1.74-1.90(1H，m)，1.94-2.12(1H，m)，2.12-2.36(4H，m)，3.51-3.69(1H，m)，3.93(3H，s)，5.70(2H，s)，7.36-7.47(1H，m)，7.62-7.72(1H，m)，8.00(1H，s)，8.14-8.32(3H，m)；MS(ES+)m/e 380[MH]+。
实施例47-环丁基-3-(4-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)、b)和c)中所述的方法，用4-氟代苯酰肼代替步骤b)中的2-氟代苯酰肼制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ1.98-2.12(1H，m)，2.18-2.32(1H，m)，2.32-2.55(4H，m)，3.72-3.90(1H，m)，4.17(3H，s)，5.90(2H，s)，7.62-7.76(2H，m)，8.27(1H，s)，8.40(1H，s)，8.64-8.74(2H，m)；MS(ES+)m/e380[MH]+。
实施例57-环丁基-3-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)、b)和c)中所述的方法，用2，4-二氟代苯酰肼代替步骤b)中的2-氟代苯酰肼制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ1.72-1.90(1H，m)，1.90-2.12(1H，m)，2.12-2.36(4H，m)，3.50-3.68(1H，m)，3.82(3H，s)，5.50(2H，s)，7.30-7.42(1H，m)，7.52-7.64(1H，m)，7.93-8.12(2H，m)，8.20(1H，s)；MS(ES+)m/e 398[MH]+。实施例67-环丁基-3-(3，5-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)3-氯代-4-环丁基-6-肼基哒嗪
将3，6-二氮代-4-环丁基哒嗪(10g，0.049mol)和肼水合物(14ml，0.30mol)在二氧六环(125ml)中回流加热24小时。冷却下从反应物中结晶出所需的异构体并过滤收集(4.8g，49％)。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ1.68-1.86(1H，m)，2.00-2.11(3H，m)，2.29-2.38(2H，m)，3.52-3.61(1H，m)，4.35(2H，br)，6.99(1H，s)，8.06(1H，br)；MS(ES+)m/e 198[MH]+，200[MH]+。b)N-(6-氯代-5-环丁基哒嗪-3-基)-N’-(3，5-二氟代-亚苄基)肼
将3-氯代-4-环丁基-6-肼基哒嗪(0.502g，2.53mmol)和3，5-二氟代苯甲醛(285ml，2.78mmol)在0.2M盐酸(10ml)中搅拌2小时。然后过滤收集该产物并干燥(0.81g，99％)。MS(ES+)323[MH]+，325[MH]+。c)6-氯代-7-环丁基-3-(3，5-二氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
将在乙醇(15ml)中的氯化铁(3.423g，12.66mmol)滴加到N-(6-氯代-5-环丁基哒嗪-3-基)-N’-(3，5-二氟代亚苄基)肼(0.816g，2.53mmol)的乙醇溶液(35ml)中并于70℃加热。3小时后，使该反应混合物在二氯甲烷(250ml)和盐水(250ml)之间分配。干燥(硫酸镁)有机相，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，得到标题的肼(0.51g，63％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)1.84-2.08(1H，m)，2.08-2.36(3H，m)，2.42-2.68(2H，m)，3.65-3.87(1H，m)，6.88-7.06(1H，m)，8.01(1H，s)，8.04-8.21(2H，m)。MS(ES+)321[MH]+，323[MH]+。d)7-环丁基-3-(3，5-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
向(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(0.099g，0.879mmol，采用EP-A-421210中所述条件制备)在DMF(15ml)的溶液中加入氢化钠(0.035g，60％分散于油中，1.1mol eq.)，于室温下搅拌该反应混合物30分钟。此后，加入作为在DMF(15ml)中的溶液的前述产物(0.256g，0.799mmol)，于室温下搅拌该反应混合物2小时。用水(100ml)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(4×100ml)提取水液。干燥(硫酸钠)合并的提取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用在二氯甲烷中的3％甲醇作为洗脱剂，得到所需产物(0.120g，38％)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.86-2.02(1H，m)，2.08-2.25(3H，m)，2.32-2.46(2H，m)，3.56-3.70(1H，m)，4.01(3H，s)，5.64(2H，s)，6.92-7.01(1H，m)，7.90(1H，s)，7.94(1H，s)，8.03-8.12(2H，m)；MS(ES+)m/e 398[MH]+。
实施例73-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)中所述的方法，用1-甲基环丁烷羧酸(Journalof Organometallic Chemistry，1988，352，263-272)代替环丁烷羧酸，及采用实施例6步骤a)、b)、c)和d)中所述的方法，用2，4-二氟代苯甲醛代替步骤b)中的3，5-二氟代苯甲醛制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.52(3H，s)，1.78-1.92(1H，m)，2.04-2.26(3H，m)，2.34-2.46(2H，m)，3.88(3H，s)，5.47(2H，s)，7.00-7.15(2H，m)，7.74(1H，s)，7.83-7.93(2H，m)；MS(ES+)m/e 412[MH]+。
实施例87-环丁基-3-(3，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)和实施例6步骤a)、b)、c)和d)所述的方法，用3，4-二氟代苯甲醛代替步骤b)中的3，5-二氟代苯甲醛制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.86-2.00(1H，m)，2.06-2.24(3H，m)，2.30-2.46(2H，m)，3.57-3.70(1H，m)，4.00(3H，s)，5.62(2H，s)，7.32-7.40(1H，m)，7.90(1H，s)，7.96(1H，s)，8.20-8.80(1H，m)，8.32-8.40(1H，m)；MS(ES+)m/e 398[MH]+。
实施例97-环丁基-3-(2，3-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)和实施例6步骤a)、b)、c)和d)所述的方法，用2，3-二氟代苯甲醛代替步骤b)中的3，5-二氟代苯甲醛制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.86-1.98(1H，m)，2.04-2.24(3H，m)，2.30-2.44(2H，m)，3.58-3.70(1H，m)，3.90(3H，s)，5.50(2H，s)，7.26-7.34(1H，m)，7.34-7.46(1H，m)，7.62-7.80(1H，m)，7.88(1H，s)，7.92(1H，s)；MS(ES+)m/e 398[MH]+。
实施例107-环丁基-3-(2，6-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)和实施例6步骤a)、b)、c)和d)所述的方法，用2，6-二氟代苯甲醛代替步骤b)中的3，5-二氟代苯甲醛制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.86-1.96(1H，m)，2.04-2.24(3H，m)，2.30-2.42(2H，m)，3.56-3.68(1H，m)，3.84(3H，s)，5.42(2H，s)，7.08-7.16(2H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.88(2H，m)；MS(ES+)m/e 398[MH]+。实施例117-环丁基-3-(2，5-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)和实施例6步骤a)、b)、c)和d)所述的方法，用2，5-二氟代苯甲醛代替步骤b)中的3，5-二氟代苯甲醛制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.86-1.98(1H，m)，2.04-2.24(3H，m)，2.30-2.46(2H，m)，3.56-3.70(1H，m)，3.90(3H，s)，5.48(2H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.60-7.68(1H，m)，7.88(1H，s)，7.92(1H，s)；MS(ES+)m/e 398[MH]+。
实施例123-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环己基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)3，6-二氯代-4-(1-甲基环己基)哒嗪
将浓硫酸(10.7ml，0.2mol)加入3，6-二氯代哒嗪(10g，67mmol)在水(250ml)中的溶液中。然后将该混合物加热至70℃，再加入1-甲基环己烷羧酸(9.67g，68mmol)。然后用1分钟加入硝酸银(2.3g，13.5mmol)的水溶液(5ml)，接着用20分钟加入在水(95ml)中的过硫酸铵(45.6g，0.2mol)。加入完毕后，再搅拌该反应物5分钟，然后使其冷却至室温。再将该混合物冷却至0℃(冰浴/水浴)并用浓氨水溶液碱化(内温＜10℃)。用二氯甲烷(3×350ml)提取该水相并用盐水(350ml)洗涤合并的提取物，干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用0→5％乙酸乙酯的二氯甲烷液作为洗脱剂，得到所需产物(5.93g)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.33-1.74(6H，m)，1.43(3H，s)，1.80-1.96(2H，m)，1.97-2.12(2H，m)，7.49(1H，s)；MS(ES+)m/e 249[MH]+，247[MH]+，245[MH]+。b)6-氯代-3-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环己基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
搅拌3，6-二氯代-4-(1-甲基环己基)哒嗪(1.29g，5.27mmol)、2，4-二氟代苯甲酰肼(benzoic hydrazide)(1.72g，10mmol)和三乙胺盐酸盐(1.09g，7.9mmol)在对-二甲苯(5ml)中的混合物并回流加热24小时。冷却，真空除去挥发物。使残留物在二氯甲烷(100ml)、水(100ml)和碳酸氢钠(100ml)之间分配。通过过滤除去不溶性固体。分离各层，用二氯甲烷(2×100ml)进一步提取该水液。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用0％→25％乙酸乙酯的二氯甲烷液洗脱，得到所需产物(0.74g)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.34-1.74(6H，m)，1.50(3H，s)，1.90-2.15(4H，m)，7.01-7.14(2H，m)，7.87-7.98(1H，m)，8.18(1H，s)；MS(ES+)m/e 365[MH]+，363[MH]+。c)3-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环己基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
于室温及氮气下，将氢化钠(60％分散于油中，13mg，0.33mmol)加入(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(采用EP-A-421210中所述条件制备，37mg，0.33mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌的溶液中。将该溶液搅拌30分钟后，加入在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的6-氯代-3-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环己基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(100mg，0.275mmol)，并进一步搅拌该混合物60分钟。用水(20ml)使该反应猝灭并再搅拌60分钟。过滤收集沉淀的固体并用水洗涤。使该固体溶于二氯甲烷(20ml)中，过滤并蒸发。残留物经从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(38mg)：m.p.＝196℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.32(3H，s)，1.33-1.66(6H，m)，1.72-1.81(2H，m)，1.93-2.03(2H，m)，3.87(3H，s)，5.50(2H，s)，7.00-7.14(2H，m)，7.83-7.90(1H，m)，7.91(1H，s)，8.00(1H，s)；MS(ES+)m/e 440[MH]+。实测值C，59.74；H，5.23；N，22.10。C22H23F2N7O的分析计算值C，60.13；H，5.27；N，22.31％。
实施例133-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环己基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例12步骤c)中所述的方法，用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(采用EP-A-421210中所述条件制备)代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.＝156℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.36(3H，s)，1.37-1.66(6H，m)，1.74-1.84(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，3.93(3H，s)，5.44(2H，s)，6.99-7.11(2H，m)，7.96(1H，s)，7.97-8.03(1H，m)，8.04(1H，s)；MS(ES+)m/e 440[MH]+；实测值C，60.48；H，5.08；N，22.39。C22H23F2N7O的分析计算值C，60.13；H，5.27；N，22.31％。
实施例147-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤c)中所述的方法，用(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(采用EP-A-91130中所述条件制备)代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.＝184-186℃；1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.80(1H，m)，1.99(1H，m)，2.18(4H，m)，3.55(1H，m)，3.82(3H，s)，5.23(2H，s)，6.25(1H，s)，7.44-7.51(2H，m)，7.65(2H，m)，7.99(1H，m)，8.18(1H，s)；MS(ES+)m/e 379[MH]+；实测值C，62.81；H，4.69；N，21.68。C20H19FN6O.0.2H2O的分析计算值C，62.88；H，5.12；N，22.00％。实施例157-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤c)中所述的方法，用(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.＝150℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.92(1H，m)，2.16(3H，m)，2.40(2H，m)，2.44(3H，s)，3.63(1H，m)，5.36(2H，s)，6.01(1H，s)，7.25-7.36(2H，m)，7.55(1H，m)，7.82(1H，s)，7.89(1H，m)；MS(ES+)m/e 380[MH]+；实测值C，62.99；H，4.74；N，18.09。C20H18FN5O的分析计算值C，63.32；H，4.74；N，18.46％。
实施例167-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤c)中所述的方法，用(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.＝173℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.89(1H，m)，2.10(3H，m)，2.32(2H，m)，3.61(1H，m)，3.65(3H，s)，5.40(2H，s)，6.94(1H，s)，7.06(1H，s)，7.26-7.36(2H，m)，7.55(1H，m)，7.82(1H，s)，7.92(1H，m)；MS(ES+)m/e 379[MH]+。
实施例177-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤c)中所述的方法，用(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.＝228℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.91(1H，m)，2.10(3H，m)，2.32(2H，m)，3.56(1H，m)，3.71(3H，s)，5.54(2H，s)，7.25-7.37(2H，m)，7.56(1H，m)，7.85(1H，s)，7.89(1H，m)，8.18(1H，s)；MS(ES+)m/e 380[MH]+。实测值C，59.70；H，4.74；N，25.50。C19H18FN6O的分析计算值C，60.15；H，4.78；N，25.84％。
实施例183-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪0.9水合物a)4-溴代-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮
将肼水合物(28ml，576mmol)滴加到溴代马来酸酐(100g，565mmol)的THF(1L)在冰浴上冷却的搅拌溶液中，以使内温不超过10℃。加入该肼后，将该混合物回流18小时。蒸发除去溶剂，通过与甲苯共沸干燥残留物。研磨该残留物并用乙醚洗涤，得到为橙色固体的标题化合物(83g，77％)。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ7.68(1H，br s)。MS(ES+)m/e 193[MH]+，191[MH]+。该物质可不经进一步纯化而使用。b)3，6-二氯代-4-(噻吩-2-基)哒嗪
将4-溴代-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(9g，47mmol)、2-噻吩硼酸(7g，55mmol)、碳酸钠(11.7g，110mmol)和四(三苯膦)钯(O)(5g)在DME(250ml)和水(100ml)中的混合物脱气，用氮气吹洗并回流18小时。蒸发除去溶剂，使残留物与甲苯共沸。用二氯甲烷(20ml)和磷酰氯(70ml)稀释生成的固体并回流4小时。冷却该反应混合物，缓慢加入冰水，用碳酸氢钠水溶液碱化并用二氯甲烷提取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并浓缩。经快速柱层析干燥，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到为橙色固体的标题化合物(1.18g，11％)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.24(1H，dd，J5和4Hz)，7.65-7.68(2H，m)，7.80(1H，dd，J4和1Hz)。MS(ES+)m/e 231[MH]+，233[MH]+，235[MH]+。c)6-氯代-3-(2-氟代苯基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
在氮气下，将来自上面的3，6-二氯代-4-(噻吩-2-基)哒嗪(0.5g，2.1mmol)、2-氟代苯酰肼(0.66g，4.3mmol)和三乙胺盐酸盐(0.59g，4.3mmol)在对-二甲苯(10ml)中的混合物搅拌并加热回流30小时。冷却，真空除去挥发物。使残留物经硅胶层析部分纯化，用50％→66％→100％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(0.19g，26％)。MS(ES+)m/e 331[MH]+，333[MH]+。该物质可不经进一步纯化而使用。d)3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪0.9水合物
将氢化钠(0.04g，60％分散于油中，1mol eq)加入(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(0.11g，1.0mmol，采用EP-A-421210中所述条件制备)在DMF(5ml)中的溶液中，于室温下将该反应混合物搅拌30分钟。此后加入6-氯代-3-(2-氟代苯基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.19g，0.57mmol)，于室温下搅拌该反应混合物18小时。用水(70ml)稀释该反应混合物并收集沉淀物。通过在乙酸乙酯中沸腾来纯化固体并收集为黄色固体的标题化合物(0.01g，12％)。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ3.83(3H，s)，5.64(2H，s)，7.24(1H，dd，J4和4Hz)，7.44-7.55(2H，m)，7.66-7.71(1H，m)，7.82(1H，d，J5Hz)，7.96-8.01(3H，m)，8.23(1H，s)。 MS(ES+)m/e 408[MH]+ 。实测值C，53.81；H，3.62；N，23.42％。C19H14FN7OS·0.9(H2O)的分析计算值C，53.87；H，3.76；N，23.14％。m.p.189-190℃。
实施例193-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
如同实施例18步骤a)、b)、c)和d)制备该化合物，但用2，4-二氟代苯酰肼代替步骤c)中的2-氟代苯酰肼。分离出为黄色固体的标题化合物(0.01g)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.90(3H，s)，5.61(2H，s)，7.00-7.16(3H，m)，7.50(1H，d，J5Hz)，7.63(1H，d，J4Hz)，7.90-7.98(2H，m)，8.29(1H，s)。MS(ES+)m/e 426[MH]+。m.p.209-212℃。
实施例206-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-7-环丁基-3-(2，4-二氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)7-环丁基-3-(2，4-二氟代苯基)-6-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)、b)和c)中所述的方法，用2，4-二氟代苯酰肼代替步骤b)中的2-氟代苯酰肼，并用[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(如J.Org.Chem.，1986，1891中所述制备)代替步骤c)的(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.94(3H，m)，7.59(1H，m)，7.45(2H，m)，7.14(2H，m)，5.74(2H，s)，5.65(2H，s)，3.71(1H，m)，3.59(2H，t)，1.90-2.46(6H，m)，0.93(2H，t)，0.00(9H，m)；MS(ES+)m/e 563[MH]+。b)6-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-7-环丁基-3-(2，4-二氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
将7-环丁基-3-(2，4-二氟代苯基)-6-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(187mg，0.333mmol)在5M盐酸(10ml)和乙醇(4ml)中的溶液于80℃加热过夜，然后真空浓缩除去溶剂。加入饱和碳酸钾溶液，然后用水稀释该混合物，过滤并用水和乙醚先后洗涤残留的固体，然后干燥。残留物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物(60mg，42％)。对于该标题化合物的数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ10.62(1H，br s)，7.85(2H，m)，7.56(1H，d，J 1.6Hz)，7.48(1H，br s)，7.32(2H，m)，7.00(2H，m)，5.65(2H，s)，3.54(1H，m)，2.24(2H，m)，2.01(3H，m)，1.80(1H，m)；MS(ES+)m/e 433[MH]+。
实施例213-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)4-溴代-3，6-二氯代哒嗪
搅拌4-溴代-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(实施例18，步骤a)(10g，52mmol)在磷酰氯(100ml)中的溶液并在氮气下于100℃加热16小时。冷却，真空除去过量的磷酰氯。使残留物与甲苯(x2)共沸，然后溶于二氯甲烷/水中。用碳酸氢钠(固体)小心碱化该混合物。必须进一步稀释该混合物，以得到两个澄清的层。分离两层，用二氯甲烷(x3)提取水层。干燥(硫酸钠)合并的提取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到为无色固体的标题哒嗪(5.0g，42％)。1HNMR(250MHz，CDCl3)7.68(br s)。MS(ES+)230[MH]+，228[MH]+。b)3，6-二氯代-4-(吡咯烷-1-基)哒嗪
于室温及氮气下，将吡咯烷(3.36ml，40mmol)加入4-溴代-3，6-二氯代哒嗪(8.3g，36mmol)和碳酸钾(13.8g，0.1mol)在干燥DMF(100ml)中的搅拌溶液/悬浮液中。于室温下搅拌该混合物16小时，然后于60℃搅拌3小时。将该反应物倾入水(250ml)中。用乙酸乙酯(x3)提取水液。干燥(硫酸镁)合并的提取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用0.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为无色油状的标题哒嗪(7.2g，92％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.00-2.05(4H，m)，3.61-3.69(4H，m)，6.46(1H，s)。MS(ES+)218[MH]+，220[MH]+。c)3-氯代-6-肼基-4-(吡咯烷-1-基)哒嗪
将3，6-二氯代-4-(吡咯烷-1-基)哒嗪(7.2g，33mmol)和肼水合物(9.96g，0.2mol)在二氧六环(130ml)中加热回流6小时。冷却，从反应物中结晶并经过滤收集所需异构体(4.1g，58％)。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)1.79-1.84(4H，m)，3.25-3.40(4H，m)，4.12(2H，br)，6.09(1H，s)，7.47(1H，s)。MS(ES+)214[MH]+，216[MH]+。d)N-[6-氯代-5-(吡咯烷-1-基)-哒嗪-3-基]-N’-(2，4-二氟代亚苄基)肼
将3-氯代-6-肼基-4-(吡咯烷-1-基)哒嗪(1.06g，4.9mmol)和2，4-二氟代苯甲醛(437ml，4.9mmol)在0.2M盐酸(30ml)中搅拌2小时。然后过滤收集沉淀的亚胺并干燥(1.37g，92％)。MS(ES+)338[MH]+，340[MH]+。e)6-氯代-3-(2，4-二氟代苯基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
将在乙醇(30ml)中的氯化铁(4.74g，17.5mmol)滴加到前述亚胺(1.06g，3.5mmol)在乙醇(60ml)中的溶液中并于60℃加热。6小时后，使该反应混合物在二氯甲烷(250ml)和盐水(250ml)之间分配。干燥(硫酸镁)有机相，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，得到标题的哒嗪(0.7g，66％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)2.02-2.08(4H，m)，3.53-3.58(4H，m)，6.98-7.09(2H，m)，7.46-7.56(1H，m)，7.81-7.92(1H，m)。MS(ES+)336[MH]+，338[MH]+。f)3-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
于室温下，将氢化钠(60％分散于油中，16mg，0.41mmol)加入(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(采用EP-A-421210中所述条件制备，38mg，0.33mmol)在无水DMF(2ml)中的溶液中。于室温下1小时后，加入6-氯代-3-(2，4-二氟代苯基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(102mg，0.30mmol)，搅拌该反应物18小时。使残留物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷(2×100ml)进一步提取水液。干燥(硫酸钠)合并的提取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用0-2％乙酸乙酯-甲醇洗脱，得到标题的哒嗪(42mg，30％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)1.73-1.78(4H，m)，3.51-3.55(4H，m)，3.93(3H，s)，5.40(2H，s)，6.65(1H，s)，6.95-7.03(2H，m)，7.92-7.94(1H，m)，8.04(1H，s)，MS(ES+)413[MH]+。
实施例223-(2，4-二氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
如实施例21步骤f)中所述，用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(EP-A-421210)代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)1.95-2.00(4H，m)，3.46-3.52(4H，m)，3.86(3H，s)，5.47(2H，s)，6.70(1H，s)，6.95-7.11(2H，m)，7.78-7.87(1H，m)，7.90(1H，s)。MS(ES+)413[MH]+。
实施例233-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
类似于实施例21步骤d)、e)和f)中所述方法，用2-氟代苯甲醛代替步骤d)中的2，4-二氟代苯甲醛以及用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(EP-A-421210)代替步骤f中的(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备，得到标题的哒嗪。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)2.06-2.20(4H，m)，3.68-3.74(4H，m)，4.00(3H，s)，5.72(2H，s)，7.07(1H，s)，7.60-7.70(2H，m)，7.81-7.87(1H，m)，8.05-8.11(1H，m)，8.17(1H，s)。MS(ES+)395[MH]+。实施例247-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
用实施例1步骤c)中所述方法，用(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.＝176℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.87(1H，m)，2.10(3H，m)，2.36(2H，m)，3.59(1H，m)，3.64(3H，s)，5.28(2H，s)，6.82(1H，s)，7.26-7.36(2H，m)，7.39(1H，s)，7.53(1H，m)，7.76(1H，s)，7.92(1H，m)。MS(ES+)m/e 379[MH]+。
实施例257-(1-氟代环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)3-氯代-6-肼基-4-(三甲基甲硅烷基)哒嗪
向3，6-二氯代-4-(三甲基甲硅烷基)哒嗪(9.67g，43.7mmol)(Turck等，J.Heterocycl.Chem.，1990，27，1377；采用Trecourt等，J.Heterocycl.Chem.，1995，32，1057中所述方法制备)在THF中的1.0M肼溶液(131ml，131mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(7.5ml，43.8mmol)，在氮气下将该混合物回流搅拌68小时。使该混合物冷却，加入硅胶并真空蒸发溶剂。然后残留物经快速层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1.24g(13％)6-氯代-3-肼基-4-(三甲基甲硅烷基)哒嗪和6.34g(67％)标题化合物，为黄棕色固体；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.39(9H，s)，3.96(2H，br s)，6.24(1H，br s)，7.08(1H，s)。b)3-氯代-6-[2-(2-氟代苯甲酰基)肼基]-4-(三甲基甲硅烷基)哒嗪
用13分钟向3-氯代-6-肼基-4-(三甲基甲硅烷基)哒嗪(6.34g，29.3mmol)和无水三乙胺(4.9ml，35.2mmol)在无水乙醚(100ml)中的搅拌混合物(在氮气下冷却至-4℃)中滴加2-氟代苯甲酰氟(3.5ml，29.4mmol)并维持温度低于5℃。然后于0-5℃搅拌该粘性混合物30分钟，再用无水甲醇(1ml)猝灭。用己烷(100ml)稀释该混合物并过滤。用乙醚(2×25ml)，接着用水(100ml)洗涤收集的固体，然后溶于二氯甲烷(300ml)和甲醇(20ml)中，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发，得到9.72g(98％)为浅棕色固体的标题化合物；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.36(9H，s)，7.07(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝11.7和8.2Hz)，7.30(1H，t，J＝7.6Hz)，7.55(1H，m)，8.00(1H，br s)，8.07(1H，td，J＝7.7和1.8Hz)，9.19(1H，br s)；MS(ES+)m/e 339/341[MH]+，217/219[M-COC6H4F+2H]+。c)6-氯代-3-(2-氟代苯基)-7-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
用21分钟向3-氯代-6-[2-(2-氟代苯甲酰基)肼基]-4-(三甲基甲硅烷基)哒嗪(9.72g，28.7mmol)和1，2-二溴代四氟乙烷(18.68g，57.4mmol)在无水乙腈(170ml)中的搅拌悬浮液(在氮气下冷却至1℃)中分次加入固体三苯膦(30.10g，115mmol)，并维持温度低于5℃。于2℃搅拌该混合物10分钟，然后用18分钟滴加无水三乙胺(32.0ml，230mmol)，并维持温度低于6℃。然后在氮气下，于0-3℃搅拌该混合物85分钟。再用二氯甲烷(150ml)稀释该混合物并用水(200ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层并真空蒸发。残留物经快速层析(硅胶，20-40％乙酸/己烷)纯化，得到7.67g(83％)为白色固体的标题化合物；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.48(9H，s)，7.30(1H，dd，J＝10.1和8.8Hz)，7.36(1H，td，J＝7.6和1.1Hz)，7.58(1H，m)，7.90(1H，td，J＝7.3和1.8Hz)，8.30(1H，s)；MS(ES+)m/e 321/323[MH]+。d)6-氯代-3-(2-氟代苯基)-7-(1-羟基环丁基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
在氮气下，向6-氯代-3-(2-氟代苯基)-7-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(1.04g，3.24mmol)在无水THF(15ml)中的搅拌溶液中加入环丁酮(1.21ml，16.2mmol)，接着加入固体四丁基二氟代三苯基锡酸铵(0.410g，0.650mmol)。蒸干烧瓶并再用氮气充填4次，然后于室温下搅拌5.75小时。加入更多的四丁基二氟代三苯基锡酸铵(0.403g，0.639mmol)并再搅拌该混合物36小时。然后使该混合物在二氯甲烷(75ml)和水(75ml)之间分配。用二氯甲烷(2×50ml)进一步提取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机提取物并真空蒸发。残留物经快速层析(硅胶，70-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.2634g(26％)为米色固体的标题化合物；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.81(1H，m)，2.27(1H，m)，2.52(2H，m)，2.72(2H，m)，2.87(1H，s)，7.30(1H，t，J＝9.3Hz)，7.36(1H，t，J＝7.5Hz)，7.58(1H，m)，7.88(1H，td，J＝7.3和1.8Hz)，8.12(1H，s)；MS(ES+)m/e 319/321[MH]+，249。e)7-(1-氟代环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
于氮气下，向(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(0.2206g，1.95mmol)在无水DMF(6ml)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％分散于油中，77.7mg，1.94mmol)并于室温下将该混合物搅拌20分钟。然后在冰水浴上冷却该混合物，用5分钟滴加6-氯代-3-(2-氟代苯基)-7-(1-羟基环丁基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.2573g，0.807mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液。在氮气下搅拌该混合物20分钟，然后倾入饱和氯化铵水溶液(50ml)、饱和氯化钠水溶液(25ml)和二氯甲烷(75ml)中。用二氯甲烷(2×50ml)进一步提取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机提取物并真空蒸发。残留物经快速层析(硅胶，3-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.2793g为无色固体的3-(2-氟代苯基)-7-(1-羟基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(混有约20％的(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇原料)；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.74(1H，m)，2.17(1H，m)，2.43(2H，m)，2.60(2H，m)，3.82(3H，s)，5.58(2H，s)，7.27(1H，t，J＝9.6Hz)，7.36(1H，t，J＝7.5Hz)，7.58(1H，m)，7.82(1H，m)，7.85(1H，s)，8.01(1H，s)；MS(ES+)m/e 396[MH]+，114。
于氮气下，向以上物质(0.2094g)在无水二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液(冷却至-78℃)中滴加二乙基氨基三氟化硫(DAST)(77.0ml，0.582mmol)，于＜-70℃搅拌该混合物。在40、70和110分钟后，分别滴加更多的DAST(2×77.0ml，0.582mmol和40ml，0.303mmol)。再过40分钟后，于＜-70℃进一步搅拌该混合物40分钟，然后在饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和二氯甲烷(40ml)之间分配。用更多的二氯甲烷(2×30ml)提取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机提取物并真空蒸发。残留物经快速层析(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.1249g(52％)为白色固体的标题化合物；m.p.154-162℃(二氯甲烷-乙酸乙酯-乙烷)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60(1H，m)，1.96(1H，m)，2.51(2H，m)，2.86(2H，m)，3.78(3H，s)，5.55(2H，s)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(1H，t，J＝9.8Hz)，7.70(1H，m)，7.93(1H，m)，7.94(1H，s)，8.59(1H，d，J＝3.0Hz)；MS(ES+)m/e 398[MH]+，378[M-HF+H]+。实测值C，57.61；H，4.18；N，24.47％。C19H17F2N7O的分析计算值C，57.43；H，4.31；N，24.67％。
实施例267-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤c)中所述的方法，用(2-甲基-2H-吡唑-3-基)甲醇(采用EP-A 91130中所述的条件制备)代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.＝184-186℃；1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.80(1H，m)，1.99(1H，m)，2.21(4H，m)，3.57(1H，m)，3.80(3H，s)，5.39(2H，s)，6.29(1H，s)，7.37(1H，s)，7.48(2H，m)，7.64(1H，m)，7.96(1H，m)，8.18(1H，s)；MS(ES+)m/e 379[MH]+。实施例277-(2，2-二甲基丙基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)7-溴代-6-氯代-3-(2-氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
将四丁基二氟代三苯基锡酸铵(6.8g，10.8mmol)加入6-氯代-3-(2-氟代苯基)-7-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(3.17g，9.88mmol，如实施例25步骤c)制备)和1，2-二溴代四氟代乙烷(6.0ml，50mmol)在无水THF(75ml)中的悬浮液中，在室温及氮气下，搅拌该混合物18小时。用二氯甲烷(100ml)稀释该混合物，过滤并浓缩滤液。经硅胶快速柱层析，用50-100％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到7-溴代-6-氯代-3-(2-氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(2.84g，88％)，为灰白色固体；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.31(1H，dd，J＝10和10Hz)，7.36(1H，ddd，J＝8，8和1Hz)，7.57-7.63(1H，m)，7.87(1H，ddd，J＝7，7和2Hz)，8.49(1H，s)；MS(ES+)m/e 327/329/331[MH]+。b)7-溴代-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
于室温及氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的甲苯溶液(16.8ml，0.5M，8.4mmol)加入(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(0.95g，8.4mmol)在无水THF(30ml)中的搅拌溶液中。20分钟后，将该悬浮液冷却至0℃，滴加7-溴代-6-氯代-3-(2-氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(2.28g，6.96mmol)在无水THF(10ml)中的悬浮液。于0℃搅拌该混合物3小时，然后倾入冰水(400ml)中，用饱和氯化铵水溶液(100ml)稀释并用二氯甲烷-甲醇(9∶1，3×1000ml)提取。干燥(硫酸钠)提取物，过滤并浓缩。经硅胶快速柱层析，用3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为黄色固体的7-溴代-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(1.45g，52％)；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s)，5.54(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝10和10Hz)，7.37(1H，ddd，J＝8.8和1Hz)，7.57-7.63(1H，m)，7.86(1H，ddd，J＝8.8和2Hz)，7.90(1H，s)，8.41(1H，s)；MS(ES+)m/e 404/406[MH]+。c)7-(2，2-二甲基丙基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
于50℃及氮气下，将1，2-二溴代乙烷(0.03ml，10mol％)加入酸洗过的锌粉(0.45g，7.0mmol)在无水DMF(3ml)的搅拌悬浮液中。5分钟后，加入新戊基碘(1.0ml，7.5mmol)。搅拌该混合物2.5小时，得到灰绿色乳状液。于50℃及氮气下将7-溴代-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.35g，0.866mmol)、三-2-呋喃基膦(0.08g，40mol％)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.04g，5mol％)在无水DMF(2ml)中的混合物搅拌15分钟，接着通过注射器加入有机锌试剂的溶液。2.5小时后，冷却该混合物，倾入水(100ml)中并用二氯甲烷(2×50ml)提取。干燥(硫酸钠)提取物，过滤并浓缩。经硅胶快速柱层析，用2％甲醇-二氟甲烷洗脱，得到棕色固体，将其从乙酸乙酯-乙醚中重结晶得到为米色粉末的7-(2，2-二甲基丙基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.199g，58％)；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.96(9H，s)，2.61(2H，s)，3.83(3H，s)，5.47(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝10和10Hz)，7.36(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.56-7.62(1H，m)，7.83(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.90(1H，s)；MS(ES+)m/e 396[MH]+。实测值C，59.66；H，5.69；N，24.41％。C20H22FN7O·0.4H2O的分析计算值C，59.66；H，5.71；N，24.35％。
实施例283-(2-氟代苯基)-7-(2-甲基丙基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例27步骤c)中所述的方法，用1-碘代-2-甲基丙烷代替新戊基碘制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.＝134-136℃(乙酸乙酯)；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.97(6H，d，J＝7Hz)，1.92-2.60(1H，m)，2.54(2H，d，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，5.49(2H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.56-7.62(1H，m)，7.83(1H，s)，7.83-7.87(1H，m)，7.89(1H，s)；MS(ES+)m/e 382[MH]+。实测值C，59.66；H，5.39；N，25.56％。C19H20FN7O的分析计算值C，59.83；H，5.29；N，24.71％。
实施例293-(2-氟代苯基)-7-(3-甲基丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例27步骤c)中所述的方法，用1-碘代-3-甲基丁烷代替新戊基碘制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.103-105℃(乙酸乙酯)；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝6Hz)，1.15-1.57(2H，m)，1.61-1.70(1H，m)，2.66(2H，dd，J＝8和8Hz)，3.85(3H，s)，5.50(2H，s)，7.24-7.30(1H，m)，7.35(1H，dd，J＝7和7Hz)，7.52-7.60(1H，m)，7.82-7.86(1H，m)，7.85(1H，s)，7.89(1H，s)；MS(ES+)m/e 396[MH]+。实测值C，60.56；H，5.61％。C20H22FN7O的分析计算值C，60.75；H，5.61％。
实施例307-环戊基甲基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)3-(2-氟代苯基)-7-碘代-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
于室温及氮气下，将6-氟代-3-(2-氟代苯基)-7-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(5.0g，15.6mmol，如实施例25步骤c)制备)和1，2-二碘代乙烷(14g，50mmol)在无水THF(150ml)中的溶液经导管加入三(二甲基氨基)-硫(三甲基甲硅烷基)二氟化物(5.0g，18mmol)在无水THF(200ml)中的搅拌悬浮液中。18小时后，用二氯甲烷(400ml)稀释该混合物并用水(300ml)和盐水(200ml)依次洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并浓缩。经硅胶快速柱层析，用3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到深棕色固体的6-氯代-3-(2-氟代苯基)-7-碘代-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(3.54g)。使其经受实施例27步骤b)中所述的条件得到为黄色固体的3-(2-氟代苯基)-7-碘代-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(1.32g，19％经两个步骤)；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.97(3H，s)，5.51(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.37(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.56-7.64(1H，m)，7.86(1H，ddd，J＝7，7和1Hz)，7.90(1H，s)，8.68(1H，s)；MS(ES+)m/e 452[MH]+。b)7-环戊基甲基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-l，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例27步骤c)中所述的方法，用环戊基甲基碘代替新戊基碘，并用3-(2-氟代苯基)-7-碘代-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪代替7-溴代-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.＝135-137℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.18-1.28(2H，m)，1.36-1.74(4H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.16-2.28(1H，m)，2.66(2H，d，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，5.49(2H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝7和7Hz)，7.50-7.60(1H，m)，7.82-7.86(2H，m)，7.89(1H，s)；MS(ES+)m/e 382[MH]+。实测值C，60.85；H，5.38％。C21H22FN7O·0.4H2O的分析计算值C，60.83；H，5.54％。实施例317-(3-苄氧基环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)顺-3-苄氧基-1-羟基环丁烷
于室温下，将3-苄氧基环丁烷-1-酮(0.92g，5.22mmol)(Ogura等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1984，57，1637-1642)和硼氢化钠(0.20g，5.29mmol)在乙醇(15ml)中的混合物搅拌3.5小时。过滤该混合物，用乙醇洗涤，并浓缩滤液。通过二氧化硅塞状柱过滤，用乙酸乙酯洗脱，得到为无色油状物的顺-3-苄氧基-1-羟基环丁烷(0.854g，92％)；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ1.75-2.00(2H，m)，2.65-2.79(2H，m)，3.62(1H，qn，J＝7Hz)，3.90(1H，宽qn，J＝7Hz)，4.41(2H，s)，7.23-7.47(5H，m)。b)顺-3-苄氧基-1-甲磺酰氧基环丁烷
于0℃及氮气下，将甲磺酰氯(0.44ml，5.7mmol)滴加到顺-3-苄氧基-1-羟基环丁烷(0.85g，4.77mmol)和三乙胺(1.0ml，7.2mmol)在干燥二氯甲烷(15ml)中的搅拌溶液中。于0℃搅拌白色的悬浮液1.5小时，然后倾入水(50ml)中并用二氯甲烷(2×30ml)提取。干燥(硫酸钠)提取物，过滤并浓缩。该油状物通过硅胶塞状柱过滤，用乙酸乙酯洗脱，得到为黄色油状物的顺-3-苄氧基-1-甲磺酰氧基环丁烷(1.27g，100％)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.26-2.39(2H，m)，2.77-2.91(2H，m)，2.97(3H，s)3.74(1H，qn，J＝7Hz)，4.42(2H，s)，4.68(1H，qn，J＝7Hz)，7.26-7.42(5H，m)。c)反-3-苄氧基-1-碘代环丁烷
在氮气下，将顺-3-苄氧基-1-甲磺酰氧基环丁烷(1.25g，4.8mmol)和碘化钠(2.16g，14.4mmol)在无水丙酮(20ml)中的溶液回流3.5天。冷却该混合物并用乙醚(150ml)稀释。过滤该悬浮液，浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中并通过硅胶塞状柱过滤，用乙酸乙酯洗脱，得到为橙色油状物的反-3-苄氧基-1-碘代环丁烷(1.19g，86％)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.54-2.65(2H，m)，2.94-3.04(2H，m)，3.85-4.06(2H，m)，4.40(2H，s)，7.26-7.3 8(5H，m)。d)7-(3-苄氧基环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例27步骤c)中所述的方法，用反-3-苄氧基-1-碘代环丁烷代替新戊基碘制备该化合物。经制备性薄层层析分离该化合物，用5％甲醇-二氯甲烷洗脱，然后经第二次制备性薄层层析，用2％乙醇-乙酸乙酯洗脱，用乙醚研磨得到反∶顺异构体的2.3∶1的混合物；1HNMR(360MHz，CDCl3)δ2.00-2.10和2.18-2.26(2H，m)，2.28-2.38和2.34-2.42(2H，m)，3.00-3.10和3.68-3.78(1H，m)，3.80和3.81(3H，s)，4.02-4.22(1H，m)，4.46和4.47(2H，s)，5.46和5.47(2H，s)，7.24-7.37(7H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.80-7.91(3H，m)；MS(ES+)m/e 486[MH]+。
实施例323-(2-氟代苯基)-7-(3-羟基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
于60℃及氮气下，将7-(3-苄氧基环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.04g，0.082mmol)、过量的甲酸胺(1.0g)、甲酸(1ml)和10％披钯炭(0.10g)的混合物搅拌18小时，然后冷却并浓缩。用二氯甲烷(20ml)稀释该残留物并用盐水(20ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并浓缩。经硅胶制备性薄层层析，用10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到回收的7-(3-苄氧基环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.016g，40％)和3-(2-氟代苯基)-7-(3-羟基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.009g，28％)，为白色固体。一种反∶顺异构体的3∶1的混合物；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.08-2.18、2.36-2.56和2.70-2.84(4H，m)，3.00-3.08和3.70-3.78(1H，m)，3.82(3H，s)，4.36-4.40和4.44-4.58(1H，m)，5.47(2H，s)，7.24-7.32(1H，m)，7.43-7.40(1H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.82-7.96(3H，m)；MS(ES+)m/e 396[MH]+。
实施例33和347-(1-氟代丁-3-烯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪和7-(3-氟代环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
于-78℃及氮气下，将二乙基氨基三氟化硫(0.025ml，0.17mmol)滴加到3-(2-氟代苯基)-7-(3-羟基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.033g，0.083mmol)在无水二氯甲烷(3ml)中的搅拌溶液中。于-78℃3.5小时后，加入另外的二乙基氨基三氟化硫(0.025ml，0.17mmol)。于-78℃再搅拌该混合物1.25小时，然后用10分钟温热至0℃，通过加入甲醇(2ml)使之猝灭。用水(20ml)稀释该混合物并用二氯甲烷(2×20ml)提取。干燥(硫酸钠)提取物，过滤并浓缩。经硅胶制备性薄层层析，用5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到两种产物。极性较低的物质为7-(1-氟代丁-3-烯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.0023g，7％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.59-2.87(2H，m)，3.85(3H，s)，5.13(1H，d，J＝18Hz)，5.16(1H，d，J＝10Hz)，5.30(2H，s)，5.49(1H，d，J＝13Hz)，5.54(1H，d，J＝13Hz)，5.64-5.85(2H，m)，7.29(1H，ddd，J＝8，8和1Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.55-7.62(1H，m)，7.84(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.80(1H，s)，8.15(1H，s)；MS(ES+)m/e 398[MH]+。极性较大的物质为7-(3-氟代环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.0014g，4％)，为一种反∶顺异构体的1∶1的混合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25-3.10(4H，m)，3.81和3.82(3H，s)，4.13-4.75(1H，m)，4.96-5.27(1H，m)，5.48和5.49(2H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.36(1H，ddd，J＝8，8和1Hz)，7.55-7.60(1H，m)，7.79-7.91(3H，m)；MS(ES+)m/e 398[MH]+。
实施例353-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-三氟代甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
于室温下，将碘代三氟代甲烷(2.0g，10mmol)鼓泡通入7-溴代-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.10g，0.25mmol)在干燥DMF(2ml)中的溶液中直至所需量的气体溶解。加入铜粉(0.16g，2.5mmol)，然后在密封管中、于80℃搅拌该混合物18小时。冷却该混合物，用二氯甲烷(50ml)稀释并过滤。用水(50ml)洗涤该滤液，然后干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。经制备性薄层层析，用3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为淡黄色固体的3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-三氟代甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.0061g，6％)；m.p.123-126℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.92(3H，s)，5.60(2H，s)，7.31(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.40(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.56-7.64(1H，m)，7.86-7.94(2H，m)，8.50(1H，s)；MS(ES+)m/e393[MH]+ 。
实施例363-(2-氟代苯基)-7-(4-甲基四氢吡喃-4-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)4-甲基四氢吡喃-4-甲酸
于＜10℃及氮气下，用10分钟将正丁基锂(21.1ml，33.8mmo)，1.6M在乙烷中)滴加到二异丙胺(4.7ml，33.8mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的搅拌溶液中。在加入时，于＜5℃及氮气下，加入在无水四氢呋喃(20ml)中的四氢吡喃-4-甲酸(J.Am.Chem.Soc.，1993，115，8407)。于室温下搅拌该混合物1小时，此后于＜5℃滴加甲基碘(2.4ml，38.4mmol)。于＜5℃搅拌该生成的溶液30分钟，使温热至室温，再搅拌3.5天。蒸发除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(100rnl)中并加入2N盐酸(100ml)。用二氯甲烷(3×100ml)提取水层，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到标题产物(1.4g)，其可不经纯化而用于下一步骤。对于该标题化合物的数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.00(3H，s)，1.47-1.58(2H，m)，2.06-2.11(2H，m)，3.49-3.60(2H，m)，3.78-3.86(2H，m)。b)3-(2-氟代苯基)-7-(4-甲基四氢吡喃-4-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)、b)和c)中所述的方法，用4-甲基四氢吡喃-4-甲酸代替步骤a)中的环丁烷甲酸制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.＝191℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.46(3H，s)，1.89-1.94(2H，m)，2.07-2.15(2H，m)，3.73-3.79(7H，m)，5.51(2H，s)，7.28-7.30(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.6Hz)，，7.57(1H，m)，7.84(1H，m)，7.88(1H，s)，7.95(1H，s)；MS(ES+)m/e 424[MH]+。实测值C，59.40；H，5.11；23.13％。C21H22FN7O2的分析计算值C，59.57；H，5.24；N，23.15％。
实施例373-(2-氟代苯基)-7-(4-甲基四氢吡喃-4-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)、b)和c)中所述的方法，用4-甲基四氢吡喃-4-甲酸(采用实施例36，步骤a)中所述方法制备)代替步骤a)中的环丁烷甲酸，并用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(采用EP-A-421210中所述条件制备)代替步骤c)的(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.154℃；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.46(3H，s)，1.93-1.99(2H，m)，2.09-2.20(2H，m)，3.77-3.80(4H，m)，3.93(3H，s)，5.44(2H，s)，7.23-7.37(2H，m)，7.49-7.58(1H，m)，7.91(1H，s)，7.97(1H，m)，8.04(1H，s)；MS(ES+)m/e 424[MH]+；实测值C，59.26；H，5.22；22.79％。C21H22FN7O2的分析计算值C，59.57；H，5.24；N，23.15％。
实施例38和397-(4，4-二氟代-1-甲基环己基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪和7-(4-氟代-1-甲基环己-3-烯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)3，6-二氯代-4-(1-甲基-4-氧代环己基)哒嗪
采用实施例1，步骤a)中所述的方法，用1-甲基-4-氧代环己烷甲酸(Aust.J.Chem.，1970，23，1005)代替环丁烷甲酸制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.63(3H，s)，2.23-2.38(4H，m)，2.46-2.55(4H，m)，7.51(1H，s)；MS(ES+)m/e 261[MH]+。b)3，6-二氯代-4-(4，4-二氟代-1-甲基环己基)哒嗪和3，6-二氯代-4-(4-氟代-1-甲基环己-3-烯基)哒嗪
于-78℃及氮气下，将二乙基氨基三氟化硫(1.2ml，9.13mmol)在无水二氯甲烷(60ml)中的溶液加入于-78℃、氮气下的3，6-二氯代-4-(1-甲基-4-氧代环己基)哒嗪(1.08g，4.15mmol)在无水二氯甲烷(140ml)中的溶液中。将该反应混合物缓慢温热至室温并搅拌5.5天。将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠和冰(250ml)中，分离并用二氯甲烷(2×50ml)萃取水层，合并有机层，用盐水(250ml)洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，其经硅胶层析纯化，用0％→20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.82g，70％)，为比率2.7∶1的混合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.50(2.2H，s)，1.54(0.8H，s)，1.84-2.79(7.3H，m)，5.20-5.29(0.2H，m)，7.38(0.2H，s)，7.46(0.8H，s)；MS(ES+)m/e 282[MH]+和m/e 262[MH]+。c)7-(4，4-二氟代-1-甲基环己基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪和7-(4-氟代-1-甲基环己-3-烯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1，步骤b)和c)中所述的方法，用3，6-二氯代-4-(4，4-二氟代-1-甲基环己基)哒嗪和3，6-二氯代-4-(4-氟代-1-甲基环己-3-烯基)哒嗪代替步骤b)中的3，6-二氯代-4-环丁基哒嗪制备该标题化合物。经HPLC分离该化合物。对于7-(4，4-二氟代-1-甲基环己基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的数据：m.p.＝135℃；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.42(3H，s)，1.82-2.08(6H，m)，2.16-2.34(2H，m)，3.78(3H，s)，5.53(2H，s)，7.25-7.40(2H，m)，7.58(1H，m)，7.84(1H，m)，7.89(1H，s)，8.02(1H，s)；MS(ES+)m/e458[MH]+。实测值C，55.36；H，5.00；N，18.96％。C22H22F3N7O.0.5EtOAc.1.0H2O的分析计算值C，55.48；H，5.43；N，18.87％。对于7-(4-氟代-1-甲基环己-3-烯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的数据：m.p.＝175℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.41(3H，s)，1.76-1.98(2H，m)，2.18-2.58(4H，m)，3.78(3H，s)，5.21-5.26(1H，m)，5.53(2H，s)，7.26-7.38(2H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.84(1H，m)，7.89(1H，s)，7.95(1H，s)；MS(ES+)m/e 438[MH]+。实施例407-(4，4-二氟代-1-甲基环己基)-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例38步骤a)、b)和c)中所述的方法，用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(采用EP-A-421210中所述的条件制备)代替步骤c)中的(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.193℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.43(3H，s)，1.88-2.12(6H，m)，2.26-2.39(2H，m)，3.92(3H，s)，5.45(2H，s)，7.24-7.35(2H，m)，7.51-7.56(1H，m)，7.94(1H，m)，7.97(1H，s)，8.04(1H，s)；MS(ES+)m/e 458[MH]+。实测值C，57.84；H，4.75；N，21.07％。C22H22F3N7O的分析计算值C，57.76；H，4.85；N，21.43％。
实施例413-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(3-氧代环丁基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)7-(3-苄氧基环丁基)-6-氯代-3-(2-氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1，类似于步骤a)和b)中所述的方法，用3-苄氧基环丁烷甲酸(Collect.Czech.Chem.Commun.，1982，47，2440)代替环丁烷甲酸制备该化合物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，CDCl3)，顺和反式异构体以58∶1的比率存在，δ2.06-2.51(2H，m)，2.63-2.91(2H，m)，3.13-3.25(1H，m)，3.81-4.25(1H，m)，4.50(2H，s)，7.28-7.36(7H，m)，7.54-7.61(1H，m)，7.88(1H，m)，7.97和8.03(1H，2s)；MS(ES+)m/e 409[MH]+。b)7-(3-苄氧基环丁基)-3-(2-氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮
将4N氢氧化钠(3ml，12mmol)加入7-(3-苄氧基环丁基)-6-氯代-3-(2-氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.98g，2.4mmol)在1，4-二氧六环(30ml)和水(8ml)中的溶液中，加热至回流18小时。蒸发溶剂，残留物溶于乙醚(50ml)和水(50ml)中并分离。用2N盐酸将水层酸化至pH2，过滤收集生成的固体，用水(50ml)洗涤，接着用乙醚(50nml)洗涤，于100℃真空干燥18小时。对于该标题化合物的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)，顺和反式异构体以4∶1的比率存在，δ1.95-2.03(1.6H，m)，2.31-2.38(0.4H，m)，2.50-2.56(0.4H，m)，2.68-2.76(1.6H，m)，3.05-3.13(1H，m)，3.65-3.73(0.2H，m)，4.06-4.15(0.8H，m)，4.46(2H，s)，6.80-6.87(2H，m)，7.22-7.37(6H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.63(0.8H，m)，7.68(0.2H，s)；MS(ES+)m/e 391[MH]+。c)3-(2-氟代苯基)-7-(3-羟基环丁基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮
将甲酸(8ml)加入7-(3-苄氧基-环丁基)-3-(2-氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮(0.64g，1.64mmol)和甲酸铵(1.034g，16.4mmol)在甲醇(40ml)中的溶液中。用氮气吹洗该溶液，加入10％披钯炭(0.3g)。于60℃及氮气下搅拌生成的溶液2小时。冷却该反应物，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到为白色固体的所需产物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，DMSO)顺式和反式异构体以5.5∶1的比例存在，δ1.89-1.98(1.7H，m)，2.21-2.29(0.3H，m)，2.40-2.48(0.3H，m)，2.55-2.65(1.7H，m)，2.88-3.00(1H，m)，4.06-4.14(0.85H，m)，4.20-4.30(0.15H，m)，7.38-7.47(2H，m)，7.60-7.65(1H，m)，7.80-7.85(1H，m)，7.97(0.85H，s)，8.12(0.15H，s)；MS(ES+)m/e 301[MH]+。d)3-(2-氟代苯基)-7-(3-氧代环丁基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮
将8N铬酸滴加到3-(2-氟代苯基)-7-(3-羟基环丁基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮(0.36g，1.2mmol)在丙酮(50ml)中的溶液中，直至出现过量(维持红色)。然后搅拌该反应物2小时，再加入异丙醇直至维持蓝色，无过量的铬酸存在。加入水(50ml)，用乙酸乙酯(4×50ml)提取水层，合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩得到为白色固体的所需产物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，DMSO)δ3.41(2H，s)，3.43(2H，s)，3.73-3.78(1H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.64-7.72(1H，m)，7.83-7.88(1H，m)，8.38(1H，s)；MS(ES+)m/e 299[MH]+。e)3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(3-氧代环丁基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
将氢化钠(60％分散于油中，62mg，1.54mmol)加入3-(2-氟代苯基)-7-(3-氧代环丁基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮(0.23g，0.7mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中，并于氮气下加热至80℃ 0.5小时。使该溶液冷却，然后加入5-氯代甲基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑一盐酸盐(根据EP-A-170073中所述条件制备)(0.14g，0.85mmol)。再于氮气下将该反应物加热至80℃ 18小时。使该溶液冷却，浓缩并将残留物经硅胶层析纯化，用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到为白色固体的所需产物。对于该标题化合物的数据：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.29-3.38(2H，m)，3.45-3.56(2H，m)，3.73-3.82(4H，m)，5.52(2H，s)，7.26-7.31(1H，m)，7.35-7.39(1H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.81-7.85(1H，m)，7.88(1H，s)，7.98(1H，s)；MS(ES+)m/e 394[MH]+。
实施例427-(3，3-二氟代环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
于-78℃及氮气下，将二乙基氨基三氟化硫(0.074ml，0.56mmol)在无水二氯甲烷(6ml)中的溶液加入3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(3-氧代环丁基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.1g，0.254mmol)在无水二氯甲烷(14ml)中的溶液中。使该反应混合物缓慢温热至室温并搅拌4天。该反应进行不完全，因此于-78℃加入另外0.037ml二乙基氨基三氟化硫(0.28mmol)。再于室温下2天后，仍有原料剩下，因此于-78℃加入另外0.074ml二乙基氨基三氟化硫(0.56mmol)。这样在10天期间总共加入5.5eq二乙基氨基三氟化硫。将该溶液加入饱和碳酸氢钠和冰(25ml)中，分离并用二氯甲烷(2×25ml)提取水层，合并有机层，用盐水(25ml)洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用0％→5％甲醇/二氯甲烷洗脱，并从乙酸乙酯/异己烷中重结晶，得到为浅橙色固体的标题化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.＝178℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70-2.78(2H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.47-3.50(1H，m)，3.80(3H，s)，5.50(2H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.80-7.85(1H，m)，7.89(1H，s)，7.90(1H，s)；MS(ES+)m/e 416[MH]+。实测值C，55.55；H，3.99；N，23.37％。C19H16F3N7O的分析计算值C，54.94；H，3.88；N，23.60％。
实施例433-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
采用实施例1步骤a)、b)和c)中所述的方法，用四氢-2-糠基乙酸代替步骤a)中的环丁烷甲酸制备该化合物。对于该标题化合物的数据：m.p.136-139℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.77(1H，m)，1.98(2H，m)，2.42(1H，m)，3.82(3H，s)，3.98(1H，q，J＝7.1 & 15.4Hz)，4.15(1H，m)，5.01(1H，t，J＝6.3Hz)，5.51(2H，q，J＝13.1 & 22.0Hz)，7.25-7.38(2H，m)，7.55(1H，m)，7.85(1H，m)，7.89(1H，s)，8.18(1H，s)；MS(ES+)m/e 396[MH]+。实施例447-(3-氟代苯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪
将7-溴代-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(50.2mg，0.124mmol)、3-氟代苯硼酸(24.7mg，0.177mmol)、磷酸钾(74.1mg，0.339mmol)和四(三苯膦)钯(O)(11.5mg，0.00995mmol)在无水DMF(3ml)中的搅拌混合物通过蒸发和用氮气再充入烧瓶4次使其脱气，然后在氮气下于100℃加热14.5小时。使该混合物在乙酸乙酯(20ml)和盐水(15ml)之间分配。用乙酸乙酯(2×20ml)进一步提取水层，真空蒸发合并的有机提取物。残留物经快速层析纯化(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷)，得到18.1mg(35％)的为白色固体的标题化合物：m.p.＝204-206℃(二氯甲烷-乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.70(3H，s)，5.54(2H，s)，7.18(1H，m)，7.28-7.40(4H，m)，7.46(1H，m)，7.58(1H，m)，7.86(1H，s)，7.88(1H，td，J＝7.5和1.8Hz)，8.08(1H，s)；MS(ES+)m/e 420[MH]+。
Claims (16)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z表示三氟代甲基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-氟代丁-3-烯基、环丁基、1-甲基环丁基、1-氟代环丁基、3-氟代环丁基、3，3-二氟代环丁基、3-羟基环丁基、3-苄氧基环丁基、3-氧代环丁基、1-甲基环己基、4，4-二氟代-1-甲基环己基、环戊基甲基、4-氟代环己-3-烯基、3-氟代苯基、四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、4-甲基四氢吡喃-4-基或噻吩-2-基；R1表示氢或氟代；和R2表示甲基-异噁唑基、甲基-吡唑基、甲基-咪唑基、苯并咪唑基或甲基三唑基；条件是，当Z表示1-甲基环丁基，R1表示氢和R2表示1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基或2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基时，则氟原子不在苯环的2-位上。
2.权利要求1的化合物，其中Z表示环丁基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2表示结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的环其中星号*表示该环连接于所述分子的残余部分的接触点。
4.权利要求3的化合物，其中R2表示如权利要求3中所述的结构(g)的环。
5.由式IIA表示的权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐：
其中R1如权利要求1所定义；和R3表示氢或氟代。
6.由式IIB表示的权利要求5的化合物及其药学上可接受的盐：
其中R1如权利要求1所定义；和R3如权利要求5所定义。
7.权利要求5或权利要求6的化合物，其中R3表示氢。
8.化合物选自：7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(3-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(4-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(3，5-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(3，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2，3-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2，6-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2，5-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环己基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-7-(1-甲基环己基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-7-环丁基-3-(2，4-二氟代苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2，4-二氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-氟代环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；及其药学上可接受的盐。
9.化合物选自：7-(2，2-二甲基丙基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-7-(2-甲基丙基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-7-(3-甲基丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基甲基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(3-苄氧基环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-7-(3-羟基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-氟代丁-3-烯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(3-氟代环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-三氟代甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；及其药学上可接受的盐。
10.化合物选自：3-(2-氟代苯基)-7-(4-甲基四氢吡喃-4-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-7-(4-甲基四氢吡喃-4-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(4，4-二氟代-1-甲基环己基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(4-氟代-1-甲基环己-3-烯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(4，4-二氟代-1-甲基环己基)-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(3-氧代环丁基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(3，3-二氟代环丁基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(3-氟代苯基)-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；及其药学上可接受的盐。
11.含有权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药用组合物。
12.权利要求1-10中任一项的化合物在用于治疗和/或预防焦虑症的药物生产中的用途。
13.权利要求1-10中任一项的化合物在用于治疗和/或预防惊厥的药物生产中的用途。
14.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括：(A)使式III化合物与式IV化合物反应：
其中Z、R1和R2如权利要求1中所定义；而L1表示合适的离去基团；或B)使式XI化合物(或它的1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮互变异构体)与式XII化合物反应：
其中Z、R1和R2如权利要求1中所定义，L3表示合适的离去基团；或(C)在硝酸银和过硫酸铵存在下，使式Z-CO2H化合物与式XIII化合物反应：
其中Z、R1和R2如权利要求1中所定义；或(D)在过渡金属催化剂存在下，使式XIV化合物与式XV化合物反应：
其中Z、R1和R2如权利要求1中所定义，M表示-B(OH)2或-Sn(Alk)3，其中Alk表示C1-6烷基，及L4表示合适的离去基团；或(E)使式XVII化合物：
与氟化剂反应，其中R1和R2如权利要求1中所定义；或(F)使式XVIII化合物：
其中R1和R2如权利要求1中所定义，与氟化剂反应；或(G)使其中Z代表3-氧代环丁基的式I化合物与氟化剂反应；或(H)氢解式XXI化合物：其中R1和R2如权利要求1中所定义；或(I)在过渡金属催化剂存在下，使式XXII化合物与式XXIII化合物反应：
其中Z、R1和R2如权利要求1中所定义，L5表示合适的离去基团，而E表示-B(OH)2或有机试剂的残余部分；或(J)使如上定义的式XXII化合物与碘代三氟甲烷反应。
15.治疗和/或预防焦虑症的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的如权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
16.治疗和/或预防惊厥的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的如权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
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