HRP20000492A2 - Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors - Google Patents

Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors Download PDF

Info

Publication number
HRP20000492A2
HRP20000492A2 HR20000492A HRP20000492A HRP20000492A2 HR P20000492 A2 HRP20000492 A2 HR P20000492A2 HR 20000492 A HR20000492 A HR 20000492A HR P20000492 A HRP20000492 A HR P20000492A HR P20000492 A2 HRP20000492 A2 HR P20000492A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
pyridazine
triazolo
ylmethoxy
triazol
Prior art date
Application number
HR20000492A
Other languages
English (en)
Inventor
William Robert Carling
Jose Luis Castro Pineiro
Ian James Colins
Alexander Richard Guiblin
Timothy Harrison
Andrew Madin
Kevin William Moore
Michael Geoffrey Neil Russel
Gayle Scott
Leslie Joseph Street
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9801233.9A external-priority patent/GB9801233D0/en
Priority claimed from GBGB9821517.1A external-priority patent/GB9821517D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of HRP20000492A2 publication Critical patent/HRP20000492A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Predmetni izum odnosi se na klasu supstituiranih derivata triazolo piridazina i na njihovu uporabu u liječenju. Još specifičnije, ovaj izum odnosi se na supstituirane 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin derivate, koji su ligandi za GABAA receptore i stoga su korisni u liječenju štetnih duševnih stanja.
Receptori za glavni inhibitorni neurotransmiter, gama-aminomaslačnu kiselinu (GABA), su podjeljeni na dvije glavne klase: (1) GABAA receptore, koji su članovi superfamilije ionskog kanala s otvorima sa ligandima; i (2) GABAb receptore, koji mogu biti članovi superfamilije receptora povezanih s G-proteinom. Zato što je cDNA koja enkodira individualne GABAA receptorske podgrupe klonirana, broj poznatih članova familije sisavaca sada sadrži najmanje šest α podgrupa, četiri β podgrupe, tri γ podgrupe, jednu δ podgrupu, jednu ε podgrupu i dvije ρ podgrupe.
Iako znanje o raznovrsnosti GABAA familije genskih receptora predstavlja veliki korak prema našem razumijevanju ovog ionskog kanala s otvorima sa ligandima, saznanje o brojnosti i raznovrsnosti podtipova je još uvijek u ranoj fazi. Ima naznaka da α podgrupa, β podgrupa i γ podgrupa čine minimalni zahtjev za formiranje potpuno funkcionalan GABAA receptor ekspresiran tranzientnom transfekcijom cDNA na stanice. Kakoje gore naznačeno, δ, ε i ρ podgrupe također postoje, ali su nazočni samo u manjoj mjeri u GABAA receptorskim populacijama.
Studije veličine receptora i vizualizacija elektronskom mikroskopijom dovode do zaključka da, kao drugi članovi familije ionskog kanala s otvorima sa ligandima, prirodni GABAA receptor postoji u pentameričkoj formi. Odabir najmanje jedne α, jedne β i jedne γ podgrupe iz repertoara od sedamnaest dopušta mogućnost postojanja više od 10,000 kombinacija pentameričkih podgrupa. Štoviše, ovaj izračun zanemaruje dodatne permutacije koje bi bile moguće da raspored podgrupe oko ionskog kanala nema ograničenja (tj. moglo bi biti 120 mogućih varijanti za receptor sastavljen od pet različitih podgrupa).
Skupovi receptorskih podtipova koji postoje obuhvaćaju, među mnogim drugim, α1β2γ2, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, α6βδ i α4βδ. Skupovi podtipova koji sadrže α1 podgrupu su nazočni u većini dijelova mozga i misli se da predstavljaju 40% GABAA receptora u štakora. Skupovi podtipova koji sadrže α2 i α3 podgrupe respektivno misli se da predstavljaju između 25% i 17% GABAA receptora u štakora. Skupovi podtipova koji sadrže α5 podgrupu su ekspresirani uglavnom u hipokampusu i korteksu i misli se da predstavljaju oko 4% GABAA receptora u štakora.
Karakteristična osobina svih znanih GABAA receptora je nazočnost određenog broja modulatornih lokacija, jedna od kojih je benzodiazepin (BZ) vezivna lokacija. BZ vezivna lokacija je najistraženija od GABAA receptornih modulatornih lokacija, i to je lokacija kroz koju anksiolitički lijekovi kao što su diazepam i temazepam djeluju. Prije kloniranja GABAA familije genskih receptora, benzodiazepin vezivna lokacija je povijesno podjeljena na dva podtipa, BZ1 i BZ2, na osnovu proučavanja vezivanja radioliganda. BZ1 podtip je dokazano farmakološki ekvivalentan GABAA receptoru koji sadrži α1 GABAA podtip receptora, i vjeruje se da predstavlja gotovo pola svih GABAA receptora u mozgu.
Dvije druge glavne populacije su α2βγ2 i α3βγ2/3 podtipovi. Zajedno one čine približno daljnjih 35% ukupnog repertoara GABAA receptora. Farmakološki ova je kombinacija čini se ekvivalentna BZ2 podtipu, kako je ranije definirano radioligand vezivanjem, iako BZ2 podtip može također obuhvaćati izvjesne skupove α5-podtipova. Fiziološka uloga ovog podtipa je dosad bila nejasna jer nije bilo znano dovoljno selektivnih agonista ili antagonista.
Sada se vjeruje da agensi koji djeluju kao BZ agonisti na α1βγ2, α2βγ2 ili α3βγ2 podgrupe posjeduju željena anksiolitička svojstva. Spojevi koji su modulatori benzodiazepin vezivne lokacije GABAA receptora, djelovanjem kao BZ agonisti nadalje u tekstu se nazivaju “agonisti GABAA receptora”. α1-selektivni agonisit GABAA receptora alpidem i zolpidem se prepisuju klinički kao hipnotički agensi, što sugerira da je dio sedativnog djelovanja vezanog sa znanim anksiolitičkim lijekovima, koji djeluju na BZ1 vezivnoj lokaciji je omogućeno kroz GABAA receptore koji sadrže α1 podgrupu. Sukladno tome, smatra se da agonisti GABAA receptora koji bolje interagiraju sa α2 i/ili α3 podgrupom nego sa α1 su efektni u liječenju anksioznosti sa smanjenom vjerojatnosti da uzrokuju sedaciju. Također, agensi koji su antagonisti ili inverzni agonisti na α1 mogu se koristiti za povrat sedacije ili hipnoze uzrokovane α1 agonistima.
Spojevi predmetnog izuma, kao selektivni ligandi za GABAA receptore, su stoga pogodni za uporabu u liječenju i/ili prevenciji različitih poremećaja centralnog živčanog sustava. Takvi poremećaji obuhvaćaju poremećaje anksioznosti, kao što su panika sa ili bez agorafobije, agorafobija bez povjesti panike, životinjske i druge fobije uključujući socijalne fobije, opsesivno-kompulzivni poremećaj, stresni poremećaji uključujući post-traumatski i akutni stres, i općeniti ili poremećaji anksioznosti uzrokovani supstancama; neuroze; konvulzije; migrene; depresivni ili bipolarni poremećaji, na primjer jedno-epizodni ili rekurentni veliki depresivni poremećaj, distimski poremećaj, bipolarni I i bipolarni II manički poremećaj, i ciklotimski poremećaj; psihotički poremećaji uključujući šizofreniju; neurodegeneraciju uzrokovanu cerebralnom ishemijom; poremećaj hiperaktivnosti i nedostatka pažnje; i poremećaja cikardičkog ritma, npr. u subjekata koji boluju od promjene vremenske zone ili rada u smjenama.
Dalji poremećaji za koje selektivni ligandi GABAA receptora mogu biti korisni obuhvaćaju bolove i mučnine; povraćanje, uključujući akutno, odgođeno i anticipatorno povraćanje, a posebno povraćanje inducirano kemoterapijom ili radijacijom, kao i post-operativnu mučninu i povraćanje; poremećaje prehrane uključujući anoreksiju nervosu i bulimiju nervosu; premenstrualni sindrom; mišićne grčeve ili spastičnost, npr. kod paraplegičara; i gubitak sluha. Selektivni ligandi za GABAA receptore mogu također biti djelotvorni kao pred-lijek prije anestezije ili u manjim operativnim postupcima kao što su endoskopija, uključujući gastričku endoskopiju.
U DE-2741763, i u US Patentima 4,260,755, 4,260,756 i 4,654,343, opisane su razne klase 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin derivata za koje se navodi da su korisni kao anksiolitički agensi. Spojevi opisani u DE-2741763 i u US Patents 4,260,755 i 4,654,343 imaju fenil supstituent na 6-poziciji triazolo-piridazin sistema prstena. Spojevi opisani u US Patentu 4,260,756, međutim, imaju heteroaril dio na 6- ili 8-poziciji. Ni u jednoj od ovih publikacija, međutim, nema opis ili indikacija 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin derivata, gdje je supstituent na 6-poziciji vezan kroz direktno vezani kisikov atom.
EP-0085840 i EP-0134946 opisuje srodnu seriju 1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazin derivata za koje se kaže da imaju antianksiozno djelovanje. Međutim, nema opisa niti bilo kojih indikacija u ovim publikacijama o zamjeni benzo dijela triazolo-ftalazin sistema prstena sa drugim funkcionalnim skupinama.
Predmetni izum daje klasu derivata triazolo piridazina koji imaju poželjna vezivna svojstva na razne GABAA receptorske podtipove. Spojevi u skladu sa predmetnim izumom imaju dobar afinitet kao ligandi za α2 i/ili α3 podgrupu ljudskog GABAA receptora. Spojevi ovog izuma mogu interagirati bolje sa α2 i/ili α3 podgrupom nego sa α1 podgrupom. Poželjno, spojevi izuma pokazuju funkcionalnu selektivnost u smislu selektivne efikasnosti za α2 i/ili α3 podgrupu u odnosu na α1 podgrupu.
Spojevi predmetnog izuma su ligandi GABAA receptorskog podtipa s vezivnim afinitetom (Ki) za α2 i/ili α3 podgrupu, kako je izmjereno u testu opisanom dolje, od 100 nM ili manje, tipično od 50 nM ili manje, i idealno od 10 nM ili manje. Spojevi u skladu sa ovim izumom mogu imati najmanje 2-struki, pogodno najmanje 5-struki, i najpogodnije najmanje 10-struki, selektivni afinitet za α2 i/ili α3 podgrupu u odnosu na α1 podgrupu. Međutim, spojevi koji nisu selektivni u smislu njihovog vezivnog afiniteta za α2 i/ili α3 podgrupu u odnosu na α1 podgrupu su također obuhvaćeni obujmom predmetnog izuma; takvi spojevi će po mogućnosti pokazati funkcionalnu selektivnost u smislu selektivne efikasnosti za α2 i/ili α3 podgrupu u odnosu na α1 podgrupu. Štoviše, spojevi predmetnog izuma imaju interesantna farmakokinetička svojstva, u smislu poboljšane oralne bioraspoloživosti.
Predmetni izum daje spoj formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljvu sol:
[image]
gdje
Z predstavlja trifluorometil, 2-metilpropil, 2,2-dimetilpropil, 3-metilbutil, 1-fluorobut-3-enil, ciklobutil, 1-metilciklobutil, 1-fluorociklobutil, 3-fluorociklobutil, 3,3-difluorociklobutil, 3-hidroksiciklobutil, 3-benziloksiciklobutil, 3-oksociklobutil, 1-metilcikloheksil, 4,4-difluoro-1-metilcikloheksil, ciklopentilmetil, 4-fluorocikloheks-3-enil, 3-fluorofenil, tetrahidrofur-2-il, pirolidin-1-il, 4-metiltetrahidropiran-4-il ili tien-2-il;
R1 predstavlja vodik ili fluoro; i
R2 predstavlja metil-izoksazolil, metil-pirazolil, metil-imidazolil, benzimidazolil ili metil-triazolil;
pod uvjetom da, kada Z predstavlja 1-metilciklobutil, R1 je vodik i R2 predstavlja 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il ili 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il, tada fluorov atom nije na 2-poziciji fenil prstena.
Izvjesni spojevi u skladu sa predmetnim izumom su obuhvaćeni općim obujmom podnesene Intemational Patent Application Br. PCT/GB97/01946, objavljene 5. veljače 1998. kao WO 98/04559. Međutim, nema specifičnog opisa spojeva odgovarajućih formuli I kako je gore definirano.
Predmetni izum također daje spoj formule I kako je opisano gore, ili njegove farmaceutski prihvatljve soli, gdje
Z predstavlja trifluorometil, 2-metilpropil, 2,2-dimetilpropil, 3-metilbutil, 1-fluorobut-3-enil, ciklobutil, 1-metilciklobutil, 1-fluorociklobutil, 3-fluorociklobutil, 3-hidroksiciklobutil, 3-benziloksiciklobutil, 1-metilcikloheksil, ciklopentilmetil, pirolidin-1-il ili tien-2-il; i
R1 i R2 su kako je definirano gore;
pod uvjetom da, kada Z predstavlja l-metilciklobutil, R1 je vodik i R2 predstavlja l-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il ili 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il, tada fluorov atom nije na 2-poziciji fenil prstena.
Predmetni izum nadalje daje spoj formule I kakoje opisano gore, ili njegove farmaceutski prihvatljve soli, gdje
Z predstavlja ciklobutil, 1-metilciklobutil, 1-fluorociklobutil, 1-metilcikloheksil, pirolidin-1-il ili tien-2-il; i
R1 i R2 su kako je definirano gore;
pod uvjetom da, kada Z predstavlja 1-metilciklobutil, R1 je vodik i R2 predstavlja 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il ili 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il, tada fluorov atom nije na 2-poziciji fenil prstena.
Za uporabu u medicini, soli spojeva formule I bit će farmaceutski prihvatljve soli. Druge soli mogu, međutim, biti korisne u pripravi spojeva prema izumu ili njihovih farmaceutski prihvatljvih soli. Pogodne farmaceutski prihvatljve soli spojeva ovog izuma obuhvaćaju soli kisele adicije, koje mogu na primjer, biti formirane mješanjem otopine spoja prema izumu sa otopinom farmaceutski prihvatljve kiseline kao što su klorovodična kiselina, sumporna kiselina, metansumporna kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, sukcinatna kiselina, octena kiselina, benzojeva kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, ugljična kiselina ili fosforna kiselina.
Kod spojeva formule I gore navedene, Z dio pogodno predstavlja ciklobutil.
Supstituent R2 pogodno predstavlja prsten strukture (a), (b), (c), (d), (e), (f) ili (g):
[image]
gdje zvjezdica * označava točku vezivanja prstena do ostatak molekule.
Naročiti dio R2 predstavlja struktura (g) kakoje opisano gore.
Gdje je to dozvoljeno, spojevi formule I, kako je definirana gore, po mogućnosti imaju fluorov atom na 2-poziciji fenil prstena.
Naročitu pod-klasu spojeva izuma predstavljaju spojevi formule IIA, i njihove farmaceutski prihvatljve soli:
[image]
gdje je R1 kako je definirano gore; i
R3 predstavlja vodik ili fluoro.
Po mogućnosti, R3 predstavlja vodik.
Naročiti podskup spojeva formule IIA je predstavljen spojevima formule IIB, i njihovih farmaceutski prihvatljvih soli:
[image]
gdje su R1 i R3 kakoje definirano gore.
Specifični spojevi obuhvaćeni predmetnim pronalskom su:
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(3-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(4-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilciklobutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(3,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(2,3-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b)]piridazin;
7-ciklobutil-3-(2,6-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(2,5-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilcikloheksil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilcikloheksil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(5-metilisoksazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(tien-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(tien-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
6-(1H-benzimidazol-2-ilmetoksi)-7-ciklobutil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2,4-difluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-(1-fluorociklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-(2,2-dimetilpropil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2-fluorofenil)-7-(2-metilpropil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2-fluorofenil)-7-(3-metilbutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-ciklopentilmetil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-(3-benziloksiciklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2-fluorofenil)-7-(3-hidroksiciklobutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-(1-fluorobut-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-(3-fluorociklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-trifluorometil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2-fluorofenil)-7-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2-fluorofenil)-7-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-(4,4-difluoro-1-metilcikloheksil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-(4-fluoro-1-metilcikloheks-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-(4,4-difluoro-1-metilcikloheksil)-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(3-oksociklobutil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-(3,3-difluorociklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(tetrahidrofur-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
7-(3-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin;
i njihove farmaceutski prihvatljve soli.
Također predmetni izum daje metodu za liječenje i/ili prevenciju anksioznosti koji se sastoji od davanja bolesniku kojem je to potrebno, terapijski efektivnu količinu spoja formule I kako je definirano gore ili njegove farmaceutski prihvatljve soli.
Dalje predmetni izum daje metodu za liječenje i/ili prevenciju grčeva (npr. kod bolesnika koji boluju od epilepsije ili srodnih poremećaja) koja se sastoji od davanja bolesniku, kojem je potrebno takvo liječenje, efektivne količine spoja formule I, kako je definirana gore, ili njegove farmaceutski prihvatljve soli.
Vezivni afinitet (Ki) spojeva predmetnog izuma za α3 podgrupu ljudskih GABAA receptora je pogodno kako je izmjereno u testu opisanom dolje. Vezivni afinitet za α3 podgrupu (Ki) spojeva izuma je idealno 10 nM ili manje, po mogućnosti 2 nM ili manje, i još poželjnije 1 nM ili manje.
Spojevi predmetnog izuma će idealno pobuditi najmanje 40%, poželjno najmanje 50%, i još poželjnije najmanje 60%, potencijacije GABA EC20 odgovora u stabilno transfektiranim rekombiniranim staničnim linijama ekspresirajući α3 podgrupu ljudskog GABAA receptora. Štoviše, spojevi izuma će idealno pobuditi najviše 30%, poželjno najviše 20%, i još poželjnije najviše 10%, potencijacije GABA EC20 odgovora u stabilno transfektiranim rekombiniranim staničnim linijama, ekspresirajući α1 podgrupu ljudskog GABAA receptora.
Potencijacija GABA EC20 odgovora u stabilno transfektiranim staničnim linijama ekspresirajući α3 i α1 podgrupe ljudskog GABAA receptora mogu se pogodno izmjeriti postupcima analognim protokolu opisanom u Wafzad i dr., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. Postupak će pogodno biti izveden koristeći kulture stabilno transfektiranih eukariotskih stanica, tipično od stabilno transfektiranih mišjih Ltk stanica fibroblasta.
Spojevi predmetnog izuma pokazuju anksiolitičku aktivnost, što se može dokazati pozitivnim odgovorom u labirintu i uvjetnom supresijom testova pića (cf. Dawson i dr., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Štoviše, spojevi izuma su suštinski ne-sedativni, što se može potvrditi odgovarajućim rezultatom dobivenim u testu osjetljivosti odgovora (chain-pulling) (cf. Bailey i dr., J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213).
Spojevi predmetnog izuma mogu također pokazivati antikonvulzivnu aktivnost. Ovo se može pokazati sposobnošću blokiranja pentilentetrazol-induciranih napadaja u štakora i miševa, po postupku analognom onom opisanom u Bristow i dr. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.
Da bi pobudili djelovanje na ponašanje, spojevi izuma će idealno penetrirati u mozak; drugim riječima, ovi spojevi će biti sposobni prelaziti tzv. “krvno-moždanu barijeru”. Poželjno, spojevi izuma će biti sposobni vršiti terapeutsko djelovanje nakon davanja oralnim putem.
Izum također daje farmaceutske sastave koji sadrže jednu ili više spojeva ovog izuma zajedno sa farmaceutski prihvatljvim nosačem. Poželjno ovi sastavi su u formi jediničnih doza kao što su tablete, pilule, kapsule, praškovi, granule, sterilne parenteralne otopine ili suspenzije, dozirani aerosol ili tekući sprejevi, kapi, ampule, auto-injektori ili supozitoriji; za oralno, parenteralno, intranazalno, rektalno davanje ili za uzimanje pod jezikom, ili za davanje inhalacijom ili insuflacijom. Za pripravu krutih sastava kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je mješan sa farmaceutskim nosačem, npr. konvencionalnim sastojcima tableta kao što su kukuruzni škrob, laktoza, sukroza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezij stearat, dikalcij fosfat ili smole, i drugi farmaceutski razrijeđivači, npr. voda, da formiraju čvrsti preformulacijski sastav, koji sadrži homogenu smjesu spoja predmetnog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljve soli. Kada se preformulacijski sastavi nazivaju homogenim, misli se da je aktivni sastojak ravnomjerno raspoređen kroz sastav tako da sastav može lako biti podjeljen na jednako efektivne forme jediničnih doza, kao što su tablete, pilule i kapsule. Ovaj čvrsti preformulacijski sastav je tada podjeljen na forme jedinične doze gore opisanog tipa, koje sadrže od 0.1 do oko 500 mg aktivnog sastojka predmetnog izuma. Tipične forme jedinične doze sadrže od 1 do 100 mg, na primjer 1, 2, 5, 10, 25, 50 ili 100 mg, aktivnog sastojka. Tablete ili pilule novog sastava presvučene ili drukčije napravljene da sadrže jediničnu dozu uz produljeno djelovanje. Na primjer, tableta ili pilula može sadržavati unutarnju dozu i vanjsku dozu sastava, ova druga u formi omotača okolo unutarnje. Dvije komponente mogu biti odvojene enteričkim slojem čija je svrha otpornost na dezintegraciju u želucu i omogućava unutarnjoj komponenti da prođe netaknuta na duodenum ili da se otpušta sa odgodom. Razni materijali mogu biti korišteni za takve enteričke slojeve ili pokrivače, uključujući polimerne kiseline i smjese polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su selak, cetil alkohol i celulozni acetat.
Tekuće forme u koje novi sastavi predmetnog izuma mogu biti inkorporirani za davanje oralno ili injekcijom, obuhvaćaju vodena otopina otopine, pogodno aromatizirane sirupe, vodena otopina ili uljne suspenzije, i aromatizirane emulzije sa jestivim uljima kao što su pamučno ulje, sezamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slična farmaceutska sredstva. Pogodni disperzivni ili suspenzivni agensi za vodena otopina suspenzije obuhvaćaju sintetske i prirodne smole kao što su tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrij karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinil-pirolidon ili želatin.
U liječenju anksioznosti, pogodna razina doza je oko 0.01 do 250 mg/kg dnevno, poželjno oko 0.05 do 100 mg/kg dnevno, i naročito oko 0.05 do 5 mg/kg dnevno. Spojevi mogu biti davani u režimu od 1 do 4 puta dnevno.
Spojevi formule I, kakoje gore definirana, mogu biti pripravljeni postupkom kojeg čini reagiranje spoja formule III sa spojem formule IV:
[image]
gdje su Z, R1 i R2 kako su gore definirani; i L1 predstavlja pogodnu odlazeću grupu.
Odlazeća grupa L1 je tipično halogen atom, naročito kloro.
Reakcija između spojeva III i IV je povoljno potaknuta mješanjem reaktanta u pogodnom otapalu, tipično N,N-dimetil-formamid ili tetrahidrofuran, u nazočnosti jake lužine kao što su natrij hidrid, litij bis(trimetilsilil)amid ili kalij bis(trimetilsilil)amid.
Poluprodukti formule III gore mogu biti pripravljeni reagiranjem spoja formule V sa bitno ekvimolarnom količinom hidrazin derivata formule VI:
[image]
gdje su Z, R1 i L1 kako je gore definirano, i L2 predstavlja pogodnu odlazeću grupu; praćeno, po potrebi, odvajanjem rezultirajuće smjese izomera konvencionalnim sredstvima.
Odlazeća grupa L2 je tipično halogen atom, naročito kloro. U poluproduktima formule V, odlazeće grupe L1 i L2 mogu biti iste ili različite, ali su poželjno iste, poželjno obje kloro.
Reakcija između spojeva V i VI je pogodno potaknuta zagrijavanjem reaktanta u nazočnosti izvora protona kao što su trietilamin hidroklorid, tipično na refluksu u inertnom otapalu kao što su ksilen ili 1,4-dioksan.
Alternativno, poluprodukti formule III mogu biti pripravljeni reagiranjem hidrazin derivata formule VII sa aldehid derivatom formule VIII:
[image]
gdje su Z, R1 i L1 kako su gore definirani; praćeno ciklizacijom poluprodukta Schiff-ove baze tako dobivene.
Reakcija između spojeva VII i VIII je pogodno potaknuta pod kiselinskim uvjetima, na primjer u nazočnosti mineralne kiseline kao što je klorovodična kiselina. Ciklizacija rezultirajuće Schiff-ove baze poluprodukta može se izvršiti tretiranjem sa željezo(III) kloridom u pogodnom otapalu, npr. alkoholno otapalo kao što je etanol, na visokoj temperaturi, tipično na temperaturi oko 60-70°C.
Poluprodukti formule VII gore mogu biti pripravljeni reagiranjem odgovarajućeg spoja formule V, kako je definirana gore, sa hidrazin hidratom, tipično u 1,4-dioksanu na refluksu temperature otapala; praćeno, po potrebi, odvajanjem rezultirajuće smjese izomera konvencionalnim sredstvima.
Kod alternativnog pristupa, poluprodukti formule III gore mogu biti pripravljeni reagiranjem hidrazin derivata formule VII, kakoje definirana gore, sa spojem formule IX:
[image]
gdje je R1 kakoje definiran gore, i Q predstavlja reaktivni karboksilatni dio; praćeno ciklizacijom hidrazid derivata formule X, tako dobivenim:
[image]
gdje su Z, R1 i L1 kako je definirano gore.
Pogodne vrijednosti za reaktivni karboksilatni dio Q obuhvaćaju estere, na primjer C1-4 alkil estere; kisele anhidride, na primjer mješane anhidride sa C1-4 alkanskom kiselinom; kisele halide, na primjer kisele kloride; i acilimidazole. Pogodno, Q predstavlja kiseli kloridni dio.
Reakcija između spojeva VII i IX je pogodno potaknuta pod osnovnim uvjetima, npr. u nazočnosti trietilamina, pogodno u inertnom otapalu kao što su dietil eteri, i tipično na temperaturi oko 0°C.
Ciklizacija rezultirajućeg spoja formule X može se tada pogodno izvršiti tretiranjem sa 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrakloroetanom i trifenilfosfinom, u nazočnosti lužine kao štoje trietilamin, pogodno u inertnom otapalu kao što je acetonitril, i tipično na temperaturi oko 0°C.
Reakcija između spoja V i hidrazin hidrata ili spoj VI će, kakoje gore spomenuto, obično dati smjesu izomernih produkata ovisno o tome da li hidrazin dušikov atom zamjenjuje odlazeću grupu L1 ili L2. Stoga, uz zahtjevani produkt formule III, izomemi spoj gdjeje dio Z vezan na 8-poziciji će obično biti dobiven u nekoj mjeri; i slično za spoj VII. Iz ovog razloga općenito će biti potrebno odvojiti rezultirajuću smjesu izomera konvencionalnim metodama kao štoje kromatografija.
U drugom postupku, spojevi formule I, kakoje gore definirana, mogu biti pripravljeni postupkom reakcije spoja formule XI (ili njenih 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-on tautomera) sa spojem formule XII:
[image]
gdje su Z, R1 i R2 kakoje definirano gore, i L3 predstavlja pogodnu odlazeću grupu.
Odlazeća grupa L3 je pogodno halogen atom, tipično kloro ili bromo.
Reakcija između spojevi XI i XII je pogodno potaknuta mješanjem reaktanta u pogodnom otapalu, tipično N,N-dimetilformamida, u nazočnosti jake lužine kao što je natrij hidrid.
Međuprodukti formule XI gore mogu pogodno biti pripravljeni reagiranjem spoja formule III, kako je definirana gore, sa alkalnim metal hidroksidom, npr. natrij hidroksidom. Reakcija je pogodno potaknuta u inertnom otapalu kao što je vodeni 1,4-dioksan, idealno na refluksu temperature otapala.
U daljem postupku, spojevi formule I, kako je definirana gore, mogu biti pripravljeni postupkom reagiranja spoja formule Z-CO2H sa spojem formule XIII:
[image]
gdje su Z, R1 i R2 kako su definirani gore; u nazočnosti srebro nitrata i amonij persulfata.
Reakcija je po mogućnosti izvedena u pogodnom otapalu, na primjer vodi ili vodenom acetonitrilu, opcionalno pod kiselim uvjetima, npr. koristeći sumpornu kiselinu, tipično na visokoj temperaturi.
Poluprodukti formule XIII odgovaraju spojevima formule I, kako je definirana gore, gdje je Z vodik, i mogu biti pripravljeni po metodama analognim gore opisanim za pripravu odgovarajućih spojeva formule I.
U još daljem postupku, spojevi formule I, kako je definirana gore, mogu biti pripravljeni postupkom reakcije spoja formule XIV sa spojem formule XV:
[image]
gdje su Z, R1 i R2 kako su gore definirani, M predstavlja -B(OH)2 ili -Sn(Alk)3 u kojem Alk predstavlja C1-6 alkil grupu, tipično n-butil, i L4 predstavlja pogodnu odlazeću grupu; u nazočnosti tranzitnog metalnog katalizatora.
Odlazeća grupa L4 je po mogućnosti halogen atom, npr. bromo.
Pogodan tranzitni metalni katalizator za uporabu u reakciji između spojeva XIV i XV čini diklorobis(trifenilfosfin)-paladij (II) ili tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0).
Reakcija između spojeva XIV i XV je po mogućnosti potaknuta u inertnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid, tipično na visokoj temperaturi.
Poluprodukti formule XIV mogu biti pripravljeni reagiranjem spoja formule IV, kakoje gore definirana, sa spojem formule XVI:
[image]
gdje su Z, L1 i L4 kako su gore definirani; pod uvjetima analognim onim gore opisanim za reakciju između spojeva III i IV.
Kod daljih postupaka, spojevi formule I, gdje Z predstavlja 1-fluorociklobutil, mogu biti pripravljeni postupkom reagiranja spoja formule XVII:
[image]
gdje su R1 i R2 kako su gore definirani, sa fluornim agensom.
Slično, spojevi formule I, gdje Z predstavlja 3-fluorociklobutil, ili 1-fluorobut-3-enil, ili njihovu smjesu, mogu biti pripravljeni postupkom reakcije spoja formule XVIII:
[image]
gdje su R1 i R2 kako su gore definirani; sa fluornim agensom. Kada se dobije smjesa produkta, njihove individualne komponente mogu biti izolirane konvencionalnim sredstvima uključujući kromatografiju.
Slično, spojevi formule I, gdje Z predstavlja 3,3-difluorociklobutil, mogu biti pripravljeni postupkom reakcije odgrovarajućeg spoja, gdje Z predstavlja 3-oksociklobutil sa fluornim agensom.
Pogodni fluorni agensi za uporabu u gore opisanim reakcijama je dietilaminosumpor trifluorid (DAST), u kojem slučaju se reakcija pogodno može izazvati mješanjem reaktanata u inertnom otapalu, kao što je diklorometan, tipično na temperaturi od oko -78°C.
Međuprodukti formule XVII mogu biti pripravljeni reagiranjem spoja formule IV, kako je gore definirana, sa spojem formule XIX:
[image]
gdje su R1 i L1 kako su gore definirani; pod uvjetima analognim onim opisanim gore za reakciju između spojeva III i IV.
Poluprodukti formule XIX mogu biti pripravljeni reagiranjem ciklobutanona sa spojem formule XX:
[image]
gdje su R1 i L1 kako su gore definirani, i Alk predstavlja C1-6 alkil, tipično metil.
Reakcija je pogodno potaknuta tretiranjem reaktanata sa izvorom fluorida, npr. katalitičkom količinom tetrabutilamonij difluorotrifenilstanat, pogodno u inertnom otapalu kao što je tetrahidrofuran.
Poluprodukti formule XX odgovaraju spojevima formule III, kako je gore definirana., gdje je Z -Si(Alk)3, i mogu stoga biti pripravljeni metodama analognim onim opisanim gore za pripravu odgovarajućih spojeva formule III.
Spojevi formule XVIII gore (odgovarajući spojevima formule I gdje Z predstavlja 3-hidroksiciklobutil) mogu biti pripravljeni hidrogenolizom spoja formule XXI:
[image]
gdje su R1 i R2 kako je gore definirano.
Reakcija je pogodno potaknuta transfer hidrogenacijom, koju čini kontaktni spoj XXI sa katalizatorom hidrogenacije u nazočnosti donora vodika. Pogodan katalizator hidrogenacije je paladij na ugljiku, idealno 10% paladij na ugljiku. Pogodan donor vodika je amonij format, u kojem je slučaju reakcija najpogodnije izvedena u mravljoj kiselini.
U dodatnom postupku, spojevi formule I, kakoje gore definirana, mogu biti pripravljeni postupkom koji čini reaktivni spoj formule XXII sa spojem formule XXIII:
[image]
gdje su Z, R1 i R2 kako je gore definirano, L5 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, i E predstavlja -B(OH)2 ili ostatak orgaskog reagensa; u nazočnosti tranzicijskog metalnog katalizatora.
Odlazeća grupa L5 je pogodno halogen atom, npr. bromo ili jodo.
Kada je E -B(OH)2, tranzicijski metalni katalizator za uporabu u reakciji između spojeva XXII i XXIII je pogodno tetrakis(trifenilfosfin) paladij(0), i reakcija je potaknuta na visokoj temperaturi u nazočnosti kalij fosfata i otapala kao štoje N,N-dimetilformamid.
Kada je E ostatak organocink reagensa, poluprodukt XXIII je pogodno pripravljen reagiranjem jodid derivata Z-I sa cink prahom, tipično u nazočnosti 1,2-dibromoetana i otapala kao što je N,N-dimetilformamid. U ovom primjeru, tranzicijski metalni katalizator uporabljen u reakciji između spojeva XXII i XXIII je idealno tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0), a reakcija je pogodno potaknuta u nazočnosti tri-2-furilfosfin i otapala kao što je N,N-dimetilformamid.
Spojevi formule XXI gore (odgovarajućih spojevima formule I gdje Z predstavlja 3-benziloksiciklobutil) mogu biti slično pripravljeni reagiranjem spoja formule XXII, kako je gore definirana, sa spojem formule XXIV:
[image]
gdje je E kako je definiran gore; u nazočnosti tranzicijskog metalnog katalizatora; pod uvjetima analognim onima opisanim gore za reakciju između spojeva XXII i XXIII.
Poluprodukti formule XXII mogu biti pripravljeni reagiranjem spoja formule IV, kakoje gore definirana, sa spojem formule XXV:
[image]
gdje su R1, L1 i L5 kako je definirano gore; pod uvjetima analognim onim opisanim gore za reakciju između spojeva III i IV.
Poluprodukti formule XXV mogu pogodno biti pripravljeni tretiranjem odgovarajućim prekursorom formule XX, kako je gore definirana, sa fluorid izvorom, npr. tetrabutilamonij difluoro trifenilstanat ili tris(dimetilammo)sumpor (trimetil)difluorid, u nazočnosti reagensa koji sadrži L5, npr. 1,2-dibromotetrafluoro etana ili 1,2-dijodoetana.
Spojevi formule I, kakoje gore definirana, gdje Z predstavlja trifluorometil mogu biti pripravljeni postupkom reagiranja spoja formule XXII, kakoje gore definirana, sa jodotrifluorometanom.
Reakcija je po mogućnosti izvršena u nazočnosti bakrenog praška, tipično u zapečaćenoj tubi na visokoj temperaturi, npr. temperaturi oko 80°C.
Poluprodukti formule IV gore mogu biti pripravljeni postupcima opisanim u EP-0421210, ili analognim metodama.
Tamo gdje nisu komercijalno raspoloživi, početni materijali formule V, VI, VIII, IX, XII, XV, XVI i XXIV mogu biti pripravljeni analognim metodama onim opisanim u pratećim Primjerima, ili standardnim metodama dobro znanim u struci.
Za vrijeme gore opisanih sintetskih sekvenci može biti potrebno i/ili poželjno zaštititi osjetljive ili reaktivne grupe na bilo kojoj molekuli. Ovo se postiže sredstvima konvencionalne zaštitne grupe, kao što su ona opisana u Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; i T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u sljedećem koraku, koristeći metode znane u struci.
Sljedeći Primjeri ilustriraju pripravu spojeva predmetnog izuma.
Spojevi u skladu sa ovim izumom potencijalno inhibiraju vezivanje [3H]-flumazenil na benzodiazepin vezivnoj lokaciji ljudskih GABAA receptora, koji sadrže α2 ili α3 podgrupu stabilno ekspresiranu u Ltk stanice.
Reagensi
� Fosfat puferirana slana otopina (PBS).
� Testni pufer: 10 mM KH2PO4 100 mM KCl, pH 7.4 na sobnoj temperaturi.
� [3H]-flumazenil (18 nM za α1β3γ2 stanice; 18 nM za α2β3γ2 stanice; 10 nM za α3β3γ2 stanice) u testnom puferu.
� flunitrazepam 100 µM u testnom puferu.
� stanice resuspendirane u testni pufer (1 posuda do 10 ml).
Sakupljanje stanica
Supernatant je uklonjen iz posude sa stanicama. PBS (približno 20 ml) je dodan. Stanice su ostrugane i stavljene u 50 ml epruvetu za centrifugiranje. Postupak je ponovljen sa daljih 10 ml PBS da se osigura uklanjanje većine stanica. Stanice su istaložene centrifugiranjem za 20 min na 3000 rpm u stolnoj centrifugi, i tada zamrznute po potrebi. Peleti su resuspendirani u 10 ml pufera po posudi (25 cm x 25 cm) sa stanicama.
Test
Može se izvršiti u dubokim pločicama sa 96-jažica ili u epruvetama. Svaka epruveta sadrži:
� 300 µl testni pufer.
� 50 µl [3H]-flumazenil (konačna koncentracija za α1β2γ2: 1.8 nM; za α2β3γ2: 1.8 nM; za α3β3γ2: 1.0 nM).
� 50 µl pufer ili otapalo nosača (npr. 10% DMSO) ako su spojevi otopljeni u 10% DMSO (ukupno); testni spoj ili flunitrazepam (da se odredi ne-specifično vezivanje), 10 µM završna koncentracija.
� 100 µl stanica.
Uzorci su inkubirani 1 h na 40°C, zatim filtrirani koristeći Tomtecili Briel cell harvester na GF/B filtru, praćeno sa 3 x 3 ml ispiranjem ledom hladnog testnog pufera. Filtri su osušeni i prebrojani tekućom scintilacijom. Očekivane vrijednosti za ukupno vezivna 3000-4000 dpm za ukupan zbroj i manje od 200 dpm za ne-specifično vezivanje ako se koristi tekuća scintilacija, ili 1500-2000 dpm za ukupan zbroj i manje od 200 dpm za ne-specifično vezivanje, pri brojanju sa meltilex scintilatorom za krute supstance. Vezivni parametri su određeni metodom nelinearne regresije najmanjih kvadrata, gdje konstanta inhibicije Ki može biti izračunata za svaki testni spoj.
Spojevi iz Primjera su testirani gornjim testom, i svi su imali Ki vrijednost pomaka [3H]-flumazenila od α2 i/ili α3 podgrupe ljudskog GABAA receptora od 100 nM ili manje.
Primjer 1
a) 7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin)3,6-dikloro-4-ciklobutilpiridazin
Koncentrirana sumporna kiselina (53.6 ml, 1.0 mol)je dodana u mješanu suspenziju 3,6-dikloropiridazina (50.0 g, 0.34 mol) u vodi (1.25 l). Ova smjesa je zagrijana do 70°C (interna temperatura) prije dodavanja ciklobutan karboksilne kiseline (35.3 ml, 0.37 mol). Otopina srebro nitrata (11.4 g, 0.07 mol) u vodi (20 ml) je dodavana u trajanju jedne minute. Ovo je uzrokovalo da reakcijska smjesa postane nalik na mlijeko. Dodavana je otopina amonij persulfata (230 g, 1.0 mol) u vodi (0.63 l) u trajanju 20-30 minuta. Interna temperatura se povećala do približno 85°C. Za vrijeme dodavanja produkt je formiran kao ljepljivi precipitat. Nakon dodavanja, reakcija je mješana dodatnih 5 minuta, tada ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Smjesa je tada pretočena na led i bazificirana sa koncentriranim vodenim amonijem, uz dodavanje više leda da se održi temperatura ispod 10°C. Vodena otopina je ekstrahirana sa diklorometanom (x3). Kombinirani ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i otpareni da se dobije naslovni spoj (55.7 g, 82%) kao ulje. 1H NMR (CDCl3) je pokazao kontaminaciju sa približno 5% 4,5-diciklobutil spoja. Međutim, ovaj materijal je korišten bez daljih pročišćavanja. Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1.79-1.90 (1H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 7.95 (1H, s); MS (ES+) m/e 203 [MH]+, 205 [MH]+, 207 [MH]+.
b) 6-kloro-7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Smjesa 3,6-dikloro-4-ciklobutilpiridazina gore spomenuta (3.0 g, 14.7 mmol), 2-fluorobenzhidrazida (3.0 g, 19.5 mmol) i trietilamin hidroklorida (3.0 g, 21.8 mmol) u p-ksilenu (50 ml) je mješana i zagrijavana na refluksu pod tijekom dušika 20 sati. Ohlađene nestabilne komponente su uklonjene in vacuo. Ostatak je odjeljen između diklorometana i vode. Vodena otopina je bazificirana dodavanjem krutog kalij karbonata. Tamni neotopljeni materijal je uklonjen filtracijom u ovoj fazi. Vodena otopina je dalje ekstrahirana sa diklorometanom (x2). Kombinirani ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i otpareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu eluiran sa 20%→30% etil acetat/diklorometan da se dobije naslovni spoj (2.2 g, 49%) kao svjetlosmeđa krutina. Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.08 (1H, m), 2.08-2.30 (3H, m), 2.38-2.64 (2H, m), 3.62-3.84 (1H, m), 7.19-7.46 (2H, m), 7.46-7.67 (1H, m), 7.80-7.96 (1H, m), 7.99 (1H, s), MS (ES+) m/e 303 [MH]+, 305 [MR]+.
c) 7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
U otopinu (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola(0.123g, 1.09 mmol) (pripravljena u uvjetima opisanim u EP-421210) u DMF (15 ml) je dodan natrij hidrid (0.044 g 60% disperzija u ulju, 1.1 mol eq.) i reakcijska smjesa je mješana na sobnoj temperature 30 minuta. Nakon ovog vremena prethodni produkt (0.3 g, 0.99 mmol) je dodan kao otopina u DMF (15 ml) i reakcijska smjesa je mješana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa vodom (100 ml) i vodena otopina ekstrahirana sa diklorometanom (4 x 100 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i otpareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu koristeći 2% MeOH u diklorometanu kao eluent, da se dobije željeni produkt (0.294 g, 78%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.82-2.00 (1H, m), 2.00-2.26 (3H, m), 2.26-2.48 (2H, m), 3.53-3.70 (1H, m), 3.84 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.22-7.42 (2H, m), 7.50-7.64 (1H, m), 7.76-7.96 (3H, m); MS (ES+) m/e 380 [MH]+. Anal. Nađeno C, 60.21; H, 4.77; N, 25.66%. C19H18FN7O zahtjeva C, 60.15; H, 4.78; N, 25.84%.
Primjer 2
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupake opisane u PRIMJERu 1 Koraci a), b) i c) sa (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-metanolom (pripravljen u uvjetima opisanim u EP-421210) korištenim umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola u Koraku c). Podaci za naslovni spoj: 1HNMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1.74-1.87 (1H, m), 1.94-2.08 (1H, m), 2.14-2.34 (4H, m), 3.50-3.64 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.41-7.51 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.96-8.03 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.50 (1H, s); MS (ES+) m/e 380 [MH]+.
Primjer 3
7-ciklobutil-3-(3-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupke opisane u PRIMJERu 1 Koraci a), b) i c) koristeći 3-fluorobenzhidrazid umjesto 2-fluoro benzhidrazida u Koraku b). Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ 1.74-1.90 (1H, m), 1.94-2.12 (1H, m), 2.12-2.36 (4H, m), 3.51-3.69 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.70 (2H, s), 7.36-7.47 (1H, m), 7.62-7.72 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.14-8.32 (3H, m); MS (ES+) m/e 380 [MH]+.
Primjer 4
7-ciklobutil-3-(4-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupke opisane u PRIMJERu 1 Koraci a), b) i c) koristeći 4-fluorobenzhidrazid umjesto 2-fluorobenzhidrazida u koraku b). Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ 1.98-2.12 (1H, m), 2.18-2.32 (1H, m), 2.32-2.55 (4H, m), 3.72-3.90 (1H, m), 4.17 (3H, s), 5.90 (2H, s), 7.62-7.76 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.64-8.74 (2H, m); MS (ES+) m/e 380 [MH]+.
Primjer 5
7-ciklobutil-3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupke opisane u PRIMJERu 1 Koraci a), b) i c) koristeći 2,4-difluorobenzhidrazid umjesto 2-fluorobenzhidrazida u koraku b). Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ 1.72-1.90 (1H, m), 1.90-2.12 (1H, m), 2.12-2.36 (4H, m), 3.50-3.68 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.30-7.42 (1H, m), 7.52-7.64 (1H, m), 7.93-8.12 (2H, m), 8.20 (1H, s); MS (ES+) m/e 398 [MH]+.
Primjer 6
7-ciklobutil-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
a) 3-kloro-4-ciklobutil-6-hidrazinopiridazin
3,6-dikloro-4-ciklobutilpiridazin (10 g, 0.049 mol) i hidrazin hidrat (14 ml, 0.30 mol) su zagrijavani na refluksu u dioksanu (125 ml) 24 sata. Hlađenjem je željeni izomer kristalizirao iz reakcije i sakupljen je filtracijom (4.8 g, 49%). 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ 1.68-1.86 (1H, m), 2.00-2.11 (3H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 4.35 (2H, br), 6.99 (1H, s), 8.06 (1H, br); MS (ES+) m/e 198 [MH+], 200 [MH]+.
b) N-(6-kloro-5-ciklobutlpiridazin-3-il)-N'-(3,5-difluoro-benziliden)hidrazin
3-kloro-4-ciklobutil-6-hidrazinopiridazin (0.502 g, 2.53 mmol) i 3,5-difluorobenzaldehid (285 ml, 2.78 mmol) su mješani u 0.2M klorovodičnoj kiselini (10 ml) 2 sata. Produkt je tada sakupljen filtracijom i osušen (0.81 g, 99%). MS (ES+) 323 [MH]+, 325 [MH]+.
c) 6-kloro-7-ciklobutil-3-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Željezni klorid (3.423 g, 12.66 mmol) u etanolu (15 ml) je dodan u kapima u otopinu N-(6-kloro-5-ciklobutilpiridazin-3-il)-N'-difluorobenziliden)hidrazina (0.816 g, 2.53 mmol) u etanolu (35 ml) i zagrijan na 70°C. Nakon 3 sata reakcijska smjesa je odjeljena između diklorometana (250 ml) i slane otopine (250 ml). Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i otparena. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu, eluiran sa etil acetat-heksan smjesom da se dobije naslovni piridazin (0.51 g, 63%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 1.84-2.08 (1H, m), 2.08-2.36 (3H, m), 2.42-2.68 (2H, m), 3.65-3.87 (1H, m), 6.88-7.06 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.04-8.21 (2H, m). MS (ES+) 321 [MH]+, 323 [MH]+.
d) 7-ciklobutil-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
U otopinu (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola (0.099 g, 0.879 mmol) (pripravljena u uvjetima opisanim u EP-421210) u DMF (15 ml) je dodan natrij hidrid (0.035 g 60% disperzija u ulju, 1.1 mol eq.) i reakcijska smjesa je mješana na sobnoj temperature 30 minuta. Nakon ovog vremena prethodni produkt (0.256 g, 0.799 mmol) je dodan kao otopina u DMF (15 ml) i reakcijska smjesa je mješana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa vodom (100 ml) i vodena otopina ekstrahirana sa diklorometanom (4 x 100 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i otpareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu koristeći 3% MeOH u diklorometanu kao eluentu, da se dobije željeni produkt (0.120 g, 38%). 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.86-2.02 (1H, m), 2.08-2.25 (3H, m), 2.32-2.46 (2H, m), 3.56-3.70 (1H, m), 4.01 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.92-7.01 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.03-8.12 (2H, m); MS (ES+) m/e 398 [MH]+.
Primjer 7
3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilciklobutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupke opisane u PRIMJERu 1 Korak a), koristeći 1-metilciklobutan karboksilnu kiselinu (Journal of Organometallic Chemistry, 1988, 352, 263-272) umjesto ciklobutan karboksilne kiseline, i PRIMJERu 6 Koraci a), b), c) i d), koristeći 2,4-difluorobenzaldehid umjesto 3,5-difluorobenzaldehida u koraku b). Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.52 (3H, s), 1.78-1.92 (1H, m), 2.04-2.26 (3H, m), 2.34-2.46 (2H, m), 3.88 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.00-7.15 (2H, m), 7.74 (1H, s) 7.83-7.93 (2H, m); MS (ES+) m/e 412 [MH]+.
Primjer 8
7-ciklobutil-3-f3,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupke opisane u PRIMJERu 1 Korak a) i PRIMJERu 6 Koraci a), b), c) i d), koristeći 3,4-difluorobenzaldehid umjesto 3,5-difluorobenzaldehida u koraku b). Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.86-2.00 (1H, m), 2.06-2.24 (3H, m), 2.30-2.46 (2H, m), 3.57-3.70 (1H, m), 4.00 (3H, s), 5.62 (2H, s), 7.32-7.40 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.20-8.80 (1H, m), 8.32-8.40 (1H, m); MS (ES+) m/e 398 [MH]+.
Primjer 9
7-ciklobutil-3-(2,3-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupke opisane u PRIMJERu 1 Korak a) i PRIMJERu 6 Koraci a), b), c) i d), koristeći 2,3-difluorobenzaldehid umjesto 3,5-difluorobenzaldehida u koraku b). Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.86-1.98 (1H, m), 2.04-2.24 (3H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 3.58-3.70 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.26-7.34 (1H, m), 7.34-7.46 (1H, m), 7.62-7.80 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.92 (1H, s); MS (ES+) m/e 398 [MH]+.
Primjer 10
7-ciklobutil-3-(2,6-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupke opisane u PRIMJERu 1 Korak a) i PRIMJERu 6 Koraci a), b), c) i d), koristeći 2,6-difluorobenzaldehid umjesto 3,5-difluorobenzaldehida u koraku b). Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (360 MHz, CDCL3) δ 1.86-1.96 (1H, m), 2.04-2.24 (3H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 3.84 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.08-7.16 (2H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.88 (2H, m); MS (ES+) m/e 398 [MH+].
Primjer 11
7-ciklobutil-3-[2,5-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupke opisane u PRIMJERu 1 Korak a) i PRIMJERu 6 Koraci a), b), c) i d), koristeći 2,5-difluorobenzaldehid umjesto 3,5-difluorobenzaldehida u koraku b). Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.86-1.98 (1H, m), 2.04-2.24 (3H, m), 2.30-2.46 (2H, m), 3.56-3.70 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.92 (1H, s); MS (ES+) m/e 398 [MH]+.
Primjer 12
3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilcikloheksil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin)
a) 3,6-dikloro-4-(1-metilciklo heksil) piridazin
Koncentrirana sumporna kiselina (10.7 ml, 0.2 mol)je dodana u otopinu 3,6-dikloropiridazina (10 g, 67 mmol) u vodi (250 ml). Ova smjesa je zagrijana do 70°C prije dodavanja 1-metilcikloheksan karboksilne kiseline (9.67 g, 68 mmol). Srebro nitrat (2.3 g, 13.5 mmol) u vodi (5 ml) je tada dodavan u trajanju jedne minute praćeno amonij persulfatom (45.6 g, 0.2 mol) u vodi (95 ml), koji je dodavan tijekom 20 minuta. Po završetku dodavanja, reakcija je mješana dodatnih 5 minuta i tada ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Smjesa je ohlađena do 0°C (led/voda kupelj) i bazificirana sa koncentriranom vodenom otopinom amonijaka (interna temperatura <10°C). Vodena faza je ekstrahirana sa diklorometanom (3 x 350 ml) i kombinirani ekstrakti su isprani slanom otopinom (350 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i otpareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu koristeći 0→5% etil acetat u diklorometanu kao eluent, da se dobije željeni produkt (5.93 g): 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.74 (6H, m), 1.43 (3H, s), 1.80-1.96 (2H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 7.49 (1H, s); MS (ES+) m/e 249 [MH]+, 247 [MH]+, 245 [MH]+.
b) 6-kloro-3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilcikloheksil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Smjesa 3,6-dikloro-4-(1-metilcikloheksil)piridazina (1.29 g, 5.27 mmol), 2,4-difluorobenzojeva hidrazida (1.72 g, 10 mmol) i trietilamin hidroklorida (1.09 g, 7.9 mmol) u p-ksilenu (5 ml) je mješana i zagrijavana na refluksu 24 sata. Hlađenjem nestabilne su komponente uklonjene in vacuo i ostatak je odjeljen između diklorometana (100 ml) i vode (100 ml) i NaHCO3 (100 ml). Neotopljena krutina je uklonjena filtracijom. Slojevi su odvojeni i vodena otopina je dalje ekstrahirana sa diklorometanom (2x100 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i otpareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na siliki, eluiran sa 0%→25% etil acetata u diklorometanu, da se dobije željeni produkt (0.74 g): 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.74 (6H, m), 1.50 (3H, s), 1.90-2.15 (4H, m), 7.01-7.14 (2H, m), 7.87-7.98 (1H, m), 8.18 (1H, s); MS (ES+) m/e 365 [MH]+, 363 [MH]+.
c) 3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilcikloheksil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Natrij hidrid (60% disperzija u ulju, 13 mg, 0.33 mmol) je dodan u mješanu otopinu (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola (pripravljena u uvjetima opisanim u EP-421210; 37 mg, 0.33 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (5 ml) na sobnoj temperaturi pod dušikom. Ovo je mješano 30 minuta i 6-kloro-3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilcikloheksil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (100 mg, 0.275 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml)je tada dodan, te smjesa mješana daljnjih 60 minuta. Reakcija je gašena vodom (20 ml) i mješana dodatnih 60 minuta. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom. Krutinaje otopljena u diklorometanu (20 ml), filtrirana i otparena. Ostatak je rekristaliziran od etil acetat/heksan da se dobije naslovni spoj (38 mg): m.p. = 196°C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, s), 1.33-1.66 (6H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 3.87 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.00-7.14 (2H, m), 7.83-7.90 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.00 (1H, s); MS (ES+) m/e 440 [MH]+; Anal. Nađeno: C, 59.74; H, 5.23; N, 22.10. C22H23F2N7O zahtjevano: C, 60.13; H, 5.27; N,22.31%.
Primjer 13
3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilcikloheksil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 12 Korak c) sa (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanolom (pripravljen u uvjetima opisanim u EP-421210) umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola. Podaci za naslovni spoj: m.p. = 156°C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, s), 1.37-1.66 (6H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 3.93 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.99-7.11 (2H, m), 7.96 (1H, s), 7.97-8.03 (1H, m), 8.04 (1H, s); MS (ES+) m/e 440 [MH]+; Anal. Nađeno: C, 60.48; H, 5.08; N, 22.39. C22H23F2N7O zahtjeva: C, 60.13; H, 5.27; N, 22.31%.
Primjer 14
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 1 Korak c) sa (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanolom (pripravljen u uvjetima opisanim u EP-91130) korišten umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola. Podaci za naslovni spoj: m.p. = 184-186°C; 1H NMR (360 MHz, DMSO) δ 1.80 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.18 (4H, m), 3.55 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.25 (1H, s), 7.44-7.51 (2H, m), 7.65 (2H, m), 7.99 (1H, m), 8.18 (1H, s); MS (ES+) m/e 379 [MH]+. Anal. Nađeno C, 62.81; H, 4.69; N, 21.68. C20H19FN6O. 0.2H2O zahtjeva C, 62.88; H, 5.12; N, 22.00%.
Primjer 15
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(5-metilizoksazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 1 Korak c) sa (5-metilizoksazol-3-il)metanolom umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola. Podaci za naslovni spoj: m.p. = 150°C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.92 (1H, m), 2.16 (3H, m), 2.40 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.63 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.01 (1H, s), 7.25-7.36 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.89 (1H, m); MS (ES+) m/e 380 [MH]+. Anal. Nađeno C, 62.99; H, 4.74; N, 18.09. C20H18FN5O zahtjeva C, 63.32; H, 4.74; N, 18.46%.
Primjer 16
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 1 Korak c) sa (1-metil-1H-imidazol-2-il)metanolom umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola. Podaci za naslovni spoj: m.p. = 173°C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.89 (1H, m), 2.10 (3H, m), 2.32 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.65 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.26-7.36 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.92 (1H, m); MS (ES+) m/e 379 [MH]+.
Primjer 17
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 1 Korak c) sa (4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanolom umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola. Podaci za naslovni spoj: m.p. = 228°C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.91 (1H, m), 2.10 (3H, m), 2.32 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.54 (2H, s), 7.25-7.37 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.89 (1H, m), 8.18 (1H, s); MS (ES+) m/e 380 [MH]+. Anal. Nađeno C, 59.70; H, 4.74; N, 25.50. C19H18FN6O zahtjeva C, 60.15; H, 4.78; N, 25.84%.
Primjer 18
3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(tien-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin 0.9 hidrat)
a) Bromo-1,2-dihidropiridazin-3,6-dion
Hidrazin hidrat (28 ml, 576 mmol) je dodan u kapima u mješanu otopinu bromomaleinskog anhidrida (100 g, 565 mmol) u THF (1 l) ohlađen u ledenoj-kupelji čija interna temperatura ne prelazi 10°C. Nakon završenog dodavanja hidrazina, smjesa je refluksirana 18 h. Otapalo je uklonjeno otparavanjem i ostaci su osušeni azeotropiranjem sa toluenom. Ostatakje trituriran i ispran sa dietil eterom, da se dobije naslovni spoj kao narančasta krutina (83 g, 77%). 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ 7.68 (1H, br s). MS (ES+) m/e 193 [MH]+ 191 [MH]+. Ovaj materijal je korišten bez daljnjih pročišćavanja.
b) 3,6-dikloro-4-(tien-2-il)piridazin
Smjesa 4-bromo-1,2-dihidropiridazin-3,6-diona (9 g, 47 mmol), 2-tiofenboronske kiseline (7 g, 55 mmol), natrij karbonata (11.7 g, 110 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija (0) (5 g) u DME (250 ml) i vode (100 ml) je degazirana, isprana sa dušikom i refluksirana 18 h. Otapala su uklonjena otparavanjem i ostaci su azeotropirani sa toluenom. Rezultirajuća krutina je razrijeđena sa diklorometanom (20 ml) i fosfornim oksikloridom (70 ml) i refluksirana 4 h. Reakcijska smjesa je ohlađena, dodavana polako na led-vodu, bazificirana vodenom otopinom natrij hidrogen karbonata i ekstrahirana sa diklorometanom. Organski slojevi je osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani. Suha brza kolonska kromatografija, eluirana sa 30% etil acetat-heksan, dala je naslovni spoj kao narančastu krutina (1.18 g, 11%). 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.24 (1H, dd, J 5 i 4 Hz), 7.65-7.68 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J 4 i 1 Hz). MS (ES+) m/e 231 [MH]+ 233 [MH]+ 235 [MH]+.
c) 6-kloro-3-(2-fluorofenil)-7-(tien-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Smjesa 3,6-dikloro-4-(tien-2-il)piridazin gore opisana (0.5 g, 2.1 mmol), 2-fluorobenzhidrazida (0.66 g, 4.3 mmol) i trietilamin hidroklorida (0.59 g, 4.3 mmol) u p-ksilenu (10 ml) je mješana i zagrijavana na refluksu, pod dušikom 30 sati. Hlađenjem su nestabilne komponente uklonjene in vacuo. Ostatak je dijelom pročišćen kromatografijom na silika gelu, eluiran sa 50%→66%→100% etil acetat-heksan, da se dobije naslovni spoj kao žuta krutina (0.19 g, 26%). MS (ES+) m/e 331 [MH]+ 333 [MH]+. Ovaj materijal je korišten bez daljih pročišćavanja.
d) 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(tien-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin 0.9 hidrat
U otopinu (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola(0.11 g, 1.0 mmol) (pripravljena u uvjetima opisanim u EP-421210) u DMF (5 ml) je dodan natrij hidrid (0.04 g 60% disperzija u ulju, 1 mol eq) i reakcijska smjesa je mješana na sobnoj temperaturi 30 min. Nakon ovog vremena 6-kloro-3-(2-fluorofenil)-7-(tien-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (0.19 g, 0.57 mmol) je dodan i reakcijska smjesa je mješana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (70 ml) i precipitat je sakupljen. Krutina je pročišćena kuhanjem u etil acetatu i sakupljanjem naslovnog spoja kao žute krutine (0.01 g, 12%). 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ 3.83 (3H, s), 5.64 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J 4 i 4 Hz), 7.44-7.55 (2H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 7.82 (1H, d, J 5 Hz), 7.96-8.01 (3H, m), 8.23 (1H, s). MS (ES+) m/e 408 [MH]+. Anal. Nađeno C, 53.81; H, 3.62; N, 23.42%. C19H14FN7OS•0.9(H2O) zahtjeva C, 53.87; H, 3.76; N, 23.14%. m.p. 189-190°C.
Primjer 19
3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(tien-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen kao u PRIMJERu 18 Koraci a), b), c) i d) osim što je 2,4-difluorobenzhidrazid korišten umjesto 2-fluorobenz hidrazida u koraku c). Naslovni spoj je izoliran kao žuta krutina (0.01 g). 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 5.61 (2H, s), 7.00-7.16 (3H, m), 7.50 (1H, d, J 5 Hz), 7.63 (1H, d, J 4 Hz), 7.90-7.98 (2H, m), 8.29 (1H, s). MS (ES+) m/e 426 [MH+]. m.p. 209-212°C.
Primjer 20
6-(1H-benzimidazol-2-ilmetoksi)-7-ciklobutil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
a) 7-ciklobutil-3-(2,4-difluorofenil)-6-[l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-benzimidazol-2-ilmetoksi]-1,2,4-triazolo [4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupke opisane u PRIMJERu 1 Koraci a), b) i c), koristeći 2,4-difluorobenzhidrazid umjesto 2-fluorobenzhidrazida u koraku b), i koristeći [1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metanol (pripravljeni kako je opisano u J. Org. Chem., 1986, 1891) umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanol u koraku c). Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.94 (3H, m), 7.59 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.14 (2H, m), 5.74 (2H, s), 5.65 (2H, s), 3.71 (1H, m), 3.59 (2H, t), 1.90-2.46 (6H, m), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, m); MS (ES+) m/e 563 [MH]+.
b) 6-(1H-benzimidazol-2-ilmetoksi)-7-ciklobutil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Otopina 7-ciklobutil-3-(2,4-difluorofenil)-6-[1-(2-trimetilsilaniletoksimetil)-1H-benzimidazol-2-ilmetoksi]-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (187 mg, 0.333 mmol) u 5M klorovodičnoj kiselini (10 ml) i etanolu (4 ml) je zagrijana na 80°C preko noći, zatim ukoncentrirana in vacuo da se uklone otapala. Dodana je zasićena otopina kalij karbonata, smjesa je razrijeđena vodom, filtrirana i preostala krutina isprana vodom, zatim eterom i osušena. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom na silika gelu, koristeći etil acetat kao eluent, da se dobije naslovni spoj (60 mg, 42%). Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 10.62 (1H, br s), 7.85 (2H, m), 7.56 (1H, d, J 1.6 Hz), 7.48 (1H, br s), 7.32 (2H, m), 7.00 (2H, m), 5.65 (2H, s), 3.54 (1H, m), 2.24 (2H, m), 2.01 (3H, m), 1.80 (1H, m); MS (ES+) m/e 433 [MH]+.
Primjer21
a) 3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin 4-bromo-3,6-dikloropiridazin
Otopina 4-bromo-1,2-dihidropiridazin-3,6-diona (PRIMJER 18, Korak a) (10 g, 52 mmol) u fosfornom oksikloridu (100 ml) je mješana i zagrijavana na 100°C, pod dušikom 16 sati. Hlađenjem je suvišni fosfor oksiklorid uklonjen in vacuo. Ostatak je azeotropiran sa toluenom (x2), i uveden u diklorometan/vodu. Smjesa je bazificirana sa natrij hidrogen karbonatom (krutina). Potrebno je još razrijediti smjesu da se dobiju dva odvojena sloja. Dva sloja su odvojena i vodena otopina je ekstrahirana sa diklorometanom (x3). Kombinirani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i otpareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu, eluiran sa diklorometanom, da se dobije naslovni piridazin (5.0 g, 42%) kao bezbojna krutina. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 7.68 (br s). MS (ES+) 230 [MH]+, 228 [MH]+.
b) 3,6-dikloro-4-(pirolidin-1-il)piridazin
Pirolidin (3.36 ml, 40 mmol)je dodan u mješanu otopinu/suspenziju 4-bromo-3,6-dikloropiridazina (8.3 g, 36 mmol) i kalij karbonata (13.8 g, 0.1 mol) u suhom DMF (100 ml) na sobnoj temperaturi, pod dušikom. Smjesa je mješana na sobnoj temperaturi 16 sati, zatim na 60°C 3 sata. Reakcijska smjesa je pretočena u vodu (250 ml). Vodena otopina je ekstrahirana sa etil acetatom (x3). Kombinirani ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i otpareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu, eluiran sa 0.5% metanol/ diklorometan, da se dobije naslovni piridazin (7.2 g, 92%) kao bezbojno ulje. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 2.00-2.05 (4H, m), 3.61-3.69 (4H, m), 6.46 (1H, s). MS (ES+) 218 [MH]+ 220 [MH]+.
c) 3-kloro-6-hidrazino-4-(pirolidin-1-il)piridazin
3,6-dikloro-4-(pirolidin-1-il)piridazin (7.2 g, 33 mmol) i hidrazin hidrat (9.96 g, 0.2 mol) su zagrijavani na refluksu u dioksanu (130 ml) za 6 sati. Hlađenjem je željeni izomer kristalizirao iz reakcijske smjese i sakupljenje filtracijom (4.1 g, 58%). 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) 1.79-1.84 (4H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 4.12 (2H, br), 6.09 (1H, s), 7.47 (1H, s). MS (ES+) 214 [MH]+ 216 [MH]+.
d) N-[6-kloro-5-(pirolidin-1-il)-piridazin-3-il]-N'-(2,4-difluorobenziliden)hidrazin
3-kloro-6-hidrazino-4-(pirolidin-1-il)piridazin (1.06 g, 4.9 mmol) i 2,4-difluorobenzaldehid (437 ml, 4.9 mmol) su mješani u 0.2M klorovodičnoj kiselini (30 ml) za 2 sati. Precipitat imina je tada sakupljen filtracijom i osušen (1.37 g, 92%). MS (ES+) 338 [MH]+ 340 [MH]+.
e) 6-kloro-3-(2,4-difluorofenil)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Željezni klorid (4.74 g, 17.5 mmol) u etanolu (30 ml) je dodan je u kapima u otopinu prethodnog imina (1.06 g, 3.5 mmol) u etanolu (60 ml) i zagrijana na 60°C. Nakon 6 sati reakcijska smjesa je odjeljena između diklorometana (250 ml) i slane otopine (250 ml). Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i otparena. Ostatakje pročišćen kromatografijom na silika gelu, eluiran sa etil acetat-heksan smjesom, da se dobije naslovni piridazin (0.7 g, 66%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 2.02-2.08 (4H, m), 3.53-3.58 (4H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.46-7.56 (1H, m), 7.81-7.92 (1H, m). MS (ES+) 336 [MH]+, 338 [MH]+.
f) 3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Natrij hidrid (60% disperzija u ulju, 16 mg, 0.41 mmol) je dodan u otopinu (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola (pripravljena u uvjetima opisanim u EP-421210) (38 mg, 0.33 mmol) u suhom DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h na sobnoj temperaturi otopina 6-kloro-3-(2,4-difluorofenil)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (102 mg, 0.30 mmol) je dodana i reakcija mješana 18 sati. Ostatak je odjeljen između diklorometana i vode. Vodena otopina je dalje ekstrahirana sa diklorometanom (2x100 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i otpareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu, eluiran sa 0-2% etil acetat-metanola, da se dobije naslovni piridazin (42 mg, 30%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 1.73-1.78 (4H, m), 3.51-3.55 (4H, m), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.95-7.03 (2H, m), 7.92-7.94 (1H, m), 8.04 (1H, s), MS (ES+) 413 [MH]+.
Primjer 22
3-(2,4-difluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen kako je opisano u PRIMJERu 21 Korak f), koristeći (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (EP-421210) umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola. Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 1.95-2.00 (4H, m), 3.46-3.52 (4H, m), 3.86 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.95-7.11 (2H, m), 7.78-7.87 (1H, m), 7.90 (1H, s). MS (ES+) 413 [MH]+.
Primjer 23
3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Pripravljeni u analognom postupku kako je prikazano u PRIMJERu 21 Koraci d), e) i f), koristeći 2-fluorobenzaldehid umjesto 2,4-difluorobenzaldehida u koraku d) i (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (EP-421210) umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola u koraku f), da se dobije naslovni piridazin. 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) 2.06-2.20 (4H, m), 3.68-3.74 (4H, m), 4.00 (3H, s), 5.72 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.81-7.87 (1H, m), 8.05-8.11 (1H, m), 8.17 (1H, s). MS (ES+) 395 [MH]+.
Primjer 24
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 1 Korak c) sa (1-metil-1H-imidazol-4-il)metanolom umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola. Podaci za naslovni spoj: m.p. = 176°C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.87 (1H, m), 2.10 (3H, m), 2.36 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.64 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.26-7.36 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, m); MS (ES+) m/e 379 [MH]+.
Primjer 25
a) 7-(fluorociklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin) 3-kloro-6-hidrazino-4-(trimetilsilil)piridazin
U otopinu 3,6-dikloro-4-(trimetilsilil)piridazina (9.67 g, 43.7 mmol) (Turck i dr., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 1377; pripravljenu koristeći metodu opisanu u Trécourt i dr., J. Heterocycl. Chem., 1995, 32, 1057) u 1.0 M otopini hidrazina u THF (131 ml, 131 mmol) je dodan N,N-diisopropiletilamin (7.5 ml, 43.8 mmol) i smjesa je mješana na refluksu pod dušikom 68 h. Smjesa je ostavljena da se ohladi, silika gel je dodan i otapalo je otpareno in vacuo. Ostatak je tada pročišćen brzom kromatografijom (silika gel, 5% MeOH/CH2Cl2) da se dobije 1.24 g (13%) 6-kloro-3-hidrazino-4-(trimetilsilil)piridazina i 6.34 g (67%) naslovnog spoja kao žuto-smeđe krutine; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 0.39 (9H, s), 3.96 (2H, br s), 6.24 (1H, br s), 7.08 (1H, s).
b) 3-kloro-6-[2-(2-fluorobenzoil)hidrazino]-4-(trimetilsilil)-piridazin
U mješanu smjesu 3-kloro-6-hidrazino-4-(trimetilsilil) piridazina (6.34 g, 29.3 mmol) i bezvodnog trietilamina (4.9 ml, 35.2 mmol) u bezvodnom dietil eteru (100 ml), ohlađenom pod dušikom do -4°C, je dodan u kapima, tijekom 13 min., 2-fluorobenzoil klorid (3.5 ml, 29.4 mmol) držeći temperaturu ispod 5°C. Gusta smjesa je tada mješana 30 min na 0-5°C, zatim gašena sa bezvodnim metanolom (1 ml). Smjesa je razrijeđena sa heksanom (100 ml) i filtrirana. Sakupljena je krutina isprana sa dietil eterom (2x25 ml), zatim vodom (100 ml), pa otopljena u diklorometanu (300 ml) i metanolu (20 ml), isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl (100 ml), osušena (Na2SO4), i otparena in vacuo da ostavi 9.72 g (98%) naslovnog spoja kao blijedo smeđe krutine; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 0.36 (9H, s), 7.07 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 11.7 i 8.2 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, m), 8.00 (1H, br s), 8.07 (1H, td, J = 7.7 i 1.8 Hz), 9.19 (1H, br s); MS (ES+) m/e 339/341 [MH]+, 217/219 [M-COC6H4F+2H]+.
c) 6-kloro-3-(2-fluorofenil)-7-(trimetilsilil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
U mješanu suspenziju 3-kloro-6-[2-(2-fluorobenzoil)hidrazino]-4-(trimetilsilil)piridazina (9.72 g, 28.7 mmol) i 1,2-dibromotetra kloroetana (18.68 g, 57.4 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (170 ml), ohlađenom pod dušikom do 1°C, je dodana u obrocima u trajanju 21 min, krutina trifenilfosfina (30.10 g, 115 mmol), držeći temperaturu ispod 5°C. Smjesa je mješana na 2°C 10 min, zatim je bezvodni trietilamin (32.0 ml, 230 mmol) dodan u kapima tijekom 18 min, držeći temperaturu ispod 6°C. Smjesa je tada mješana na 0-3°C pod dušikom 85 min. Smjesa je zatim razrijeđena sa diklorometanom (150 ml) i isprana vodom (200 ml). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i otpareni in vacuo. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (silika gel, 20-40% EtOAc/heksan) da se dobije 7.67 g (83%) naslovnog spoja kao bijele krutine; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 0.48 (9H, s), 7.30 (1H, dd, J = 10.1 i 8.8 Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.6 i 1.1 Hz), 7.58 (1H, m), 7.90 (1H, td, J = 7.3 i 1.8 Hz), 8.30 (1H, s); MS (ES+) m/e 321/323 [MH]+.
d) 6-kloro-3-(2-fluorofenil)-7-(1-hidroksiciklobutil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
U mješanu otopinu 6-kloro-3-(2-fluorofenil)-7-(trimetilsilil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (1.04 g, 3.24 mmol) u bezvodnom THF (15 ml) pod dušikom je dodan ciklobutanon (1.21 ml, 16.2 mmol), praćeno krutim tetrabutilamonij difluorotrifenilstanatom (0.410 g, 0.650 mmol). Sadržaj tikvice je otparen i ona je napunjena sa dušikom četiri puta, zatim mješana na sobnoj temperaturi 5.75 h. Više tetrabutilamonij difluorotrifenilstanata (0.403 g, 0.639 mmol) je dodano i smjesa je mješana daljih 36 h. Smjesa je tada odjeljena između diklorometana (75 ml) i vode (75 ml). Sloj iz vodene otopine je ekstrahiran dalje sa diklorometanom (2x50 ml), i kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i otpareni in vacuo. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (silika gel, 70-100% EtOAc/heksane) da se dobije 0.2634 g (26%) naslovni spoj kao kremasta krutina; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.81 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.87 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, m), 7.88 (1H, td, J = 7.3 i 1.8 Hz), 8.12 (1H, s); MS (ES+) m/e 319/321 [MH]+, 249.
e) 7-(1-fluorociklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
U mješanu otopinu (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola (0.2206 g, 1.95 mmol) u bezvodnom DMF (6 ml) pod dušikom, dodan je natrij hidrid (60% disperzija u ulju, 77.7 mg, 1.94 mmol) i smjesa je mješana na sobnoj temperaturi 20 min. Smjesa je tada ohlađena u kupelji leda i vode, a otopina 6-kloro-3-(2-fluorofenil)-7-(1-hidroksiciklobutil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.2573 g, 0.807 mmol) u bezvodnom DMF (5 ml) je dodana u kapima tijekom 5 min. Smjesa je mješana 20 min pod dušikom, tada pretočena na zasićenu vodenu otopinu NH4Cl (50 ml), zasićenu vodenu otopinu NaCl (25 ml), i diklorometan (75 ml). Sloj iz vodene otopine je dalje ekstrahiran sa diklorometanom (2x50 ml), i kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i otpareni in vacuo. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (silika gel, 3-5% MeOH/CH2Cl2) da se dobije 0.2793 g 3-(2-fluorofenil)-7-(1-hidroksiciklobutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (koji sadrži približno 20% (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola početnog materijala) kao bezbojna krutina; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.74 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.43 (2H, m), 2.60 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.27 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.01 (1H, s); MS (ES+) m/e 396 [MH]+ 114.
U mješanu otopinu gore opisanog materijala (0.2094 g) u bezvodnom diklorometanu (10 ml), ohlađenom do -78°C pod dušikom, je dodan dietilaminosumpor trifluorid (DAST) (77.0 ml, 0.582 mmol) u kapima i smjesa je mješana na <-70°C. Više DAST (2x77.0 ml, 0.582 mmol i 40 ml, 0.303 mmol)je dodano u kapima nakon 40, 70 i 110 min, respektivno. Smjesa je mješana na <-70°C za daljih 40 min, tada odjeljena između zasićene vodene otopine NaHCO3 (20 ml) i diklorometana (40 ml). Sloj iz vodene otopine je ekstrahiran sa još diklorometana (2x30 ml), i kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i otpareni in vacuo. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (silika gel, 2% MeOH/CH2Cl2) da se dobije 0.1249 g (52%) naslovnog spoja kao bijele krutine; m.p. 154-162°C (CH2Cl2-EtOAc-heksan); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (1H, m), 1.96 (1H, m), 2.51 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.78 (3H, s), 5.55 (2H, s), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.70 (1H, m), 7.93 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 3.0 Hz); MS (ES+) m/e 398 [MH]+, 378 [M-HF+H]+. Anal. Nađeno C, 57.61; H, 4.18; N, 24.47%. C19H17F2N7O zahtjevano C, 57.43; H, 4.31; N, 24.67%.
Primjer 26
7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 1 Korak c) sa (2-metil-2H-pirazol-3-il)metanolom (pripravljen u uvjetima opisanim u EP-91130) korištenim umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola. Podaci za naslovni spoj: m.p. 184-186°C; 1H NMR (360 MHz, DMSO) δ 1.80 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.21 (4H, m), 3.57 (1H, m), 3.80 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.96 (1H, m), 8.18 (1H, s); MS (ES+) m/e 379 [MH]+.
Primjer 27
7-(2,2-dimetilpropil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
a) 7-bromo-6-kloro-3-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Tetrabutilamonij difluorotrifenilstanat (6.8 g, 10.8 mmol) je dodan u suspenziju 6-kloro-3-(2-fluorofenil)-7-(trimetilsilil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (3.17 g, 9.88 mmol), pripravljen kao u PRIMJERu 25 Korak c), i 1,2-dibromotetrafluoroetana (6.0 ml, 50 mmol) u bezvodnom THF (75 ml) i smjesa je mješana na sobnoj temperaturi pod dušikom 18 h. Smjesa je razrijeđena sa diklorometanom (100 ml), filtrirana i filtrat je ukoncentriran. Brza kolonska kromatografija na silika gelu, eluirano sa 50-100% EtOAc-heksan, dala je 7-bromo-6-kloro-3-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (2.84 g, 88%) kao bijeličastu krutinu; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.31 (1H, dd, J = 10 i 10 Hz), 7.36 (1H, ddd, J = 8, 8 i 1 Hz), 7.57-7.63 (1H, m), 7.87 (1H, ddd, J = 7, 7 i 2 Hz), 8.49 (1H, s); MS (ES+) m/e 327/329/331 [MH]+.
b) 7-bromo-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Otopina kalij bis(trimetilsilil)amida u toluenu (16.8 ml, 0.5M, 8.4 mmol) je dodana u mješanu otopinu (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola (0.95 g, 8.4 mmol) u bezvodnom TUF (30 ml) na sobnoj temperaturi, pod dušikom. Nakon 20 min suspenzija je ohlađena do 0° i suspenzija 7-bromo-6-kloro-3-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (2.28 g, 6.96 mmol) u bezvodnom THF (100 ml) je dodana u kapima. Smjesa je mješana 3 h na 0°C, zatim pretočena na led-vodu (400 ml), razrijeđena sa zasićenom vodenom otopinom amonij klorida (100 ml) i ekstrahirana sa diklorometanom-metanolom (9:1, 3x100 ml). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani. Brza kolonska kromatografija na silika gelu, eluirano sa 3% metanol-diklorometana, dala je 7-bromo-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (1.45 g, 52%) kao žutu krutinu; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 5.54 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 10 i 10 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 8, 8 i 1 Hz), 7.57-7.63 (1H, m), 7.86 (1H, ddd, J = 8, 8 i 2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.41 (1H, s); MS (ES+) m/e 404/406 [MH]+.
c) 7-(2,2-dimetilpropil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
1,2-dibromoetan (0.03 ml, 10 mol %) je dodan u mješanu suspenziju kiseline ispranog cink praha (0.45 g, 7.0 mmol) u bezvodnom DMF (3 ml) na 50°C, pod dušikom. Nakon 5 min, neopentil jodid (1.0 ml, 7.5 mmol) je dodan. Smjesa je mješana 2.5 h da se dobije sivo-zelena mliječna otopina. Smjesa 7-bromo-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.35 g, 0.866 mmol), tri-2-furilfosfina (0.08 g, 40 mol %) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladija (0) (0.04 g, 5 mol %) u bezvodnom DMF (2 ml) je mješana na 50°C, pod dušikom, 15 min uz dodavanje otopine organocink reagensa preko siringe. Nakon 2.5 h, smjesa je ohlađena, pretočena na vodu (100 ml) i ekstrahirana sa diklorometanom (2x50 ml). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani. Brza kolonska kromatografija na silika gelu, eluirano sa 2% metanol-diklorometanom, dala je smeđu krutinu, koja je rekristaliziran od etil acetat-dietil etera, da se dobije 7-(2,2-dimetilpropil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (0.199 g, 58%) kao prašak svjetlo smeđe boje; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 0.96 (9H, s), 2.61 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 10 i 10 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8 i 8 Hz), 7.56-7.62 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8 i 8 Hz), 7.90 (1H, s); MS (ES+) m/e 396 [MH]+. Anal. Nađeno C, 59.66; H, 5.69; N, 24.41%. C20H22FN7O•0.4H20 zahtjevano C, 59.66; H, 5.71; N, 24.35%.
Primjer 28
3-(2-fluorofenil)-7-(2-metilpropil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 27 Korak c) sa 1-jodo-2-metilpropanom korištenim umjesto neopentil jodida. Podaci za naslovni spoj: m.p. 134-136°C (EtOAc); 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 0.97 (6H, d, J = 7 Hz), 1.92-2.60 (1H, m), 2.54 (2H, d, J = 7 Hz), 3.84 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8 i 8 Hz), 7.56-7.62 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.83-7.87 (1H, m), 7.89 (1H, s); MS (ES+) m/e 382 [MH]+. Anal. Nađeno C, 59.66; H, 5.39; N, 25.56%. C19H20FN7O zahtjevano C, 59.83; H, 5.29; N, 24.71%.
Primjer 29
3-(2-fluorofenil)-7-(3-metilbutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il metoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 27 Korak c) sa 1-jodo-3-metilbutanom korištenim umjesto neopentil jodida. Podaci za naslovni spoj: m.p. 103-105°C (EtOAc); 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 0.95 (6H, d, J = 6 Hz), 1.15-1.57 (2H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 2.66 (2H, dd, J = 8 i 8 Hz), 3.85 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 7 i 7 Hz), 7.52-7.60 (1H, m), 7.82-7.86 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.89 (1H, s); MS (ES+) m/e 396 [MH]+. Anal. Nađeno C, 60.56; H, 5.61%. C20H22FN7O zahtjevano C, 60.75; H, 5.61%.
Primjer30
7-ciklopentilmetil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
a) 3-(2-fluorofenil)-7-iodo-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Otopina 6-kloro-3-(2-fluorofenil)-7-trimetilsilil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (5.0 g, 15.6 mmol), pripravljena kao u PRIMJERu 25 Korak c), i 1,2-dijodoetana (14 g, 50 mmol) u bezvodnom THF (150 ml) je dodana preko kanile u mješanu suspenziju tris(dimetilamino)-sumpor (trimetilsilil)difluorida (5.0 g, 18 mmol) u bezvodnom THF (200 ml) na sobnoj temperaturi pod dušikom. Nakon 18 h, smjesa je razrijeđena sa diklorometanom (400 ml) i isprana redom vodom (300 ml) i slanom otopinom (200 ml). Organski slojevi je osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani. Brza kolonska kromatografija na silika gelu, eluirano sa 3% metanol-diklorometana, dala je sirovi 6-kloro-3-(2-fluorofenil)-7-iodo-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (3.54 g) kao tamno smeđu krutinu. Ovaj je podvrgnut uvjetima opisanim u PRIMJERu 27 Korak b), da se dobije 3-(2-fluorofenil)-7-jodo-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (1.32 g, 19% u dva koraku) kao žuta krutina; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8 i 8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8 i 8 Hz), 7.56-7.64 (1H, m), 7.86 (1H, ddd, J = 7, 7 i 1 Hz), 7.90 (1H, s), 8.68 (1H, s); MS (ES+) m/e 452 [MH]+.
b) 7-ciklopentilmetil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 27 Korak c) sa ciklopentilmetil jodidom korištenim umjesto neopentil jodida i 3-(2-fluorofenil)-7-jodo-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin korištenim umjesto 7-bromo-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina. Podaci za naslovni spoj: m.p. 135-137°C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.28 (2H, m), 1.36-1.74 (4H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.66 (2H, d, J = 7 Hz), 3.84 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7 i 7 Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.82-7.86 (2H, m), 7.89 (1H, s); MS (ES+) m/e 382 [MH]+. Anal. Nađeno C, 60.85; H, 5.38%. C21H22FN7O•0.4H2O zahtjevano C, 60.83; H, 5.54%.
Primjer 31
7-(3-benziloksiciklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
a) cis-3-benziloksi-1-hidroksiciklobutan
Smjesa 3-benziloksiciklobutan-1-ona (0.92 g, 5.22 mmol) (Ogura i dr., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1984, 57, 1637-1642) i natrij borohidrida (0.20 g, 5.29 mmol) u etanolu (15 ml) je mješana na sobnoj temperaturi 3.5 h. Smjesa je filtrirana, isprana sa etanolom, i filtrat je koncentriran. Filtracija kroz jezgru silika gela, eluirano sa etil acetatom, dala je cis-3-benziloksi-1-hidroksiciklobutan (0.854 g, 92%) kao bezbojno ulje; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.75-2.00 (2H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 3.62 (1H, qn, J = 7 Hz), 3.90 (1H, broad qn, J = 7 Hz), 4.41 (2H, s), 7.23-7.47 (5H, m).
b) cis-3-benziloksi-1-metansulfoniloksiciklobutan
Metansulfonil klorid (0.44 ml, 5.7 mmol) je dodan u kapima u mješanu otopinu cis-3-benziloksi-1-hidroksiciklobutana (0.85 g, 4.77 mmol) i trietilamina (1.0 ml, 7.2 mmol) u suhom diklorometanu (15 ml) na 0°C pod dušikom. Bijela suspenziju je mješana na 0°C 1.5 h, zatim pretočena na vodu (50 ml) i ekstrahirana sa diklorometanom (2x30 ml). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani. Ulje je filtrirano kroz jezgru silika gela, eluirano sa etil acetatom, da se dobije cis-3-benziloksi-1-metansulfoniloksiciklobutan (1.27 g, 100%) kao žuto ulje; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.26-2.39 (2H, m), 2.77-2.91 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.74 (1H, qn, J = 7 Hz), 4.42 (2H, s), 4.68 (1H, qn, J = 7 Hz), 7.26-7.42 (5H, m).
c) trans-3-benziloksi-1-jodociklobutan
Otopina cis-3-benziloksi-1-metansulfoniloksiciklobutana (1.25 g, 4.8 mmol) i natrij jodida (2.16 g, 14.4 mmol) u suhom acetonu (20 ml) je refluksirana pod dušikom 3.5 dana. Smjesa je ohlađena i razrijeđena sa dietil eterom (150 ml). Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentriran. Ostatak je otopljen u etil acetatu i filtriran kroz jezgru silika gela, eluiran sa etil acetatom, da se dobije trans-3-benziloksi-1-jodociklobutan (1.19 g, 86%) kao narančasto ulje; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.65 (2H, m), 2.94-3.04 (2H, m), 3.85-4.06 (2H, m), 4.40 (2H, s), 7.26-7.38 (5H, m).
d) 7-(3-benziloksiciklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 27 Korak c) sa trans-3-benziloksi-1-jodociklobutanom, korištenim umjesto neopentil jodida. Spoj je izoliran preparativnom kromatografijom na tankom sloju, eluiran sa 5% metanol-diklorometana, zatim drugom preparativnom kromatografijom na tankom sloju, eluiran sa 2% etanol-etil acetata, i trituriran sa dietil eterom da se dobije 2.3:1 smjesa trans:cis izomera; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.10 i 2.18-2.26 (2H, m), 2.28-2.38 i 2.34-2.42 (2H, m), 3.00-3.10 i 3.68-3.78 (1H, m), 3.80 i 3.81 (3H, s), 4.02-4.22 (1H, m), 4.46 i 4.47 (2H, s), 5.46 i 5.47 (2H, s), 7.24-7.37 (7H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.80-7.91 (3H, m); MS (ES+) m/e 486 [MH]+.
Primjer 32
3-(2-fluorofenil)-7-(3-hidroksiciklobutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Smjesa 7-(3-benziloksiciklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.04 g, 0.082 mmol), amonij formata u suvišku (1.0 g), mravlje kiseline (1 ml) i 10% paladija na ugljiku (0.10 g) je mješana na 60°C, pod dušikom 18 h, i tada ohlađena i koncentrirana. Ostatak je razrijeđen sa diklorometanom (20 ml) i ispran slanom otopinom (20 ml). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani. Preparativna kromatogafija na tankom sloju, na silika gelu, eluirano sa 10% metanol-diklorometana, dala je 7-(3-benziloksiciklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (0.016 g, 40%) i 3-(2-fluorofenil)-7-(3-hidroksiciklobutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (0.009 g, 28%) kao bijelu krutinu, 3:1 smjesu trans:cis izomera; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.18, 2.36-2.56 i 2.70-2.84 (4H, m), 3.00-3.08 i 3.70-3.78 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.36-4.40 i 4.44-4.58 (1H, m), 5.47 (2H, s), 7.24-7.32 (1H, m), 7.43-7.40 (1H, m), 7.54-7.60 (1H, m), 7.82-7.96 (3H, m); MS (ES+) m/e 396 [MH]+.
Primjeri 33 i 34
7-(1-fluorobut-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin i
7-(3-fluorociklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo(4,3-b)piridazin
Dietilaminosumpor trifluorid (0.025 ml, 0.17 mmol) je dodan u kapima na -78°C u mješanu otopinu 3-(2-fluorofenil)-7-(3-hidroksiciklobutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.033 g, 0.083 mmol) u suhom diklorometanu (3 ml) pod dušikom. Nakon 3.5 h na -78°C, dodano je još dietilaminosumpor trifluorida (0.025 ml, 0.17 mmol). Smjesa je mješana na -78°C daljnjih 1.25 h zatim zagrijana do 0°C tijekom 10 min i gašena dodavanjem metanola (2 ml). Smjesa je razrijeđena vodom (20 ml) i ekstrahirana sa diklorometanom (2x20 ml). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani. Preparativna kromatografija na tankom sloju silika gela, eluirano sa 5% metanol-diklorometana, dala je dva produkta. Manje polarni materijal je 7-(1-fluorobut-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (0.0023 g, 7%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59-2.87 (2H, m), 3.85 (3H, s), 5.13 (1H, d, J = 18 Hz), 5.16 (1H, d, J = 10 Hz), 5.30 (2H, s), 5.49 (1H, d, J = 13 Hz), 5.54 (1H, d, J = 13 Hz), 5.64-5.85 (2H, m), 7.29 (1H, ddd, J = 8, 8 i 1 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8 i 8 Hz), 7.80 (1H, s), 8.15 (1H, s); MS (ES+) m/e 398 [MH]+. Više polarni materijal je 7-(3-fluorociklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (0.0014 g, 4%) kao 1:1 smjesa trans:cis izomera; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.25-3.10 (4H, m), 3.81 i 3.82 (3H, s), 4.13-4.75 (1H, m), 4.96-5.27 (1H, m), 5.48 i 5.49 (2H, s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.36 (1H, ddd, J = 8, 8 i 1 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.79-7.91 (3H, m); MS (ES+) m/e 398 [MH]+.
Primjer 35
3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-trifluorometil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Jodotrifluorometan (2.0 g, 10 mmol) je upuhan kroz otopinu 7-bromo-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.10 g, 0.25 mmol) u suhom DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi, dok nije željena količina plina otopljena. Bakarni prašak (0.16 g, 2.5 mmol) je dodan i smjesa je mješana u zapečaćenoj tubi na 80°C 18 h. Smjesa je ohlađena, razrijeđena sa diklorometanom (50 ml) i filtrirana. Filtrat je ispran vodom (50 ml), tada osušen (Na2SO4), filtriran i koncentriran. Preparativna kromatografija na tankom sloju, eluirano sa 3% metanol-diklorometana, dala je 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-trifluorometil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin (0.0061 g, 6%) kao blijedo žutu krutinu; m.p. 123-126°C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 5.60 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8 i 8 Hz), 7.40 (1H, dd, J - 8 i 8 Hz), 7.56-7.64 (1H, m), 7.86-7.94 (2H, m), 8.50 (1H, s); MS (ES+) m/e 393 [MH]+.
Primjer 36
3-(2-fluorofenil)-7-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
a) 4-metiltetrahidropiran-4-karboksilna kiselina
nbutillitij (21.1 ml, 33.8 mmol, 1.6 M u heksanima) je dodan u kapima tijekom 10 minuta, u mješanu otopinu diizopropilamina (4.7 ml, 33.8 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (40 ml) pod atmosferom dušika na <10°C. Nakon dodavanja, tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina (J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 8407) je dodana u bezvodni tetrahidrofuran (20 ml) pod dušikom na <5°C. Smjesa je mješana na sobnoj temperaturi jedan sat, nakon čega je dodan metil jodid (2.4 ml, 38.4 mmol) u kapima na <5°C. Rezultirajuća otopina je mješana na <5°C 30 minuta, puštena da se zagrije do sobne temperature i mješana daljnjih 3.5 dana. Otapalo je uklonjeno otparavanjem i ostatak otopljen u diklorometanu (100 ml) i 2N klorovodična kiselina (100 ml) je dodana. Vodeni sloj je ekstrahiran sa diklorometanom (3x100 ml) i kombinirani organski slojevi su isprani vodom (100 ml), slanom otopinom (100 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i otpareni da se dobije naslovni produkt (1.4 g) korišten u slijedećem koraku, bez pročišćavanja. Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.00 (3H, s), 1.47-1.58 (2H, m), 2.06-2.11 (2H, m), 3.49-3.60 (2H, m), 3.78-3.86 (2H, m).
b) 3-(2-fluorofenil)-7-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 1, Koraci a), b) i c) koristeći 4-metiltetrahidropiran-4-karboksilnu kiselinu umjesto ciklobutan karboksilne kiseline u koraku a). Podaci za naslovni spoj: m.p. = 191 °C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.46 (3H, s), 1.89-1.94 (2H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 3.73-3.79 (7H, m), 5.51 (2H, s), 7.28-7.30 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.95 (1H, s); MS (ES+) m/e 424 [MH]+; Anal. Nađeno: C, 59.40; H, 5.11; N, 23.13%. C21H22FN7O2 zahtjevano: C, 59.57; H, 5.24; N, 23.15%.
Primjer 37
3-(2-fluorofenil)-7-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 1, Koraci a), b) i c) koristeći 4-metiltetrahidropiran-4-karboksilnu kiselinu (pripravljen u uvjetima opisanim u PRIMJERu 36, Korak a)) umjesto ciklobutan karboksilne kiseline u koraku a) i (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanola (pripravljen u uvjetima opisanim u EP-421210) umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola u koraku c). Podaci za naslovni spoj: m.p. = 154°C; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.46 (3H, s), 1.93-1.99 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 3.77-3.80 (4H, m), 3.93 (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.23-7.37 (2H, m), 7.49-7.58 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.97 (1H, m), 8.04 (1H, s); MS (ES+) m/e 424 [MH]+; Anal. Nađeno: C, 59.26; H, 5.22; N, 22.79%. C21H22FN7O2 zahtjevano: C, 59.57; H, 5.24; N, 23.15%.
Primjeri 38 i 39
7-(4,4-difluoro-1-metilcikloheksil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin i 7-(4-fluoro-1-metilcikloheks-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
a) 3,6-dikloro-4-(1-metil-4-oksocikloheksil)piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 1, Korak a) koristeći 1-metil-4-oksocikloheksan karboksilnu kiselinu (Aust. J. Chem., 1970, 23, 1005) umjesto ciklobutan karboksilne kiseline. Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, s), 2.23-2.38 (4H, m), 2.46-2.55 (4H, m), 7.51 (1H, s); MS (ES+) m/e 261 [MH]+.
b) 3,6-dikloro-4-(4,4-difluoro-1-metilcikloheksil)piridazin i 3,6-dikloro-4-(4-fluoro-1-metilcikloheks-3-enil)piridazin
Otopina dietilaminosumpor trifluorida (1.2 ml, 9.13 mmol) u bezvodnom diklorometanu (60 ml) pod atmosferom dušika na -78°C je dodana u otopinu 3,6-dikloro-4-(1-metil-4-oksocikloheksil)-piridazin (1.08 g, 4.15 mmol) u bezvodnom diklorometanu (140 ml) pod dušikom na -78°C. Reakcijska smjesa je puštena da se zagrije do sobne temperature polako i mješana 5.5 dana. Reakcijska smjesa je pretočena na zasićeni natrij bikarbonat i led (250 ml), odvojena i vodeni sloj je ekstrahiran sa diklorometanom (2x50 ml), organski slojevi su kombinirani, isprani slanom otopinom (250 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i otpareni da se dobije sirovi produkt, koji je pročišćen kromatografijom na silika gelu, eluiran sa 0%→20% etil acetat/heksana, da se dobiju naslovni spojevi (0.82 g, 70%) kao smjesa u odnosu 2.7:1. Podaci za naslovne spojeve: 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.50 (2.2H, s), 1.54 (0.8H, s), 1.84-2.79 (7.3H, m), 5.20-5.29 (0.2H, m), 7.38 (0.2H, s), 7.46 (0.8H, s); MS (ES+) m/e 282 [MH]+ i m/e 262 [MH]+.
c) 7-(4,4-difluoro-1-metilcikloheksil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin i 7-(4-fluoro-1-metilcikloheks-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b] piridazin
Naslovni spojevi su pripravljeni koristeći postupak opisan u PRIMJERu 1, Koraci b) i c) koristeći smjesu 3,6-dikloro-4-(4,4-difluoro-1-metilcikloheksil)piridazina i 3,6-dikloro-4-(4-fluoro-1-metil-cikloheks-3-enil)piridazina umjesto 3,6-dikloro-4-ciklobutilpiridazina u koraku b). Spojevi su odvojeni HPLC-om. Podaci za 7-(4,4-difluoro-1-metilcikloheksil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin: m.p. = 135°C; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, s), 1.82-2.08 (6H, m), 2.16-2.34 (2H, m), 3.78 (3H, s), 5.53 (2H, s), 7.25-7.40 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.02 (1H, s); MS (ES+) m/e 458 [MH]+; Anal. Nađeno: C, 55.36; H, 5.00; N, 18.96%. C22H22F3N7O.0.5 EtOAc.1.0 H2O zahtjevano: C, 55.48; H, 5.43; N, 18.87%. Podaci za 7-(4-fluoro-1-metilcikloheks-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin: m.p. = 175°C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, s), 1.76-1.98 (2H, m), 2.18-2.58 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.21-5.26 (1H, m), 5.53 (2H, s), 7.26-7.38 (2H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.95 (1H, s); MS (ES+) m/e 438 [MH]+.
Primjer 40
7-(4,4-difluoro-1-metilcikloheksil)-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupak opisan u PRIMJERu 38, Koraci a), b) i c) koristeći (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-metanol (pripravljen u uvjetima opisanim u EP-421210) umjesto (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanola u koraku c). Podaci za naslovni spoj: m.p. = 193°C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, s), 1.88-2.12 (6H, m), 2.26-2.39 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.24-7.35 (2H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.94 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.04 (1H, s); MS (ES+) m/e 458 [MH+]; Anal. Nađeno: C, 57.84; H, 4.75; N,21.07%. C22H22F3N7O zahtjevano: C, 57.76; H, 4.85; N, 21.43%.
Primjer 41
3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(3-oksociklobutil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
a) 7-(3-benziloksiciklobutil)-6-kloro-3-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen na sličan način kako je opisano u PRIMJERu 1, Koraci a) i b) koristeći 3-benziloksiciklobutan karboksilnu kiselinu (Collect. Czech. Chem. Commun., 1982, 47, 2440) umjesto ciklobutan karboksilne kiseline. Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (360 MHz, CDCl3), cis i trans izomeri nazočni u omjeru 58:1, δ 2.06-2.51 (2H, m), 2.63-2.91 (2H, m), 3.13-3.25 (1H, m), 3.81-4.25 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.28-7.36 (7H, m), 7.54-7.61 (1H, m), 7.88 (1H, m), 7.97 i 8.03 (1H, 2s); MS (ES+) m/e 409 [MH]+.
b) 7-(3-benziloksiciklobutil)-3-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-on
4N natrij hidroksid (3 ml, 12 mmol) je dodan u otopinu 7-(3-benziloksiciklobutil)-6-kloro-3-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.98 g, 2.4 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) i vodi (8 ml), koja je zagrijavana na refluksu 18 sati. Otapalo je otpareno i ostatak otopljen u dietil eteru (50 ml) i vodi (50 ml) i odvojen. Vodeni slojevi su okiseljeni do pH 2 sa 2N klorovodičnom kiselinom i rezultirajućaje krutina sakupljena filtracijom, isprana vodom (50 ml), praćena dietil eterom (50 ml) i sušena pod vakuumom na 100°C 18 sati. Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (400 MHz, CDCl3), cis i trans izomeri nazočni u omjeru 4:1, δ 1.95-2.03 (1.6H, m), 2.31-2.38 (0.4H, m), 2.50-2.56 (0.4H, m), 2.68-2.76 (1.6, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.65-3.73 (0.2H, m), 4.06-4.15 (0.8H, m), 4.46 (2H, s), 6.80-6.87 (2H, m), 7.22-7.37 (6H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.63 (0.8H, m), 7.68 (0.2H, s); MS (ES+) m/e 391 [MH]+.
c) 3-(2-fluorofenil)-7-(3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-on
Mravlja kiselina (8 ml) je dodana u otopinu 7-(3-benziloksi-ciklobutil)-3-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-ona (0.64 g, 1.64 mmol) i amonij formata (1.034 g, 16.4 mmol) u metanolu (40 ml). Otopina je mješana pod atmosferom dušika, te je l0% paladij na ugljiku (0.3 g) dodan. Rezultirajuća otopina je mješana pod atmosferom dušika 2 sata na 60°C. Reakcija je ohlađena, filtrirana, i koncentrirana pod vakuumom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu koristeći 0-10% metanol/diklorometan kao eluent, da se dobije željeni produkt kao bijela krutina. Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (360 MHz, DMSO), cis i trans izomeri nazočni u omjeru 5.5:1, δ 1.89-1.98 (1.7H, m), 2.21-2.29 (0.3H, m), 2.40-2.48 (0.3H, m), 2.55-2.65 (1.7H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 4.06-4.14 (0.85H, m), 4.20-4.30 (0.15H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 7.97 (0.85H, s), 8.12 (0.15H, s); MS (ES+) m/e301 [MH]+.
d) 3-(2-fluorofenil)-7-(3-oksociklobutil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-on
8N kromna kiselina je dodana u otopinu 3-(2-fluorofenil)-7-(3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-ona (0.36 g, 1.2 mmol) u acetonu (50 ml), u kapima, dok se nije pojavio suvišak (crvena boja je ostala). Reakcija je tada mješana 2 sata prije dodavanja izopropanola dok plava boja nije ostala i nije više bilo suvišne kromne kiseline. Voda (50 ml) je dodana i vodeni sloj ekstrahiran sa etil acetatom (4x50 ml), organski slojevi su kombinirani, isprani slanom otopinom (50 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani da se dobije željeni produkt kao bijela krutina. Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (360 MHz, DMSO) δ 3.41 (2H, s), 3.43 (2H, s), 3.73-3.78 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.83-7.88 (1H, m), 8.38 (1H, s); MS (ES+) m/e 299 [MH]+.
e) 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(3-oksociklobutil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Natrij hidrid (60% disperzija u ulju, 62 mg, 1.54 mmol) je dodan u mješanu otopinu 3-(2-fluorofenil)-7-(3-oksociklobutil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-ona (0.23 g, 0.7 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (5 ml), i zagrijana do 80°C pod atmosferom dušika 0.5 sata. Otopina je ostavljena da se ohladi prije dodavanja 5-klorometil-1-metil-1H-1,2,4-triazole monohidroklorida (pripravljen u uvjetima opisanim u EP-170073) (0.14 g, 0.85 mmol). Reakcija je tada zagrijana do 80°C, pod atmosferom dušika 18 sati. Otopina je ostavljena da se ohladi, koncentrirana i ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu, koristeći 0-5% metanol/diklorometan kao eluent, da se dobije željeni produkt kao bijela krutina. Podaci za naslovni spoj: 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 3.29-3.38 (2H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 3.73-3.82 (4H, m), 5.52 (2H, s), 7.26-7.31 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.81-7.85 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, s); MS (ES+) m/e 394 [MH]+.
Primjer 42
7-(3,3-difluorociklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Otopina dietilaminosumpor trifluorida (0.074 ml, 0.56 mmol) u bezvodnom diklorometanu (6 ml), pod dušikom na -78°C je dodana u otopinu 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(3-oksociklobutil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.1 g, 0.254 mmol) u bezvodnom diklorometanu (14 ml) pod dušikom na -78°C. Reakcijska smjesa je puštena da se zagrije do sobne temperature polako i mješana 4 dana. Reakcija nije završena; stoga je daljnjih 0.037 ml dietilaminosumpor trifluorida (0.28 mmol) dodano na -78°C. Nakon daljnjih 2 dana na sobnoj temperature, još je uvijek ostao početni materijal; stoga je daljnjih 0.074 ml dietilaminosumpor trifluorida (0.56 mmol) dodano na -78°C. Dakle ukupno 5.5 eq dietilaminosumpor trifluorida je dodano tijekom 10-dnevnog perioda. Otopina je dodana u zasićeni natrij bikarbonat i led (25 ml), odvojena i vodeni sloj je ekstrahiran sa diklorometanom (2x25 ml), organski slojevi su kombinirani, isprani slanom otopinom (25 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i otpareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu, eluiran sa 0%→5% metanol/diklorometan i rekristaliziran iz etil acetat/izoheksana da se dobije naslovni spoj kao blijedo narančasta krutina. Podaci za naslovni spoj: m.p. = 178°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.70-2.78 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.47-3.50 (1H, m), 3.80 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.90 (1H, s); MS (ES+) m/e 416 [MH]+; Anal. Nađeno: C, 55.55; H, 3.99; N, 23.37%. C19H16F3N7O zahtjevano: C, 54.94; H, 3.88; N, 23.60%.
Primjer 43
3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(tetrahidrofur-2-il)-1,2,4-triazolor[4,3-b]piridazin
Ovaj spoj je pripravljen koristeći postupke opisane u PRIMJERu 1 Koraci a), b) i c) koristeći tetrahidro-2-mravlju kiselinu umjesto ciklobutan karboksilne kiseline u koraku a). Podaci za naslovni spoj: m.p. 136-139°C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.77 (1H, m), 1.98 (2H, m), 2.42 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.98 (1H, q, J = 7.1 & 15.4 Hz), 4.15 (1H, m), 5.01 (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.51 (2H, q, J = 13.1 & 22.0 Hz), 7.25-7.38 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.18 (1H, s); MS (ES+) m/e 396 [MH]+.
Primjer 44
7-(3-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin
Mješana smjesa 7-bromo-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (50.2 mg, 0.124 mmol), 3-fluorobenzenboronske kiseline (24.7 mg, 0.177 mmol), kalij fosfata (74.1 mg, 0.339 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)-paladija (0) (11.5 mg, 0.00995 mmol) u bezvodnom DMF (3 ml) je degazirana otparavanjem i ponovnim punjenjem tikvica sa dušikom četiri puta, zatim zagrijavana na 100°C pod dušikom 14.5 h. Smjesa je odjeljena između etil acetata (20 ml) i slane otopine (15 ml). Vodeni sloj je dalje ekstrahiran sa etil acetatom (2x20 ml) i kombinirani organski ekstrakti su otpareni in vacuo. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (silika gel, 2% MeOH/CH2Cl2) da se dobije 18.1 mg (35%) naslovnog spoja kao bijele krutine: m.p. 204-206°C (CH2Cl2-EtOAc-heksan); 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 3.70 (3H, s), 5.54 (2H, s), 7.18 (1H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 7.46 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.86 (1H, s), 7.88 (1H, td, J = 7.5 i 1.8 Hz), 8.08 (1H, s); MS (ES+) m/e 420 [MH]+.

Claims (16)

1. Spoj, naznačen time, da je opisan formulom I, ili njegove farmaceutski prihvatljve soli: [image] gdje Z predstavlja trifluorometil, 2-metilpropil, 2,2-dimetilpropil, 3-metilbutil, 1-fluorobut-3-enil, ciklobutil, 1-metilciklobutil, 1-fluorociklobutil, 3-fluorociklobutil, 3,3-difluorociklobutil, 3-hidroksiciklobutil, 3-benziloksiciklobutil, 3-oksociklobutil, 1-metilcikloheksil, 4,4-difluoro-1-metilcikloheksil, ciklopentilmetil, 4-fluorocikloheks-3-enil, 3-fluorofenil, tetrahidrofur-2-il, pirolidin-1-il, 4-metiltetrahidropiran-4-il ili tien-2-il; R1 predstavlja vodik ili fluoro; i R2 predstavlja metil-isoksazolil, metil-pirazolil, metil-imidazolil, benzimidazolil ili metil-triazolil; pod uvjetom da, kada Z predstavlja 1-metilciklobutil, R1 je vodik i R2 predstavlja 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il ili 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il, tada fluorov atom nije na 2-poziciji fenil prstena.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da Z predstavlja ciklobutil.
3. Spoj iz zahtjeva 1, ili zahtjeva 2, naznačen time, da R2 predstavlja prsten strukture (a), (b), (c), (d), (e), (f) ili (g): [image] gdje zvjezdica * označava točku vezivanja prstena na ostatak molekule.
4. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time, da R2 predstavlja prsten strukture (g) kako je opisano u zahtjevu 3.
5. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je predstavljen formulom IIA, i njegove farmaceutski prihvatljve soli: [image] gdje je R1 kako je definirano u zahtejvu 1; i R3 predstavlja vodik ili fluoro.
6. Spoj iz zahtjeva 5, naznačen time, da je predstavljen formulom IIB, i njegove farmaceutski prihvatljve soli: [image] gdje je R1 kako je definiran u zahtjevu 1; i R3 je kako je definiran u zahtjevu 5.
7. Spoj iz zahtjeva 5 ili zahtjeva 6, naznačen time, da R3 predstavlja vodik.
8. Spoj, naznačen time, da je odabran od: 7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(3-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(4-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilciklobutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(3,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(2,3-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(2,6-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(2,5-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilcikloheksil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilcikloheksil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(5-metilizoksazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(tien-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(tien-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 6-(1H-benzimidazol-2-ilmetoksi)-7-ciklobutil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2,4-difluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(pirolidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-(1-fluorociklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; i njegove farmaceutski prihvatljve soli.
9. Spoj, naznačen time, da je odabran od: 7-(2,2-dimetilpropil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2-fluorofenil)-7-(2-metilpropil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2-fluorofenil)-7-(3-metilbutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-ciklopentilmetil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-(3-benziloksiciklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2-fluorofenil)-7-(3-hidroksiciklobutil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-(1-fluorobut-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-(3-fluorociklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-trifluorometil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; i njegove farmaceutski prihvatljve soli.
10. Spoj, naznačen time, da je odabran od: 3-(2-fluorofenil)-7-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2-fluorofenil)-7-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-(4,4-difluoro-1-metilcikloheksil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-(4-fluoro-1-metilcikloheks-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-(4,4-difluoro-1-metilcikloheksil)-3-(2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(3-oksociklobutil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-(3,3-difluorociklobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-7-(tetrahidrofur-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; 7-(3-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoksi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin; i njegove farmaceutski prihvatljve soli.
11. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži spoj formule I, kako je definirano u zahtjevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljvu sol zajedno sa farmaceutski prihvatljvim nosačem.
12. Uporaba spoja kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 10, naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili prevenciju anksioznosti.
13. Uporaba spoja kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 10, naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili prevenciju grčeva.
14. Postupak za pripravu spoja iz zahtjeva 1, naznačen time, da se sastoji od: (a) reakcije spoja formule III sa spojem formule IV: [image] gdje su Z, R1 i R2 kako je definirano u zahtjevu 1, i L1 predstavlja pogodnu odlazeću grupu; ili (b) reakcije spoja formule XI (ili njegovog 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-jednu tanamera) sa spojem formule XII: [image] gdje su Z, R1 i R2 kako je definirano u zahtjevu 1, i L3 predstavlja pogodnu odlazeću grupu; ili (c) reakcije spoja formule Z-CO2H sa spojem formuleXIII: [image] gdje su Z, R1 i R2 kako je definirano u zahtjevu 1; u nazočnosti srebro nitrata i amonij persulfata; ili (d) reakcije spoja formule XIV sa spojem formule XV: [image] gdje su Z, R1 i R2 kako je definirano u zahtjevu 1, M predstavlja -B(OH)2 ili -Sn(Alk)3, gdje Alk predstavlja C1-6 alkil grupu, i L4 predstavlja pogodnu odlazeću grupu; u nazočnosti tranzicijskog metalnog katalizatora; ili (e) reakcije spoja formule XVII: [image] gdje su R1 i R2 kako je definirano u zahtjevu 1; sa fluornim agensom; ili (f) reakcije spoja formule XVIII: [image] gdje su R1 i R2 kako je definirano u zahtjevu 1; sa fluornim agensom; ili (g) reakcije spoja formule I, gdje Z predstavlja 3-oksociklobutil, sa fluornim agensom; ili (h) hidrogenolize spoja formule XXI: [image] gdje su R1 i R2 kakoje definirano u zahtjevu 1; ili (i) reakcije spoja formule XXII sa spojem formule XXIII: [image] gdje su Z, R1 i R2 kako je deflnirano u zahtjevu 1, L5 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, i E predstavlja -B(OH)2 ili ostatak organskog reagensa; u nazočnosti tranzicijskog metalnog katalizatora; ili (j) reakcije spoja formule XXII kakoje definirano gore sa jodotrifluorometanom.
15. Metoda za liječenju i/ili prevenciji anksioznosti, naznačena time, da se daje bolesniku kojem je potrebno takvo liječenje, efektivna količina spoja formule I, kako je definiran u zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljve soli.
16. Metoda za liječenju i/ili prevenciji grčeva, naznačena time, da se daje bolesniku kojem je potrebno takvo liječenje, efektivna količina spoja formule I, kako je definiran u zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljve soli.
HR20000492A 1998-01-21 2000-07-21 Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors HRP20000492A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9801233.9A GB9801233D0 (en) 1998-01-21 1998-01-21 Therapeutic agents
GBGB9821517.1A GB9821517D0 (en) 1998-10-02 1998-10-02 Therapeutic agents
PCT/GB1999/000103 WO1999037644A1 (en) 1998-01-21 1999-01-13 Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000492A2 true HRP20000492A2 (en) 2000-12-31

Family

ID=26312988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000492A HRP20000492A2 (en) 1998-01-21 2000-07-21 Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6579875B1 (hr)
EP (1) EP1049696A1 (hr)
JP (1) JP2002501066A (hr)
KR (1) KR20010034257A (hr)
CN (1) CN1110498C (hr)
AU (1) AU748737B2 (hr)
BG (1) BG104671A (hr)
BR (1) BR9906905A (hr)
CA (1) CA2315763A1 (hr)
CZ (1) CZ290883B6 (hr)
EA (1) EA002755B1 (hr)
EE (1) EE200000430A (hr)
GE (1) GEP20032868B (hr)
HR (1) HRP20000492A2 (hr)
HU (1) HUP0100575A3 (hr)
IL (1) IL136442A0 (hr)
IS (1) IS5540A (hr)
MX (1) MXPA00007135A (hr)
NO (1) NO315516B1 (hr)
NZ (1) NZ504870A (hr)
PL (1) PL341652A1 (hr)
SK (1) SK10922000A3 (hr)
WO (1) WO1999037644A1 (hr)
YU (1) YU43800A (hr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0100575A3 (en) * 1998-01-21 2003-03-28 Merck Sharp & Dohme Ltd Hoddes Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
GB9929685D0 (en) 1999-12-15 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0017543D0 (en) * 2000-07-17 2000-09-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2005058860A1 (ja) * 2003-12-19 2005-06-30 Ube Industries, Ltd. ４−置換又は非置換テトラヒドロピラン−４−カルボン酸化合物又はそのエステル化合物の製法
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
MX2008008277A (es) * 2005-12-21 2009-03-04 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazinas como moduladores de tirosina cinasa.
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2123619A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma AG Neue [F-18]-Markierte L-Glutaminsäure-und L-Glutaminderivate (II), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2009285533B2 (en) * 2008-08-29 2014-02-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted triazolo-pyridazine derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP2012531419A (ja) * 2009-06-23 2012-12-10 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇａｂａ−ａ受容体修飾物質としての重水素修飾されたトリアゾロピリダジン誘導体
ME02847B (me) 2009-07-27 2018-01-20 Gilead Sciences Inc Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala
WO2012050907A2 (en) 2010-09-28 2012-04-19 The Regents Of The University Of California Gaba agonists in the treatment of disorders associated with metabolic syndrome and gaba combinations in treatment or prophylaxis of type i diabetes
NZ617987A (en) 2011-05-10 2016-02-26 Gilead Sciences Inc Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
NO3175985T3 (hr) 2011-07-01 2018-04-28
TWI478908B (zh) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
GB201321745D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2017151617A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stapled intracellular-targeting antimicrobial peptides to treat infection
CN107344936B (zh) * 2016-05-06 2022-06-03 上海赛默罗生物科技有限公司 三唑哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
JP7305614B2 (ja) 2017-07-19 2023-07-10 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 抗生物質耐性細菌感染症の処置のための安定化抗菌ペプチド

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1080712A (en) 1976-09-22 1980-07-01 Jay D. Albright Hypotensive agents
US4230705A (en) 1976-09-22 1980-10-28 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety
US4112095A (en) * 1976-10-07 1978-09-05 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine hypotensive agents
PH12424A (en) 1976-10-26 1979-02-15 American Cyanamid Co Method of treating anxiety in mammals
US4260755A (en) * 1979-10-31 1981-04-07 American Cyanamid Company Novel 6-phenyl and substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines
US4260756A (en) * 1979-11-15 1981-04-07 American Cyanamid Company 6- And 8-heteroaryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines
PH21834A (en) * 1982-01-18 1988-03-17 Lepetit Spa New 6-substituted-s-triazolo(3,4-a)phthalazine derivatives
IT1194310B (it) * 1983-07-12 1988-09-14 Lepetit Spa Derivati triazolo (3,4-a) ftalazinici 3,6-disostituiti
US4654343A (en) 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
SK9399A3 (en) * 1996-07-25 2000-04-10 Merck Sharp & Dohme Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
HUP0100575A3 (en) * 1998-01-21 2003-03-28 Merck Sharp & Dohme Ltd Hoddes Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000430A (et) 2001-12-17
PL341652A1 (en) 2001-04-23
EA200000783A1 (ru) 2000-12-25
IS5540A (is) 2000-06-16
YU43800A (sh) 2002-12-10
BG104671A (en) 2001-05-31
AU2065799A (en) 1999-08-09
IL136442A0 (en) 2001-06-14
GEP20032868B (en) 2003-01-27
EP1049696A1 (en) 2000-11-08
US6828322B2 (en) 2004-12-07
BR9906905A (pt) 2000-10-10
NO315516B1 (no) 2003-09-15
HUP0100575A2 (hu) 2001-09-28
NO20003730L (no) 2000-09-20
MXPA00007135A (es) 2002-11-07
EA002755B1 (ru) 2002-08-29
KR20010034257A (ko) 2001-04-25
CA2315763A1 (en) 1999-07-29
HUP0100575A3 (en) 2003-03-28
NO20003730D0 (no) 2000-07-20
CZ20002691A3 (cs) 2000-12-13
NZ504870A (en) 2002-11-26
CN1288465A (zh) 2001-03-21
US20040063714A1 (en) 2004-04-01
CN1110498C (zh) 2003-06-04
WO1999037644A1 (en) 1999-07-29
CZ290883B6 (cs) 2002-11-13
JP2002501066A (ja) 2002-01-15
US6579875B1 (en) 2003-06-17
SK10922000A3 (sk) 2001-03-12
AU748737B2 (en) 2002-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000492A2 (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US6500828B1 (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US20040019057A1 (en) Imidazo-pyrazine derivatives as ligands for gaba receptors
US20040067948A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine analogues as anxiolytics and cognition enhancers
US6303605B1 (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
EP1212324B1 (en) Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
US6303597B1 (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
US6337331B1 (en) Triazolo-pyrimidine as ligands for GABA receptors
JP2002501067A (ja) Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体
US6291460B1 (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
EP1532136A1 (en) Pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
EP1430055B1 (en) 7-tert-butyl-3-(2-fluorophenyl)-6-(2h-¬1,2,4|triazol-3-ylmethoxy)-¬1,2,4|triazolo¬4,3-b|pyridazine for the treatment of anxiety and convulsions
AU2002331942A1 (en) 7-tert-butyl-3-(2-fluorophenyl)-6-(2H-(1,2,4)triazol-3-ylmethoxy)-(1,2,4)triazolo (4,3-b) pyridazine for the treatment of anxiety and convulsions

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20021223

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn