KR20010034257A - Ｇａｂａ 수용체에 대한 리간드로서 트리아졸로-피리다진유도체 - Google Patents

Ｇａｂａ 수용체에 대한 리간드로서 트리아졸로-피리다진유도체 Download PDF

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Abstract

3-위치에 플루오로 치환된 페닐 환을 갖고 6-위치에 헤테로아릴-메톡시 잔기를 갖는, 치환된 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 유도체 부류는 GABAA수용체, 특히 이의 α2 및/또는 α3 소단위에 대해 친화성이 높은 선택적인 리간드이고, 따라서 불안 및 경련을 포함한 중추 신경계의 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 유용하다.

Description

ＧＡＢＡ 수용체에 대한 리간드로서 트리아졸로-피리다진 유도체{Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors}
본 발명은 치환된 트리아졸로-피리다진 유도체 부류 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 GABAA수용체에 대한 리간드로 유해한 정신적 상태를 치료하는데 유용한, 치환된 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 유도체에 관한 것이다.
주요한 억제 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid; GABA)에 대한 수용체는 다음 두 부류로 나누어져 있다: (1) 리간드-게이트화된 이온 채널 슈퍼패밀리의 구성원인 GABAA수용체 및 (2) G-단백질 연결된 수용체 슈퍼패밀리의 구성원일 수 있는 GABAB수용체. 개별적인 GABAA수용체 소단위를 암호화하는 제1 cDNA가 클로닝되었기 때문에, 포유동물과의 다수의 공지된 일원은 적어도 6개의α 소단위, 4개의 β 소단위, 3개의 γ 소단위, 1개의 δ 소단위, 1개의 ε 소단위 및 2개의 ρ 소단위를 포함하는 것으로 공지되었다.
GABAA수용체 유전자 일족의 다양성을 인지하는 것이 본 발명의 리간드-게이트화된 이온 채널을 이해하는데 있어 진보적인 한 단계일지라도, 아유형의 다양성 정도에 대한 조사는 여전히 초기 단계에 머물러 있다. α 소단위, αβ 소단위 및 γ 소단위가, 세포를 cDNA로 일시적으로 형질감염시킴으로써 발현되는, 완벽하게 기능하는 GABAA수용체를 형성하기 위한 최소 요건을 구성하는 것으로 알려져 있다. 상기한 바와 같이, δ, ε 및 ρ 소단위가 또한 존재하지만, GABAA수용체 집단에서 최소한의 정도로만 존재한다.
전자현미경에 의한 수용체 크기 연구 및 가시화로, 리간드-게이트화된 이온 채널 일족의 다른 구성원과 유사하게, 천연 GABAA수용체는 5량체 형태로 존재한다고 결론이 내려졌다. 17개의 레퍼토리로부터 적어도 1개의 α, 1개의 β 및 1개의 γ 소단위를 선택하는 것은 10,000개 이상의 5량체 소단위 조합이 존재하는 것을 가능하게 한다. 더욱이, 이러한 계산은, 이온 채널 주변의 소단위의 배열이 속박되지 않는 경우에 가능할 수 있는 추가의 순열은 제외한 것이다(즉, 5개의 상이한 소단위로 구성된 수용체의 경우 120개의 변형체가 가능하다).
존재할 수 있는 수용체 아유형의 어셈블리에는 다른 많은 것들 중에서도, α1β2γ2, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, α6βδ 및 α4βδ가 포함된다. α1 소단위를 포함하는 아유형 어셈블리는 뇌의 다수의 영역에 존재하고, 랫트에서는 GABAA수용체의 40% 이상을 차지하는 것으로 여겨진다. α2 및 α3 소단위를 각각 포함하는 아유형 어셈블리는 랫트에서 GABAA수용체의 약 25% 및 17%를 차지하는 것으로 여겨진다. α5 소단위를 포함하는 아유형 어셈블리는 해마 및 피질에서 우세하게 발현되고, 랫트에서 GABAA수용체의 약 4%를 나타내는 것으로 여겨진다.
모든 공지된 GABAA수용체의 특성은, 그중 하나가 벤조디아제핀(BZ) 결합 부위인 다수의 조절 부위가 존재한다는 것이다. BZ 결합 부위는 가장 많이 조사된 GABAA수용체의 조절 부위이고, 디아제팜 및 테마제팜과 같은 불안 완화제가 효과를 발휘하는 부위이다. GABAA수용체 유전자 일족을 클로닝하기 전에, 방사능리간드 결합 연구를 기본으로 하여, 벤조디아제핀 결합 부위는 역사적으로 2개의 아유형인 BZ1 및 BZ2로 나누어졌다. BZ1 아유형은 β 소단위 및 γ2와 함께 α1 소단위를 포함하는 GABAA수용체와 약리학적으로 동등한 것으로 나타났다. 이는 가장 많은 GABAA수용체 아유형이고, 뇌에서 모든 GABAA수용체의 거의 절반을 차지하는 것으로 여겨진다.
2개의 다른 주요 집단은 α2βγ2 및 α3βγ2/3 아유형이다. 이들은 함께 총 GABAA수용체 수용체 레퍼토리의 대략 35%를 추가로 구성한다. 약리학적으로 이러한 조합은, BZ2 아유형이 특정 α5 함유 아유형 어셈블리를 또한 포함할 수 있더라도, 방사능리간드 결합에 의해 상기한 바와 같은 BZ2 아유형과 동등한 것으로 나타났다. 충분히 선택적인 길항제 또는 효능제가 아직 공지되지 않았기 때문에, 상기한 아유형의 생리학적 역할은 지금까지 불명확하다.
α1βγ2, α2βγ2 또는 α3βγ2 소단위에서 BZ 효능제로서 작용하는 제제가 바람직한 불안 완화성을 갖는 것으로 현재 여겨지고 있다. BZ 효능제로서 작용함으로써 GABAA수용체의 벤조디아제핀 결합 부위의 조절자인 화합물은 이후부터 "GABAA수용체 효능제"라 명명한다. α1-선택적인 GABAA수용체 효능제인 알피뎀 및 졸피뎀은 임상적으로 최면제로서 처방되고 있는데, 이는 BZ1 결합 부위에서 작용하는 공지된 불안 완화제와 연관된, 적어도 몇몇 진정 작용이 α1 소단위를 포함하는 GABAA수용체를 통해 매개됨을 제안하고 있다. 따라서, α1 보다는 α2 및/또는 α3 소단위와 보다 호의적으로 상호작용하는 GABAA수용체 효능제가 진정 작용을 유발시키는 감소된 성향을 가지면서 불안의 치료에 효과적인 것으로 간주된다. 또한, α1에서 길항제 또는 역으로 효능제인 제제가 α1 효능제에 의해 유발되는 진정 작용 또는 최면 작용을 전환시키는데 사용될 수 있다.
따라서, GABAA수용체에 대해 선택적인 리간드인 본 발명의 화합물은 다양한 중추 신경계 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용된다. 이러한 장애에는 불안 장애, 예를 들어 광장 공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장 공포증, 동물 및 기타 공포증(예: 사회 공포증), 강박 장애, 긴장 장애(예: 외상후 장애 및 급성 스트레스 장애), 및 일반화되거나 물질 유도된 불안 장애; 신경증; 경련; 편두통; 우울 또는 이극성 장애, 예를 들어 단일-에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 기분변조 우울, 이극성 Ⅰ 또는 이극성 Ⅱ 조울 장애, 및 순환기질 장애; 정신병적 장애, 예를 들어 정신분열증; 대뇌 허혈로 발생하는 신경변성; 주의력 결핍 활동항진 장애; 및 예를 들어 시차 또는 업무 전환으로 고통받는 개체에서 주기적으로 반복되는 장애가 포함된다.
GABAA수용체에 대해 선택적인 리간드가 유익할 수 있는 추가의 장애에는, 동통 및 외상 침해수용; 구토, 예를 들어 급성 구토, 지연된 구토 및 선행 구토, 특히 화학치료 또는 방사선에 의해 유발된 구토뿐만 아니라 수술후 오심 및 구토; 식이 장애, 예를 들어 신경성 식욕부진 및 신경성 병적기아; 생리전 증후군; 예를 들어 대마비성 환자에서의 근육 경련 또는 경직; 및 청력 손실이 포함된다. GABAA수용체에 대해 선택적인 리간드는, 마취 또는 소수의 절차(예: 위 내시경을 포함한 내시경) 이전에 이를 미리 처리하는 것이 효과적일 수 있다.
독일 특허원 제2741763호 및 미국 특허 제4,260,755호, 제4,260,756호 및 제4,654,343호에는, 불안 완화제로서 유용하다고 주장되는 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 유도체의 다양한 부류가 기술되어 있다. 독일 특허원 제2741763호 및 미국 특허 제4,260,755호 및 제4,654,343호에 기술되어 있는 화합물은 트리아졸로-피리다진 환 시스템의 6-위치에 페닐 치환체를 갖는다. 반면 미국 특허 제4,260,756호에 기술되어 있는 화합물은 6- 또는 8-위치에 헤테로아릴 잔기를 갖는다. 그러나, 이들 공보중 어떤 것도 6-위치에서 치환체가 직접 연결된 산소 원자를 통해 결합되어 있는 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 유도체를 기술하거나 제안하고 있지는 않다.
유럽 특허원 제0085840호 및 제0134946호는 항불안 활성을 갖는 것으로 나타나있는 1,2,4-트리아졸로[3,4-α]프탈라진 유도체 시리즈에 관한 것이다. 그러나, 트리아졸로-프탈라진 환 시스템의 벤조 잔기를 임의의 다른 작용기로 대체하는 것을 기술하거나 제안하고 있지 않다.
본 발명은 다양한 GABAA수용체 아유형에서 바람직한 결합 특성을 갖는 트리아졸로-피리다진 유도체 부류를 제공한다. 본 발명에 따르는 화합물은 사람의 GABAA수용체의 α2 및/또는 α3 소단위에 대한 리간드로서 우수한 친화성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α1 소단위보다 α2 및/또는 α3 소단위로 보다 호의적으로 상호작용할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 α1 소단위보다는 α2 및/또는 α3 소단위에 대해 선택적 효능면에서 기능적인 선택성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 하기하는 검정으로 측정되는 바와 같이, α2 및/또는 α3 소단위에 대한 결합 친화성(Ki)이 100nM 미만, 전형적으로 50nM 미만, 보다 이상적으로는 10nM 미만인 GABAA수용체 아유형 리간드이다. 본 발명에 따르는 화합물은 α1 소단위에 비해 α2 및/또는 α3 소단위에 대한 선택적 친화성이 2배 이상, 적합하게는 5배 이상, 유리하게는 10배 이상일 수 있다. 그러나, α1 소단위에 비해 α2 및/또는 α3 소단위에 대한 결합 친화성면에서 선택적이지 않은 화합물도 본 발명의 범주내에 포함되는데, 이러한 화합물은 바람직하게는 α1 소단위 보다는 α2 및/또는 α3 소단위에 대해 선택적 효능면에서 기능적인 선택성을 나타낼 것이다. 더욱이 본 발명에 따르는 화합물은 개선된 경구 생체이용성의 측면에서 두드러지는, 흥미로운 약물동력학적 특성을 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
Z는 트리플루오로메틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-플루오로부트-3-에닐, 사이클로부틸, 1-메틸사이클로부틸, 1-플루오로사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 3-하이드록시사이클로부틸, 3-벤질옥시사이클로부틸, 3-옥소사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 4-플루오로사이클로헥스-3-에닐, 3-플루오로페닐, 테트라하이드로푸르-2-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸테트라하이드로피란-4-일 또는 티엔-2-일이고,
R1은 수소 또는 플루오로이고,
R2는 메틸-이속사졸릴, 메틸-피라졸릴, 메틸-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 메틸-트리아졸릴이며,
단 Z가 1-메틸사이클로부틸이고 R1이 수소이고 R2가 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일 또는 2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일인 경우, 불소 원자는 페닐 환의 2-위치에 존재하지 않는다.
본 발명에 따르는 특정 화합물은 제WO 98/04559호로서 1998년 2월 5일자로 공개된, 계류중인 국제 특허 공보 제PCT/GB97/01946호의 포괄적인 범주내에 포함된다. 그러나, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물은 구체적으로 기술되어 있지 않다.
본 발명은, Z가 트리플루오로메틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-플루오로부트-3-에닐, 사이클로부틸, 1-메틸사이클로부틸, 1-플루오로사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 3-하이드록시사이클로부틸, 3-벤질옥시사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 피롤리딘-1-일 또는 티엔-2-일이고,
R1및 R2가 상기 정의한 바와 같으며,
단 Z가 1-메틸사이클로부틸이고 R1이 수소이고 R2가 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일 또는 2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일인 경우, 불소 원자가 페닐 환의 2-위치에 존재하지 않는, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 또한 제공한다.
본 발명은, Z가 사이클로부틸, 1-메틸사이클로부틸, 1-플루오로사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 피롤리딘-1-일 또는 티엔-2일이고,
R1및 R2가 상기 정의한 바와 같으며,
단 Z가 1-메틸사이클로부틸이고 R1이 수소이고 R2가 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일 또는 2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일인 경우, 불소 원자가 페닐 환의 2-위치에 존재하지 않는, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 추가로 제공한다.
약제로서 사용하기 위해, 화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는데 있어 다른 염이 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염에는, 예를 들어 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 산(예: 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산) 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염이 포함된다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물에서, 잔기 Z는 적합하게는 사이클로부틸이다.
치환체 R2는 적절하게는 하기 화학식(a), (b), (c), (d), (e), (f) 또는 (g)의 환 구조이다:
(a),(b),(c),(d),(e),(f),(g)(여기서,*는 분자의 나머지에 대한 환의 결합점을 나타낸다).
특히, 잔기 R2는 상기에서 나타낸 바와 같이 화학식(g)의 구조이다.
허용되는 경우, 적합하게는 상기한 화학식 Ⅰ의 화합물은 페닐 환의 2-위치에 불소 원자를 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물의 특정 아부류는 하기 화학식 ⅡA 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같고,
R3은 수소 또는 플루오로이다.
적합하게는 R3은 수소이다.
상기 화학식 ⅡA의 화합물의 특정 부분집합은 화학식 ⅡB의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기식에서,
R1및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 범주내에 있는 구체적인 화합물은 다음을 포함한다:
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(3-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(4-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(2,6-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(2,5-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로헥실)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(티엔-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(티엔-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)-7-사이클로부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-(1-플루오로사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-(2,2-디메틸프로필)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2-플루오로페닐)-7-(2-메틸프로필)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2-플루오로페닐)-7-(3-메틸부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-사이클로펜틸메틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-(3-벤질옥시사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2-플루오로페닐)-7-(3-하이드록시사이클로부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-(1-플루오로부트-3-에닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-(3-플루오로사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸테트라하이드로피란-4-일)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸테트라하이드로피란-4-일)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-(4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-(4-플루오로-1-메틸사이클로헥스-3-에닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-(4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실)-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(3-옥소사이클로부틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(테트라하이드로푸르-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-(3-플루오로페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
본 발명은, 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을, 이의 치료를 필요로하는 환자에게 투여함을 포함하여 불안을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 또한 제공한다.
추가로 본 발명은, 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을, 이의 치료를 필요로하는 환자에게 투여함을 포함하여 경련(예를 들어, 간질 또는 관련 장애로 고통받는 환자에서)을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 또한 제공한다.
사람의 GABAA수용체의 α3 소단위에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 결합 친화성(Ki)은 편리하게는 하기하는 검정으로 측정한 바와 같다. 본 발명의 화합물의 α3 소단위 결합 친화성(Ki)은 이상적으로는 10nM 미만, 바람직하게는 2nM 미만, 보다 바람직하게는 1nM 미만이다.
본 발명에 따르는 화합물은, 사람의 GABAA수용체의 α3 소단위를 발현하는, 안정하게 형질감염시킨 재조합 세포주에서 GABA EC20반응의 상승 작용을, 이상적으로는 40% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 60% 이상으로 발휘한다. 더욱이, 본 발명의 화합물은, 사람의 GABAA수용체의 α1 소단위를 발현하는, 안정하게 형질감염시킨 재조합 세포주에서 GABA EC20반응의 상승 작용을 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하로 발휘한다.
사람의 GABAA수용체의 α3 및 α1 소단위를 발현하는, 안정하게 형질감염시킨 재조합 세포주에서 GABA EC20반응의 상승 작용은 문헌에 기술되어 있는 프로토콜과 유사한 공정으로 편리하게 측정할 수 있다[참조 문헌: Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678]. 공정은 안정하게 형질감염시킨 진핵 세포, 통상 안정하게 형질감염시킨 마우스 Ltk-섬유 아세포 배양물을 사용하여 적절하게 수행한다.
본 발명에 따르는 화합물은, 미로와 조건화된 음용 억제를 합한 강화된 시험에서 양성 반응으로 입증될 수 있는 바와 같이, 불안 완화 활성을 나타낸다[참조 문헌: Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117]. 더욱이, 본 발명의 화합물은 반응 감수성(쇄 끌기)으로부터 수득되는 적절한 결과에 의해 확인할 수 있는 바와 같이, 실질적으로 진정성이 아니다[참조 문헌: Bayley et al., J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213].
본 발명에 따르는 화합물은 또한 항경련 활성을 나타낼 수 있다. 이는, 문헌에 기술되어 있는 것과 유사한 프로토콜을 실시한 후에 랫트 및 마우스에서의 펜틸렌테트라졸 유발된 발작을 차단하는 능력에 의해서 입증될 수 있다[참조 문헌: Bristow et al., in J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501].
본 발명의 화합물이 작용 효과를 발휘하기 위해서는, 이는 이상적으로는 뇌-침투성일 수 있는데, 다른 표현으로는 이들 화합물은 소위 "혈뇌 차단막"을 통과할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구 경로로 투여된 후 이의 유리한 치료 작용을 발휘할 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 하나 이상 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강, 설하 또는 직장으로 투여하거나 흡입 또는 취입에 의해 투여하기 위한 단위 투여형, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 입제, 멸균 비경구 용제 또는 현탁제, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭제, 앰플, 자가 주입 장치 또는 좌제이다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분(예: 옥수수 전분, 락토스, 슈크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 고무질) 또는 기타 약제학적 희석제(예: 물)와 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 균질한 혼합물을 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물이 균질하다고 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어 있어 동등하게 효과적인 단위 투여형(예: 정제, 환제 및 캡슐제)으로 용이하게 세분할 수 있음을 의미한다. 이어서, 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 화합물의 활성 성분 0.1 내지 약 500㎎을 포함하는, 상기한 유형의 단위 투여형으로 세분한다. 통상적인 단위 투여형은 활성 성분을 1 내지 100㎎, 예를 들어 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100㎎으로 포함한다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 피복시키거나, 다르게는 혼합하여 지속적인 작용 잇점을 부여하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분상에 막을 형성한다. 2가지 성분은, 위에서 분해되는 것을 저지하여 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장을 통과하도록 하거나 방출을 지연시키는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한 물질과 같이, 다양한 물질을 장용 층 또는 피막에 사용할 수 있다.
경구 투여 또는 주사 투여를 위해 본 발명의 신규한 화합물이 혼입될 수 있는 액체 형태에는 수용액, 적합하게는 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁제, 및 식용 오일(예: 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유)과의 향미 에멀젼, 부형제 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다. 수성 현탁제용으로 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 고무질, 예를 들어 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴이 포함된다.
불안 치료에서, 적합한 투여 수준은 1일 약 0.01 내지 250㎎/㎏, 바람직하게는 1일 약 0.05 내지 100㎎/㎏, 특히 1일 약 0.05 내지 5㎎/㎏이다. 화합물은 1일 1회 내지 4회의 섭생법으로 투여할 수 있다.
상기한 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
R2-CH2-OH
상기식에서,
Z, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
L1은 적합한 이탈 그룹이다.
이탈 그룹 L1은 전형적으로는 할로겐 원자, 특히 클로로이다.
화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅳ의 화합물 사이의 반응은, 강 염기(예: 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드)의 존재하에, 적합한 용매, 전형적으로는 N,N-디메틸-포름아미드 또는 테트라하이드로푸란중에서 반응물을 교반함으로써 편리하게 수행한다.
상기한 화학식 Ⅲ의 중간체는 화학식 Ⅴ의 화합물을 실질적으로 동몰량의 화학식 Ⅵ의 하이드라진 유도체와 반응시키고, 경우에 따라 통상적인 방법으로 생성된 이성체 혼합물을 분리시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
Z, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
L2는 적합한 이탈 그룹이다.
이탈 그룹 L2는 전형적으로는 할로겐 원자, 특히 클로로이다. 화학식 Ⅴ의 중간체에서, 이탈 그룹 L1및 L2는 동일하거나 상이할 수 있지만, 동일한 것이 적합하고, 바람직하게는 모두 클로로이다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물 사이의 반응은 불활성 용매(예: 크실렌 또는 1,4-디옥산)중에서 전형적으로 환류하에, 양자 공급원(예: 트리에틸아민 하이드로클로라이드)의 존재하에 반응물을 가열함으로써 편리하게 수행한다.
선택적으로 상기한 화학식 Ⅲ의 중간체는 화학식 Ⅶ의 하이드라진 유도체와 화학식 Ⅷ의 알데히드 유도체를 반응시킨 다음, 이로써 수득되는 중간체 쉬프 염기(Schiff's base)를 폐환화함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
Z, R1및 L1은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅶ의 화합물과 화학식 Ⅷ의 화합물 사이의 반응은, 예를 들어 염산과 같은 무기산의 존재하에 산성 조건하에 편리하게 수행한다. 생성된 쉬프 염기 중간체의 폐환화는, 적합한 용매(예: 에탄올과 같은 알콜성 용매)중에서 승온, 통상적으로는 60 내지 70℃의 온도 영역에서 염화철(Ⅲ)로 처리함으로써 편리하게 수행할 수 있다.
상기한 화학식 Ⅶ의 중간체는 용매의 환류 온도에서 통상적으로 1,4-디옥산중에서, 상기한 화학식 Ⅴ의 적절한 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시킨 다음, 경우에 따라 생성된 이성체 혼합물을 통상적인 방법으로 분리시킴으로써 제조할 수 있다.
선택적인 방법으로, 상기한 화학식 Ⅲ의 중간체는 상기한 화학식 Ⅶ의 하이드라진 유도체와 화학식 Ⅸ의 화합물을 반응시킨 다음, 수득한 화학식 Ⅹ의 하이드라지드 유도체를 폐환화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
Z, R1및 L1은 상기 정의한 바와 같고,
Q는 반응성 카복실레이트 잔기이다.
반응성 카복실레이트 잔기 Q로 적합한 것에는 에스테르, 예를 들어 C1-4알킬 에스테르; 산 무수물, 예를 들어 C1-4알칸산과의 혼합 무수물; 산 할라이드, 예를 들어 산 클로라이드; 아실이미다졸이 포함된다. 적합하게는 Q는 산 클로라이드 잔기이다.
화학식 Ⅶ의 화합물과 화학식 IX의 화합물 사이의 반응은 염기성 조건하에, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적합하게는 불활성 용매(예: 디에틸 에테르)중에서 전형적으로는 0℃의 온도 영역에서 편리하게 수행한다. 생성된 화학식 Ⅹ의 화합물의 폐환화는 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 적합하게는 불활성 용매(예: 아세토니트릴)중에서 전형적으로는 0℃의 온도 영역에서, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 편리하게 수행할 수 있다.
화학식 Ⅴ의 화합물과 하이드라진 수화물 또는 화학식 Ⅵ의 화합물 사이의 반응은, 상기한 바와 같이, 하이드라진 질소 원자가 이탈 그룹 L1또는 L2를 대체하는지에 좌우되는 이성체 생성물의 혼합물을 일반적으로 생성한다. 따라서, 화학식 Ⅲ의 요구되는 생성물 이외에, 잔기 Z가 8-위치에 결합되어 있는 이성체 화합물이 일반적으로 다소 수득되고, 화학식 Ⅶ의 화합물의 경우에도 이와 유사하다. 이러한 이유로, 일반적으로 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 생성된 이성체 혼합물을 분리시키는 것이 필요하다.
다른 방법으로, 상기한 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 ⅩⅠ의 화합물(또는 이의 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-온 호변이성체)과 화학식 ⅩⅡ의 화합물을 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
R2-CH2-L3
상기식에서,
Z, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
L3은 적합한 이탈 그룹이다.
이탈 그룹 L3은 적합하게는 할로겐 원자, 전형적으로는 클로로 또는 브로모이다.
화학식 ⅩⅠ의 화합물과 화학식 ⅩⅡ의 화합물 사이의 반응은 강염기(예: 수소화나트륨)의 존재하에 적합한 용매, 전형적으로는 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응물을 교반함으로써 편리하게 수행한다.
상기한 화학식 XI의 중간체는, 상기한 화학식 Ⅲ의 화합물을 알칼리금속 수산화물(예: 수산화나트륨)과 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 반응은 이상적으로는 용매의 환류 온도에서 불활성 용매(예: 수성 1,4-디옥산)중에서 편리하게 수행한다.
추가 방법으로, 상기한 화학식 Ⅰ의 화합물은 질산화은 및 과황산암모늄의 존재하에 화학식 Z-CO2H의 화합물을 화학식 ⅩⅢ의 화합물과 반응시킴을 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서,
Z, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
반응은 전형적으로는 승온에서, 예를 들어 황산을 사용하는 임의의 산성 조건하에, 적합한 용매(예: 물 또는 수성 아세토니트릴)중에서 편리하게 수행한다.
화학식 XⅢ의 중간체는 Z가 수소인 상기한 화학식 I의 화합물에 상응하고, 따라서 이들은 화학식 I의 상응하는 화합물을 제조하기 위해 상기한 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
여전히 추가 방법으로, 상기한 화학식 Ⅰ의 화합물은 전이금속 촉매의 존재하에 화학식 ⅩⅣ의 화합물을 화학식 ⅩⅤ의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서,
Z, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
M은 -B(OH)2또는 -Sn(Alk)3(여기서, Alk는 C1-6알킬 그룹, 전형적으로는 n-부틸이다)이며,
L4는 적합한 이탈 그룹이다.
이탈 그룹 L4는 적절하게는 할로겐 원자, 예를 들어 브로모이다.
화학식 ⅩⅣ의 화합물과 화학식 ⅩⅤ의 화합물 사이의 반응에 사용하기 위한 적합한 전이금속 촉매에는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 포함된다.
화학식 ⅩⅣ의 화합물과 화학식 ⅩⅤ의 화합물 사이의 반응은 전형적으로는 승온에서 불활성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드)중에서 편리하게 수행한다.
화학식 ⅩⅣ의 중간체는 화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅳ의 화합물 사이의 반응에 대해 상기한 바와 유사한 조건하에, 상기한 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 ⅩⅥ의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
Z, L1및 L4는 상기 정의한 바와 같다.
여전히 추가 방법으로, Z가 1-플루오로사이클로부틸인 화학식 Ⅰ의 화합물은, 화학식 ⅩⅦ의 화합물을 불소화제와 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
유사하게, Z가 3-플루오로사이클로부틸 또는 1-플루오로부트-3-에닐인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 혼합물은 화학식 ⅩⅧ의 화합물을 불소화제와 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
생성물의 혼합물이 수득되는 경우, 이의 개별적인 화합물은 크로마토그래피를 포함한 통상적인 방법으로 분리할 수 있다.
유사하게, Z가 3,3-디플루오로사이클로부틸인 화학식 Ⅰ의 화합물은, Z가 3-옥소사이클로부틸인 상응하는 화합물을 불소화제와 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기한 반응에 사용하기에 적합한 불소화제는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)이고, 이 경우 반응은 전형적으로는 -78℃의 온도 영역에서 불활성 용매(예: 디클로로메탄)중에서 반응물을 교반함으로써 편리하게 수행할 수 있다.
화학식 ⅩⅦ의 중간체는 화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅳ의 화합물 사이의 반응의 경우에서 상기한 바와 유사한 조건하에, 상기한 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 ⅩⅨ의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1및 L1은 상기 정의한 바와 같다.
이어서, 화학식 ⅩⅨ의 중간체는 사이클로부탄온을 화학식 ⅩⅩ의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1및 L1은 상기 정의한 바와 같고,
Alk은 C1-6알킬, 전형적으로 메틸이다.
반응은 적합하게는 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란)중에서 시약을 불화물 공급원, 예를 들어 촉매량의 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐스태네이트로 처리함으로써 편리하게 수행한다.
화학식 ⅩⅩ의 중간체는 Z가 -Si(Alk)3인 상기한 화학식 Ⅲ의 화합물에 상응하고, 따라서 이들은 상응하는 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하기 위해 상기한 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
상기한 화학식 ⅩⅧ의 화합물(Z가 3-하이드록시사이클로부틸인 화학식 Ⅰ의 화합물에 상응함)은 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물을 가수소분해시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
반응은, 수소 공여체의 존재하에 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물을 수소화 촉매와 접촉시킴을 포함하는 수소 전달에 의해 편리하게 수행한다. 적합한 수소화 촉매는 탄소상 팔라듐, 이상적으로는 10% 탄소상 팔라듐이다. 적합한 수소 공여체는 암모늄 포르메이트이고, 이 경우, 반응은 유리하게는 포름산중에서 수행한다.
추가의 방법으로, 상기한 화학식 Ⅰ의 화합물은 전이금속 촉매의 존재하에 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Z-E
상기식에서,
Z, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
L5는 적합한 이탈 그룹이며,
E는 -B(OH)2또는 유기아연 시약의 잔기이다.
이탈 그룹 L5는 적합하게는 할로겐 원자, 예를 들어 브로모 또는 요오도이다.
E가 -B(OH)2인 경우, 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물과 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물 사이의 반응에 사용되는 전이금속 촉매는 적합하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이고, 반응은 인산칼륨 및 용매(예: N,N-디메틸포름아미드)의 존재하에 승온에서 편리하게 수행한다.
E가 유기아연 시약의 잔기인 경우, 화학식 ⅩⅩⅢ의 중간체는 전형적으로 1,2-디브로모에탄 및 용매(예: N,N-디메틸포름아미드)의 존재하에, 화학식 Z-I의 요오드 유도체와 아연 분말을 반응시킴으로써 적절하게 제조한다. 예를 들어, 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물과 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물 사이의 반응에 사용되는 전이금속 촉매는 이상적으로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이고, 반응은 트리-2-푸릴포스핀 및 용매(예: N,N-디메틸포름아미드)의 존재하에 편리하게 수행한다.
상기한 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물(Z가 3-벤질옥시사이클로부틸인 화학식 Ⅰ의 화합물에 상응함)은 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물과 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물 사이의 반응에 대해 상기한 바와 유사한 조건하에, 전이금속 촉매의 존재하에 상기한 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅣ의 화합물과 반응시킴으로써 유사하게 제조할 수 있다.
상기식에서,
E는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 ⅩⅩⅡ의 중간체는 화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅳ의 화합물 사이의 반응에 대해 상기한 바와 유사한 조건하에, 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅤ의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, L1및 L5는 상기한 바와 같다.
화학식 ⅩⅩⅤ의 중간체는 L5함유 시약(예: 1,2-디브로모테트라플루오로에탄 또는 1,2-디요오도에탄)의 존재하에, 상기한 화학식 ⅩⅩ의 적절한 전구체를 불화물 공급원(예: 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐스태네이트 또는 트리스(디메틸아미노)설퍼(트리메틸)디플루오라이드)으로 처리함으로써 적절하게 제조할 수 있다.
Z가 트리플루오로메틸인 상기한 화학식 Ⅰ의 화합물은 상기한 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물을 요오도트리플루오로메탄과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응은 승온, 예를 들어 80℃의 온도 영역에서 전형적으로는 밀봉된 튜브속에서 구리 분말의 존재하에 적절하게 수행한다.
상기한 화학식 Ⅳ의 중간체는 유럽 특허원 제0421210호에 기술되어 있는 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Ⅴ, Ⅵ, Ⅷ, Ⅸ, ⅩⅡ, ⅩⅤ, ⅩⅥ 및 ⅩⅩⅣ의 출발 물질이 상업적으로 시판되지 않는 경우, 이들은 실시예를 포함하여 상기한 바와 유사한 방법으로 제조하거나 당해 분야에서 익히 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기한 임의의 합성 순서를 수행하는 동안, 관련된 임의의 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 통상의 보호 그룹으로 달성할 수 있다[참조 문헌: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene ＆ P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, 1991]. 보호 그룹은 당해 분야에서 익히 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법을 설명할 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 Ltk 세포에서 안정하게 발현되는 α2 또는 α3 소단위를 포함하는, 사람의 GABAA수용체의 벤조디아제핀 결합 부위에 [3H]-플루마제닐이 결합하는 것을 효능적으로 억제한다.
시약
인산염 완충된 염수(PBS);
검정 완충액: 10mM KH2PO4, 100mM KCl, 실온에서 pH 7.4;
검정 완충액중 [3H]-플루마제닐(α1β3γ2 세포의 경우 18nM, α2β3γ2 세포의 경우 18nM, α3β3γ2 세포의 경우 10nM);
검정 완충액중 플루니트라제팜 100μM;
검정 완충액중에 현탁된 세포(1트레이당 10㎖).
세포 수집
세포로부터 상층액을 제거한다. PBS(약 20㎖)를 가한다. 세포를 긁어내고 50㎖들이 원심분리관에 넣는다. 대부분의 세포가 제거되도록 추가의 PBS 10㎖로 상기 공정을 반복한다. 세포는 벤치탑(benchtop) 원심분리기에서 3000rpm에서 20분 동안 원심분리함으로써 펠릿화한 다음, 경우에 따라 냉동시킨다. 펠릿은 세포 트레이(25㎝×25㎝)당 완충제 10㎖에 재현탁시킨다.
검정
검정은 깊이가 있는 96-웰의 플레이트 또는 시험관중에서 수행할 수 있다. 각각의 시험관은 다음을 포함한다:
검정 완충액 300㎕;
[3H]-플루마제닐 50㎕(α1β3γ2에 대한 최종 농도: 1.8nM, α2β3γ2에 대한 최종 농도: 1.8nM, α3β3γ2에 대한 최종 농도: 1.0nM);
화합물이 10% DMSO(총)에 용해되는 경우 완충액 또는 용매 담체(예를 들어 10% DMSO) 50㎕; 시험 화합물 또는 플루니트라제팜(비특이적 결합 측정용), 최종 농도 10μM;
세포 100㎕.
40℃에서 1시간 동안 검정물을 배양한 다음, 톰텍(Tomtec) 또는 브랜델(Brandel) 세포 수집기를 사용하여 GF/B 필터상에서 여과시키고, 이어서 빙냉 검정 완충액 3㎖로 3회 세척한다. 필터는 건조시키고 액체 섬광 계수기로 계수한다. 총 결합에 대해 예상되는 값은, 액체 섬광 계수법을 사용하는 경우에 총 계수는 3000 내지 4000dpm이고 비특이적 결합은 200dpm 미만이고, 멜틸렉스 고체 섬광제(meltilex solid scintillant)를 사용하여 계수하는 경우에 총 계수는 1500 내지 2000dpm이고 비특이적 결합은 200dpm 미만이다. 결합 파라미터는, 억제 상수 Ki를 각각의 시험 화합물에 대해 계산할 수 있는, 비선형 최소 구획 회귀 분석법으로 결정한다.
수반되는 실시예의 화합물을 상기 검정으로 시험하면, 모든 화합물이 사람의 GABAA수용체의 α2 및/또는 α3 소단위로부터 [3H]-플루마제닐을 대체하는 경우, 100nM 미만의 Ki값을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 1
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 3,6-디클로로-4-사이클로부틸피리다진
물(1.25ℓ)중에서 교반된 3,6-디클로로피리다진(50.0g, 0.34mol) 현탁액에 진한 황산(53.6㎖, 1.0mol)을 조심스럽게 가한다. 이어서, 사이클로부탄 카복실산(35.3㎖, 0.37mol)을 가하기 전에 상기 혼합물은 70℃(내부 온도)로 가열한다. 이어서, 물(20㎖)중의 질산은(11.4g, 0.07mol) 용액을 대략 1분에 걸쳐 가한다. 이로써 반응 혼합물이 유백색을 나타낸다. 이어서, 물(0.63ℓ)중의 과황산암모늄(230g, 1.0mol) 용액을 20 내지 30분에 걸쳐 가한다. 내부 온도는 대략 85℃로 상승된다. 첨가하는 동안에 생성물이 점성 침전물로서 형성된다. 첨가가 완료되면, 반응물을 추가로 5분 동안 교반한 다음, 방치하여 실온으로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 얼음에 부은 다음, 온도를 10℃ 이하로 유지시키는 것이 필요하기 때문에 얼음을 좀더 가하면서 진한 암모니아수로 염기화한다. 수성층을 디클로로메탄(3회)으로 추출한다. 합한 추출물은 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 증발시켜 오일로서 표제 화합물(55.7g, 82%)을 수득한다. 1H nmr(CDCl3)은 4,5-디사이클로부틸 화합물의 약 5%가 오염되었음을 나타낸다. 그러나, 이 물질은 추가로 정제하지 않고 사용한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, d6-DMSO) δ 1.79-1.90(1H, m), 2.00-2.09(1H, m), 2.18-2.30(2H, m), 2.33-2.40(2H, m), 3.63-3.72(1H, m), 7.95(1H, s); MS(ES+) m/e 203[MH]+, 205[MH]+, 207[MH]+.
b) 6-클로로-7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
p-크실렌(50㎖)중의 상기한 3,6-디클로로-4-사이클로부틸피리다진(3.0g, 14.7mmol), 2-플루오로벤즈하이드라지드(3.0g, 19.5mmol) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(3.0g, 21.8mmol)의 혼합물을 교반하고 질소 스트림하에 환류에서 20시간 동안 가열한다. 냉각시키면서 휘발 성분을 진공에서 제거한다. 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배한다. 수성층은 고체 탄산칼륨을 가하여 염기화한다. 이 단계에서 다소 진한 불용성 물질은 여과시켜 제거한다. 수성층은 디클로로메탄(2회)으로 추가로 추출한다. 합한 추출물은 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 증발시킨다. 잔사는 실리카 겔상에서, 20%에서 30%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.2g, 49%)을 담갈색 고체로서 수득한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 1.85-2.08(1H, m), 2.08-2.30(3H, m), 2.38-2.64(2H, m), 3.62-3.84(1H, m), 7.19-7.46(2H, m), 7.46-7.67(1H, m), 7.80-7.96(1H, m), 7.99(1H, s), MS(ES+) m/e 303[MH]+, 305[MH]+.
c) 7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
DMF(15㎖)중의 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(0.123g, 1.09mmol)(유럽 특허원 제421210호에 기술되어 있는 조건에 따라 제조함)의 용액에 수소화나트륨(오일중 60% 분산액 0.044g, 1.1mol당량)을 가하고, 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반한다. 이후에, 상기한 생성물(0.3g, 0.99mmol)을 DMF(15㎖)중의 용액으로서 가하고 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 물(100㎖)로 희석하고, 수성층은 디클로로메탄(4×100㎖)으로 추출한다. 합한 추출물은 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 증발시킨다. 잔사는 용출제로서 디클로로메탄중의 2% MeOH를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.294g, 78%)을 수득한다:1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 1.82-2.00(1H, m), 2.00-2.26(3H, m), 2.26-2.48(2H, m), 3.53-3.70(1H, m), 3.84(3H, s), 5.47(2H, s), 7.22-7.42(2H, m), 7.50-7.64(1H, m), 7.76-7.96(3H, m); MS(ES+) m/e 380[MH]+.
C19H18FN7O에 대한 원소분석
실측치 : C,60.21; H,4.77; N,25.66%.
요구치 : C,60.15; H,4.78; N,25.84%.
실시예 2
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 c)에서 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 1-(메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(유럽 특허원 제421210호에 기술되어 있는 조건을 사용하여 제조함)을 사용하여, 실시예 1의 단계 a), b) 및 c)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, d6-DMSO) δ 1.74-1.87(1H, m), 1.94-2.08(1H, m), 2.14-2.34(4H, m), 3.50-3.64(1H, m), 3.87(3H, s), 5.30(2H, s), 7.41-7.51(2H, m), 7.62-7.70(1H, m), 7.96-8.03(1H, m), 8.14(1H, s), 8.50(1H, s); MS(ES+) m/e 380[MH]+.
실시예 3
7-사이클로부틸-3-(3-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 b)에서 2-플루오로벤즈하이드라지드 대신에 3-플루오로벤즈하이드라지드를 사용하여, 실시예 1의 단계 a), b) 및 c)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(250㎒, d6-DMSO) δ 1.74-1.90(1H, m), 1.94-2.12(1H, m), 2.12-2.36(4H, m), 3.51-3.69(1H, m), 3.93(3H, s), 5.70(2H, s), 7.36-7.47(1H, m), 7.62-7.72(1H, m), 8.00(1H, s), 8.14-8.32(3H, m); MS(ES+) m/e 380[MH]+.
실시예 4
7-사이클로부틸-3-(4-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 b)에서 2-플루오로벤즈하이드라지드 대신에 4-플루오로벤즈하이드라지드를 사용하여, 실시예 1의 단계 a), b) 및 c)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(250㎒, d6-DMSO) δ 1.98-2.12(1H, m), 2.18-2.32(1H, m), 2.32-2.55(4H, m), 3.72-3.90(1H, m), 4.17(3H, s), 5.90(2H, s), 7.62-7.76(2H, m), 8.27(1H, s), 8.40(1H, s), 8.64-8.74(2H, m); MS(ES+) m/e 380[MH]+.
실시예 5
7-사이클로부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 b)에서 2-플루오로벤즈하이드라지드 대신에 2,4-디플루오로벤즈하이드라지드를 사용하여, 실시예 1의 단계 a), b) 및 c)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(250㎒, d6-DMSO) δ 1.72-1.90(1H, m), 1.90-2.12(1H, m), 2.12-2.36(4H, m), 3.50-3.68(1H, m), 3.82(3H, s), 5.50(2H, s), 7.30-7.42(1H, m), 7.52-7.64(1H, m), 7.93-8.12(2H, m), 8.20(1H, s); MS(ES+) m/e 398[MH]+.
실시예 6
7-사이클로부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 3-클로로-4-사이클로부틸-6-하이드라지노피리다진
3,6-디클로로-4-사이클로부틸피리다진(10g, 0.049mol) 및 하이드라진 수화물(14㎖, 0.30mol)은 환류하에 디옥산(125㎖)중에서 24시간 동안 가열한다. 이를 냉각시켜, 여과에 의해 반응물로부터 결정화된 목적하는 이성체를 수집한다(4.8g, 49%):1H NMR(250㎒, d6-DMSO) δ 1.68-1.86(1H, m), 2.00-2.11(3H, m), 2.29-2.38(2H, m), 3.52-3.61(1H, m), 4.35(2H, br), 6.99(1H, s), 8.06(1H, br); MS(ES+) m/e 198[MH]+, 200[MH]+.
b) N-(6-클로로-5-사이클로부틸피리다진-3-일)-N'-(3,5-디플루오로벤질리덴)하이드라진
3-클로로-4-사이클로부틸-6-하이드라지노피리다진(0.502g, 2.53mmol) 및 3,5-디플루오로벤즈알데히드(285㎖, 2.78mmol)는 0.2M 염산(10㎖)중에서 2시간 동안 교반한다. 생성물은 여과시켜 수집하고 건조시킨다(0.81g, 99%). MS(ES+) 323[MH]+, 325[MH]+.
c) 6-클로로-7-사이클로부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
에탄올(15㎖)중의 염화철(3.423g, 12.66mmol)을 에탄올(35㎖)중의 N-(6-클로로-5-사이클로부틸피리다진-3-일)-N'-(3,5-디플루오로벤질리덴)하이드라진(0.816g, 2.53mmol)의 용액에 적가하고 70℃로 가열한다. 3시간 후, 반응 혼합물은 디클로로메탄(25㎖)과 염수(250㎖) 사이에 분배한다. 유기상은 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 증발시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 피리다진(0.51g, 63%)을 수득한다:1H NMR(250㎒, CDCl3) 1.84-2.08(1H, m), 2.08-2.36(3H, m), 2.42-2.68(2H, m), 3.65-3.87(1H, m), 6.88-7.06(1H, m), 8.01(1H, s), 8.04-8.21(2H, m). MS(ES+) 321[MH]+, 323[MH]+.
d) 7-사이클로부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
DMF(15㎖)중의 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(0.099g, 0.879mmol; 유럽 특허원 제421210호에 기술되어 있는 조건을 사용하여 제조함)의 용액에 수소화나트륨(오일중 60% 분산액 0.035g, 1.1mol당량)을 가하고, 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반한다. 이후에, 상기한 생성물(0.256g, 0.799mmol)을 DMF(15㎖)중의 용액으로서 가하고 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 물(100㎖)로 희석하고, 수성층은 디클로로메탄(4×100㎖)으로 추출한다. 합한 추출물은 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 증발시킨다. 잔사는 용출제로서 디클로로메탄중의 3% MeOH를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.120g, 38%)을 수득한다:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.86-2.02(1H, m), 2.08-2.25(3H, m), 2.32-2.46(2H, m), 3.56-3.70(1H, m), 4.01(3H, s), 5.64(2H, s), 6.92-7.01(1H, m), 7.90(1H, s), 7.94(1H, s), 8.03-8.12(2H, m); MS(ES+) m/e 398[MH]+.
실시예 7
3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
사이클로부탄 카복실산 대신에 1-메틸사이클로부탄 카복실산을 사용하여 실시예 1의 단계 a)에서 기술한 공정을 사용하고, 단계 b)에서 3,5-디플루오로벤즈알데히드 대신에 2,4-디플루오로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 6의 단계 a), b) 및 c)에 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.52(3H, s), 1.78-1.92(1H, m), 2.04-2.26(3H, m), 2.34-2.46(2H, m), 3.88(3H, s), 5.47(2H, s), 7.00-7.15(2H, m), 7.74(1H, s), 7.83-7.93(2H, m); MS(ES+) m/e 412[MH]+.
실시예 8
7-사이클로부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 b)에서 3,5-디플루오로벤즈알데히드 대신에 3,4-디플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 1의 단계 a) 및 실시예 6의 단계 a), b), c) 및 d)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.86-2.00(1H, m), 2.06-2.24(3H, m), 2.30-2.46(2H, m), 3.57-3.70(1H, m), 4.00(3H, s), 5,62(2H, s), 7.32-7.40(1H, m), 7.90(1H, s), 7.96(1H, s), 8.20-8.80(1H, m), 8.32-8.40(1H, m); MS(ES+) m/e 398[MH]+.
실시예 9
7-사이클로부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 b)에서 3,5-디플루오로벤즈알데히드 대신에 2,3-디플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 1의 단계 a) 및 실시예 6의 단계 a), b), c) 및 d)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.86-1.98(1H, m), 2.04-2.4(3H, m), 2.30-2.44(2H, m), 3.58-3.70(1H, m), 3.90(3H, s), 5.50(2H, s), 7.26-7.34(1H, m), 7.34-7.46(1H, m), 7.62-7.80(1H, m), 7.88(1H, s), 7.92(1H, s); MS(ES+) m/e 398[MH]+.
실시예 10
7-사이클로부틸-3-(2,6-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 b)에서 3,5-디플루오로벤즈알데히드 대신에 2,6-디플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 1의 단계 a) 및 실시예 6의 단계 a), b), c) 및 d)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.86-1.96(1H, m), 2.04-2.24(3H, m), 2.30-2.42(2H, m), 3.56-3.68(1H, m), 3.84(3H, s), 5.42(2H, s), 7.08-7.16(2H, m), 7.55-7.60(1H, m), 7.88(2H, m); MS(ES+) m/e 398[MH]+.
실시예 11
7-사이클로부틸-3-(2,5-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 b)에서 3,5-디플루오로벤즈알데히드 대신에 2,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 1의 단계 a) 및 실시예 6의 단계 a), b), c) 및 d)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.86-1.98(1H, m), 2.04-2.24(3H, m), 2.30-2.46(2H, m), 3.56-3.70(1H, m), 3.90(3H, s), 5.48(2H, s), 7.20-7.30(2H, m), 7.60-7.68(1H, m), 7.88(1H, s), 7.92(1H, s); MS(ES+) m/e 398[MH]+.
실시예 12
3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로헥실)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 3,6-디클로로-4-(1-메틸사이클로헥실)피리다진
진한 황산(10.7㎖, 0.2mol)을 물(250㎖)중의 3,6-디클로로피리다진(10g, 67mmol) 용액에 가한다. 1-메틸사이클로헥산 카복실산(9.67g, 68mmol)을 가하기 전에 상기 혼합물을 70℃로 가열한다. 물(5㎖)중의 질산은(2.3g, 13.5mmol)을 1분에 걸쳐 가한 다음, 물(95㎖)중의 과황산암모늄(45.6g, 0.2mol)을 20분에 걸쳐 가한다. 첨가를 완결하면, 반응물은 추가로 5분 동안 교반한 다음, 방치하여 실온으로 냉각시킨다. 혼합물은 0℃로 냉각시키고(얼음/수욕) 진한 암모니아수로 염기화한다(내부 온도＜10℃). 수성상은 디클로로메탄(3×350㎖)으로 추출하고, 합한 추출물은 염수(350㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 증발시킨다. 잔사는 용출제로서 디클로로메탄중의 0%에서 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(5.93g):1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 1.33-1.74(6H, m), 1.43(3H, s), 1.80-1.96(2H, m), 1.97-2.12(2H, m), 7.49(1H, s); MS(ES+) m/e 249[MH]+, 247[MH]+, 245[MH]+.
b) 6-클로로-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로헥실)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
p-크실렌(5㎖)중의 3,6-디클로로-4-(1-메틸사이클로헥실)피리다진(1.29g, 5.27mmol), 2,4-디플루오로벤조산 하이드라지드(1.72g, 10mmol) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(1.09g, 7.9mmol)의 혼합물을 교반하고, 환류에서 24시간 동안 가열한다. 이를 냉각시킨 다음, 휘발 성분을 진공에서 제거하고 잔사는 디클로로메탄(100㎖), 물(100㎖) 및 NaHCO3(100㎖) 사이에 분배한다. 용해되지 않은 고체는 여과시켜 제거한다. 층을 분리하고, 수성층은 디클로로메탄(2×100㎖)으로 추가로 추출한다. 합한 유기 추출물은 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 증발시킨다. 잔사는 디클로메탄중의 0%에서 25% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.74g)을 수득한다:1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 1.34-1.74(6H, m), 1.50(3H, s), 1.90-2.15(4H, m), 7.01-7.14(2H, m), 7.87-7.98(1H, m), 8.18(1H, s); MS(ES+) m/e 365[MH]+, 363[MH]+.
c) 3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로헥실)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
실온에서 질소하에 수소화나트륨(오일중 60% 분산액, 13㎎, 0.33mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(유럽 특허원 제421210호에 기술되어 있는 조건을 사용하여 제조함; 37mg, 0.33mmol)의 교반된 용액에 가한다. 이를 30분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드(3㎖)중의 6-클로로-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로헥실)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(100㎎, 0.275mmol)을 가한 다음, 혼합물은 60분 동안 추가로 교반한다. 반응물을 물(20㎖)로 퀀칭하고 60분 동안 추가로 교반한다. 침전된 고체는 여과시켜 수집하고 물로 세척한다. 고체는 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고 여과시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(38㎎)을 수득한다: 융점=196℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.32(3H, s), 1.33-1.66(6H, m), 1.72-1.81(2H, m), 1.93-2.03(2H, m), 3.87(3H, s), 5.50(2H, s), 7.00-7.14(2H, m), 7.83-7.90(1H, m), 7.91(1H, s), 8.00(1H, s); MS(ES+) m/e 440[MH]+
C22H23F2N7O에 대한 원소분석
실측치 : C,59.74; H,5.23; N,22.10.
요구치 : C,60.13; H,5.27; N,22.31%.
실시예 13
3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(유럽 특허원 제421210호에 기술되어 있는 조건을 사용하여 제조함)을 사용하여 실시예 12의 단계 c)에 기술되어 있는 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점=156℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.36(3H, s), 1.37-1.66(6H, m), 1.74-1.84(2H, m), 1.99-2.10(2H, m), 3.93(3H, s), 5.44(2H, s), 6.99-7.11(2H, m), 7.96(1H, s), 7.97-8.03(1H, m), 8.04(1H, s); MS(ES+) m/e 440[MH]+.
C22H23F2N7O에 대한 원소분석
실측치 : C,60.48; H,5.08; N,22.39.
요구치 : C,60.13; H,5.27; N,22.31%.
실시예 14
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(유럽 특허원 제91130호에 기술되어 있는 조건을 사용하여 제조함)을 사용하여 실시예 1의 단계 c)에 기술되어 있는 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점=184-186℃;1H NMR(360㎒, DMSO) δ 1.80(1H, m), 1.99(1H, m), 2.18(4H, m), 3.55(1H, m), 3.82(3H, s), 5.23(2H, s), 6.25(1H, s), 7.44-7.51(2H, m), 7.65(2H, m), 7.99(1H, m), 8.18(1H, s); MS(ES+) m/e 379[MH]+.
C20H19FN6O.0.2H2O에 대한 원소분석
실측치 : C,62.81; H,4.69; N,21.68.
요구치 : C,62.88; H,5.12; N,22,00%.
실시예 15
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올을 사용하여 실시예 1의 단계 c)에 기술되어 있는 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점=150℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.92(1H, m), 2.16(3H, m), 2.40(2H, m), 2.44(3H, s), 3.63(1H, m), 5.36(2H, s), 6.01(1H, s), 7.25-7.36(2H, m), 7.55(1H, m), 7.82(1H, s), 7.89(1H, m); MS(ES+) m/e 380[MH]+.
C20H18FN5O에 대한 원소분석
실측치 : C,62.99; H,4.74; N,18.09.
요구치 : C,63.32; H,4.74: N,18.46%.
실시예 16
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올을 사용하여 실시예 1의 단계 c)에 기술되어 있는 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점=173℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.89(1H, m), 2.10(3H, m), 2.32(2H, m), 3.61(1H, m), 3.65(3H, s), 5.40(2H, s), 6.94(1H, s), 7.06(1H, s), 7.26-7.36(2H, m), 7.55(1H, m), 7.82(1H, s), 7.92(1H, m); MS(ES+) m/e 379[MH]+.
실시예 17
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 (4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올을 사용하여 실시예 1의 단계 c)에 기술되어 있는 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점=228℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.91(1H, m), 2.10(3H, m), 2.32(2H, m), 3.56(1H, m), 3.71(3H, s), 5.54(2H, s), 7.25-7.37(2H, m), 7.56(1H, m), 7.85(1H, s), 7.89(1H, m), 8.18(1H, s); MS(ES+) m/e 380[MH]+.
C19H18FN6O에 대한 원소분석
실측치 : C,59.70; H,4.74; N,25.50.
요구치 : C,60.15; H,4.78: N,25.84%.
실시예 18
3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(티엔-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 0.9수화물
a) 4-브로모-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온
하이드라진 수화물(28㎖, 576mmol)은, 빙욕에서 냉각시켜 내부 온도가 10℃를 초과하지 않는 THF(1ℓ)중의 브로모말레산 무수물(100g, 565mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 하이드라진 첨가를 완료한 후, 혼합물은 18시간 동안 환류시킨다. 용매는 증발시켜 제거하고, 잔사는 톨루엔과 함께 공비시켜 건조시킨다. 잔사를 분쇄하고, 디에틸 에테르로 세척하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(83g, 77%)을 수득한다:1H NMR(250㎒, d6-DMSO) δ 7.68(1H, br s). MS(ES+) m/e 193[MH]+, 191[MH]+. 이 물질은 추가로 정제하지 않고 사용한다.
b) 3,6-디클로로-4-(티엔-2-일)피리다진
DMF(250㎖) 및 물(100㎖)중의 4-브로모-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(9g, 47mmol), 2-티오펜붕산(7g, 55mmol), 탄산나트륨(11.7g, 110mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5g)의 혼합물은 탈기시키고 질소로 플러싱하며 18시간 동안 환류시킨다. 용매는 증발시켜 제거하고 잔사는 톨루엔과 함께 공비시킨다. 생성된 고체는 디클로로메탄(20㎖) 및 옥시염화인(70㎖)으로 희석하고 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물은 냉각시키고 빙수에 서서히 가하고, 수성 탄산수소나트륨으로 염기화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 농축시킨다. 30% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 무수 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 오렌지색 고체로서 표제 화합물(1.18g, 11%)을 수득한다:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 7.24(1H, dd, J5 및 4㎐), 7.65-7.68(2H, m), 7.80(1H, dd, J4 및 1㎐). MS(ES+) m/e 231[MH]+, 233[MH]+, 235[MH]+.
c) 6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-(티엔-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
p-크실렌(10㎖)중의 상기한 3,6-디클로로-4-(티엔-2-일)피리다진(0.5g, 2.1mmol), 2-플루오로벤즈하이드라지드(0.66g. 4.3mmol) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(0.59g, 4.3mmol)의 혼합물을 교반하고 질소하에 환류에서 30시간 동안 가열한다. 이를 냉각시켜 휘발 성분을 진공에서 제거한다. 잔사는 50%에서 66%, 66%에서 100% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 부분적으로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.19g, 26%)을 수득한다. MS(ES+) m/e 331[MH]+, 333[MH]+. 이 물질은 추가로 정제하지 않고 사용한다.
d) 3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(티엔-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 0.9수화물
DMF(5㎖)중의 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(0.11g, 1.0mmol)(유럽 특허원 제421210호에 기술되어 있는 조건을 사용하여 제조함) 용액에 수소화나트륨(오일중 60% 분산액 0.04g, 1mol당량)을 가하고, 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-(티엔-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.19g, 0.57mmol)을 가하고, 반응 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(70㎖)로 희석하고 침전물은 수집한다. 고체는 에틸 아세테이트중에서 비등시킴으로써 정제하고, 황색 고체로서 표제 화합물(0.01g, 12%)을 수득한다:1H NMR(250㎒, d6-DMSO) δ 3.83(3H, s), 5.64(2H, s), 7.24(1H, dd, J4 및 4㎐), 7.44-7.55(2H, m), 7.66-7.71(1H, m), 7.82(1H, d, J5㎐), 7.96-8.01(3H, m), 8.23(1H, s). MS(ES+) m/e 408[MH]+.
C19H14FN7OS·0.9(H2O)에 대한 원소분석
실측치 : C,53.81; H,3.62; N,23.42%.
요구치 : C,53.87; H,3.76: N,23.14%.
융점 : 189-190℃
실시예 19
3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(티엔-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 c)에서 2-플루오로벤즈하이드라지드 대신에 2,4-디플루오로벤즈하이드라지드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 18의 단계 a), b), c) 및 d)에서와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물은 황색 고체로서 분리한다(0.01g):1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 3.90(3H, s), 5.61(2H, s), 7.00-7.16(3H, m), 7.50(1H, d, J5㎐), 7.63(1H, d, J4㎐), 7.90-7.98(2H, m), 8.29(1H, s). MS(ES+) m/e 426[MH]+. 융점 : 209-212℃.
실시예 20
6-(1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)-7-사이클로부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 7-사이클로부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-6-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 b)에서 2-플루오로벤즈하이드라지드 대신에 2,4-디플루오로벤즈하이드라지드를 사용하고, 단계 c)에서 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 [1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메탄올[문헌(J. Org. Chem., 1986, 1891)에 기술되어 있는 바와 같이 제조함]을 사용하여 실시예 1의 단계 a), b) 및 c)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 7.94(3H, m) 7.59(1H, m), 7.45(2H, m), 7.14(2H, m), 5.74(2H, s), 5.65(2H, s), 3.71(1H, m), 3.59(2H, t), 1.90-2.46(6H, m), 0,93(2H, t), 0.00(9H, m); MS(ES+) m/e 563[MH]+.
b) 6-(1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)-7-사이클로부틸-3-(2,4-디플루오로페 닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
5M 염산(10㎖) 및 에탄올(4㎖)중의 7-사이클로부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-6-[1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(187㎎, 0.333mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 가열한 다음, 진공 농축시켜 용매를 제거한다. 포화 탄산칼륨 용액을 가한 다음, 혼합물은 물로 희석하고 여과하고, 잔류하는 고체는 물로 세척한 다음 건조시킨다. 잔사는 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60㎎, 42%)을 수득한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 10.62(1H, br s), 7.85(2H, m), 7.56(1H, d, J1.6㎐), 7.48(1H, br s), 7.32(2H, m), 7.00(2H, m), 5.65(2H, s), 3.54(1H, m), 2.24(2H, m), 2.01(3H, m), 1.80(1H, m); MS(ES+) m/e 433[MH]+.
실시예 21
3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 4-브로모-3,6-디클로로피리다진
옥시염화인(100㎖)중의 4-브로모-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(실시예 18, 단계 a), 10g, 52mmol)의 용액을 교반하고 질소하에 100℃에서 16시간 동안 가열한다. 이를 냉각시켜 과량의 옥시염화인을 진공에서 제거한다. 잔사를 톨루엔(2회)과 함께 공비시킨 다음, 디클로로메탄/물에 용해시킨다. 혼합물은 탄산수소나트륨(고체)으로 조심스럽게 염기화한다. 혼합물을 희석하여 추가로 2개의 청정한 층을 수득할 필요가 있다. 2개의 층은 분리시키고 수성층은 디클로로메탄(3회)으로 추출한다. 합한 추출물은 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 증발시킨다. 잔사는 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 표제 피리다진(5.0g, 42%)을 수득한다:1H NMR(250㎒, CDCl3) 7.68(br s). MS(ES+) 230[MH]+, 228[MH]+.
b) 3,6-디클로로-4-(피롤리딘-1-일)피리다진
피롤리딘(3.36㎖, 40mmol)은 실온에서 질소하에 무수 DMF(100㎖)중의 탄산칼륨(13.8g, 0.1mol) 및 4-브로모-3,6-디클로로피리다진(8.3g, 36mmol)의 교반된 용액/현탁액에 가한다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응물은 물(250㎖)에 붓는다. 수성층은 에틸 아테테이트(3회)로 추출한다. 합한 추출물은 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 증발시킨다. 잔사는 0.5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 피리다진(7.2g, 92%)을 수득한다:1H NMR(250㎒, CDCl3) 2.00-2.05(4H, m), 3.61-3.69(4H, m), 6.46(1H, s). MS(ES+) 218[MH]+, 220[MH]+.
c) 3-클로로-6-하이드라지노-4-(피롤리딘-1-일)피리다진
3,6-디클로로-4-(피롤리딘-1-일)피리다진(7.2g, 33mmol) 및 하이드라진 수화물(9.96g, 0.2mol)을 디옥산(130㎖)중에서 환류에서 6시간 동안 가열한다. 이를 냉각시키면, 반응물로부터 목적하는 이성체가 결정화되고, 여과시켜 이를 수집한다(4.1g, 58%):1H NMR(250㎒, d6-DMSO) 1.79-1.84(4H, m), 3.25-3.40(4H, m), 4.12(2H, br), 6.09(1H, s), 7.47(1H, s). MS(ES+) 214[MH]+, 216[MH]+.
d) N-[6-클로로-5-(피롤리딘-1-일)-피리다진-3-일]-N'-(2,4-디플루오로벤질리덴)하이드라진
3-클로로-6-하이드라지노-4-(피롤리딘-1-일)피리다진(1.06g, 4.9mmol) 및 2,4-디플루오로벤즈알데히드(437㎖, 4.9mmol)은 0.2M 염산(30㎖)중에서 2시간 동안 교반한다. 침전된 이민은 여과시켜 수집하고 건조시킨다(1.37g, 92%): MS(ES+) 338[MH]+, 340[MH]+.
e)6-클로로-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
에탄올(30㎖)중의 염화철(4.74g, 17.5mmol)을 에탄올(60㎖)중의 상기한 이민(1.06g, 3.5mmol) 용액에 적가하고 60℃에서 가열하다. 6시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(250㎖)과 염수(250㎖) 사이에 분배한다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 증발시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 피리다진(0.7g, 66%)을 수득한다:1H NMR(250㎒, CDCl3) 2.02-2.08(4H, m), 3.53-3.58(4H, m), 6.98-7.09(2H, m), 7.46-7.56(1H, m), 7.81-7.92(1H, m). MS(ES+) 336[MH]+, 338[MH]+.
f) 3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
실온에서 수소화나트륨(오일중 60% 분산액, 16㎎, 0.41mmol)은 실온에서 무수 DMF(2㎖)중의 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(유럽 특허원 제421210호에 기술되어 있는 조건을 사용하여 제조함; 38㎎, 0.33mmol) 용액에 가한다. 1시간 후, 실온에서 6-클로로-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(102㎎, 0.30mmol) 용액을 가하고, 반응물을 18시간 동안 교반한다. 잔사는 디클로로메탄과 물 사이에 분배한다. 수성층은 디클로로메탄(2×100㎖)으로 추가로 추출한다. 합한 추출물은 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 증발시킨다. 잔사는 0 내지 2%의 에틸 아세테이트-메탄올로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 피리다진(42㎎, 30%)을 수득한다:1H NMR(250㎒, CDCl3) 1.73-1.78(4H, m), 3.51-3.55(4H, m), 3.93(3H, s), 5.40(2H, s), 6.65(1H, s), 6.95-7.03(2H, m), 7.92-7.94(1H, m), 8.04(1H, s). MS(ES+) 413[MH]+.
실시예 22
3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(유럽 특허원 제421210호)을 사용하여, 실시예 21의 단계 f)에 기술되어 있는 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(250㎒, CDCl3) 1.95-2.00(4H, m), 3.46-3.52(4H, m), 3.86(3H, s), 5.47(2H, s), 6.70(1H, s), 6.95-7.11(2H, m), 7.78-7.87(1H, m), 7.90(1H, s). MS(ES+) 413[MH]+.
실시예 23
3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 d)에서 2,4-디플루오로벤즈알데히드 대신에 2-플루오로벤즈알데히드를 사용하고, 단계 f)에서 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(유럽 특허원 제421210호)을 사용하여, 실시예 21의 단계 d), e) 및 f)에 기술되어 있는 공정과 유사하게 제조하여 표제 피리다진을 수득한다:1H NMR(250㎒, d6-DMSO) 2.06-2.20(4H, m), 3.68-3.74(4H, m), 4.00(3H, s), 5.72(2H, s), 7.07(1H, s), 7.60-7.70(2H, m), 7.81-7.87(1H, m), 8.05-8.11(1H, m), 8.17(1H, s). MS(ES+) 395[MH]+.
실시예 24
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올을 사용하고 실시예 1의 단계 c)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점=176℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.87(1H, m), 2.10(3H, m), 2.36(2H, m), 3.59(1H, m), 3.64(3H, s), 5.28(2H, s), 6.82(1H, s), 7.26-7.36(2H, m), 7.39(1H, s), 7.53(1H, m), 7.76(1H, s), 7.92(1H, m); MS(ES+) m/e 379[MH]+.
실시예 25
7-(1-플루오로사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 3-클로로-6-하이드라지노-4-(트리메틸실릴)피리다진
THF(131㎖, 131mmol)중의 1.0M 하이드라진 용액중의 3,6-디클로로-4-(트리메틸실릴)피리다진(9.67g, 43.7mmol)[참조 문헌: Turck et al., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 1377; 또 다른 문헌(참조 문헌: Trecourt et al., J. Heterocycl. Chem., 1995, 32, 1057)에 기술되어 있는 방법을 사용하여 제조함]의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(7.5㎖, 43.8mmol)을 가하고, 혼합물은 질소하에 환류에서 68시간 동안 교반한다. 혼합물은 방치하여 냉각시키고 실리카 겔을 가하고 용매는 진공에서 증발시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 6-클로로-3-하이드라지노-4-(트리메틸실릴)피리다진 1.24g(13%)과 황갈색 고체로서 표제 화합물 6.34g(67%)을 수득한다:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 0.39(9H, s), 3.96(2H, br s), 6.24(1H, br s), 7.08(1H, s).
b) 3-클로로-6-[2-(2-플루오로벤조일)하이드라지노]-4-(트리메틸실릴)피리다진
질소하에 -4℃로 냉각시킨, 무수 디에틸 에테르(100㎖)중의 무수 트리에틸아민(4.9㎖, 35.2mmol)과 3-클로로-6-하이드라지노-4-(트리메틸실릴)피리다진(6.34g, 29.3mmol)의 교반된 혼합물에, 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 2-플루오로벤조일 클로라이드(3.5㎖, 29.4mmol)를 13분에 걸쳐 적가한다. 농후한 혼합물은 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 무수 메탄올(1㎖)로 퀀칭한다. 혼합물은 헥산(100㎖)으로 희석하고 여과시킨다. 수집한 고체는 디에틸 에테르(2x25㎖)로 세척한 다음, 물(100㎖)로 세척하고 디클로로메탄(300㎖) 및 메탄올(20㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaCl(100㎖)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 증발시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물 9.72g(98%)을 수득한다:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 0.36(9H, s), 7.07(1H, s), 7.20(1H, dd, J=11.7 및 8.2㎐), 7.30(1H, t, J=7.6㎐), 7.55(1H, m), 8.00(1H, br s), 8.07(1H, td, J=7.7 및 1.8㎐), 9.19(1H, br s); MS(ES+) m/e 339/341[MH]+, 217/219[M-COC6H4F+2H]+.
c) 6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-(트리메틸실릴)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
질소하에 1℃로 냉각시킨, 무수 아세토니트릴(170㎖)중의 1,2-디브로모테트라클로로에탄(18.68g, 57.4mmol) 및 3-클로로-6-[2-(2-플루오로벤조일)하이드라지노]-4-(트리메틸실릴)피리다진(9.72g, 28.7mmol)의 교반된 현탁액에, 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 고체 트리페닐포스핀(30.10g, 115mmol)을 21분에 걸쳐 부분적으로 적가한다. 혼합물을 2℃에서 10분 동안 교반한 다음, 온도를 6℃ 이하로 유지시키면서 무수 트리에틸아민(32.0㎖, 230mmol)을 18분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 혼합물은 질소하에 0 내지 3℃에서 85분 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄(150㎖)으로 희석한 다음, 물(200㎖)로 세척한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 증발시킨다. 잔사는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 7.67g(83%)을 수득한다:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 0.48(9H, s), 7.30(1H, dd, J=10.1 및 8.8㎐), 7.36(1H, td, J=7.6 및 1.1㎐), 7.58(1H, m), 7.90(1H, td, J=7.3 및 1.8㎐), 8.30(1H, s); MS(ES+) m/e 321/323[MH]+.
d) 6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-(1-하이드록시사이클로부틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
질소하에 무수 THF(15㎖)중의 6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-(트리메틸실릴)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(1.04g, 3.24mmol)의 교반된 용액에 사이클로부탄온(1.21㎖, 16.2mmol)을 가한 다음, 고체 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐스태네이트(0.410g, 0.650mmol)을 가한다. 플라스크는 증발시키고 질소로 4회 재충전시킨 다음, 실온에서 5.75시간 동안 교반한다. 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페틸스태네이트(0.403g, 0.639mmol)을 추가로 가하고, 혼합물은 36시간 동안 추가로 교반한다. 이어서, 혼합물은 디클로로메탄(75㎖)과 물(75㎖) 사이에 분배한다. 수성층은 디클로로메탄(2x50㎖)으로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 증발시킨다. 잔사는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 크림색 고체로서 표제 화합물 0.2634g(26%)을 수득한다:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.81(1H, m), 2.27(1H, m), 2.52(2H, m), 2.72(2H, m), 2.87(1H, s), 7.30(1H, t, J=9.3㎐), 7.36(1H, t, J=7.5㎐), 7.58(1H, m), 7.88(1H, td, J=7.3 및 1.8㎐), 8.12(1H, s); MS(ES+) m/e 319/321[MH]+, 249.
e) 7-(1-플루오로사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
질소하에 무수 DMF(6㎖)중의 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(0.2206g, 1.95mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨(오일중 60% 분산액, 77.7mg, 1.94mmol)을 가하고, 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반한다. 혼합물은 빙수욕중에서 냉각시킨 다음, 무수 DMF(5㎖)중의 6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-(1-하이드록시사이클로부틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.2573g, 0.807mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물은 질소하에 20분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(50㎖), 포화 수성 NaCl(25㎖) 및 디클로로메탄(75㎖)에 붓는다. 수성층은 디클로로메탄(2x50㎖)으로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 증발시킨다. 잔사는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 3 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 무색 고체로서 3-(2-플루오로페닐)-7-(1-하이드록시사이클로부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(2-(메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 출발 물질을 약 20% 함유함) 0.2793g을 수득한다:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.74(1H, m), 2.17(1H, m), 2.43(2H, m), 2.60(2H, m), 3.82(3H, s), 5.58(2H, s), 7.27(1H, t, J=9.6㎐), 7.36(1H, t, J=7.5㎐), 7.58(1H, m), 7.82(1H, m), 7.85(1H, s), 8.01(1H, s); MS(ES+) m/e 396[MH]+, 114.
질소하에 -78℃ 냉각시킨, 무수 디클로로메탄(10㎖)중의 상기한 물질(0.2094g)의 교반된 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)(77.0㎖, 0.582mmol)를 적가하고, 혼합물은 -70℃ 미만에서 교반한다. 각각 40분, 70분 및 110분 후에, DAST(2×77.0㎖, 0.582mmol 및 40㎖, 0.303mmol)을 각각 추가로 적가한다. 혼합물은 추가로 40분 동안 -70℃ 미만에서 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3(20㎖)와 디클로로메탄(40㎖) 사이에 분배한다. 수성층은 추가의 디클로로메탄(2x30㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 증발시킨다. 잔사는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.1249g(52%)을 수득한다: 융점=154-162℃(CH2Cl2-EtOAc-헥산);1H NMR(400㎒, DMSO-d6) δ 1.60(1H, m), 1.96(1H, m), 2.51(2H, m), 2.86(2H, m), 3.78(3H, s), 5.55(2H, s), 7.46(1H, t, J=7.8㎐), 7.50(1H, t, J=9.8㎐), 7.70(1H, m), 7.93(1H, m), 7.94(1H, s), 8.59(1H, d, J=3.0㎐); MS(ES+) m/e 398[MH]+, 378[M-HF+H]+.
C19H17F2N7O에 대한 원소분석
실측치 : C, 57.61; H, 4.18; N, 24.47%.
요구치 : C, 57.43; H, 4.31; N, 24.67%
실시예 26
7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 (2-메틸-2H-피라졸-3-일)메탄올(유럽 특허원 제91130호에 기술되어 있는 조건을 사용하여 제조함)을 사용하여 실시예 1의 단계 c)에 기술되어 있는 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점=184 내지 186℃;1H NMR(360㎒, DMSO) δ 1.80(1H, m), 1.99(1H, m), 2.21(4H, m), 3.57(1H, m), 3.80(3H, s), 5.39(2H, s), 6.29(1H, s), 7.37(1H, s), 7.48(2H, m), 7.64(1H, m), 7.96(1H, m), 8.18(1H, s); MS(ES+) m/e 379[MH]+.
실시예 27
7-(2,2-디메틸프로필)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 7-브로모-6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
무수 THF(75㎖)중의 1,2-디브로모테트라플루오로에탄(6.0㎖, 50mmol)과 실시예 25의 단계 c)에서 제조한 6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-(트리메틸실릴)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(3.17g, 9.88mmol)의 현탁액에 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐스태네이트(6.8g, 10.8mmol)을 가하고, 혼합물은 질소하에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물은 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고 여과시키고 여액은 농축시킨다. 50 내지 100%의 EtOAc-헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 7-브로모-6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(2.84g, 88%)을 수득한다:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 7.31(1H, dd, J=10 및 10㎐), 7.36(1H, ddd, J=8, 8 및 1㎐), 7.57-7.63(1H, m), 7.87(1H, ddd, J=7.7 및 2㎐), 8.49(1H, s); MS(ES+) m/e 327/329/331[MH]+.
b) 7-브로모-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
질소하에 실온에서, 무수 THF(30㎖)중의 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(0.95g, 8.4mmol)의 교반된 용액에 톨루엔(16.8㎖, 0.5M, 8.4mmol)중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 가한다. 20분 후, 현탁액은 0℃로 냉각시키고, 무수 THF(100㎖)중 7-브로모-6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(2.28g, 6.96mmol)의 현탁액을 적가한다. 혼합물은 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 빙수(400㎖)에 붓고, 포화 수성 염화암모늄(100㎖)으로 희석하고 디클로로메탄-메탄올(9:1, 3×100㎖)로 추출한다. 추출물은 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 농축시킨다. 3% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 황색 고체로서 7-브로모-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(1.45g, 52%)을 수득한다;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 3.95(3H, s), 5.54(2H, s), 7.28(1H, dd, J=10 및 10㎐), 7.37(1H, ddd, J=8, 8 및 1㎐), 7.57-7.63(1H, m), 7.86(1H, ddd, J=8, 8 및 2㎐), 7.90(1H, s), 8.41(1H, s); MS(ES+) m/e 404/406[MH]+.
c) 7-(2,2-디메틸프로필)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
질소하에 50℃에서 무수 DMF(3㎖)중의 산 세척한 아연 분말(0.45g, 7.0mmol)의 교반된 현탁액에 1,2-디브로모에탄(0.03㎖, 10mol%)을 가한다. 5분 후, 네오펜틸 요오다이드(1.0㎖, 7.5mmol)를 가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반하여 회녹색의 혼탁한 용액을 수득한다. 무수 DMF(2㎖)중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.04g, 5mol%), 7-브로모-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.35g, 0.866mmol) 및 트리스-2-푸릴포스핀(0.08g, 40mol%)의 혼합물을 질소하에 50℃에서 가열한 다음, 주사기를 통해 유기아연 시약 용액을 가한다. 2.5시간 후, 혼합물은 냉각시키고 물(100㎖)에 붓고 디클로로메탄(2x50㎖)으로 추출한다. 추출물은 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 농축시킨다. 2% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 베이지색 분말로서 7-(2,2-디메틸프로필)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.199g, 58%)을 수득한다;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 0.96(9H, s), 2.61(2H, s), 3.83(3H, s), 5.47(2H, s), 7.28(1H, dd, J=10 및 10㎐), 7.36(1H, dd, J=8 및 8㎐), 7.56-7.62(1H, m), 7.83(1H, s), 7.86(1H, dd, J=8 및 8㎐), 7.90(1H, s); MS(ES+) m/e 396[MH]+.
C20H22FN7O·0.4H2O에 대한 원소분석:
실측치 : C, 59.66; H, 5.69; N, 24.41%.
요구치 : C, 59.66; H, 5.71; N, 24.35%
실시예 28
3-(2-플루오로페닐)-7-(2-메틸프로필)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
네오펜틸 요오다이드 대신에 1-요오도-2-메틸프로판을 사용하여 실시예 27의 단계 c)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점: 134 내지 136℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 0.97(6H, d, J=7㎐), 1.92-2.60(1H, m), 2.54(2H, d, J=7㎐), 3.84(3H, s), 5.49(2H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.36(1H, dd, J=8 및 8㎐), 7.56-7.62(1H, m), 7.83(1H, s), 7.83-7.87(1H, m), 7.89(1H, s); MS(ES+) m/e 382[MH]+.
C19H20FN7O에 대한 원소분석
실측치: C, 59.66; H, 5.39; N, 25.56%.
요구치 : C, 59.83; H, 5.29; N, 24.71%.
실시예 29
3-(2-플루오로페닐)-7-(3-메틸부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
네오펜틸 요오다이드 대신에 1-요오도-2-메틸부탄을 사용하여 실시예 27의 단계 c)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점: 103 내지 105℃(EtOAc);1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 0.95(6H, d, J=6㎐), 1.15-1.57(2H, m), 1.61-1.70(1H, m), 2.66(2H, dd, J=8 및 8㎐), 3.85(3H, s), 5.50(2H, s), 7.24-7.30(1H, m), 7.35(1H, dd, J=7 및 7㎐), 7.52-7.60(1H, m), 7.82-7.86(1H, m), 7.85(1H, s), 7.89(1H, s); MS(ES+) m/e 396[MH]+.
C20H22FN7O에 대한 원소분석
실측치 : C, 60.56; H, 5.61%.
요구치 : C, 60.75; H, 5.61%.
실시예 30
7-사이클로펜틸메틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 3-(2-플루오로페닐)-7-요오도-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
질소하에 실온에서, 무수 THF(150㎖)중의 1,2-요오도에탄(14g, 50mmol) 및 실시예 25의 단계 c)에서 제조한 6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-(트리메틸실릴)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(5.0g, 15.6mmol) 용액은 캐뉼라를 통해 무수 THF(200㎖)중의 트리스(디메틸아미노)설퍼(트리메틸실릴)디플루오라이드(5.0g, 18mmol)의 교반된 현탁액에 가한다. 18시간 후, 혼합물은 디클로로메탄(400㎖)으로 희석시키고 연속해서 물(300㎖) 및 염수(200㎖)로 세척한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 농축시킨다. 3% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 암갈색 고체로서 조악한 6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-요오도-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(3.54g)을 수득한다. 이를 실시예 27의 단계 b)에서 기술한 조건에 적용시켜 황색 고체로서 3-(2-플루오로페닐)-7-요오도-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(1.32g, 2단계를 거치면 19%)을 수득한다:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ3.97(3H, s), 5.51(2H, s), 7.28(1H, dd, J=8 및 8㎐), 7.37(1H, dd, J=8 및 8㎐), 7.56-7.64(1H, m), 7.86(1H, ddd, J=7, 7 및 1㎐), 7.90(1H, s), 8.68(1H, s); MS(ES+) m/e 452[MH]+.
b) 7-사이클로펜틸메틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
네오펜틸 요오다이드 대신에 사이클로펜틸메틸 요오다이드를 사용하고 7-브로모-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸로-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 대신에 3-(2-플루오로페닐)-7-요오도-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진을 사용하여 실시예 27의 단계 2)에 기술되어 있는 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점: 135 내지 137℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.18-1.28(2H, m), 1.36-1.74(4H, m), 1.76-1.86(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.66(2H, d, J=7㎐), 3.84(3H, s), 5.49(2H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.36(1H, dd, J=7 및 7㎐), 7.50-7.60(1H, m), 7.82-7.86(2H, m), 7.89(1H, s); MS(ES+) m/e 382[MH]+.
C21H22FN7Oㆍ0.4H2O에 대한 원소분석
실측치 : C, 60.85; H, 5.38%.
요구치 : C, 60.83; H, 5.54%.
실시예 31
7-(3-벤질옥시사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 시스-3-벤질옥시-1-하이드록시사이클로부탄
에탄올(15㎖)중의 수소화붕소나트륨(0.20g, 5.29mmol) 및 3-벤질옥시사이클로부탄-1-온(0.92g, 5.22mmol)[참조 문헌: Ogura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1984, 57, 1637-1642]의 혼합물은 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 혼합물은 여과시키고 에탄올로 세척하고, 여액은 농축시킨다. 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 플러그를 통해 여과시켜 무색 오일로서 시스-3-벤질옥시-1-하이드록시사이클로부탄(0.854g, 92%)을 수득한다:1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 1.75-2.00(2H, m), 2.65-2.79(2H, m), 3.62(1H, qn, J=7㎐), 3.90(1H, broad qn, J=7㎐), 4.41(2H, s), 7.23-7.47(5H, m).
b) 시스-3-벤질옥시-1-메탄설포닐옥시사이클로부탄
메탄설포닐 클로라이드(0.44㎖, 5.7mmol)은 질소하에 0℃에서 무수 디클로로메탄(15㎖)중의 트리에틸아민(1.0㎖, 7.2mmol) 및 시스-3-벤질옥시-1-하이드록시사이클로부탄(0.85g, 4.77mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 백색 현탁액은 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물(50㎖)에 붓고, 디클로로메탄(2x30㎖)으로 추출한다. 추출물은 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 농축시킨다. 오일은 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켜 황색 오일로서 시스-3-벤질옥시-1-메탄설포닐옥시사이클로부탄(1.27g, 100%)을 수득한다:1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 2.26-2.39(2H, m), 2.77-2.91(2H, m), 2.97(3H, s), 3.74(1H, qn, J=7㎐), 4.42(2H, s), 4.68(1H, qn, J=7㎐), 7.26-7.42(5H, m).
c) 트랜스-3-벤질옥시-1-요오도사이클로부탄
무수 아세톤(20㎖)중의 요오드화나트륨(2.16g, 14.4mmol) 및 시스-3-벤질옥시-1-메탄설포닐옥시사이클로부탄(1.25g, 4.8mmol)의 용액은 질소하에 3.5일 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 디에틸 에테르(150㎖)로 희석시킨다. 현탁액은 여과시키고 여액은 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켜 오렌지색 오일로서 트랜스-3-벤질옥시-1-요오도사이클로부탄(1.19g, 86%)을 수득한다:1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 2.54-2.65(2H, m), 2.94-3.04(2H, m), 3.85-4.06(2H, m), 4.40(2H, s), 7.26-7.38(5H, m).
d) 7-(3-벤질옥시사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
네오펜틸 요오다이드 대신에 트랜스-3-벤질옥시-1-요오도사이클로부탄을 사용하여 실시예 27의 단계 c)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다. 화합물은 5% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시키면서 예비 박층 크로마토그래피로 분리한 다음, 2% 에탄올-에틸 아세테이트로 용출시키면서 제2 예비 박층 크로마토그래피로 분리하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 트랜스:시스 이성체의 2.3:1의 혼합물을 수득한다:1H NMR(360㎒ CDCl3) δ 2.00-2.10 및 2.18-2.26(2H, m), 2.28-2.38 및 2.34-2.42(2H, m), 3.00-3.10 및 3.68-3.78(1H, m), 3.80 및 3.81(3H, s), 4.02-4.22(1H, m), 4.46 및 4.47(2H, s), 5.46 및 5.47(2H, s), 7.24-7.37(7H, m), 7.56-7.60(1H, m), 7.80-7.91(3H, m); MS(ES+) m/e 486[MH]+.
실시예 32
3-(2-플루오로페닐)-7-(3-하이드록시사이클로부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
7-(3-벤질옥시사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.04g, 0.082mmol), 과량의 포름산암모뉴(1.0g), 포름산(1㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.10g)의 혼합물은 질소하에 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄(20㎖)으로 희석시키고 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 농축시킨다. 10% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔상에서의 예비 박층 크로마토그래피에 의해 트랜스:시스 이성체의 3:1 혼합물인 백색 고체로서 3-(2-플루오로페닐)-7-(3-하이드록시사이클로부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.009g, 28%) 및 7-(3-벤질옥시사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.016g, 40%)을 수득한다:1H NMR(360㎒ CDCl3) δ 2.08-2.18, 2.36-2.56 및 2.70-2.84(4H, m), 3.00-3.08 및 3.70-3.78(1H, m), 3.82(3H, s), 4.36-4.40 및 4.44-4.58(1H, m), 5.47(2H, s), 7.24-7.32(1H, m), 7.43-7.40(1H, m), 7.54-7.60(1H, m), 7.82-7.96(3H, m); MS(ES+) m/e 396[MH]+.
실시예 33 및 34
7-(1-플루오로부트-3-에닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 7-(3-플루오로사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
질소하에 -78℃에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.025㎖, 0.17mmol)를 무수 디클로로메탄(3㎖)중의 3-(2-플루오로페닐)-7-(3-하이드록시사이클로부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.033g, 0.083mmol)의 교반된 용액에 가한다. -78℃에서 3.5시간 후, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.025㎖, 0.17mmol)을 추가로 가한다. 혼합물은 -78℃에서 추가로 1.25시간 동안 교반한 다음, 10분에 걸쳐 0℃로 가온하고 메탄올(2㎖)을 가하여 퀀칭한다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고 디클로로메탄(2×20㎖)으로 추출한다. 추출물은 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 농축시킨다. 5% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔상에서의 예비 박층 크로마토그래피에 의해 2가지 생성물을 수득한다. 보다 극성이 작은 물질은 7-(1-플루오로부트-3-에닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.0023g, 7%)이다:1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 2.59-2.87(2H, m), 3.85(3H, s), 5.13(1H, d, J=18㎐), 5.16(1H, d, J=10㎐), 5.30(2H, s), 5.49(1H, d, J=13㎐), 5.54(1H, d, J=13㎐), 5.64 -5.85(2H, m), 7.29(1H, ddd, J=8, 8 및 1㎐), 7.35-7.40(1H, m), 7.55-7.62(1H, m), 7.84(1H, dd, J=8 및 8㎐), 7.80(1H, s), 8.15(1H, s); MS(ES+) m/e 398[MH]+.
보다 극성이 큰 물질은 트랜스:시스 이성체의 1:1 혼합물로서 7-(3-플루오로사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.0014g, 4%)이다:1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 2.25-3.10(4H, m), 3.81 및 3.82(3H, s), 4.13-4.75(1H, m), 4.96-5.27(1H, m), 5.48 및 5.49(2H, s), 7.26-7.30(1H, m), 7.36(1H, ddd, J=8, 8 및 1㎐), 7.55-7.60(1H, m), 7.79-7.91(3H, m); MS(ES+) m/e 398[MH]+.
실시예 35
3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
요오도트리플루오로메탄(2.0g, 10mmol)은 요구되는 양의 기체가 용해될 때까지 실온에서 무수 DMF(2㎖)중의 7-브로모-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.10g, 0.25mmol) 용액을 통해 버블링한다. 구리 분말(0.16g, 2.5mmol)을 가하고, 혼합물은 80℃에서 18시간 동안 밀봉시켜 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고 여과시킨다. 여액은 물(50㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 농축시킨다. 3% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시키면서 예비 박층 크로마토그래피에 의해 담황색 고체로서 3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.0061g, 6%)을 수득한다: 융점: 123 내지 126℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 3.92(3H, s), 5.60(2H, s), 7.31(1H, dd, J=8 및 8㎐), 7.40(1H, dd, J=8 및 8㎐), 7.56-7.64(1H, m), 7.86-7.94(2H, m), 8.50(1H, s); MS(ES+) m/e 393[MH]+.
실시예 36
3-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸테트라하이드로피란-4-일)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 4-메틸테트라하이드로피란-4-카복실산
10℃ 미만에서 질소 대기하에, 무수 테트라하이드로푸란(40㎖)중의 디이소프로필아민(4.7㎖, 33.8mmol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬(21.1㎖, 33.8mmol, 헥산중 1.6M)을 10분에 걸쳐 적가한다. 적가한 다음, 5℃ 미만에서 질소하에 무수 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 테트라하이드로피란-4-카복실산[참조 문헌: J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 8407]을 가한다. 5℃ 미만에서 메틸 요오다이드(2.4㎖, 38.4mmol)를 가한 다음, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 용액은 5℃ 미만에서 30분 동안 교반하고, 방치하여 실온으로 가온하고 추가로 3.5일 동안 교반한다. 용매는 증발시켜 제거하고, 잔사는 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고 2N 염산(100㎖)을 가한다. 수성층은 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하고, 합한 유기층은 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고 건조시키고 여과시키고 증발시켜 표제 생성물(1.4g)을 수득하고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 1.00(3H, s), 1.47-1.58(2H, m), 2.06-2.11(2H, m), 3.49-3.60(2H, m), 3.78-3.86(2H, m).
b) 3-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸테트라하이드로피란-4-일)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 a)에서 사이클로부탄 카복실산 대신에 4-메틸테트라하이드로피란-4-카복실산을 사용하여 실시예 1의 단계 a), b) 및 c)에 기술되어 있는 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점=191℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.46(3H, s), 1.89-1.94(2H, m), 2.07-2.15(2H, m), 3.73-3.79(7H, m), 5.51(2H, s), 7.28-7.30(1H, m), 7.36(1H, t, J=7.6㎐), 7.57(1H, m), 7.84(1H, m), 7.88(1H, s), 7.95(1H, s); MS(ES+) m/e 424[MH]+;
C21H22FN7O2에 대한 원소분석
실측치 : C, 59.40; H, 5.11; N, 23.13%.
요구치 : C, 59.57; H, 5.24; N, 23.15%.
실시예 37
3-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸테트라하이드로피란-4-일)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 a)에서 사이클로부탄 카복실산 대신에 4-메틸테트라하이드로피란-4-카복실산(실시예 36의 단계 a)에서 기술한 조건을 사용하여 제조함)을 사용하고, 단계 c)에서 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(유럽 특허원 제421210호에서 기술한 조건을 사용하여 제조함)을 사용하여 실시예 1의 단계 a), b) 및 c)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점=154℃;1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 1.46(3H, s), 1.93-1.99(2H, m), 2.09-2.20(2H, m), 3.77-3.80(4H, m), 3.93(3H, s), 5.44(2H, s), 7.23-7.37(2H, m), 7.49-7.58(1H, m), 7.91(1H, s), 7.97(1H, m), 8.04(1H, s); MS(ES+) m/e 424 [MH]+.
C21H22FN7O2에 대한 원소분석.
실측치 : C,59.26; H,5.22; N,22.79%.
요구치 : C,59.57; H,5.24; N,23.15%.
실시예 38 및 39
7-(4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 7-(4-플루오로-1-메틸사이클로헥스-3-에닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 3,6-디클로로-4-(1-메틸-4-옥소사이클로헥실)피리다진
사이클로부탄 카복실산 대신에 1-메틸-4-옥소사이클로헥산 카복실산[참조 문헌: Aust. J. Chem., 1970, 23, 1005]을 사용하여 실시예 1의 단계 a)에 기술되어 있는 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.63(3H, s), 2.23-2.38(4H, m), 2.46-2.55(4H, m), 7.51(1H, s); MS(ES+) m/e 261[MH]+.
b) 3,6-디클로로-4-(4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실)피리다진 및 3,6-디클로로-4-(4-플루오로-1-메틸사이클로헥스-3-에닐)피리다진
질소하에 -78℃에서 무수 디클로로메탄(140㎖)중의 3,6-디클로로-4-(1-메틸-4-옥소사이클로헥실)피리다진(1.08g, 4.15mmol)의 용액에, 질소 대기하에 -78℃에서 무수 디클로로메탄(60㎖)중의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(1.2㎖, 9.13mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물은 방치하여 실온으로 서서히 가온하고 5.5일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 얼음(250㎖)에 붓고 분리시키고, 수성층은 디클로로메탄(2x50㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하고 염수(250㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이는 0%에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 2.7:1 비율의 혼합물로서 표제 화합물(0.82g, 70%)을 수득한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.50(2.2H, s), 1.54(0.8H, s), 1.84-2.79(7.3H, m), 5.20-5.29(0.2H, m), 7.38(0.2H, s), 7.46(0.8H, s); MS(ES+) m/e 282[MH]+및 m/e 262[MH]+.
c) 7-(4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 7-(4-플루오로-1-메틸사이클로헥스-3-에닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 b)에서 3,6-디클로로-4-사이클로부틸피리다진 대신에 3,6-디클로로-4-(4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실)피리다진과 3,6-디클로로-4-(4-플루오로-1-메틸-사이클로헥스-3-에닐)피리다진의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 b) 및 c)에 기술되어 있는 공정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 표제 화합물은 HPLC로 분리한다.
7-(4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진에 대한 데이타: 융점=135℃;1H NMR(250㎒, CDCl3) δ 1.42(3H, s), 1.82-2.08(6H, m), 2.16-2.34(2H, m), 3.78(3H, s), 5.53(2H, s), 7.25-7.40(2H, m), 7.58(1H, m), 7.84(1H, m), 7.89(1H, s), 8.02(1H, s); MS(ES+) m/e 458[MH]+.
C22H22F3N7O.0.5EtOAc.1.0H2O에 대한 원소분석.
실측치 : C,55.36; H,5.00; N,18.96%.
요구치 : C,55.48; H,5.43; N,18.87%.
7-(4-플루오로-1-메틸사이클로헥스-3-에닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진에 대한 데이타: 융점=175;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.41(3H, s), 1.76-1.98(2H, m), 2.18-2.58(4H, m), 3.78(3H, s), 5.21-5.26(1H, m), 5.53(2H, s), 7.26-7.38(2H, m), 7.54-7.59(1H, m), 7.84(1H, m), 7.89(1H, s), 7.95(1H, s); MS(ES+) m/e 438[MH]+.
실시예 40
7-(4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실)-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 c)에서 (2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 대신에 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(유럽 특허원 제421210호에 기술되어 있는 조건을 사용하여 제조함)을 사용하여 실시예 38의 단계 a), b) 및 c)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점=193℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.43(3H, s), 1.88-2.12(6H, m), 2.26-2.39(2H, m), 3.92(3H, s), 5.45(2H, s), 7.24-7.35(2H, m), 7.51-7.56(1H, m), 7.94(1H, m), 7.97(1H, s), 8.04(1H, s); MS(ES+) m/e 458[MH]+.
C22H22F3N7O에 대한 원소분석.
실측치 : C,57.84; H,4.75; N,21.07%
요구치 : C,57.76; H,4.85; N,21.43%.
실시예 41
3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(3-옥소사이클로부틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
a) 7-(3-벤질옥시사이클로부틸)-6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
사이클로부탄 카복실산 대신에 3-벤질옥시사이클로부탄 카복실산(참조 문헌: Collect. Czech. Chem. Commun., 1982, 47, 2440)을 사용하여 실시예 1의 단계 a) 및 b)에서 기술한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, CDCl3), 58:1의 비율로 존재하는 시스 및 트랜스 이성체, δ 2.06-2.51(2H, m), 2.63-2.91(2H, m), 3.13-3.25(1H, m), 3.81-4.25(1H, m), 4.50(2H, s), 7.28-7.36(7H, m), 7.54-7.61(1H, m), 7.88(1H, m), 7.97 및 8.03(1H, 2s); MS(ES+) m/e 409[MH]+.
b) 7-(3-벤질옥시사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-온
1,4-디옥산(30㎖) 및 물(8㎖)중의 7-(3-벤질옥시사이클로부틸)-6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.98g, 2.4mmol)의 용액에 4N 수산화나트륨(3㎖, 12mmol)을 가하고, 18시간 동안 환류로 가열한다. 용매는 증발시키고, 잔사는 디에틸 에테르(50㎖) 및 물(50㎖)에 용해시키고 분리한다. 수성층은 2N 염산을 사용하여 pH를 2로 조절하고, 생성된 고체는 여과시켜 수집하고 물(5㎖)로 세척한 다음, 디에틸 에테르(50㎖)로 세척하고, 진공하에 100℃에서 18시간 동안 건조시킨다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(400㎒, CDCl3), 4:1의 비율로 존재하는 시스 및 트랜스 이성체, δ 1.95-2.03(1.6H, m), 2.31-2.38(0.4H, m), 2.50-2.56(0.4H, m), 2.68-2.76(1.6, m), 3.05-3.13(1H, m), 3.65-3.73(0.2H, m), 4.06-4.15(0.8H, m), 4.46(2H, s), 6.80-6.87(2H, m), 7.22-7.37(6H, m), 7.55-7.61(1H, m), 7.63(0.8H, m), 7.68(0.2H, s); MS(ES+) m/e 391[MH]+.
c)3-(2-플루오로페닐)-7-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-온
메탄올(40㎖)중의 포름산암모늄(1.034g, 16.4mmol) 및 7-(3-벤질옥시-사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-온(0.64g, 1.64mmol)의 용액에 포름산(8㎖)을 가한다. 용액은 질소로 플러싱하고 10% 탄소상 팔라듐(0.3g)을 가한다. 생성된 용액은 질소 대기하에 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응물은 냉각시키고 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물을 수득한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, DMSO), 5.5:1의 비율로 존재하는 시스 및 트랜스 이성체, δ 1.89-1.98(1.7H, m), 2.21-2.29(0.3H, m), 2.40-2.48(0.3H, m), 2.55-2.65(1.7H, m), 2.88-3.00(1H, m), 4.06-4.14(0.85H, m), 4.20-4.30 (0.15H, m), 7.38-7.47(2H, m), 7.60-7.65(1H, m), 7.80-7.85(1H, m), 7.97(0.85H, s), 8.12(0.15H, s); MS(ES+) m/e 301[MH]+.
d) 3-(2-플루오로페닐)-7-(3-옥소사이클로부틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-온
아세톤(50㎖)중의 3-(2-플루오로페닐)-7-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-온(0.36g, 1.2mmol)의 용액에 8N 크롬산이 과량으로 존재할 때까지(적색이 잔류할 때까지) 이를 적가한다. 이소프로판올을 가하기 전에 청색이 잔류하고 과량의 크롬산이 더이상 존재하지 않을 때까지 반응물을 2시간 동안 교반한다. 물(50㎖)을 가하고, 수성층은 에틸 아세테이트(4x50㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고 염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, DMSO) δ 3.41(2H, s), 3.43(2H, s), 3.73-3.78(1H, m), 7.42-7.50(2H, m), 7.64-7.72(1H, m), 7.83-7.88(1H, m), 8.38(1H, s); MS(ES+) m/e 299[MH]+.
e) 3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(3-옥소사이클로부틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
무수 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 3-(2-플루오로페닐)-7-(3-옥소사이클로부틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-온(0.23g, 0.7mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨(오일중 60% 분산액, 62mg, 1.54mmol)을 가하고, 질소 대기하에 0.5시간 동안 80℃로 가열한다. 추가로 5-클로로메틸-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 모노하이드로클로라이드(유럽 특허원 제170073호에 기술되어 있는 조건을 사용하여 제조함; 0.14g, 0.85mmol)를 가하기 전에 용액을 방치하여 냉각시킨다. 이어서, 질소 대기하에 18시간 동안 반응물을 80℃로 가열한다. 용액을 방치하여 냉각시키고 농축시키고, 잔사는 용출제로서 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
표제 화합물에 대한 데이타:1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 3.29-3.38(2H, m), 3.45-3.56(2H, m), 3.73-3.82(4H, m), 5.52(2H, s), 7.26-7.31(1H, m), 7.35-7.39(1H, m), 7.56-7.60(1H, m), 7.81-7.85(1H, m), 7.88(1H, s), 7.98(1H, s); MS(ES+) m/e 394[MH]+.
실시예 42
7-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
질소하에 -78℃에서, 무수 디클로로메탄(14㎖)중의 3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(3-옥소사이클로부틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(0.1g, 0.254mmol)의 용액에, 질소하에 -78℃에서 무수 디클로로메탄(6㎖)중의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.074㎖, 0.56mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물은 방치하여 실온으로 서서히 가온하고 4일 동안 교반한다. 반응이 아직 완결되지 않았기 때문에, -78℃에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.28mmol) 0.037㎖를 추가로 가한다. 실온에서 2일 후에도 여전히 출발 물질이 잔류하고 있기 때문에, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.56mmol) 0.074㎖를 -78℃에서 추가로 가한다. 이로써 10일에 걸쳐 총 5.5당량의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드를 가한다. 용액은 포화 중탄산나트륨 및 얼음(25㎖)에 가하고 분리시키고, 수성층은 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하고, 유기층은 합하고 염수(25㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 증발시킨다. 잔사는 0%에서 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 재결정화하여 연한 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
표제 화합물에 대한 데이타; 융점=178℃;1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 2.70-2.78(2H, m), 3.00-3.07(2H, m), 3.47-3.50(1H, m), 3.80(3H, s), 5.50(2H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.34-7.38(1H, m), 7.56-7.59(1H, m), 7.80-7.85(1H, m), 7.89(1H, s), 7.90(1H, s); MS(ES+) m/e 416[MH]+.
C19H16F3N7O에 대한 원소분석.
실측치 : C,55.55; H,3.99; N,23.37%.
요구치 : C,54.94; H,3.88; N,23.60%.
실시예 43
3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(테트라하이드로푸르-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
단계 a)에서 사이클로부탄 카복실산 대신에 테트라하이드로-2-푸로산을 사용하여 실시예 1의 단계 a), b) 및 c)에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
표제 화합물에 대한 데이타: 융점=136-139℃;1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 1.77(1H, m), 1.98(2H, m), 2.42(1H, m), 3.82(3H, s), 3.98(1H, q, J=7.1 ＆ 15.4㎐), 4.15(1H, m), 5.01(1H, t, J=6.3㎐), 5.51(2H, q, J=13.1 ＆ 22.0㎐), 7.25-7.38(2H, m), 7.55(1H, m), 7.85(1H, m), 7.89(1H, s), 8.18(1H, s); MS(ES+) m/e 396[MH]+.
실시예 44
7-(3-플루오로페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
무수 DMF(3㎖)중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(11.5㎎, 0.00995mmol), 7-브로모-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(50.2㎎, 0.124mmol), 3-플루오로벤젠붕산(24.7㎎, 0.177mmol) 및 인산칼륨(74.1㎎, 0.339mmol)의 교반된 혼합물은 증발시켜 탈기시키고, 플라스크는 질소로 4회 재충전시킨 다음, 질소하에 100℃에서 14.5시간 동안 가열한다. 혼합물은 에틸 아세테이트(20㎖)와 염수(15㎖) 사이에 분배한다. 수성층은 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물은 진공에서 증발시킨다. 잔사는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 18.1g(35%)을 수득한다. 융점: 204 내지 206℃(CH2Cl2-EtOAc-헥산);1H NMR(360㎒, CDCl3) δ 3.70(3H, s), 5.54(2H, s), 7.18(1H, m), 7.28-7.40(4H, m), 7.46(1H, m), 7.58(1H, m), 7.86(1H, s), 7.88(1H, td, J=7.5 및 1.8㎐), 8.08(1H, s); MS(ES+) m/e 420[MH]+.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    Z는 트리플루오로메틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-플루오로부트-3-에닐, 사이클로부틸, 1-메틸사이클로부틸, 1-플루오로사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 3-하이드록시사이클로부틸, 3-벤질옥시사이클로부틸, 3-옥소사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 4-플루오로사이클로헥스-3-에닐, 3-플루오로페닐, 테트라하이드로푸르-2-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸테트라하이드로피란-4-일 또는 티엔-2-일이고,
    R1은 수소 또는 플루오로이고,
    R2는 메틸-이속사졸릴, 메틸-피라졸릴, 메틸-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 메틸-트리아졸릴이며,
    단 Z가 1-메틸사이클로부틸이고 R1이 수소이고 R2가 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일 또는 2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일인 경우, 불소 원자는 페닐 환의 2-위치에 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 사이클로부틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 하기 화학식(a), (b), (c), (d), (e), (f) 또는 (g)의 환 구조인 화합물.
    (a),(b),(c),(d),(e),(f),(g)(여기서,*는 분자의 나머지에 대한 환의 결합점을 나타낸다)
  4. 제3항에 있어서, R2가 화학식(g)의 환 구조인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 ⅡA의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 ⅡA
    상기식에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R3은 수소 또는 플루오로이다.
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식 ⅡB의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 ⅡB
    상기식에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R3은 제5항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  8. 7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(3-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(4-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(2,6-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(2,5-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로헥실)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(티엔-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(티엔-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)-7-사이클로부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2,4-디플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-(1-플루오로사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로부틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 화합물.
  9. 7-(2,2-디메틸프로필)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2-플루오로페닐)-7-(2-메틸프로필)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2-플루오로페닐)-7-(3-메틸부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-사이클로펜틸메틸-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-(3-벤질옥시사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2-플루오로페닐)-7-(3-하이드록시사이클로부틸)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-(1-플루오로부트-3-에닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-(3-플루오로사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 화합물.
  10. 3-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸테트라하이드로피란-4-일)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸테트라하이드로피란-4-일)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-(4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-(4-플루오로-1-메틸사이클로헥스-3-에닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-(4,4-디플루오로-1-메틸사이클로헥실)-3-(2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(3-옥소사이클로부틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-7-(테트라하이드로푸르-2-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    7-(3-플루오로페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에서 정의한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 불안 치료용 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  13. 경련 치료용 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  14. (A) 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키거나,
    (B) 화학식 ⅩⅠ의 화합물(또는 이의 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-온 호변이성체)을 화학식 ⅩⅡ의 화합물과 반응시키거나,
    (C) 질산은 및 과황산암모늄의 존재하에 화학식 Z-CO2H의 화합물을 화학식 ⅩⅢ의 화합물과 반응시키거나,
    (D) 전이금속 촉매의 존재하에 화학식 ⅩⅣ의 화합물을 화학식 ⅩⅤ의 화합물과 반응시키거나,
    (E) 화학식 ⅩⅦ의 화합물을 불소화제와 반응시키거나,
    (F) 화학식 ⅩⅧ의 화합물을 불소화제와 반응시키거나,
    (G) Z가 3-옥소사이클로부틸인 화학식 Ⅰ의 화합물을 불소화제와 반응시키거나,
    (H) 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물을 가수소분해시키거나,
    (I) 전이금속 촉매의 존재하에 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물과 반응시키거나,
    (J) 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물을 요오도트리플루오로메탄과 반응시킴을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅳ
    R2-CH2-OH
    화학식 ⅩⅠ
    화학식 ⅩⅡ
    R2-CH2-L3
    화학식 ⅩⅢ
    화학식 ⅩⅣ
    화학식 ⅩⅤ
    화학식 ⅩⅦ
    화학식 ⅩⅧ
    화학식 ⅩⅩⅠ
    화학식 ⅩⅩⅡ
    화학식 ⅩⅩⅢ
    Z-E
    상기식에서,
    Z, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L1, L3, L4및 L5는 적합한 이탈 그룹이고,
    M은 -B(OH)2또는 -Sn(Alk)3(여기서, Alk는 C1-6알킬 그룹이다)이며,
    E는 -B(OH)2또는 유기아연 시약의 잔기이다.
  15. 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 불안을 치료하고/하거나 예방하는 방법.
  16. 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 경련을 치료하고/하거나 예방하는 방법.
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