KR100365458B1 - 아실화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인돌의 아실화 방법, 구체적으로는 추가 처리에 의해 3-위치에서 또다른 치환체를 갖는 인돌을 제공할 수 있는 3-아실화 인돌의 제법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인돌의 아실화 방법, 구체적으로는 추가 처리에 의해 3-위치에서 또다른 치환체를 갖는 인돌을 제공할 수 있는 3-아실화 인돌의 제법에 관한 것이다.
지금까지 인돌의 3-아실화는 통상적으로 국제 특허 출원 제PCT/US91/07194호 등에 기재된 방법, 즉, 다음과 같이 인돌의 마그네슘염을 산염화물과 반응시켜 수행되어 왔다.
(식 중, Z는 할로겐이고, R은 예를 들어 치환된 피롤리디닐, 아제티디닐 또는 피페리디닐임)
마그네슘염은 적당한 인돌을 불활성 용매, 예를 들면 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 -30 내지 65 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃에서 할로겐화 알킬또는 아릴 마그네슘, 바람직하게는 브롬화 에틸 마그네슘과 반응시켜 제조한다.
산염화물은 상응하는 산을 불활성 용매, 예를 들면 염화메틸렌, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 -10 내지 25 ℃의 온도에서 예를 들어 염화옥살릴 또는 염화티오닐과 반응시켜 제조한다. N-함유 헤테로시클릭 잔기를 갖는 산은 생성된 산염화물을 카르복시벤질(CBZ)과 같은 적당한 보호기로 N-치환시켜 보호할 수 있다.
그후, 산염화물 용액을 -30 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃의 온도에서 교반되는 마그네슘염 용액에 천천히 가하여 원하는 3-아실화 인돌을 얻는다.
3-아실화 인돌의 이러한 제조 방법은 각각의 출발 물질을 개별적으로 제조해야 하므로 시간 및 노동 집약적인 방법이며 그 방법 자체가 공업적 규모로 용이하게 이용되지 못한다.
따라서, 본 발명자들은 상기한 출발 물질들을 개별적으로 제조할 필요가 없는, 3-아실화 인돌의 제조에 대한 새로운 방법론을 발전시켰다. 본 발명에 따르면, (필요시 N-보호된) 산염화물 용액 및 할로겐화 알킬 또는 아릴 마그네슘을 따로 또는 동시에, 몰 첨가 속도가 "일치하게(synchronised)" 인돌 용액에 첨가하여 3-아실화 인돌을 고수율로 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명에 의해 다루어지는 문제점은 불만족스러웠던 종전 기술의 집약적인 합성법을 개선시키는, 특히 인돌의 마그네슘염을 제조하고 단리시킬 필요가 없는, 신속하고 비용 효율적인 3-아실화 인돌의 제조 방법을 제공하는 것이다.
추가의 비용 절약 측면으로, 본 발명의 방법은 고비용의 인돌 출발 물질을 1 몰 당량만 필요로한다. 이는 종전 기술의 방법에서 요구되는 2 당량과 비교되는 것이며, 인돌 출발 물질을 기준으로 아실화 물질의 수율을 효과적으로 배가시킨다.
본 발명에 따르면, 상기한 산염화물을 제조한 후, (i) 산염화물 및 (ii) 할로겐화 알킬 또는 아릴 마그네슘의 용액을 (a) 투입 시약의 두 스트림이 직접 접촉하지 않도록, 즉, 이들이 인돌과 반응하지 않고 서로 반응하는 것을 막기 위해 어느 정도의 거리를 두고 떨어져 있도록 첨가하고, (b) 두 시약의 몰 첨가 속도가 일치하게 첨가하는 방식으로 인돌의 교반 용액에 따로 또는 동시에 첨가하는 것을 포함하는, 3-아실화 인돌의 제조 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은
(i) 화학식 RCOCl의 산염화물을 함유하는 용액; 및
(ii) 할로겐화 알킬 또는 아릴 마그네슘을 함유하는 용액을
(a) (i) 및 (ii) 용액이 서로 반응하는 것을 막기 위해 충분히 떨어져서 첨가하며;
(b) (i) 및 (ii) 용액을 몰 첨가 속도가 일치하게 첨가하는 방식으로
하기 화학식 2의 인돌의 교반 용액에 따로 또는 동시에 첨가하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
식 중,
R은 1개 이상의 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로, 플루오로(C1-C4)알킬 및 플루오로(C1-C4)알콕시로 치환될 수 있는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬 또는 아릴이고,
X는 수소이거나, 또는 시아노, 할로겐, 니트로, 및 시아노, 할로겐, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알킬 및 플루오로(C1-C4)알콕시 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬 및 아릴 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체이다.
본 발명의 특히 바람직한 특징에 따르면, 화학식 2의 인돌은 인돌 그 자체이거나 5-할로인돌이고, 할로겐화 마그네슘은 브롬화 알킬 또는 아릴 마그네슘, 바람직하게는 브롬화 에틸 마그네슘이다.
본 발명의 방법을 하기의 실시예로 예시한다.
<실시예 1>
3-(N-CBZ-2-피롤리디닐카르복시)-5-브로모인돌의 제조
오버헤드 교반기가 장착되어 있으며 질소 블랭킷하에 유지되는, 깨끗하게 건조한 용기에 5-브로모인돌 (3.85 kg, 19.6 몰)을 가한 후, 염화메틸렌 (12.3 ℓ)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 균일한 용액이 얻어질 때까지 주변 온도에서 교반한 후, 10 내지 12 ℃로 냉각하였다. 그후, 온도를 10 내지 15 ℃로 유지하면서 염화메틸렌 중의 CBZ-염화프롤리노일 용액 (20 몰, 1.02 당량) 및 MTBE 중의 1M 브롬화 에틸마그네슘 (37.7 kg, 39.2 몰, 2 당량)을 용기 반대편에서 2 내지 3 시간에 걸쳐 동시에 가하였다. 이들 첨가는 두 스트림이 혼합되지 않고 각 시약의 몰 첨가 속도가 계속해서 일치하도록 수행되어야 한다.
이 생성된 슬러리를 진한 HCl (3 ℓ), 탈염수 (28 ℓ) 및 THF (29 ℓ)의 격렬하게 교반하는 혼합물에 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 30분에 걸쳐 가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 30분 동안 교반하고, 20분 동안 정치한 후, 상들을 분리하고, 상부 유기층을 수집하였다. 이 유기층을 20 내지 25 ℃에서 NaHCO3포화 수용액 (28 ℓ)으로 20분 동안 세척하고, 20분 동안 정치한 후, 상들을 분리하고, 상부 유기층을 수집하였다. 그후, 온도를 50 ℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 용매를 제거하였으며, 이후 단계에서 결정화가 관찰되었다. 얻어진 슬러리에 아세트산에틸 (15.5 ℓ) 및 헥산 (15.5 ℓ)를 가하고, 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이온도에서 1 시간 동안 과립화하였다. 그후, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 1:1 헥산:아세트산에틸 (10 ℓ)로 세척한 후, 진공하에 35 ℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (R)-3-(N-카르복시벤조일-2-피롤리디닐카르복시)-5-브로모-1H-인돌을 미세한 백색 결정으로 6.85 kg (82%) 얻었다.
계산치: C=59.03%, H=4.48%, N=6.56%
실측치: C=59.01%, H=4.50%, N=6.58%
<실시예 2>
3-(N-CBZ-2-피롤리디닐카르복시)인돌의 제조
염화메틸렌 (25 ml) 중 인돌 25 mmol의 용액에 MTBE 25 ml 중의 CBZ-염화프롤리노일 (25 mmol) 및 MTBE 중의 브롬화 에틸마그네슘 1M 용액 50 ml를 1 시간에 걸쳐 동시에 적가하였다. 효율적으로 교반하고 온도를 10 내지 15 ℃로 유지하면서 두 스트림을 용기 반대편에 가하였다. 첨가가 완료되면, 1.0M HCl 수용액 (50 ml)에 가하여 반응을 켄칭하였다. 교반, 정치 및 상 분리 후, 유기상을 염수 (50 ml)로 세척하고, 그후 부피를 75%로 줄여서 생성물을 결정화하였다. 이 생성물을 여과하고, 아세트산에틸 (약 10 ml)로 세척하고, 45 ℃에서 진공하에 건조하였다. 수율 81%.
<실시예 3>
3-벤조일-5-브로모인돌의 제조
실시예 2에서 설명한 방법을 이용하여 3-벤조일-5-브로모인돌을 94%의 수율로 얻었다.
<실시예 4>
3-벤조일인돌의 제조
실시예 2에서 설명한 방법을 이용하여 3-벤조일인돌을 91%의 수율로 얻었다.
본 발명의 방법에 따라 얻어진 3-아실화 인돌을 추가로 처리하여 3-위치에서 또다른 치환체를 갖는 인돌을 제공할 있다는 것을 숙련자들은 알 것이다.
예를 들어, R이 N-CBZ-2-피롤리디닐이고, X가 브로모인 경우,
얻어진 화학식 1의 3-(N-CBZ-2-피롤리디닐카르복시)-5-브로모인돌을 예를 들어 테트라히드로푸란 중의 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시켜 하기 화학식 3의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-브로모인돌을 제공하고,
이를 다시 적합한 헤크(Heck) 반응을 이용하여 하기 화학식 4의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에테닐)-1H-인돌로 전환시킬 수 있으며,
이를 다시 촉매화 수소화 반응시켜 편두통 치료에 사용되는 공지된 5-HT1작용제인 하기 화학식 5의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌을 제공할 수 있다는 것이 본 발명의 특정 실시형태이다.
본 발명에서는 출발 물질들을 개별적으로 제조할 필요가 없는, 신속하고 비용 효율적인 3-아실화 인돌의 제조 방법을 제공하였다.
Claims (11)
- (i) 화학식 RCOCl의 산염화물을 함유하는 용액; 및(ii) 할로겐화 알킬 또는 아릴 마그네슘을 함유하는 용액을(a) (i) 및 (ii) 용액이 서로 반응하는 것을 막기 위해 충분히 떨어져서 첨가하며;(b) (i) 및 (ii) 용액을 몰 첨가 속도가 일치하게 첨가하는 방식으로하기 화학식 2의 인돌의 교반 용액에 따로 또는 동시에 첨가하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법.<화학식 1><화학식 2>식 중,R은 1개 이상의 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로, 플루오로(C1-C4)알킬 및 플루오로(C1-C4)알콕시로 치환될 수 있는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬 또는 아릴이고,X는 수소이거나, 또는 시아노, 할로겐, 니트로, 및 시아노, 할로겐, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알킬 및 플루오로(C1-C4)알콕시 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬 및 아릴 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체이다.
- 제1항에 있어서, 화학식 2의 인돌이 인돌 그 자체이거나 또는 5-할로인돌인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 할로겐화 마그네슘이 브롬화 알킬 또는 아릴 마그네슘인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 할로겐화 마그네슘이 브롬화 에틸 마그네슘인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 N-CBZ-2-피롤리디닐이고, X는 브로모이며, 얻어진 화학식 1의 화합물은인 방법.
- 제5항에 있어서, 얻어진 화학식 1의 화합물을 후속적으로 환원시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 방법.<화학식 3>
- 제6항에 있어서, 상기 환원을 테트라히드로푸란 중의 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 수행하는 방법.
- 제6항에 있어서, 얻어진 화학식 3의 화합물을 후속적으로 전환시켜 하기 화학식 4의 화합물 얻는 방법.<화학식 4>
- 제8항에 있어서, 상기 전환을 적합한 헤크(Heck) 반응을 이용하여 수행하는 방법.
- 제8항에 있어서, 얻어진 화학식 4의 화합물을 후속적으로 전환시켜 하기 화학식 5의 화합물을 얻는 방법.<화학식 5>
- 제10항에 있어서, 상기 전환을 촉매화 수소화 반응에 의해 수행하는 방법.
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