CZ297897B6 - Zpusob acylace - Google Patents
Zpusob acylace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297897B6 CZ297897B6 CZ20003572A CZ20003572A CZ297897B6 CZ 297897 B6 CZ297897 B6 CZ 297897B6 CZ 20003572 A CZ20003572 A CZ 20003572A CZ 20003572 A CZ20003572 A CZ 20003572A CZ 297897 B6 CZ297897 B6 CZ 297897B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- indole
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 title abstract description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 magnesium halide Chemical class 0.000 claims description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical group [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 3
- AMAABROEDTXIOR-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1h-indol-3-yl)-phenylmethanone Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AMAABROEDTXIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADHQLIGSIQGNBW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-3-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 ADHQLIGSIQGNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMVSHNCUBTUCG-UHFFFAOYSA-N (1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidin-2-yl) 1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C1CCC(OC(=O)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LTMVSHNCUBTUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRPWHLEVXYKHN-UHFFFAOYSA-N (1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidin-2-yl) 5-bromo-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC=C1C(=O)OC1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MSRPWHLEVXYKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTXMRJQBFHKTDI-OAQYLSRUSA-N (2r)-2-benzoyl-2-(5-bromo-1h-indole-3-carbonyl)oxypyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC[C@]1(C(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 GTXMRJQBFHKTDI-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LQWFBRZPLSZJNN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;magnesium Chemical compound [Mg].C1=CC=C2NC=CC2=C1 LQWFBRZPLSZJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJICWWOZPCLNBP-LJQANCHMSA-N 5-[2-(benzenesulfonyl)ethenyl]-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MJICWWOZPCLNBP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXOJXALBTZEFE-GFCCVEGCSA-N 5-bromo-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 JCXOJXALBTZEFE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán zpusob acylace indolu, specificky zpusob prípravy 3-acylovaných indolu, které se dále mohou zpracovat na indoly mající v poloze 3 alternativní substituent.
Description
(57) Anotace:
Je popsán způsob acylace indolů, specificky způsob přípravy 3-acylovaných indolů, které se dále mohou zpracovat na indoly mající v poloze 3 alternativní substituent.
CO
O) co r* σ>
CM N
O
Způsob acylace
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu acylace indolů, zejména přípravy 3-acylovaných indolů, které lze dále zpracovat na indoly mající v poloze 3 alternativní substituent.
Dosavadní stav techniky
Až dosud se 3-acylace indolů typicky provádí způsobem popsaným například v mezinárodní patentové přihlášce PCT/US91/07194, to je reakcí hořečnaté soli indolu s chloridem kyseliny:
kde Z je atom halogenu a R je například substituovaný pyrrolidinyl, azetidinyl nebo piperidinyl.
Hořečnatá sůl se připraví reakcí příslušného indolu s alkyl- nebo aryl-magneziumhalogenidem, s výhodou s ethylmagneziumbromidem, v inertním rozpouštědle, například v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě mezi -30 a 65 °C, s výhodou okolo 25 °C.
Chlorid kyseliny se připraví reakcí odpovídající kyseliny s například oxalylchloridem nebo thionylchloridem, v inertním rozpouštědle, například v methylenchloridu, diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě mezi -10 a 25 °C. Kyseliny s heterocyklickou částí molekuly obsahující dusík nebo mohou být chráněny před N-substitucí acylchloridem tak, že se použije vhodná chránící skupina, například karboxybenzyl (CBZ).
Roztok chloridu kyseliny se potom pomalu přidává k míchanému roztoku hořečnaté soli při teplotě mezi -30 a 50 °C, s výhodou při teplotě okolo 25 °C, čímž se získá požadovaný 3-acylovaný indol.
Tento způsob přípravy 3-acylovaných indolů vyžadující nezávislou přípravu výchozích látek je jak časově náročný, tak pracný a neprovádí se snadno v komerčním měřítku.
Podstata vynálezu
Byl proto vyvinut nový způsob přípravy 3-acylovaných indolů, který eliminuje potřebu nezávislé přípravy výše uvedených výchozích látek. Podstatou vynálezu je způsob přípravy 3-acylovaných indolů, které se v dobrém výtěžku získají přidáním roztoků chloridu kyseliny (v případě nutnosti N-chráněné) a alkyl- nebo aryl-magneziumhalogenidu odděleně a současně k roztoku indolu při „synchronizovaných“ rychlostech molámího přidávání.
Takže účelem předloženého vynálezu je získat rychlý a cenově účinný způsob přípravy 3-acylovaných indolů, který se vystříhá nedostatečně konvergentní syntézy podle dosavadního stavu techniky, zejména nutnosti přípravy a izolace hořečnaté soli indolu.
- 1 CZ 297897 B6
Dalším úsporným měřítkem způsobu podle předloženého vynálezu je to, že vyžaduje pouze jeden molámí ekvivalent drahého indolu jako výchozí látky. To kontrastuje se dvěma ekvivalenty vyžadovanými při způsobu podle známého stavu techniky a účinně zdvojnásobuje výtěžek acylované látky na bázi výchozího indolu.
Podle předloženého vynálezu se provádí způsob přípravy 3-acylovaných indolů, který spočívá vtom, že se připraví chlorid kyseliny, jak je popsáno, a potom se přidají roztoky (1) chloridu kyseliny a (2) alkyl- nebo aryl-magneziumhalogenidu odděleně a současně k míchanému roztoku indolu tak, že (a) dva proudy vcházejících reakčních složek nepřicházejí spolu do bezprostředního styku, to je přidávání se v určité vzdálenosti, aby se zabránilo jejich vzájemné reakci místo s indolem a (b) dvě reakční složky se přidávají při „synchronizovaných“ množstvích molámího přidávání.
Zejména popisuje vynález způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ,COR kde R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo arylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy fluoru, fluoralkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a X je atom vodíku nebo jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a arylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo více kyanoskupinami, atomy halogenu, nitroskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, který spočívá v tom že se odděleně a současně přidává k míchanému roztoku indolu obecného vzorce II
kde X má výše uvedený význam, (1) roztok obsahující chlorid kyseliny obecného vzorce RCOC1, kde R má výše uvedený význam, a (2) roztok obsahující alkyl- nebo aryl-magneziumhalogenid takovým způsobem, že (a) roztoky (1) a (2) se přidávají dostatečně odděleně, aby se zabránilo jejich vzájemné reakci, a (b) roztok (1) a (2) se přidávají v ekvivalentních množstvích molámího přidávání.
Podle obzvláště výhodného provedení vynálezu je indolem obecného vzorce II indol samotný nebo 5-halogenovaný indol a magneziumhalogenidem je alkyl- nebo aryl-magneziumbromid, s výhodou ethylmagneziumbromid.
-2CZ 297897 B6
Předložený vynález je dále objasněn následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-(N-CBZ-2-pyrrolidinylkarboxy)-5-bromindolu
Do čerstvě vysušené nádoby opatřené mícháním svrchu a udržované v atmosféře dusíku se vloží 5-bromindol (3,85 kg, 19,6 mol) a potom methylenchlorid (12,3 1). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti, až se získá homogenní roztok a ten se potom ochladí na teplotu 10 až 12 °C. Potom se během 2 až 3 hodin na opačných stranách nádoby současně přidávají roztoky CBZ-prolinoylchloridu v methylenchloridu (20 mol, 1,02 ekv.) a 1 M ethylmagneziumbromidu v MTBE (37,7 kg, 39,2 mol, 2 ekv.), přičemž se teplota udržuje na 10 až 15 °C. Přidávání se musí provádět tak, aby se tyto dva proudy nemísily a aby byla kontinuálně synchronizována rychlost molámího přidávání každé reakční složky.
Vzniklá suspenze se během 30 minut přidává k intenzivně míchané směsi koncentrované HC1 (3 1), demineralizované vody (28 1) a THF (29 1), přičemž se teplota udržuje pod 25 °C. Vzniklá dvoufázová směs se míchá po dobu 30 minut, nechá se 20 minut usazovat, potom se fáze oddělí za zachování vrchní organické vrstvy. Tato organická vrstva se po dobu 20 minut promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (28 1) při teplotě 20 až 25 °C, nechá se usazovat po dobu 20 minut a potom se fáze rozdělí, přičemž se zachová vrchní organická vrstva. Rozpouštědla se potom odstraní za sníženého tlaku za udržování teploty pod 50 °C, přičemž během posledního stadia se pozoruje krystalizace. Ke vzniklé suspenzi se přidá ethylacetát (15,5 1) a hexan (15,5 1) a vzniklá směs se ochladí na teplotu 0 °C a granuluje se při této teplotě po dobu 1 hodiny. Produkt se potom izoluje filtrací, promyje se směsí hexanu a ethylacetátu 1:1 (101), načež se suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 35 °C, čímž se získá 6,85 kg (82 %) (R)-3-(N-karboxybenzoyl-2-pyrrolidinylkarboxy)-5-brom-lH-indolu ve formě jemných bílých krystalů.
Vypočteno: C = 59,03 %, H = 4,48 %, N = 6,56 %
Nalezeno: C = 59,01 %, H = 4,50 %, N = 6,58 %.
Příklad 2
Příprava 3-(N-CBZ-2-pyrrolidinylkarboxy)indolu
K roztoku 25 mmol indolu v methylenchloridu (25 ml) se během 1 hodiny současně přidává roztok CBZ-prolinoylchloridu (25 mmol) v 25 ml MTBE a 50 ml 1 M roztoku ethylmagneziumbromidu v MTbE. Tyto dva proudy se přidávají na opačných stranách nádoby za účinného míchání a teplota se udržuje na 10 až 15 °C. Po skončení přidávání se reakce ukončí přidáním k 1,0 M vodné HC1 (50 ml). Po míchání, usazování a rozdělení fází se organická fáze promyje roztokem chloridu sodného (50 ml) a potom se sníží objem ze 75 %, čímž začne krystalizace produktu. Produkt se odfiltruje, promyje se ethylacetátem (~10 ml) a suší se za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Výtěžek 81 %.
Příklad 3
Příprava 3-benzoyl-5-bromindolu
3-benzoyl-5-bromindol se získá ve výtěžku 94 % za použití postupu popsaného v příkladu 2.
Příklad 4
Příprava 3-benzoylindolu
3-benzoylindol se získá ve výtěžku 91 % za použití postupu popsaného v příkladu 2.
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že 3-acylované indoly získané způsobem podle vynálezu lze dále zpracovat na indoly mající v poloze 3 alternativní substituent.
Tak při specifickém provedení předloženého vynálezu, když R je N-CBZ-2-pyrrolidinylkarboxy)-5-bromindolem vzorce I je sloučenina vzorce
která se potom může redukovat, například lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu, čímž se získá 3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinyl-methyl)-5-bromindol vzorce III
který se potom může převést za použití vhodné Heckovy reakce na 3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethenyl)-lH-indol vzorce IV
kterým se zase může katalyticky hydrogenovat, čímž se získá 3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indol vzorce V
-4CZ 297897 B6 (V) kterážto sloučenina je známa jako agonist 5-HTi používaný při léčení migrény.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 3-acylovaného indolu obecného vzorce I ,COR (I) kde R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo arylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy fluoru, fluoralkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a X je atom vodíku nebo jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a arylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo více kyanoskupinami, atomy halogenu, nitroskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se odděleně a současně přidává kmíchanému roztoku indolu obecného vzorce II kde X má výše uvedený význam, (1) roztok obsahující chlorid kyseliny obecného vzorce RCOC1, kde R má výše uvedený význam, a (2) roztok obsahující alkyl- nebo aryl-magneziumhalogenid takovým způsobem, že (a) roztoky (1) a (2) se přidávají dostatečně odděleně, aby se zabránilo jejich vzájemné reakci, a (b) roztoky (1) a (2) se přidávají v ekvivalentních množstvích molámího přidávání.-5 CZ 297897 B6
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že indolem obecného vzorce II je indol samotný nebo 5-halogenovaný indol.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že magneziumhalogenidem je alkyl- nebo aryl-magneziumbromid.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že magneziumhalogenidem je ethylmagneziumbromid.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že získanou sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že získaná sloučenina vzorce I se následně redukuje za vzniku sloučeniny vzorce III
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že redukce se provádí použitím lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu.
- 8. Způsob podle nároků 6a 7, vyznačující se tím, že takto získaná sloučenina vzorce III se následně převede na sloučeninu vzorce IV
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že konverze se provádí za použití vhodné Heckovy reakce.-6CZ 297897 B6
- 10. Způsob podle nároků 8a 9, vyznačující se tím, že takto získaná sloučenina vzorce IV se následně převede na sloučeninu vzorce V
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že konverze se provádí katalytickou hydrogenaci.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9923314.0A GB9923314D0 (en) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Acylation process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003572A3 CZ20003572A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ297897B6 true CZ297897B6 (cs) | 2007-04-25 |
Family
ID=10861993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003572A CZ297897B6 (cs) | 1999-10-01 | 2000-09-27 | Zpusob acylace |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6441192B1 (cs) |
| EP (1) | EP1088817B1 (cs) |
| JP (1) | JP3374125B2 (cs) |
| KR (1) | KR100365458B1 (cs) |
| CN (1) | CN1142140C (cs) |
| AR (1) | AR035993A1 (cs) |
| AT (1) | ATE233238T1 (cs) |
| AU (1) | AU778663B2 (cs) |
| BR (1) | BR0004578A (cs) |
| CA (1) | CA2322346C (cs) |
| CZ (1) | CZ297897B6 (cs) |
| DE (1) | DE60001477T2 (cs) |
| DK (1) | DK1088817T3 (cs) |
| ES (1) | ES2188482T3 (cs) |
| GB (1) | GB9923314D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0003862A3 (cs) |
| ID (1) | ID27404A (cs) |
| IL (1) | IL138691A (cs) |
| PL (1) | PL342875A1 (cs) |
| RS (1) | RS49983B (cs) |
| RU (1) | RU2197480C2 (cs) |
| TR (1) | TR200002834A2 (cs) |
| TW (1) | TWI265923B (cs) |
| ZA (1) | ZA200005216B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9923314D0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-12-08 | Pfizer Ltd | Acylation process |
| US6927296B2 (en) | 2003-07-23 | 2005-08-09 | Pfizer Inc. | Process |
| IT1393700B1 (it) * | 2009-04-22 | 2012-05-08 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo |
| WO2011024039A1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-03-03 | Ramesh Babu Potluri | Synthesis of novel 5-(2-(phenylsulfonyl)ethyl)-1h-indole derivatives |
| WO2011089614A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Sms Pharmaceuticals Limited | PROCESS FOR PREPARING ELETRIPTAN HYDROBROMIDE HAVING α-FORM |
| AU2021215709A1 (en) | 2020-02-04 | 2022-09-01 | Mindset Pharma Inc. | 3-pyrrolidine-indole derivatives as serotonergic psychedelic agents for the treatment of CNS disorders |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992006973A1 (en) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| WO1998027089A1 (en) * | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds as 5-ht1d-like ligands |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK425384A (da) * | 1983-09-28 | 1985-03-29 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Acylindol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater som indeholder dem |
| JPS625012A (ja) * | 1985-06-28 | 1987-01-12 | Chugai Ro Kogyo Kaisha Ltd | 排熱回収バ−ナ |
| US5607951A (en) | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5559246A (en) | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5578612A (en) | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559129A (en) | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5545644A (en) | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| JPH05154271A (ja) * | 1991-12-05 | 1993-06-22 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 連続式水洗機 |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| JPH064167A (ja) * | 1992-06-18 | 1994-01-14 | Nec Corp | ディスク媒体障害の復旧方式 |
| GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| FR2735774B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| JPH10195048A (ja) * | 1997-01-17 | 1998-07-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | ３−（ニトロベンゾイル）インドール誘導体の製造法 |
| HRP990416B1 (en) | 1997-07-03 | 2002-04-30 | Pfizer | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine |
| GB9923314D0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-12-08 | Pfizer Ltd | Acylation process |
-
1999
- 1999-10-01 GB GBGB9923314.0A patent/GB9923314D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-07-06 TW TW089113439A patent/TWI265923B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 RS YUP-535/00A patent/RS49983B/sr unknown
- 2000-09-18 AT AT00308123T patent/ATE233238T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 DE DE60001477T patent/DE60001477T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-18 EP EP00308123A patent/EP1088817B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 ES ES00308123T patent/ES2188482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 DK DK00308123T patent/DK1088817T3/da active
- 2000-09-20 AU AU59511/00A patent/AU778663B2/en not_active Ceased
- 2000-09-25 IL IL13869100A patent/IL138691A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 US US09/669,318 patent/US6441192B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 CN CNB001290053A patent/CN1142140C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 CZ CZ20003572A patent/CZ297897B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-28 ZA ZA200005216A patent/ZA200005216B/xx unknown
- 2000-09-28 AR ARP000105126A patent/AR035993A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-28 ID IDP20000835D patent/ID27404A/id unknown
- 2000-09-29 HU HU0003862A patent/HUP0003862A3/hu unknown
- 2000-09-29 PL PL00342875A patent/PL342875A1/xx unknown
- 2000-09-29 CA CA002322346A patent/CA2322346C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 RU RU2000124801/04A patent/RU2197480C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 TR TR2000/02834A patent/TR200002834A2/xx unknown
- 2000-09-30 KR KR1020000057607A patent/KR100365458B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-02 BR BR0004578-0A patent/BR0004578A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-02 JP JP2000301623A patent/JP3374125B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-17 US US10/197,111 patent/US6914145B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992006973A1 (en) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| WO1998027089A1 (en) * | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds as 5-ht1d-like ligands |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20070058689A (ko) | 인다졸 화합물의 제조 방법 | |
| CN109438448B (zh) | 一种吲哚并七元环化合物及其制备方法和用途 | |
| Nugent et al. | Free radical-mediated vinyl amination: a mild, general pyrrolidinyl enamine synthesis | |
| CZ297897B6 (cs) | Zpusob acylace | |
| EP2666772B1 (en) | Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof | |
| US5917038A (en) | Process of preparing substituted acrylamides | |
| JPH11511487A (ja) | インドリルマレイミドの合成 | |
| TR201802657T4 (tr) | 3-sübstitüe (indol-1-il)-asetik asit esterlerinin hazırlanmasına yönelik proses. | |
| Katritzky et al. | A Versatile Synthesis of 3-Substituted Indoles | |
| Arcadi et al. | An efficient route for the stereoselective conversion of ketones into three-carbons homologated primary E-allylamines: The palladium-catalysed reaction of vinyl triflates with N, N-di-tert-butoxycarbonyl-N-allylamine. | |
| Liu et al. | Facile synthesis of new divergent imidazole-containing ligands for a 1-D cobalt (II) coordination polymer | |
| US5446162A (en) | Process for the production of 7-acylindoles | |
| Fan et al. | SmI2 mediated synthesis of 2, 3-disubstituted indole derivatives | |
| MXPA00009623A (en) | Process for the preparation of 3-acyl-indoles | |
| CA2331758C (en) | Method for the stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds | |
| CN105669516B (zh) | 一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法 | |
| HK1034970B (en) | Acylation process | |
| CN113480544B (zh) | 一种炔基化咪唑并[1,5-a]吲哚化合物及制备方法 | |
| Jukić et al. | A One-Pot Synthesis and Structure Determination of 3-(1-Phenyl-5-p-tolylpyrazol-3-yl)-2-p-tolylindole Ethanol Solvate | |
| WO2004013139A2 (en) | Process for preparing 7-azaindoles | |
| WO2022188045A1 (zh) | 一种催化制备吡喃并 [2,3-b] 吲哚 -2- 酮化合物的方法 | |
| Liu et al. | Pd (OAc) 2/CuI-Catalyzed Tandem Reaction for Synthesis of Polysubstituted 3-Chalcogenylindoles | |
| KR100445840B1 (ko) | 에틸렌다이아민 촉매 리간드를 이용한 엔-아릴 아민화합물의 제조방법 | |
| CN111171067A (zh) | 一种吲哚型或苯胺型硼酸酯的制备方法 | |
| KR20090099237A (ko) | 구리 촉매를 이용한 2-술포닐이미노인돌린 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090927 |