HU196752B - Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás indolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerint (I) általános képletű indolokat állítunk elő, ahol

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos alkenil-, fenil-, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil- vagy 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom,

R₄, R_s azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy R₄ és R_s együtt fenil-(l—4 szénatomos)-alkilidéncsoportot képez és Alk jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilénlánc, valamint előállítjuk ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit és szolvátjait, például hidrátjait is.

Az (I) általános képletű vegyületek valamennyi optikailag aktív izomerjei és elegyeik, beleértve a racém elegyeit is, a találmány körébe tartoznak.

Jelen találmányunk tehát az indol-gyurű 5-helyzetében RiR₂NSO₂CHR₃-általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására irányul. Saját, 2081717. számú nagy-britanniai közzétett szabadalmi bejelentésünkben RiSO₂NR₂CHR₃- általános képletű csoportot tartalmaznak a vegyületek az indol-gyűrű 5-ös helyzetében. Saját, 2083462. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban az 5-helyzetű szubsztituens képlete RiR₂N(CHR₃)_i^ — ahol Rj lehet R₉R_I0NSO₂- általános képletű csoport is. Látható azonban, hogy ezek a vegyületek eltérnek a találmány szerinti vegyületektől.

Az (I) általános képletben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet és 1—3 szénatomot tartalmaz, vagy Rj esetében 1—6, előnyösen 1—3 szénatomos lehet. Az alkilcsoportok közé tartozik a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport. Az alkenilcsoport előnyösen 3- vagy 4-szénatomos lehet, pl. propenil- vagy butenilcsoport. A cikloalkilcsoportok előnyösen 5-6 szénatomot tartalmaznak, pl. ciklopentil- és ciklohexil-csoport. A fenil-alkil-csoportban az alkilcsoport előnyösen 1-2 szénatomos lehet. A fenil-alkil-csoportra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, és fenetilcsoportot. A fenil-alkilidén-csoport előnyösen pl. benzilidéncsoport.

Az (I) általános képletű indolok megfelelő fiziológiailag elfogadható sói közé tartoznak a savaddiciós sók, melyeket szerves vagy szervetlen savakkal képezhetünk, így például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, fumarátok, maleátok és szukcinátok. Más sók, például kreatinin-szulfát-adduktumok is hasznosak lehetnek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál.

Általában azt hiszik, hogy a migrénes fájdalmak vaszkuláris eredetűek és a közös nyaki verőérrendszer ágainak túlzott tágulásával magyarázható (J. W. Láncé, Mechanisms and Management of Migraine, Butterworth, 113—152 oldal /1973/) és számos érszűkítő szerről kimutatták, hogy enyhíti a fejfájást. A találmány szerint előállított vegyületek a Methysergidet szimulálják azáltal, hogy összehúzzák a kutya izolált véna saphena csíkját (E. Apperley és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215—224). A Methysergid és az ergotamin ismert szerek a migrén kezelésében és fokozzák a nyaki verőér érellenállását az érzéstelenített kutyán. Hatásukat ezen az alapon magyarázták (P. R. Saxena., Eur. J. Pharmacol, 1974, 27, 99 — 105 és P.R. Saxena és -G.M. De Vlaam-Schluter, Headache, 142, 1974). Az általunk vizsgált vegyületek szelektíven húzzák össze a nyaki verőér rendszert az érzéstelenített kutyán és ezért ezek a vegyületek hasznosak a migrén kezelésé'0 ben.

A találmány szerint tehát a gyógyászatban alkalmazható gyógyszerkészítményeket is előállítunk, melyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet, fiziológiailag elfogadható sóit, vagy szolvátját, például

-c hidrátját tartalmazzák és a szokásos módon készít° jük ki ezeket a készítményeket. A kikészítéskor egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy segédanyagot használunk. A találmány szerint előállított vegyületek kikészítése orális, szájon keresztül történő, parenterális vagy rektális adagolási módra, vagy inhalálásra, vagy befúvásra alkalmas formában történik.

Az orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményeket például tabletta vagy kapszula formájában állíthatjuk elő ismert módon, gyógyászatilag elfogadható segédanyagok alkalmazásával, ilyenek pl. az elko25 csonyásított kukoricakeményítő, a polivinil-pirrolidon, vagy a hidroxipropilmetilcellulóz, továbbá töltőanyagok, például laktóz, nitrokristályos cellulóz, vagy kalciumfoszfát, csúszást elősegítő anyagok, például magnéziumsztearát, talkum, vagy szilíciumdioxid, szétesést elősegítő anyagok, például burgonyakeményítő, vagy nátriumkeményítőglikolát vagy nedvesítőszerek, például nátriumlaurilszulfát. A tablettákat ismert módon bevonhatjuk. Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények előállíthatok például odatok, szirupok, szuszpenziók formájában, gg vagy olyan száraz termékeket állíthatunk elő, amelyeket felhasználás előtt vízzel vagy más közeggel folyékonnyá tehetünk. Az ilyen folyékony készítményeket ismert módon állíthatjuk elő gyógyászatilag elfogadható adalékanyagok, például szuszpendálószerke, például szorbitszirup, metilcellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok, emulgeálószerek, például lecitin vagy tragantmézga, nem vizes vivőanyagok, például mandulaolaj, olajos észterek vagy etilalkohol, konzerválószerek, például metil- vagy propil-p-hidroxibenzoátok vagy szorbinsav segítségével.

A szájon keresztüli adagolásra tablettákat vagy cu45 korkákat alkalmazhatunk, melyek előállítása ismert módon történik.

A parenterális adagolásra alkalmas készítményeket injektálással, vagy katéterezés! technikával, vagy infúzióval adagolhatjuk. Az injekciók észítményeket egységdózis formában állíthatjuk elő, pl. ampullák, bán vagy multidózisú tartályokban tartósítószer hozzáadásával. A készítmények előállíthatok szuszpenziók, oldatok, olajos vagy vizes emulziók formájában és tartalmazhatnak szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket. A hatóanyagot előállíthatjuk por formájában Is, melyet azután megfelelő közeggel, például steril pirogén-mentes vízzel keverünk össze alkalmazás előtt.

A találmány szerint előállított vegyületeket kikészíthetjük rektális kompozíciók formájában is, például kúpok, vagy beöntések formájában, melyek pél60 dául az ismert kúpbázist, például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.

Az inhalálásra alkalmas készítményeket rendszerint aeroszolos spray-k formájában állítjuk elő nyomás alatti csomagolással vagy aeroszolos készülék formájában megfelelő hajtógáz, például diklórdifluormetán, triklórfluormetán, diklórtetrafluoretán, széndioxid vagy más megfelelő gáz alkalmazásával. A nyomás alatti aeroszol esetében az egységdózist úgy határozhatjuk meg, hogy a mért mennyiséget egy szeleppel továbbítjuk.

A kapszulák, például zselatinkapszulák, melyeket az inhaláló vagy befúvókészülékben használunk, úgy készíthetők ki, hogy a találmány szerint előállított vegyület és egy megfelelő por bázis, például laktóz vagy keményítő elegyét tartalmazzák.

A találmány szerint előállított vegyületek javasolt dózisai orális, parenterális, rektális vagy szájon keresztül szedhető adagolás esetén migrén kezeléséhez 0,1 — —100 mg batóanyag/dózis, melyet például naponta 1-4 alkalommal adagolhatunk.

Az aeroszolkészítményeket úgy alakítjuk ki, hogy az aeroszol minden egyes mért dózisa 20 pg—1000 pg hatóanyagot tartalmaz. Az ossz napi dózis aeroszol esetében 100 pg-10 mg között változhat. Az adagolás naponta többször is történhet, például 2, 3 4 vagy 8-ízben minden alkalommal 1, 2 vagy 3 dózist adagolunk. Az össz napi dózis és a mért dózis melyet kapszulánként adunk az inhalálóba vagy a befúvóba, az aeroszol készítmények dózisának duplája lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos alkenil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkÜcsoport.

További előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol R₄ és R₅ azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil- például metilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek is, ahol R! jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-, például metilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-, például metil-, etil- vagy izopropilcsoport, 3-4 szénatomos alkenil-, például propenilcsoport, vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkilcsoport, például benzilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom és R₄ és R_s azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-, például metilcsoport, valamint ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjaí, például hidrátjai.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkil-, például metilcsoport, R₂ jelentése 1—3 szénatomos alkil-, például metilcsoport, vagy 3-4 szénatomos alkenil-, például propenilcsoport, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R_s jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-, például metilcsoport és fiziológiailag elfogadható sói vagy szolvátjaí, például hidrátjai.

A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a következők:

3-(2-( metilamino)-e til)-N-metil-l H-indol-5-metánszulfonamid, ,

3-(2-aminoetil)-N,N-dimetil-lH-indol-5-metánszulfonamid,

3-(2-aminoetil)-N-(2-propenil)-lH-indoI-5-metánszulfonamid, és fiziológiailag elfogadható sói és szol' vátjai, például hidrátjai.

Különösen előnyös a 3-(2-aminoetil)-N-metil-lH-indoI-5-metánszulfonamid és fiziológiailag elfogadható sói például hidrokloridja és szukcinátsói és szolvátjaí, például hidrátjai.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit és szolvátjait, például hidrátját az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő:

A következő eljárásoknál R,, R₂, R₃, R₄ és R₅ és Alk jelentése a fenti.

Az a) eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek — ahol Q jelentése -NR₄R₅ általános képletű csoport vagy védett aminocsoport, vagy kilépocsoport, például halogénatom, például klór- vagy bróm, vagy aciloxicsoport, például aciloxi-, klóracetoxi-, diklóracetoxi-, trifluoracetoxi- vagy p-nitrobenzoiloxi, vagy szulfonátcsoport, például p-toluolszulfonát- vagy metilszulfonátcsoport — ciklizálásával állíthatjuk elő.

A különösen előnyös foganatosítási módokat az alábbiakban részletezzük.

H Q jelentése -NR₄R_S általános képletű csoport vagy védett aminocsoport, az eljárást kívánt esetben megfelelő közegben hajtjuk végre, például vizes, szerves oldószerben, például vizes alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy vizes éterben, például dioxánban savkatalizátor jelenlétében. Bizonyos esetekben a savkatalizátor oldószerként is szerepelhet. Savkatalizátorként alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat vagy sósavat, vagy szerves karbonsavat, például ecetsavat. A ciklizálást továbbá polifoszfátészter alkalmazásával is végezhetjük klórozott oldószerben, például kloroformban vagy Lewis-savat is alkalmazhatunk, például cinkkloridot etanolban, vagy bórtrifluoridot ecetsavban. A reakciót rendszerint 20-200, előnyösen 50—125 °C-on hajtjuk végre.

Ha Q jelentése kilépőcsoport, például klór- vagy brómatom, a reakciót vizes szerves oldószerben, például vizes alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy vizes éterben, például dioxánban, szervetlen sav kizárásával előnyösen 20-200, előnyösen 50-125 °C-on végezhetjük. Az eljárás során olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R₄ és Rs hidrogénatom.

Egy különös foganatosítási mód szerint (d) eljárás) az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (III) általános képletű vegyületet vagy sóját, például hidrokloridját közvetlenül reagáltatjuk egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol Q jelentése a fenti —, sójával vagy védett származékával, például acetáttal, például dialkil- vagy ciklusos acetállal, amelyet például megfelelő alkil-ortoformiáttal vagy diollal képezzük vagy hidrogénszulfit addiciós komplex formájában védjük. A (II) általános képletű vegyület ciklizálásánál leírt körülményeket alkalmazzuk. (The Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson 488 o. Wiley 1982).

A (II) általános képletű vegyületeket kívánt esetben intermedierként izolálhatjuk, ha a (III) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy védett származékát (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával, vagy védett származékával reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például vizes alkoholban, például metanolban, vagy vizes éterben, például dioxánban 20-30 °C közötti hőmérsékleten. Ha (IV) általános képletű vegyület acetálját használjuk, akkor a reakciót sav jelenlétében például ecetsavban vagy sósavban célszerű elvégezni.

Az alábbi b), c) eljárásoknál az -AlkNR₄R_s aminoalkil szubsztituenst számos módszerrel vihetjük be a 3‘helyzetbe, ilyenek például a 3-helyzetű szubsztituens módosításai, vagy hogy a 3-helyzetbe közvetlenül bevezetjük az aminoalkil szubsztituenst.

így a b) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése könnyen helyettesíthető csoport, i R₄R₅NH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezt a helyettesítési reakciót olyan (V) általános képletű vegyületekkel végezhetjük, ahol az Y szubsztituens halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -OR általános képletű csoport, ahol az -OR jelentése acetoxi-, például klóracetoxi-, diklóracetoxi-, trifluoracetoxi- vagy p-nitrobenzoiloxi- vagy szulfonátcsoport, például p-toluolszulfonát vagy metilszulfonát.

A fenti reakciót könnyen elvégezhetjük inért szerves oldószerben, például adott esetben víz jelenlétében, az oldószerre példaként említhetők az alkoholok, például etanol, az éterek, például tetrahidrofurán, észterek, például etilacetát, amidok, például Ν,Ν-dimetilformamid, ketonok, például aceton. Az eljárást például —10—+150, előnyösen 20—50 °C-on végezhetjük.

Az (V) általános képletű vegyületeket, ahol Y halogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű hidrazint (IV) általános képletű aldehiddel vagy védett származékával reagáltatunk, ahol Q jelentése halogénatom, vizes alkoholban, például metanolban, vagy vizes éterben, például dioxánban, amely savat, például ecetsavat vagy sósavat tartalmaz, vagy az (V) általános képletű vegyületet, ahol Y hidroxilcsoport, megfelelő foszfortrihalogeniddel reagáltathatjuk. A közbenső termék alkohol, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, szintén használható (V) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y -OR csoportot jelent. Az alkoholokból megfelelően aktivált vegyülettel, például anhidriddel vagy szulfonilkloriddal történő acilezéssel vagy szulfonilezéssel állítjuk elő az (V) általános képletű vegyületet ismert módszerrel.

A c) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol W jelentése redukálható csoport, amely a kívánt -AlkNR₄R₅ csoportot vagy védett származékát adja — vagy sóját vagy védett származékát redukáljuk. A kívánt -AlkNR₄R₅ csoportokat külön-külön lezajló vagy együtt végbemenő redukálási lépésekkel képezhetjük. A W szubsztituens csoportok példái közül a következőket említhetjük meg: AlkNO₂, ahol Alk jelentése a fenti, (CHj) CHR₇CN, amelyben R₇ hidrogénatom, vagy T-3 szénatomos alkilcsoport,, x jelentése 0 vagy 1.

A nitrilcsoport redukálásával -CHNH₂ csoportot kapunk és így megkapjuk az Alk csoport metiléncsoportját. A kívánt -NR₄R₅ csoportot, ahol R₄ és/vagy R₅ más, mint hidrogénatom, úgy állíthatjuk e'lo, hogyha egy (CH₂)_XCHR₇CN általános képletű nitrilt, R₄R_SNH általános képletű amin jelenlétében redukálunk.

Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R₄ és/ /vagy R₅ más mint hidrogénatom, előállításának egy különösen megfelelő módja annak a megfelelő vegyületnek a reduktív alkílezése, ahol R₄ és/vagy R_s hidrogénatomot jelent, megfelelő adehid vagy keton, például acetaldehid vagy benzaldehid vagy aceton segítségével megfelelő redukálószer jelenlétében. Bizonyos esetekben például az R₅= etilcsoport bevezetésénél az aldehidet, például acetaldehidet primer aminnal kondenzálhatjuk és a közbenső terméket ezután megfelelő redukálószerrel redukálhatjuk.

Az R_s helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk az R_s helyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület redukálásával is, például hidrogénnel, katalizátor, például 10%-os palládiumcsontszénkatalizátor jelenlétében.

A reakciófeltételek és a redukálószerek megválasztása a W-csoport természetétől függően történik.

Megfelelő redukálószerek a (VI) általános képletű vegyületek redukálásánál , ha W-AlkTN0₂ vagy -(CH₂)_XCHR₇CN csoport, ahol R₇ jelentése a fenti — például hidrogén fémkatalizátor, például Raney-nikkel, vagy nemes fémkatalizátor, például platina, platinaoxid, palládium vagy ródium jelenlétében, melyeket hordozón, például csontszénen, kovasavgélen, vagy alumíniumoxidon alkalmazhatunk. A Raney-nikkel esetében hjdrogénforrásként hidrazint is alkalmazhatunk. Az eljárást előnyösen oldószerben, például alkoholban, így etanolban vagy éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy amidban, például dimetilformamidban vagy észterben például etilacetátban végezhetjük —10 ♦ 50, előnyösen —5 — +30 °C-os hőmérsékleten.

A redukciós eljárást azon (VI) általános képletű vegyületek esetében, ahol W jelentése -AlkTNO₂, általános képletű csoport - ahol Alk jelentése a fenti - alkálifém- vagy alkáliföldfémbórhidriddel vagy cianobórhidriddel, például nátrium- vagy káiciumbórhidriddel, vagy cianobórhidriddel alkoholban, például propanolban vagy etanolban és 10-100, előnyösen 50-100 °C közötti hőmérsékleten is elvégezhetjük. Bizonyos esetekben a bórhidrides redukciót kobaltklorid jelenlétében hajthatjuk végre.

Azon (VI) általános képletű vegyületek redukcióját, ahol W jelentése -AlkTNO₂ általános képletű csoport, és Alk jelentése a fenti — fémhídriddel, például lítium-alumínlumhidriddel is végezhetjük. Az eljárást oldószerben, például éterben, pontosabban tetrahidrofuránban hajthatjuk végre —10—+100, előnyösen 50—100 °C közötti hőmérsékleten.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a (VI) általános képletű vegyületet — ahol W jelentése (CH₂)„CHR₇CN — például katalitikusán is redukálhatjuk hidrogénnel, katalizátor, például palládium vagy ródium/alumíniuinoxid jelenlétében, adott esetben HNR₄R₅ általános képletű amin jelenlétében, vagy litiumaluminiumhidrid alkalmazásával.

A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat vagy intermediereket a 2.035310. számú nagy-britanniai közzétételi iratban leirt és az „A Chemistry of

Heterocyclic Compounds - indoles II. rész” VI. feKzetében (W. J. Houlihan /1972/ Wiley Interscience, ew York) leírt módon állíthatjuk elő,

A Fischer-indol ciklizálási módszert alkalmazhatjuk azon (VI) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése -(CH₂) CHR₇CN vagy CH₂ CHR₇ NO₂ általános képletű csoport.

Tetszőleges sorrendben szükség esetén és/vagy kívánt esetben az alábbi reakciókat hajthatjuk végre:

i) az Rí, R₂, R₄ és/vagy R_s helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, vagy védett származékát alkilezzük vagy fenil-aJkilidén-származékká alakítjuk, ii) bármelyik védőcsoportot eltávolítjuk és iii) az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját fiziológiailag elfogadható sóvá vagy szolváttá, például hidráttá alakítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületet tehát másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Például azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj, R₂, R₄ és R₅ közül egy vagy több alkilesoportot jelent, azon (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R!, R₂, R₄ és R₅ közül egy vagy több hidrogénatomot jelent és a reakció során a kiindulási anyagot alkilezőszerrel, például alkilhalogeniddel, például metil- vagy etiljodiddal, vagy alkiltoziláttal, például metiltoziláttal, vagy díalkilszulfáttal, például dimetilszulfáttal reagáltatjuk. Az alkilezési reakciót inért szerves oldószerben, például amidban, például dimetilformamidban, éterben, például tetrahidrofuránban, vagy aromás szénhidrogénben, például toluolban végezhetjük előnyösen bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifémhidrideket, például nátriumhidridet, alkálifémamidokat, például nátriumamidot, alkálifémkarbonátokat, például nátriumkarbonátot vagy alkálifémalkoxidokat, például nátriumvágy káliummetoxidot, etoxidot vagy t-butoxidot használhatunk.

Megjegyezzük, hogy a fenti reakcióknál szükségessé válhat, hogy az érzékeny csoportokat a molekulában megvédj ük, hogy elkerüljük a nemkívánatos mellékreakciókat. Például a fenti reakciók közül bármelyik során szükséges lehet az -NR₄R_S csoport védelme, ahol R4 és/vagy R₅ hidrogénatomot jelent, és védőcsoportként olyan védőcsoportra van szükség, amely a reakció végén könnyen eltávolítható. Ilyen csoportok lehetnek például az aralkilcsoportok, például benzil, difenilmetil- vagy trifenilmetil, vagy acilcsoportok például N-benzUoxikarbonil- vagy t-butoxíkarbonil- vagy ftaloilcsoport.

A védőcsoport lehasítása ismert módon történhet, így például az araitól, azaz például a benzilcsoportot katalizátor, például palládiumcsontszénkatalizátor jelenlétében hidrogenolízissel hasíthatjuk le, vagy nátriummal vagy folyékony ammóniával. Az acilcsoportot, például N-benziloxikarbonilcsoportot hidrolízissel, például hidrogénbromiddal ecetsavban távolíthatjuk el, vagy redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel. A ftaloilcsoportot hidrazinolizissel távolíthatjuk el például úgy, hogy hidrazinhidráttal kezeljük, vagy pedig primer aminnal, például metllaminnal kezeljük.

Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sója, például savaddíciós sója formájában izolálhatjuk olymódon, hogy az (I) általános képletű szabad bázist megfelelő savvaj, például borostyánkősavval, vagy sósavval kezeljük, előnyösen ekvimoláris mennyiséggel megfelelő oldószerben, például vizes etanolban.

A találmány szerint előállított vegyületek kiin’dulási anyagait vagy közbenső termékeit ismert módszerekkel állíthatjuk elő a 2.035.310. sz. nagy-britanniai közzétételi iratban leírt módszerek analógiájára.

A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. A példákban a „hiflo” egy szűrési segédanyag, a kromatografálást szilikagél alkalmazásával végeztük (Merck, Kieselgel 60, Art 7734), a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot szilíciumdioxidon végeztük (Macherly-Nagel, Polygram), kivéve, ha másképp tüntetjük fel. Az alábbi rövidítések definiálják a tóomatografáláshoz és a vékonyrétegkromatográfiához használt eluálószert.

(A) Metilén-klorid:etanol:0,88 ammónia = 100:8:1 (B) Metilén-klorid:etanol:0,88 ammónia = 40:8:1 (C) Ciklohexán:etil-acetát = 1:4 (D) Etil-acetát Toluol = 31:1 (E) Etil-acetát Toluol = 3:7 (F) Metilén-klorid:etanolO,88 ammónia = 30:8:1 (G) Metilén-klorid:etanol:0,88 ammónia = 150:8:1 (H) Metilén-klorid:etanol:0,88 ammónia = 25:8:1 (I) Kloroform metanol = 97:3 (J) Metilén-klorid:etanol:0,88 ammónia-= 20:8:1 (K) Éterázopropanol:vízO,88 ammónia = 20:20:8:1 (L) Etilacetátázopropanol:vízT),88 ammónia = 25: :15:8:2 (M) Metilénklorid'metanol = 95:5 (N) Metilénklorid:etanol:0,88 ammónia = 50:8:1 , (0) Metilénklorid:etanolO,88 ammónia = 10:8:1 (P) Kloroform metanol = 95:5 (Q) Metilénklorid:etanol:0,88 ammónia = 200:8:1

Az intermediereket vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáltuk meg tisztaság szempontjából és a kimutatáshoz ultraibolyafényt használtunk. Előhívó-reagensként DNP-t és káliumpermanganátot alkalmaztunk. Ezen kívül az indol intermediereket úgy mutattuk ki, hogy bepermeteztük vizes cérium(IV)-szulfáttal és a triptaminokat pedig jódplatinasav oldatával vagy cérium(IV)-szulfáttal.

1. példa

-(2-Amlnoetil)-N-metil-1 H-indol-5 -metánszulfonamid-maleát

a) 4-Amino-N-metil-fenil-metánszulfonamid-hidroIdorid g N-metil-4-nitro-fenil-metánszulfonamid 150 pú etanollal, 300 ml vízzel és 65 ml 2 n sósav szuszpenzióját 10%-os palládiumoxid/csontszén (7,5 g 50%-os vizes pél) felvett hidrogénezzük, míg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik (9,75 1). A katalizátort „hyflo” szűrési segédanyagon leszűijük és a szüredéket 30 ml vízzel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti terméket halványsárga por formájában 28,2 g mennyiségben kapjuk, olvadáspont 143—144 °C.

b) 4-Hidrazino-N-metíl-fenil-metánszulfőnamid-hidroklorid

13,72 g nátrlumnitrit 160 ml vízzel készített oldatát lassan hozzáadjuk 39,3 g 4-amino-N-metü-fenil-metánszulfonamld 240 ml víz és 400 ml koncentrált sósav kevert, hűtött elegyéhez úgy, hogy a hőmérséklet 0 °C-ot ne haladja meg. 15 percig keverjük az elegyet, majd lassan hozzáadjuk 221,1 g ónklorid-dihidrát 400 ml koncentrált sósavval készített hideg oldatához, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az adagolást befejezve az elegyet hagyjuk egy óra alatt szobahőmérsékletre melegedni. A szilárd terméket leszűqük, 4x250 ml dietiléterrel mossuk, 45 °C-on szárítjuk és a cím szerinti terméket fehér por formájában, 31,6 g mennyiségben kapjuk. Perjodátos titrálással a termék 91,3%-os tisztaságúnak bizonyult. Vékonyrétegkromatográfia (A): Rf 0,4.

c) 3-(2-Aminoetil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát g 4-hidrazino-N-metil-fenil-metánszulfonamid-hidioklorid és 6,5 g 4-klórbutanal-dímetilacetál 500 ml víz-etanol 5:1 arányú elegyével készített oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítünk 2 óra hosszat. Az oldatot ezután lehűtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A narancsos barna maradékot B eluálószerrel oszlopkromatografálással tisztítjuk és 3,9 g triptamint kapunk olaj formájában. A 3,9 g termék 50 ml etanollal és 10 ml metanollal készített oldatát 1,7 g maleinsav oldattal kezeljük 10 ml etanolban és a kapott oldatot sűrű olajjá koncentráljuk, amely hűtés hatására megszilárdul és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 140—141 °C-on olvad.

Analízis a C₁₂Hj7N₃O₂S . C₄H₄0₄ képlet alapján:

számított: C: 50,1, H: 5,5, N: 11,0%, talált: C: 50,1, H: 5,3, N; 10,6%.

Vékonyrétegkromatográfia (F): Rf= 0,26.

2. példa

3-(2-Aminoetil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát

a) 3-(2-(1,3-Dihidro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-etil]-N-metil-1 H-indol-5-metánszulfonamid g az lb) példa szerinti termék és 8,15 g 2-(4,4-dietoxi-butil)-lH-izoindol-l,3(2H)-dion 450 ml 25%os híg ecetsavval készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A kapott szuszpenziót azután megosztjuk 1 liter víz és 200 ml etílacetát között. A vizes réteget 2x250 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, először nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk pH= 7 értékig és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva a cím szerinti terméket kapjuk narancssárga hab formájában 4,5 g menynyiségben, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel. Vékonyrétegkromatográfia (C):, Rf= 0,63, szennyeződések Rf= 0,45-nél és 0,07-nél.

b) Fenilmetil-[2-[5-[[(metilamino)-szulfonil]-metil]-lH-indol-3-il]-etil]-karbainát

4,5 g a) példa szerinti termék 70 ml etanollal készített forró oldatát 2,8 ml hidrazinhidráttal kezeljük és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradék szilárd anya?ot 50 ml nátriumkarbonátban és 20 ml tetrahidrouránban szuszpendáljuk és 3,15 ml klórhangyasavbenzilészterrel kezeljük. 2 óra múlva a vizes réteget 4x50 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Kromatografálás után (D) a cím szerinti terméket 2,5 g sárga hab formájában kapjuk, melyet a következő lépésben tisztítás után használunk fel. Vékonyrétegkromatográfia (E), Rf= 0,35.

c) 3-(2-Aminoetil)-N-metil-l H-indol-5-metánszulfonamid-maleát

0,85 g b) példa szerinti termék 10 ml metanollal készített oldatát előre redukált, 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátoron (a katalizátor menynyisége 300 mg) szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 6 óra hosszat hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 30 ml. A katalizátort ,Jiiflo”-n leszűrjük és 100 ml vízzel mossuk. A szűrletet bepároljuk és a 0,56 g fehér szilárd maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (F), és így a triptamin-származékot 0,26 g mennyiségben fehér hab formájában kapjuk. Ebből 0,13 g-ot 5 ml abszolút etanolban 0,052 g maleinsawal kezelünk és az oldószert lepároljuk. A maradék olajat 5 ml tetrahidrofuránból néhány csepp tanollal kristályosítjuk és így a cím szerinti terméket fehéres színű szilárd anyag formájában kapjuk, amely 150— —154 °C-on olvad, kitermelés 0,11 g.

Analízis a Ci₂H_>7N₃O₂S . C₄H₄0₄ képlet alapján:

számított: C: 50,1, H: 5,5, N: 10,9%, talált: C: 50,2, H: 5,6, N: 10,7%.

3. példa

3-(2- Aminoetil-N-metil-1 H-indol-5-metánszulfonamid / a) 4-[2-(3-Cianopropilidén)-hidrazino]-N-metil-fenil-metánszulfonamid g, az lb) példa szerinti termék és 1,4 g 3-cianopropanáldimetilacetál 25 ml vízzel készített oldatát 5 csepp 2 n híg sósavval kezeljük és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, 20 ml vízzel és 100 ml éterrel mossuk, vákuumban 40 °C-on szárítjuk és 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 124-125 °C. _

b) 3 -(Cianometil)-N-metÜ-1 H-indol-5 -metán-szulfonamid

0,7 g a) lépés szerinti termék 7 g poEfoszforsavészterrel és 14 ml kloroformmal készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt melegítjük 5 percig, majd jégre öntjük. A kapott szuszpenziót jéggel keverjük 20 percig, majd 4x20 ml kloroformmal extraháljuk és az extraktumot megszárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot G eluálószerrel oszlopkromatografálva tisztítjuk. A cím szerinti terméket 0,38 g félig szilárd pirosas anyag formájában kapjuk, amely nem tiszta és közvetlenül alkalmazzuk a következő lépésben. Vékonyrétegkromatográfia (G): ' Rf= 0,4, szennyeződések Rf= 0,44-nél és 0,46-nál.

c) 3-(2-AminoetU)-N-metil -1 H-indol-5 -metánszulfonamid

0,15 g b) lépés szerinti termék metanolos ammóniával készített oldatát előre redukált ródium/alumíniumoxid (5%, 0,15 g) kataUzátor jelenlétében hidrogénezzük, 18 óra hosszat szobahőmérsékleten, atmoszféra nyomáson. A vékonyrétegkromatográfiás analízis (F) azt mutatta, hogy az oldat főkomponensként Rf= 0,26 értékű 3-f2-amlnoetil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamidot tartalmaz, amely az 1. példában előállított termékkel azonos.

196.52

4. példa

-(2-Aminoetil)-N-metil-1 H-indol-5-metánszulfonamid

0,15 g 3b) példa szerinti termék 20 ml vizes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,15 g litiumalumíniumhidridet adunk és a kapott szuszpenziót nitrogén atmoszférában 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lítiumalumíniumhidrid feleslegét 5 ml etilacetát hozzáadásával bontjuk el, majd 10 ml vizes káliumkarbonátot adunk hozzá. A vizes réteget 10 ml etanollal extraháljuk, az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradék olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (H) és a cím szerinti terméket enyhén szennyezett formában kapjuk olaj alakjában, 21 mg mennyiségben. NMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végeztünk (F), Rf= 0,26 és a minta megfelel az 1. példában előállított mintának.

5. példa

3-(Aminoetil)-N-metil- lH-indol-5 -metánszulfonamid

a) N-Metil-4-[2-(4-nitrobutilidén)-hidrazino]-fenil-metánszulfonamid g lb) példa szerinti termék 20 ml vízzel készített oldatához 0,5 g 4-nitrobutanoIt adunk és pár perc múlva egy olaj válik ki. A kapott emulziót 4x20 ml diklórmetánnal extraliáljuk és az cxtraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és a cím szerinti terméket 1,08 g sűrű olaj formájában kapjuk. Analízis a Cj₂H_lgN₄O₄S, ,O.2H₂ O képlet alapján:

számított: C: 45,6, H: 5,2, N: 17,7% talált: C: 45,3, H: 5,6, N: 17,3%.

b) N-metil-3-(2-njtroetil)-lH-indol-5-metánszulfonamid g a) lépés szerinti tennék 40 ml kloroformmal és 20 g polifoszforsavészterrel készített oldatát visszafolyó hűtő alatt melegítjük 3 percig, majd 50 g jégre, és 20 ml 8%-os nátrium-hidrogénkarbonátra öntjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük és 4x50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorsan kromatografáljuk (Merck 9385) (I) és így 0,72 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, melyet további tisztítás után használunk fel a következő lépésben. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (Q), Rf= 0,26, NMR 5,2 τ (triplett CH₂N0₂).

c) 3-(2-Aminoetil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid

0,13 g b) lépés szerinti termék 5 ml etilacetáttal készített oldatát 0,2 g 50%-os vizes pép formájú, előre redukált 10% palládiumoxidot tartalmazó csontszénkatalizátoron hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel (20 ml) meg nem szűnik. A katalizátort „hyflo” segédanyagon keresztül leszűrve eltávolítjuk és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk (Kieselgel 9385). 8 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, vékonyrétegkromatográfia (F): Rf= 0,26, eszerint a termék az 1. példa termékének felel meg.

^ékonyrétegkiomatográfiás /ciklohexán « 3:1, Rf= 0 26 analízis:

izopropilacetát/

6. példa

3-(2-Aminoetil)-N-metil-lH-indol-5φ -metánszulfonamid

a) 4-[2-(4-Klórbutilidén)-hidrazino]-N-metil-fenil-metánszulfonamid

0,54 g lb) példa szerinti termék, 0,30 g 4-klórbutanáldimetilacetál, 4 ml víz és 2 csepp 2 n sósav j elegyét szobahőmérsékleten másfél óra hosszat keverjük. Az elegyet leszűqük, a szilárd anyagot 20 ml vízzel mossuk, 1 óra hosszat levegőn szárítjuk, majd éjjel vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. A cím szerinti vegyületet krém színű szilárd termék formájában kapjuk, 0,44 g mennyiségben. Olvadáspont

77—79 °C (bomlik).

b) 3-(2-Klóretil)-N-metíl-lH-indol-5-metánszulfonamid

0,29 g a) lépés szerinti termék 3 ml kloroformos oldatát 2,92 g polifoszforsavészter 2 ml kloroformmal készített oldatához adjuk, s a sárga oldatot 5 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A kapott barna oldatot ezután azonnal kb. 20 g jégre öntjük, majd óvatosan kb. 50 ml 8%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal addig hígítjuk, amíg lúgos nem lesz és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Az elegyet qq ezután 3x20 ml kloroformmal extraliáljuk és az egyesített szerves extraktumot 20 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és így 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk nyers termékként, sárgásbarna olaj formájában, melyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő lépésben. Vékonyrétegkromatográfia (I), főkomponensek Rf= 0,25, 0,32, kisebb termékek Rf= 0,0,0,05,0,43 és 0,57.

c) 3-(2-Aminoetil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid

0,60 g b) lépés szerinti termék 4 ml metanollal készített oldatát 30 ml ammóniumhidroxiddal hígítjuk és a szuszpenziót 90 °C-on 110 percig keverjük autoklávban, az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban lepároljuk és így sárgás gumit kapunk, amelyet 2x30 ml abszoliít etanollal azeotrop desztillációnak vetünk alá és így 0,46 g ragadós szilárd anyagot ka45 púnk. Ezt az anyagot kromatografálással tisztítjuk (J) és így a cím szerinti terméket halványsárga olaj formájában kapjuk 0,036 g mennyiségben. Vékonyrétegkromatográflásan analizálva [(J) Rf= 0,23] és az NMR elemzés adatai szerint a termék az 1. példában leírt cq termékkel azonos.

7. példa

3-(2-Aminoetil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid-hidroklorid £5

0,267 g triptamin-származék szabad bázis, melyet az 1. példa szerint állítunk elő, 3 ml etanollal készített oldatához 3,1 n etanolos hidrogénkloridot adunk, amíg az oldat éppcsakhogy savas. A sárga oldatot forrásig melegítjük, majd hűtés hatására a cím szerinti termék halvány krémszínű mikrotűk formájában válik ki 0,26 g mennyiségben. Olvadáspont 229—231 °C.

Analízis a C_J2Hi ₇N₃O₂S . HC1 képlet szerint: számított: C: 47,4, H: 6,0, N: 13,8%, talált: C: 47,7, H: 6,1, N: 13,4%.

Vékonyrétegkromatográfia (J), Rf= 0,3.

8. példa

-(2-Aminoe til)-N-metil-1 H-indol-5 -metánszulfonamid hemiszukcinát

0,267 g triptamin szabad bázist, melyet az 1. példa szerint állítunk elő, 3 ml etanollal készített forró oldatához 0,059 g borostyánkősav 3 ml etanollal készített forró oldatát adjuk. Hűtés hatására a cím szerinti vegyület fehéres színű por formájában válik ki 0,29 g mennyiségben, olvadáspont 179—181 °C.

Analízis a Ci₂H₁₇N₃O₂S . O . 5 C₄H₆0₄ képlet alapján:

számított: C: 51,5, H: 6,2, N: 12,9%, talált: C: 51,5, H; 6,2, N; 12,6%.

Vékonyrétegkromatográfia (J), Rf= 0,30.

9. példa

3-(2-Aminoetil)-N-(fenilmetil)-lH-indol-5-metánszulfonamid-kreatinin-kénsav-víz 1:1:1:1,2

a) 4-Nitro-N-(fenilmetil)-fenil-metánszulfonamid

0,8 ml benzilamint egy részletben hozzáadunk 0,6 g 4-nitro-benil-metánszulfonilkloiid 50 ml diklórmetánnal készített oldatához szobahőmérsékleten. Azonnal fehér szilárd anyag válik ki. A keverést egy óra hosszat folytatjuk, az oldószert lepároljuk és a szilárd maradékot 100 ml vízzel 200 ml éterrel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti terméket 0,64 g menynyiségben fehér szilárd anyag formájában kapjuk, amely 180—181 °C-on olvad.

0,2 g mintát 5 ml forró etanolból átkristályosítunk és így analitikailag tiszta anyagot kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában. Olvadáspont 182— -183°C.

b) 4-Amino-N-(fenilmetil)-fenil-metánszulfonamid g a) lépés szerinti termék 150 ml metanollal készített szuszpenzióját 1 g, előre redukált, 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátoron hidrogénezzük szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson. 20 perc alatt 1,1 liter hidrogén fogy. Ekkor a hidrogénezés befejeződött. A katalizátort „hyflo”-n keresztül leszűijük, 500 ml metanollal mossuk és az oldószert lepároljuk. A terméket 3,75 g mennyiségben kapjuk fehéres színű szilárd anyag formájában. Olvadáspont 116-117 °C. 0,15 g-nyi kis mintát 3 ml forró metanolból kristályosítunk és néhány csepp éter hozzáadásával 0,1 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 117-118 °C.

c) 4-Hidrazino-N-(fenilmetil)-benzol-metánszulfonamidhidroklorid

3,68 g b) lépés szerinti termék 50 ml koncentrált sósavval készített sűrű szuszpenzióját —5 °C-on keverjük, mialatt 0,9 g nátriumnitrit 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá úgy, hogy a hőmérséklet 0 °C-ot ne lépje túl. A keverést még 30 percig folytatjuk. A kapott szuszpenziót leszűijük, a kiindulási anyagot eltávolítjuk, és a szűrletet néhány részletben 13,5 g ónklorid-dihidrát 15 ml sósavval készített oldatához adjuk —20 °C-on és szobahőmérsékletre melegítjük. Az így kivált szilárd anyagot leszűijük és 100 ml forró metanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti terméket 0,39 g fehér lemezek formájában kapjuk. Olvadáspont 192-193 °C. Az anyalúgokból további 0,52 g terméket kapunk.

d) 3-(2-AmuioetU)-N-(fenilmetil)-lH-indol-5-metánszulfonamid-kreatinin-kénsav-víz 1:1:1:1,2

0,47 g c) lépés szerinti termék és 0,24 g 4-klórbutanal-dimetilacetál 50 ml etanollal készített oldatát és 10 ml vizet visszafolyató hűtő alatt melegítünk 4 óra hosszat. Az oldószert lepároljuk és a maradék olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (F), enyhén szennyezett triptamin-származékot kapunk olaj formájában 0_f34 g mennyiségben. Egy második kromatográfiás tisztítással (K) 0,1 g etanolban és 1 ml vízben felveszünk és kreatinin és kénsav (1:1, 2 n, 0,15 ml) oldatával kezeljük. A hűtés hatására kikristályosodott sót leszűrjük, 16 óra hosszat 60 °C-on vákuumban szárítjuk és a kapott cím szerinti vegyület fehéres színű por formájú, és mennyisége 0,125 g. Olvadáspont 230-231 °C.

Analízis a CigH₂₂N₃O₂ . C₄H₇N₃O . H₂SO₄ . . 1,2H₂O képlet alapján: számított: C: 45,7, H: 5,3, N: 14,2%, talált: C: 45,9, H: 5,7, N: 14,6%.

Vékonyrétegkromatográfia (K), Rf= 0,41.

10. példa

3-(2-Aminoetil)-N-fenil-lH-indol-5-metánszulfonamid-kreatinin-kénsav-víz 1:1:1:1 /

a) 4-Amino-fenil-N-fenil-metánszulfonamid

11,0 g 4-nitro-fenil-N-feníl-metánszulfonamid 400 ml etilacetáttal készített oldatát szobahőmérsékleten hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson, előre redukált 1 g, 50%-os vizes pép formájú 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátoron, négy óra hosszat, amíg a hidrogénfelvétel (2,7 1) meg nem szűnik. 400 ml metanolt adunk hozzá, a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a cím szerinti terméket 8,98 g fehéres színű anyag formájában kapjuk. Olvadáspont 180—182 °C.

b) 4-Hidrazino-fenil-N-fenil-metánszulfonamid-hidroklorid

A 9c) példában leírt módon 7,4 g a) lépés szerinti terméket diazotálunk, majd ónkloriddal redukálva a cím szerinti terméket kapjuk 2 g mennyiségben őzszínű szilárd anyag formájában. Olvadáspont 168— -170 °C (etanolból kristályosítva).

c) 3 -(2-Aminoetü)-N-fenil-1 H-indol-5 -metánszulfonamid-kreatinin-kénsav-viz 1:1:1:1

A 9d) példában leírt módon 0,5 g b) lépés szerinti terméket 0,25 g 4-klórbutanál-dimetilacetállal kondenzálunk és triptamin-származékot kapunk olaj formájában. Az olajat 40 ml etanol és 5 ml víz forró elegyében feloldjuk és kreatinin és kénsav 1:1 arányú 2 mólos 0,9 ml térfogatú vizes oldatát adjuk hozzá. A lehűtött elegyet leszűrve a cím szerinti terméket halvány őzszínű szilárd anyag formájában kapjuk 0,3 g mennyiségben, olvadáspont 198—200 °C.

Analízis a C₁₇H₁₉N₃O₂S . C₄H₇N₃O,. H₂SO₄ . , H₂O képlet alapján: számított: C: 45,2, H: 5,4, N: 15,0%, talált: C: 45,6, H: 5,4, N: 14,8%.

Vékonyrétegkromatográfia (L), Rf= 0,4.

196.752

11. példa

3-(2-Aminoetil)-N-ciklohexil-lH-indol-5- g

-metánszulfonamid-kreatinin-kénsav-víz 1:1:1:1

a) N-Ciklohexil-4-nitro-fenil-metánszulfonamid

A 9a) példában leírt módon 0,3 g 4-nitro-fenil•metánszulfonilkloridot 0,36 ml ciklohexilaminnal keverünk és cím szerinti terméket kapunk 0,25 g mennyiségben. Olvadáspont 170—171 °C (etanolból 10 való átkrisíályosítás után).

b) 4-Amino-fenil-N-ciklohexil-metánszulfonamid

A 9b) példában leírt módszerrel az a) lépés szerinti 6,4 g terméket hidrogénezve 5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely izopropanolból átkristályosítva 141-143 °C-on olvad. I*⁵

c) N-Ciklohexil-4-hidrazino-feníl-metánszulfonamid

A 9c) példában leírt módon a b) lépés termékét diazotáljuk, majd ónkloriddal redukáljuk. A cím szerinti vegyületet 0,25 g mennyiségben, 90%-os 20 tisztaságban, fehér szilárd anyag formájában kapjuk. Olvadáspont 158—160 °C. Vékonyrétegkromatográfia (N): Rf=0,16.

d) 3-(2-AminoetjJ)-N-ciklohexil-lH-indol-5-metánszulfonamid-kreatinin-kénsav-víz 1:1:1:1

A 9d) példában leírt módon 0,19 g c) lépés szerin- 25 ti terméket 0,09 g 4-klórbutanal-dimetilacetáttal kondenzálunk, majd Kieselgel 9385 adszorbensen kromatografáljuk. 0,1 g színtelen, üvegszerű triptamint kapunk, melyet 9 ml etanol és I ml kreatinin és kénsav oldatával kezeljük. Hűtés és kapargatás hatására a cím „ , szerinti vegyület halvány krémszínű kristályos termék ^J formájában ülepedik le 0,1 g mennyiségben. Olvadáspont 218—221 ’C (bomlik) vákuumban, foszforpentoxid felett 10 óra hosszat 60 ’C-on történő szárítás után.

Analízis a Ci₇H_2sN₃O₂S , C₄H₇N₃0 . H₂SO₄ . 35 . H₂O képlet alapján: számított: C: 44,7, H: 6,4, N: 14,9%, talált: C: 44,7, H: 6,1, N: 14,7%.

sebességgel, hogy a hőmérséklet a 0 °C-ot ne haladja meg. A keverést 1 óra hosszat folytatjuk szobahőmérsékleten, a szilárd anyagot leszűijük 500 ml éténél mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 2,95 g nyers terméket 40 ml forró etanolból és 20 ml metanolból kristályosítunk. A cím szerinti vegyületet 1,6 g mennyiségben, fehér szilárd anyag formájában kapjuk. Olvadáspont 155-156 °C.

c) 3-(2-Aminoetil)-N,N-dimetil- lH-índol-5-nietánszulfonamid-maleát g b) lépés szerinti termék és 0,7 g 4-klórbutanál-dimetilacetál 50 ml, etanol és víz 5:1 arányú elegyével készített oldatát 1 óra 40 percig melegítjük viszszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A vörösesbarna maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (B), 0,13 g triptamin-származékot kapunk olaj formájában Ennek a vegyületnek 5 ml etanollal készített oldatát 0,054 g maieinsavval kezeljük, majd koncentráljuk és a kapott habot éterrel eldörzsöljük, vákuumban 80 ’C-on szárítjuk és a cím szerinti vegyületet 0,06 g higroszkópos szilárd anyag formájában kapjuk.

Analízis a C]₃H₂₉N₃O₂S-. C₄H₄0₄ képlet alapján:

számított: C: 51,4, H: 5,8, N: 10,6%, talált: C: 51,6, H: 6,0, N; 10,1%.

Vékonyrétegkromatográfiás analízis (F), Rf= 0,34.

Egy másik kísérletben 0,07 g triptamin-származékot 6 ml, etanol és víz 8:1 arányú elegyével készített forró oldatát 0,125 ml 2 m kreatinin és kénsav 1:1 arányú oldatával kezeljük egy részletben és hűtés hatására a cím szerinti termék reatininszulfát adduktuin formájában kristályosodik ki 85 mg mennyiségben. Olvadáspont 197—198 °C, szárítás 60 °C-on.

Analízis a Ci₃H₎₉N₃O₂S . C₄H₇N₃0 . H₂S0₄ . . H₂O képlet alapján: számított: C: 40,3, H: 5,7, N: 16,1%, talált: C: 40,3, H: 5,7, N: 16,1%.

13. példa

12. példa

3-(2-Aminoetil)-N,N-dimetil-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát

a) 4-Amino-fenil-N,N-dimetil-metánszulfonamid 4,2 g N,N-dimetil4-nitro-fenU-inetánszulfonamid

300 ml metanollal készített szuszpenzióját 1 g előre redukált, 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátor felett hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson és hőmérsékleten. Egy óra múlva a hidrogénfelvétel befejeződik. A katalizátort „hyflo”-n keresztül leszűijük, 400 ml etilacetáttal mossuk, az oldószert lepároljuk és a cím szerinti vegyületet 3,3 g krémszínű szilárd anyag formájában kapjuk. Olvadáspont 151—152 ’C.

b) 4-Hidrazino-fenil-N,N-dimetil-metánszulfonamid hidroklorid

3,2 g a) lépés szerinti tennék 35 ml koncentrált sósavval és 17 ml vízzel készített kevert szuszpenziójához —5 °C-on (jégfürdőn) 1,1 g nátriumnitrit 3 ml vízzel készített oldatát adagoljuk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet a 0 C-ot ne haladja túl, 10 percig keverjük, majd a sárga oldatot 17 g ónkloriddíhidráthoz adjuk 40 ml sósavban -10 ’C-on olyan

3-(2-Aminoetil)-N-(2-feniIetil)-lH-indol-5-metán40 szulfonamid-hidroklorid-egynegyed lúdrát

a) 4-Nitro-fenil-N-(2-feniletil)-metánszulfonamid

A 9a) példában leírt módon 6,0 g 4-nitro-fenil-metánszulfonilkloridot 8 ml 2-feniletilaminnal kondenzálunk és a cím szerinti vegyületet 7,5 g haiványAö barna szilárd anyag formájában kapjuk. Olvadáspont 101-103 ’C.

b) 4-Aniino-fenil-N-(2-feniletil)-inetánszulfonamid

A 9b) példában leírt módon 7 g a) lépés szerinti terméket etanolban hidrogénezzük és a cím szerinti 50 terméket szilárd anyag formájában kapjuk 6 g mennyiségben, Etanolból átkristályosítva a tennék

123-125 C-on olvad.

c) 4-Hidrazino-fenil-N-(2-fenil-eti])-metánszulfonamid-hidroklorid

A 9c) példában leírt módon 4 g b) lépés szerinti 55 terméket diazotálunk és redukálunk, így 3 g cím szerinti terméket kapunk, amely etanolból kristályosítva 160-163 °C-on olvad,

d) 3-(2-Aminoetil)-N-(2-feniletil)-lll-índol-5-metánszulfonamid-hidroklorid-egynegyed b idrát

A 9d) példában leírt módon 2 g c) lépés szerinti 60 terméket 1 g 4-klórbutanál-dimetilacetáttal konden-91 zálunk és gyorsan kromatografálunk (Kieselgel 9385) Triptamin-származékot kapunk sárga olaj formájában. Az olajat 10 ml metanolban feloldjuk és kb. 2 ml etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, 200 ml éterrel hígítjuk, az étert a kapott gumiszerű termékről dekantáljuk és 200 ml vízmentes éterrel helyettesítjük. Kapargatás hatására a gumiszerű termék kikristályosodik és a kapott szilárd anyagot leszűrjük, vákuumban szárítjuk és 0,65 g krémszínű, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 115— -119°C.

Analízis a C₁₉H₂₃N₃O₂S . HCI . O . 25H₂O képlet alapján:

számított: C: 57,3, H: 6,2, N; 10,5%, talált: C: 57,25, H: 6,2, N: 10,3%.

Vékonyrétegkromatográfiás analízis (J): Rf= 0,4.

14. példa

3(2-Aminoetil)-N-(2-propenil)-lH-indol-5-metánszulfonamid-hidroklorid

a) 4-Nitro-fenil-N-(2-propenil)-metánszulfonamid

5,0 g 4-nitro-fenil-metánszulfonilkloridot 50 ml vízmentes diklórmetánban hozzácsepegtetünk 3,3 ml allilamin 50 ml vízmentes diklórmetánnal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten, 15 perc alatt, nitrogén áramban. A keverést 45 percig folytatjuk, majd az elegyet 3x50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepárolva 5,22 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. 0,26 g-ot etanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket halványsárga tűk formájában, 0,182 g mennyiségben. Olvadáspont 118—120,5 °C.

b) 4-Amino-fenil-N-(2-propenil)-metánszulfonamid-hidroklorid

0,37 g nátriumbórhidrid 120 ml etanollal készített oldatát 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 5 g, az a) lépés szerinti termék és 22 g ónkloriddihidrát 400 ml etanollal készített kevert oldatához 65 °C-on, nitrogén áramban. Az elegyet 65 °C-on további 30 percig keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük és 400 ml jeges vizet, majd 40 ml 5 n nátriumhidroxidot adunk hozzá, míg a pH= 8 nem lesz, és így egy tejszerű emulziót kapunk. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, további 110 ml 5 n nátriumhidroxidot adunk hozzá és az elegyet 3x250 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,96 g sárga szilárd anyagot kapunk. 0,3 g mintát feloldunk 1,5 ml etanolban és 0,6 ml kb. 3 mólos etanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá, így halványsárga csapadék keletkezik, melyet leszűrünk és vákuumban 45 °C-on szárítunk. A cím szerinti termék halványsárga kristályok formájában keletkezik, melyet leszűrünk és vákuumban 45 °C-on szárítunk. A cím szerinti termék halványsárga kristályok formájában keletkezik 0,239 g mennyiségben. Olvadáspont: 153,5-155 °C.

c) 4-Hidrazino-fenil-N-(2-propenil)-metánszulfonamid-hidroklorid

1,06 g nátriumnitrit 2,5 ml vízzel készített oldatát hozzácsepegtetjük 3,5 g b) lépés szerinti tennék 28 ml 5 n sósavval készített, kevert szuszpenziójához -8 és —3 °C között, majd a keverést kb. —3 °C-on folytatjuk 80 percig. Az elegyet leszűrjük, a tiszta sárga szűrletet cseppenként hozzáadjuk egy jéggel hűtött, hűtővel ellátott csepegtető tölcsérből 17,5 g ónkloridhidrát, 17,5 ml koncentrált sósavval készített, kevert oldatához —2 és +1 °C közötti hőmérsékleten 'és a csepegtetési 35 percig végezzük. Miután 15 perc alatt 10 c-ra melegítjük az elegyet, leszűrjük, és a maradékot 4x5 ml koncentrált sósavval és 4x30 ml vízmentes éterrel mossuk, szárítjuk és a cím szerint) lerméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk, 2,44 g mennyiségben. Olvadáspont 163—166 C. 5% szervetlen anyagot tartalmaz a termék.

d) 3(2-Aminoetil)-N-(2-propenil)-1 H-indol-5 -metánszulfonamid hidroklorid

1,5 g c) pont szerinti terméket visszafolyató hűtő ídatt melegítünk 0,83 g 4-klórbutanál-dimetilacetállal, 75 ml, etanol és víz 5:1 arányú elegyben, keverés közben, nitrogén áramban, másfél óra hosszat. Az elegyet 25 ml 8%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátba öntjük és az etanolt szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. Az elegyet 4x40 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves rétegeket telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolva 1,62 g barna olajat kapunk. A vizes rétegeket 3x40 ml butanollal tovább extraháljuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepárolva további 0,3 g barna olajat kapunk. Az egyesített nyers termékeket gyors kromatografálással tisztítjuk, (Kieselgel 9385, H) és 0,55 g halványsárga habot kapunk. A habot feloldjuk 2 ml abszolút etanolban és 0,6 ml kb. 3 mólos etanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá, így 3-as pH értékű ’iszta oldatot kapunk. Hozzáadunk még 10 ml etilacetátot és 60 ml vízmentes étert, fehér csapadékot kapunk, melyet 3x70 ml vízmentes éterrel eldörzsöünk, szobahőmérsékleten vákuumban szárítunk és fgy a cím szerinti terméket porszerű fehér szilárd anyag formájában kapjuk 0,484 g mennyiségben. Olvadáspont kb. 90—150 °C. A terméket 75 v-on szárítottuk.

Vékonyrétegkromatográfia (L), Rf= 0,45.

Analízis a C₂₄Hi ₉N₃O₂S , HCI képlet alapján: számított: C: 51,0, H: 6,1, N: 12,7%, talált: C: 50,7, H: 5,9, N: 12,3%.

15. példa

3(2-Aminoetil)-N( 1 -metiletil)-1 H-indol-5-metánszulfonamid-maleinsav 2:3

a) N(1 -Metiletil)-4-nitro-fenil-metánszulfonamid

A 9a) példában leírt módon 5 g 4-nitro-feniI-metánszulfonilkloridot 5,63 ml izopropilaminnal reagállatunk és így 4,14 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 146—147 °C (etanolból átkristályoslta).

b) 4-Amino-N( 1 -metiletil)-fenil-metánszulfonamid

A 9b) példában leírt módon az a) példa szerinti terméket etanolban hidrogénezzük és 2,45 g cím szerinti terméket kapunk, amely izopropanolból átkristályosítva 105-107 °C-on olvad.

c) 4-Hidrazino-N-( 1 -metiletil)-fenil-metánszulfoníunid-hidroklorid

A 9c) példában leírt b) példa szerinti terméket diazotáljuk, redukáljuk és a cím szerinti terméket 1,5 g fehér por formájában kapjuk. Peijodátos titrálással a tisztaság 79%-osnak mutatkozik, Vékonyrétegkromatográfla (A), Rf= 0,36.

-101

d) 342-Amlnoetil)-N-(l -metiletil)-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleinsav 2:3

1,5 g c) pont szerinti termék és 0,7 g 4-klórbutanál* -dimetilacetál 35 ml vízzel készített elegyét 50 °Con 30 percig melegítjük. 0,97 g ammóniumacetátot adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat melegítjük. A szuszpenziót ezután 200 ml vízzel hígítjuk és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 3x50 ml etilacetáttal mossuk és a mosott anyagokat elkülönítjük. A vizes réteget 30 g szilárd káliumkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és az elegyet 4x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátriumszulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradék olajat kromatografáljuk (B), és a 0,2 g triptamin-származékot feloldjuk 5 ml etanolban és hozzáadunk 78,5 mg maleinsavat 5 ml etanolban oldva. Az oldatot szárazra pároljuk és így halványbarna gumiszerö'terméket kapunk, 3x5 ml izopropanollal eldörzsölve a cím szerinti terméket halványbama por formájában kapjuk 0,21 g mennyiségben. Olvadáspont: 150-152 °C.

Analízis a Ci₄H₂iN₃O₂S . 1,5 C₄H₄O₄ alapján számított: C: 51,2, H: 5,8, N: 9,0%, talált: C: 50,9, H: 5,9, N: 8,6%.

Vékonyrétegkromatográfiás analízis (H), Rf= 0,30.

16. példa

3-(2-Anúnoetil)-N-etil-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát-hemihidrát-dietiléter 10:10:5:1

a) 4-Amino-fenil-N-etil-metánszuIfonamid

4,35 g N-etil-4-nitro-fenil-metánszulfonamidot 125 ml meleg etanolban hozzáadunk 0,75 g, 50%-os vizes pép formájú 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátorhoz, melyet 25 ml etanolban előre redukálunk. A hidrogénezést atmoszférikus nyomáson végezzük. Az 1400 ml hidrogén felvétele 20 perc alatt fejeződik be. A szuszpenziót leszűrjük, a katalizátort 100 ml metanollal és 100 ml etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet bepároljuk és a mosással kapott anyag 2 g szürke szilárd anyag, melyet 120 ml izopropanolból kristályosítunk. A cím szerinti termék krémszínű mikrotűk formájában válik ki 1,48 g mennyiségben. Olvadáspont 161—164 °C.

b) N-EtiI-4-hidrazino-fenil-metánszulfonamid-hidroklorid

1,01 g nátriumnitrit 12 ml vízzel készített oldatát lassan hozzáadjuk —5 °C-on 3,14 g a) pont szerinti finoman porított termék 30 ml koncentrált sósavval készített, kevert szuszpenziójához és a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. A kapott elegyet —5 °C-on 15 percig keverjük, majd lassan hozzáadjuk 16,52 g ónklorid 30 ml koncentrált sósavval készített hideg, —5 °C-os, kevert oldatához és az oldat hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre kb. 1 óra alatt, majd a szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot éterrel mossuk. A cím szerinti terméket 2,06 g fehér, szilárd anyag formájában kapjuk, olvadáspont 169—170 °C.

c) 3-(2-Aminoetil)-N-etil-1 H-indol-5 -metánszulfonamid-maíeát-hemihidrát-dietiléter 10:10:5:1

0,425 g b) pont szerinti termék és 0,244 g 4-klórbutanál-dimetilacetál 20 ml 5:1 arányú etanol-víz eleggyel készített oldatát 50 °C-on 40 percig keverjük. 0,7394 g ammóniumacetátot adunk hozzá, majd az oldat pH-ját 4-re állítjuk be sósav hozzáadásával. A kapott oldatot 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt.

A halványbarna elegyet 200 ml vízzel hígítjuk és -3x100 ml etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot szilárd káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, majd 4x100 ml etilacetáttal extraháljuk. A termékeket magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd a szerves extraktumokat bepárolva 0,38 g barna habot kapunk, melyet kromatografálással tisztítunk (N). A triptamin-származékot halványbarna gumiszerű anyag formájában kapjuk, 0,1435 g mennyiségben. A 0,1435 g bázis 2 ml metanollal készített oldatát 0,05916 g maleinsav 2 ml metanollal készített oldatával kezeljük. A tiszta oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így halványbama gumiszerű terméket kapunk, melyet vízmentes dietiléterrel eldörzsölve 0,09 g krémszínű por keletkezik. Olvadáspont 139—142 °C. Vékonyrétegkromatográfia (H), Rf= 0,4.

Analízis a Ci₃H₁₉N₃O₂S . C₄H₄O₄ . 0,5H₂O . .0,1 C₄Hí₀O képlet alapján: számított: C: 50,5, H: 6,1, N: 10,2%, talált: C. 50,1, H: 5,8, N: 9,4%.

17, példa

3-(2-AminoetiI)-lH-indol-5-metánszulfönamid-hidroklorid

a) 4-Amino-fenil-metánszulfonamid

7.11 g 4-nitro-benil-metánszulfonamid és 1,4 g 5%-os palládiumoxid/csontszén 1,1 liter etanollal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. A reakció 2,5 liter hidrogén felvétele után befejeződik és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk 4,72 g szilárd anyag formájában. A mintát etanolból átkristályosítva analitikai tisztaságú anyagot kapunk. Olvadáspont 166 °C (gázfejlődés).

b) 4-Hidrazino-fenil-metánszulfonamid-hidroklorid

1.12 g nátriumnitrit 10 ml vízzel készített oldatát hozzácsepegtetjük keverés közben, 10 perc leforgása alatt 3 g a) szerinti termék 4,8 ml koncentrált sósavval készített pépjéhez 0—(—5)°C-on. Az elegyet lehűtjük -5 °C-ra és részletekben 10 perc alatt hozzáadjuk 5,02 g nátriumszulfit és 5 g nátriumacetát 40 ml vízzel készített intenzíven kevert oldatához 0— -(-5) °C-on. 20 perc elteltével az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni egy óra alatt, majd 75-80 °C-on egy óra hosszat melegítjük. Az oldatot leszűrjük és 5^2 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk, 80—85 C-on melegítjük, majd 28 ml további koncentrált sósavat adunk hozzá. Az oldatot , ezután lehűtjük, és a cím szerinti termék 2,15 g mennyiségben krémszerű szilárd formában válik ki, amelyet további tisztítás után használunk a következő lépésben.

Vékonyrétegkromatográfia (metanol és etilacetát 1:4 arányú elegyében): Rf= 0,6,0,9 (minor).

c) 3-(2-(1,3-Dihidro-i ,3-dioxo-2H-izoindol-2-íl)--etil]-lH-indol-5-metánszulfonamid

0,58 g 2-(4,4-dietoxibutil)-lH-izoindol-13(2H)-dion, 0,51 g b) pont szerinti termék és 20 ml 50%-os vizes ecetsav elegyét melegítjük és így sárga oldatot kapunk, melyet nitrogén atmoszférában 2 óra hosz11

-111 szat forralunk. Az elegyet lehűtjük és 5x25 ml etilacetáttal extraháltak. Az extraktumokat 3x30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárolva gumiszerű terméket kapunk, melyet éterrel eldörzsölve 0,57 g krémszínű szilárd anyag keletkezik. Ezt az anyagot etiiacetáttal eluálva kromatografáljuk és gumiszerű terméket kapunk, mely éterrel történő eldörzsölés hatására megszilárdul. 0,29 g kapott anyagot acetonból egy preparatio-rétegű lemezre viszünk fel (Merck Kieselgel 60 F254, 20x20 cm) és kétszer futtatjuk etilacetát és ciklohexán 1:1 arányú elegyével. A tiszta indol-származékot az álló fázisból Soxhlet extraktorban éterrel izoláljuk egy napon át. Az oldószer eltávolítása után gumiszerű terméket kapunk, melyet etiiacetáttal eldörzsölve a cím szerinti vegyület keletkezik krémszerű szilárd anyag formájában, 32 g mennyiségben. Olvadáspont 186—188 °C.

d) 3-(2-Aminoetil)-lH-indol-5-metánszulfonamid-hídroklorid

0,3 g c) pont szerinti terméket felveszünk 8 ml 38%-os etanolos metilamin oldatban, ezáltal tiszta sárga oldatot kapunk, melyet szobahőmérsékleten tartunk 3 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradék gumiszerű terméket 2x8 ml etanollal ismét bepároljuk, majd felvesszük 5 ml etanolban és leszűrjük. A szűrletet éteres hidrogénkloriddal kezeljük és 50 ml etiiacetáttal hígítjuk. A gumiszerű szilárd anyag elkülönül, ezt metanolból Preparativ rétegű lemezre visszük fel (Merck Kieselgel, 60 2x20 cm). Etilacetát, izopropanol víz és 0,88%-os ammónia 25:15:8:2 arányú elegyében futtatjuk. A szulfonamidot az álló fázisból 6x10 ml metanollal extraháljuk. A metanolos oldatot leszűrjük és gumiszerű anyaggá sűrítjük be. Ezt etilacetátban felvéve leszűrjük, a szilíciumoxidot eltávolítjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. A cím szerinti anyag 25 mg krémszerű, szilárd anyag formájában válik ki. Olvadáspont 237—139 °C (bomlik).

Analízis a Cj _t H, _s N₃O₂ S . HCI képlet alapján: számított: C: 45,6, H: 5,6, N: 14,5%, talált: C: 45,5, H: 5,6, N: 13,5%.

Vékonyrétegkromatográfiás analízis (L), Rf= 0,37.

18. példa

3-(2-Aminoe til)-1 H-indol-5 -metánszulfonamid -maleát

a) Fenilmetil-[2-[5-[(aminoszulfonil)-metil]-lH-indol-3-ii]-etil]-karbamát

1,38 g 17c) példa szerinti termék és 0,72 ml hidrazinhidrát 80 ml etanollal és 20 ml etiiacetáttal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és a kapott sárga szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet 2x30 ml telített káliumkarbonáttal mossuk és az oldószert lepároljuk. A nyers szabad bázist, amely a 17d) példa szerinti termékkel azonos, a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazzuk. A bázis 50 ml 2 n nátriumkarbonáttal készített szuszpenzióját 1 ml klórhangyasavbenzilészterrel kezeljük és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kapott szuszpenziót 4x30 ml etiiacetáttal extraháljuk és a szerves réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és így 1,7 g fekete olaj formájú nyers terméket kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk (N). 0,6 g olajat kapunk. 40 ml kloroformból átkristályosítva 0,4 g fehér, szilárd, cím szerinti termék keletkezik. Olvadáspont 74-75 °C.

b) 3-(2-Aminoetil)-l H-indol-5-metánszulfonamid-maleát

0,14 g a) pont szerinti terméket 10 ml metanolban hidrogénezünk 0,08 g, előre redukált, 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátoron, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot krornatografálással tisztítjuk (F). Olaj formájában kapjuk a triptamin-származékot 0,057 g mennyiségben, melyet 0,026 g maleinsav 5 ml etanollal és 1 ml metanollal készített oldatával kezelünk. Az oldószert lepároljuk, és a maradék olajat 2 ml abszolút etanolból kristályosítjuk. A cím szerinti terméket halványbama szilárd anyag formájában kapjuk 0,03 g mennyiségben. Olvadáspont 174—175 ’C.

Analízis a CiiH_l5N₃O₂S . C₄H₄0₄ képlet alapján:

számított: C: 48,8, H: 5,2, N: 11,4%, talált: C: 48,6, H: 5,2, N: 10,7%,

Vékonyrétegkromatográfia (L): Rf= 0β7.

19. példa

3-[2-(Metilamino)-etil]-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát

a) 4-[2-(3-cianopropiIidén)-hidrazino]-fenil-metánszulfonamid

032 g 17b) példa szerinti termék 2 ml vízzel készített sűrű szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük és hozzáadunk 0,26 g 3-cianopropanál-dimetilacetált, 1 ml metanolban oldva, majd hozzácsepegtetünk 5 csepp 2 n sósavat. Az elegyet még 3 óra hosszat keveijük, a kapott fehéres színű szilárd anyagot leszűijük, és vákuumban 20 °C-on szárítjuk. 0,31 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 175-176 ’C.

b) 3-(Cianometil)-l H-indol-5-metánszulfonamid

3,1 g a) pont szerinti tennék és 30 g polifoszforsavészter 60 ml kloroformmal készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt melegítjük 10 percig, majd jégre öntjük és 4x20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a kapott olajat kromatografálással tisztítjuk (G). 0,32 g_osárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 184—185 ’C.

c) 3-[2-(Metilamino)-etil]-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát

0,21 g b) pont szerinti terméket 20 ml 30 súly/ súly%-os etanolos metilamin-oldatban 0,4 g 10%-os, előre redukált palládiumoxid/csontszén katalizátoron (50%-os vizes pél) hidrogénezünk 10 ml etanolban, szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, 3 óra hosszat. A katalizátort „hyflo” szűrési segédanyag segítségével szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet olajjá kocnentráljuk. Krornatografálással (N) és (O) 0,18 g fehér szilárd szabad bázist kapunk. Ezt feloldjuk 10 ml forró etanolban, és hozzáadunk 0,1 g maleinsavat 3 ml etanolban oldva. 10 ml éter hozzáadásakor ködös oldatot kapunk. Hűtés hatására 75 mg cím szerinti krémszínű por ülepedik le. Olvadáspont 153— -154 ’C.

-121

Analízis a Ci₂Hi₇N₃O₂S . C4H4O4 képlet alapján:

számított: C: 50,4, H: 5,0,N: 11,0%, talált: C: 50,0, H: 5,4, N: 10,8%.

Vékonyrétegkiomatográfia (0): Rf= 0,27.

20. példa

3-[2-(Etilamino)-etil]-l H-indol-5-metán szulfonamid-hidroklorid-hemihidrát-etanol 5:5:2,5:1

0,32 g 19b) példa szerinti termék 30 ml 33 súly/ súly%-os etanolos etilaminnal készített oldatát 0,4 g, 50%-os vizes pép formájában levő, előre redukált 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátoron hidrogénezzük 10 ml etanolban, szobahőmérsékleten, egész éjjel, atmoszférikus nyomáson. A katalizátort „hyflo” segédanyag segítségével szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 0,30 g olajjá koncentráljuk. Kromatografálássál (O) a szabad bázist 0,28 g hab formájában kapjuk. 0,28 g triptamin-számiazék 10 ml abszolút etanollal és 10 ml metnaollal készített oldatát jeges hűtés közben etanolos hidrogén-kloriddal kezeljük, amíg a ρΗ= 1 értéket el nem éri és 20 ml étert adunk hozzá, majd a kapott szuszpenziót éjjel hűtőszekrényben hagyjuk. A cím szerinti vegyületet leszűrjük és 0,24 g fehér port kapunk. Olvadáspont 143-144 °C.

Analízis a C,₃H₎₉N₃O₂S . HC1 . 0,5H₂O . 0,2 C₂H₆O képlet alapján: számított: C: 47,9, H: 6,7, N; 12,5%, talált: C; 48,1, H: 6,3, N: 12,4%.

Vékonyrétegkromatográfiás analízis (0), Rf=0,48.

21. példa

3-[2-(Dimetilamino)-etil]-lH-indoI-5-metán-szulfonamid-hidroklorid-izopropanol 10:10:1,5

0,2 g 19b) példa szerinti termék 20 ml, 1:1 arányú metanol-dimetilamin eleggyel készített oldatát 0,4 g 50%-os vizes pép formájú, előre redukált, 10% palládiumoxidot tartalmazó csontszén katalizátoron hidrogénezzük 10 ml metanolban, szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 5 óra hosszat. A katalizátort „hyflo” szűrési segédanyag segítségével szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet olajjá koncentráljuk. Kromatografálással (B) triptamin-származékot kapunk 0,16 g fehér hab formájában. Etanolos hidrogén-kloridot csepegtetünk a jeges fürdőn lévő szabad bázis 4 ml izopropanollal készített hideg oldatához pH= 4 értékig, és a cím szerinti termék 0,14 g fehér por formájában csapódik ki. Olvadáspont 237—238 °C.

Analízis a Ci₃Hi₉N₃O₂S . HC1 . 0,15 C₃H₈O képlet alapján:

számított: C: 49,4, H: 6,5, N: 12,9%, talált: C: 49,1 ,H: 6,5, N: 12,6%.

Vékonyrétegkromatográfiás analízis (B), Rf= 0,23.

22. példa

N-Metil-3-[2-(metilamino)-etil]-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleinsav-etanol 10:10:1

0,9 g 2b) példa szerinti termék 20 ml vízmentes letrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 0,9 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A kapott szuszpenziót lehűtjük, jeges hűtés közben telített káliumkarbonát oldattal kezeljük, 3x25 ml metanollal extraháljuk és az extraktumot koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (K), és 0,37 g triptamin-származékot kapunk olaj formájában. Az olajat feloldjuk 5 ml abszolút etanolban és 2,6 ml 0,5 mólos etanolos maleinsavval kezeljük. Ragadós csapadék válik ki. Metanolt csepegtetünk hozzá, amíg tiszta oldatot nem kapunk, melyet azután csökkentett nyomáson bepárolunk. Kb. 1 ml térfogatú anyagot kapunk, amelyet kikristályosítunk, fehéres színű szilárd anyag formájában. Termelés 0,2 g, olvadáspont 123-124 °C.

Analízis aC,₃H₁₉N₃O₂S . C₄H₄O₄ .0,1 C₂H_e0 képlet alapján:

számított: C: 51,4, II: 5,9, N: 10,45%, talált C: 51,0, H: 5,8, N: 10,1%.

Vékonyrétegkromatográfiás analízis (K), Rf= 0,32.

23. példa

N-Metil-3-[2-(nietilamino)-etÍl]-lH-indol-5-metán25 szulfonamid

a) 0,25 g 6a) példa szerinti termék 3 ml kloroformmal készített oldatát hozzáadjuk 2,5 g polifoszforsavészter 2 ml kloroformmal készített oldatához és

-q az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben 5 percig. Az oldat sötét sárga színű lesz. Az oldatot ezután lehűtjük és 20 g jégre és 5 ml kloroformra öntjük és keverjük. A vizes fázist nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával pH= 8-ra állítjuk be és a szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteget 4x20 ml kloroformmal extraháljuk és az extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és 0,677 g nyers 3-klóretil-indolt kapunk világosbarna viszkózus olaj formájában, melyet a következő kísérlethez további tisztítás nélkül használunk fel.

Vékonyrétegkromatográfiás (P), Rf= 0,58 (major), Rf= 0,64 (minor).

b) N-Metil-3-[2-(nietiIamino)-etil]-lH-indol-5-metánszulfonamid

0,677 g a) pont szerinti terméket 25 ml 33%-os . etanolos metilamin oldatban felveszünk és az elegyet 4° acél autoklávban melegítjük 80 -90 °C-on 16 óra hosszat. A sötét sárga oldatot 1,25 g világosbarna olajjá koncentráljuk, melyet kromatografálunk (J) és 0,039 g cím szermti terméket kapunk halványsárga üveg formájában, mely NMR és vékonyrétegkromacn tográfiás vizsgálat szerint (L) a 22. példa szerinti termékkel azonos. Rf= 0,4.

24. példa

-(2-Aminoetil)-1 H-in dol-5 -me tánszulfon55 amid-szukcinát g 17. példa b) lépése szerinti termék és 6,23 g 4-klórbutanáI-dimetilacetál 270 ml etanollal és 53 inl vízzel készített elegyét 50 °C-on másfél óra hosszat keverjük. 8,69 g ammóniumacetátot adunk hozzá és a kapott tejet a forrás hőmérsékletéig me13

-131 legítjük és 3,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük és vákuumban kb. 30 ml-re bepároljuk. A narancsszínű maradékot 800 ml 5 n káliumkarbonát és 3x500 ml etilacetát között megosztjuk. Az egyesített szerves extraktumokat ezután 250 ml 5 n káliumkarbonáttal és 200 ml vízzel mossuk, a szerves oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék barna olajat kromatografáljuk (J) és barna olajat kapunk, amely lassan kristályosodik (2,12 g).

g fenti anyagot 25 ml fonásban lévő etanolban feloldunk, majd hozzáadjuk 0,22 g borostyánkősav 15 ml etanollal készített forró oldatához. A hűtés hatására kivált szilárd kristályokat leszűijük, 3x10 ml etanollal mossuk, vákuumban 35 °C-on 6 óra hosszat szárítjuk, és a cím szerinti szulfonamidot 1,18 g őzbama mikrokristályos anyag formájában kapjuk. Olvadáspont 230-231,5 °C (hab).

A termék NMR és vékonyrétegkromatográfiás analízise szerint azonosnak bizonyul a 17d) példa szerinti termékkel (1), Rf= 0,17.

25. példa

3-[2-(Metilamino)-etil]-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát egynegyed hidrát

a) 3-[2-(Fornii)amino)-etil]-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid

0,534 g le) példa szerinti szabad bázis és 0,211 g N-formilimidazol elegyét 30 ml száraz tetrahidrofuránban keverjük 30 percig. Az oldószert lepároljuk csökkentett nyomáson, majd a maradékot 50 ml kloroformmal és 50 ml 2 n sósavval kirázzuk. A vizes fázist 2 n nátriumhidroxiddal pH= 9-ig meglúgosítjuk és 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az összeöntött vizes extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványsárga gumiszerű terméket kapunk. Ezt kromatografáljuk (.1) és a cím szerinti terméket 0,35 g színtelen gumiszerű tennék formájában kapjuk.

Vékonyrétegkromatográfia (J), Rf= 0,81.

b) 3-[2-(metiIamino)-etil]-N-metiI-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát-egynegyed hidrát

0,77 g lítiumalumíniumhidrid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, kevert szuszpenzióját nitrogén áramban hozzáadjuk 0,3 g a) pont szerinti termék 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. A szuszpenziót 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 1 ml vizet adunk 9 ml tetrahidrofuránban a jéghideg elegyhez és a szuszpenziót „hylfo” szűrési segédanyagon keresztül leszűrjük. A szűrletet bepárolva halványsárga gumiszerű terméket kapunk, melyet kromatografálunk (J) és 0,15 g színtelen gumiszerű triptamin-származékot kapunk. Ezt feloldjuk 2 ml forró 2-propanolban és 0,062 g maleinsav 1 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Hűtés hatására a cím szerinti termék fehéres por formájában ülepszik le. (0,18 g). Olvadáspont 122—124 °C, a termék azonos a 22. példa termékével.

26. példa

3-[2-(Etilamino)-etil]-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid-kreatinin-kénsav 1:1:1

0,2 g 7. példa szerinti termék és 0,044 g acetaldehid elegyét 10 ml metanolban keverjük 15 percig. A halványsárga oldathoz 0,062 g nátriumcianobórhidridet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. 2 ml 2 n sósavat adunk hozzá és az oldat térfogatát kb. 2 ml-re csökkentjük csökkentett nyomáson történő bepárlással. 20 ml vizet adunk hozzá és az oldatot 25 ml etilacetáttal mossuk. A fázisokat választjuk és 5 g káliumkarbonátot adunk a vizes fázishoz, melyet ezután 2x25 ml etilacetáttal extrahálunk. A nátriumszulfát felett szárított, összeöntött szerves extraktumokat bepároljuk és így halványsárga gumiszerű terméket kapunk, melyet kromatografálunk (J), így 0,08 g színtelen gumiszerű anyag keletkezik. Ezt feloldjuk 0,5 ml vizet tartalmazó 4 ml etanolban és hozzáadunk 0,14 ml 2 mólos vizes oldatot, amely 1:1 arányban kreatinint és kénsavat tartalmaz. Hűtés hatására 0,089 g cím szerinti vegyület ülepszik le fehér por formájában. Olvadáspont: 197—198 °C.

Analízis a Ci₄H₂₁N₃O₂S . C₄H₇N₃0 . H₂SO₄ képlet alapján:

számított: C: 42,7, H: 6,0, N: 16,6%, talált: C: 42,6, H: 5,9, N: 16,5%.

Vékonyrétegkromatográfia (J): Rf= 0,37.

27. példa

3-{3-Aminopropil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid-hidroklorid-víz-éter 100:100:85:11

a) 2-(5,5 -Dimetoxipentil)-1 H-izoindol-13(2H)-dion

0,48 g káliumftálimid és 0,50 g 5-brómpentanal 3 ml száraz dimetilformamiddal készített elegyét 90 °C-on 5 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk lehűlni. A kapott sárga szuszpenziót ezután 30 ml víz és 3x30 ml etilacetát között megliígosítjuk. Az összeöntött szerves extraktumokat ezután nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék halványsárga olajat gyors-kromatografálással tisztítjuk (KieseIgei 9385, éter). 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont 34,5-37 °C.

b) 3-[3-(1,3-Dihidro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-propil]-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid

2,55 g a) pont szerinti termék és 2,50 g lb) példa szerinti termék 200 ml 10%-os vizes ecetsavVal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten fél óra hoszszat keverjük, majd egy és negyed óra hosszat keverjük visszafolyatási hőmérséldeten. A sárga gumiszerű szuszpenziót hagyjuk lehűlni, majd 3x200 ml etilacetáttal extraháljuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 3,59 g narancsszínű habot kapunk. Az anyagot a c) lépésben használjuk (C). 0,50 g habot kromatografálunk (G) és szennyezett szulfonamidot kapunk narancsszínű hab formájában, amely nem kristályosodik ki a szokásos szerves oldószerekből (0,14 g). Olvadáspont 58-66 °C.

Vékonyrétegkromatográfia: Rf= 0,37 (Q).

-141

c) 3-(3-Aminopropil)-N-metil-1 H-indol-5 -metánszulfonamid-hidroklorid-viz-éter 100:100:85:11 ml hidrazinhidrátot adunk 2,90 g b) lépés szerinti termék 90 ml etanollal készített, kevert és visszafolyató hűtő alatt melegített szuszpenziójához, és a keverést 3 óra hosszat folytatjuk. A lehűtött sárga szuszpenziót vákuumban bepároljuk, és a maradék szilárd, sárga anyagot 150 ml 2 n nátriumhidrogénkarbonát oldat és 3x150 ml etilacetátt között megosztjuk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,06 g sárga habot kapunk maradékként, melyet kromatografálunk (J) és így 0,45 g narancsszínű, gumiszerű terméket kapunk.

0,39 g fenti gumit feloldunk 5 ml abszolút etanolban és hozzáadunk 1 ml etanolos hidrogén-kloridot. A kevert oldatot kb. 80 ml száraz éterrel hígítjuk, és a kivált szilárd terméket leszűrjük, 4x15 ml vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot kb, 15 ml abszolút etanolból 3x újra kicsapjuk és így 0,085 g cím szerinti sót kapunk higroszkópos barna szilárd anyag formájában. Olvadáspont 212-215 °C. A termék lassan gumiszerűvé válik.

Vékonyrétegkromatográfia (J): Rf= 0,2.

Analízis a C₁₃H,»N₃O₂S . HCI .0,85 ÍI₂O . 0,11 C₄HiOO képlet alapján: számított: C: 47,3, H: 6,7, N: 12,3%, talált: C: 47,8, H: 6,7, N: 12,3%.

28. példa

FeniImetil-[2-[5-[[(metilamino)-szulfonil]-metilj-lH-indol-3-il]-etil]-karbamát mg 80%-os olajos nátriumhidridet hozzáadunk 150 mg 18a) példa szerinti termék kevert, jéggel hűtött, 3 ml száraz dimetil formamidos oldatához nitrogén áramban. A szuszpenziót szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd jéggel hűtjük. 0,03 ml metiljodidot adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keveijük. 3 óra múlva további 0,03 ml metiljodidot adunk hozzá. Az oldatot 30 ml víz és 4x20 ml etilacetát között megosztjuk. Az egyesített szerves extraktumokat bepároljuk. A maradékként kapott 140 mg barna olajat kromatografáljuk (E) és a cím szerinti kaibamátot kapjuk 16 mg barna olaj formájában. A termék NMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonosnak mutatkozik a 2b) példa szerinti termékkel (E) Rf= 0,35.

29. példa

3-(2-Aminoetil)-N-metil-1 H-indol-5 -metánszulfonamid (c eljárás)

0,1 g 5b) példa szerinti termék és 0,19 g kobaltkloridhexahidrát 5 ml etanollal készített oldatához 0,15 g nátriumbórhidridet adunk és a kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt melegítjük 1 óra hosszat. 10 ml 2 n sósavba öntjük, vékonyrétegkromatográfiásan (F) kimutatva az oldat az le) példa szerinti termékkel azonos komponenseket tartalmaz, Rf= 0,26.

30. példa

N-Metil-3-[2-{fenilmetilidénamino)-etil]-lH-indol-5-metánszulfonamid-víz-éter 4:1:1

0,536 g le) példa szerinti szabad bázis és 0,232 g benzaldehid és 3 g SA molekulaszita elegyét 20 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszat. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten egy óra hosszat keveijük és „hyflo”-n keresztül leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 25 ml éterrel eldörzsöljük, 0,6 g fehér színű, por formájú, cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 130—132 °C.

Analízis a Ci₉H_2lN₃O₂S . 0,25 H₂O . 0,25 C₄H,0Ö képlet alapján: számított: C: 63,5, H: 6,4,N: 11,1%, talált: C: 63,4, H: 6,0, N: 11,1%.

Gyógyszerkészítési példák

Tabletta

A tablettákat normális módszerrel, például nedves granulálással vagy közvetlen sajtolással állíthatjuk elő,

A) közvetlen sajtolás mg/tabletta

Hatóanyag 10,0

Mikrokristályos cellulóz USP 188,5

Magnéziumsztearát BP 1,5

Préselt súly 200,0

A hatóanyagot megfelelő szitán keresztül átszitáljuk, összekeveijük a segédanyagokkal és 7 ml átmérőjű nyomófej alkalmazásával préseljük.

Más vastagságú tablettákat is előállíthatunk, hogyha a préselési súlyt megváltoztatjuk és megfelelő nyomófejet alkalmazunk.

B) Nedves granulálás mg/tabletta

Hatóanyag 10,0

Laktóz BP 143,5

Keményítő BP 30,0

Előkocsonyásított kukoricakeményítő BP 15,0

Magnéziumsztearát BP 1,5

Préselt súly 200,0

A hatóanyagot megfelelő szitán keresztül átszitáljuk, összekeveijük laktózzal, keményítővel és előre kocsonyásított kukoricakeményítővel. Megfelelő térfogatú tisztított vizet adunk hozzá, és a porokat granuláljuk. Szárítás után a granulátumot átszitáljuk és összekeveijük magnéziumsztearáttal. A granulátumot ezután 7 ml átmérőjű nyomófej segítségével tablettákká préseljük.

C) Szájon át történő adagoláshoz mg/tabletta

Hatóanyag 10,0

Laktóz BP 86,8

Szacharóz BP 86,7

Hidroxipropil-metilcellulóz 15,0

Magnéziumsztearát BP 1,5

Préselt súly 200,0

A hatóanyagot megfelelő szitán átszitáljuk, összekeverjük laktózzal, szacharózzal, és hidroxipropil-metilcellulózzal. Megfelelő térfogatú tisztított vizet adunk hozzá és a porokat granuláljuk. Szárítás után a granulátumot szitáljuk, és összekeveijük magnéziumsztearáttal. A granulátumot ezután tablettákká

-151 préseljük, megfelelő nyomófej segítségével. A tablettákat filmbevonattal is elláthatjuk megfelelő filmképző anyaggal, pl. hídroxipropil-metilcellulóz alkalmazásával, ismert technika segítségével. A tablettákat cukorral is bevonhatjuk.

Kapszula mg/kapszula

Hatóanyag 10,0

Keményítő 1500* 89,0

Magnéziumsztearát BP 1,0

Töltó'súly 100,0 *Közvetlenül sajtolható keményítő

A hatóanyagot átszitáljuk és összekeverjük a segédanyagokkal. A keveréket 2-es méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük megfelelő gépezet segítségével. Más dózisokat is előállíthatunk, ha a töltősúlyt változtatjuk és ha a szükség esetén a kapszula méretét is megváltoztatjuk.

Szirup mg/5 ml dózis

Hatóanyag 10,0

Szacharóz BP 2750,0

Glicerin BP 500,0

Puffer: ízesítő, színező, tartósító szükség szerint Desztillált víz 5,0 ml

A hatóanyagot, a puffért, az ízesítő és színezőanyagot, valamint a tartósít óanyagot kis mennyiségű vízben feloldjuk és glicerint adunk hozzá. A víz maradékát felmelegítjük, hogy a szacharóz feloldódjon, majd lehűtjük. A két oldatot egyesítjük és megfelelő térfogatúvá alakítjuk, majd összekeveijük. A szirupot szűréssel tisztítjuk.

Kúp

Hatóanyag 10,0 mg

Witepsol Η 15* 1,0 g-ig *Adeps Solidus Ph. Eur bejegyzett terméke

A hatóanyag olvasztott Witepsollal készített szuszpenzióját állítjuk elő és megfelelő gépezettel 1 g méretű kúpformákba töltjük.

Intravénás adagolásra alkalmas injekció súly/térfogat%

Hatóanyag 0,2

Ndtriumklorid BP szükség szerint

Injekciós víz 100,00-ig

Az oldat tónusának beállítására nátriumkloridot adhatunk hozzá és a pH-t savval vagy lúggal állíthatjuk be úgy, hogy optimális stabilitást éljünk el és/vagy megkönnyítsük a hatóanyag feloldódását.

Megfelelő puffersókat is használhatunk. Az oldatot előállítjuk, tisztítjuk, megfelelő méretű ampullákba töltjük, melyeket leforrasztunk. Az injekciót úgy sterilizáljuk, hogy megfelelő ciklus alkalmazásával autoklávban melegítjük. Az oldatot szűréssel is sterilizálhatjuk és akkor steril ampullákba töltjük aszeptikus feltételek mellett. Az oldatot inért nitrogén atmoszférában vagy más megfelelő gáz atmoszférában tölthetjük.

Inhaláló készülék

A hatóanyagot mikronizáljuk (Micronizáló bejegyzett védjegy) folyékony energiát alkalmazó malomban, így finom részecskéjű anyagot kapunk, mielőtt összekevernénk a tablettázásí minőségű laktózzal, egy nagy energiájú keverőben. A porkeveréket 3-as számú keményzselatin kapszulákba töltjük megfelelő kapszulázó géppel. A készülék tartalmát por inhaláló segítségével, például Glaxo Rotahaler (védjegy) adagoljuk.

Mért dózisú nyomás alatt lévő aeroszol mg/mért dózis dobozonként mikronizált hatóanyag 0,500 120,0 mg olajsav BP 0,050 12,0 mg triídórfluormetán BP 22,250 5,34 mg diklórfluormetán BP 62,2 14,92 g

A hatóanyagot folyékony energiát használó malomban finom részecskenagyságúra mikronizáljuk, az olajsavat összekeveijük a triklórfluormetánnal 10—15 °C-on és a porított gyógyszert nagy nyírású keverővei az oldattal összekeveijük. A szuszpenziót alumínium aeroszol dobozokba méijük és 85 mg-ot mérő szelepet helyezünk rájuk, majd a diklórdifluormetánt nyomás alatt töltjük be a szelepeken keresztül.

A fenti példákban a hatóanyag előnyösen 3-(2-aminoetil)-N-metil-1 H-indol-5-metánszulfonamid, amely fiziológiailag eflgoadható sója, például hidrokloridja vagy szukcinátja formájában lehet.

Claims (14)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol

   Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos alkenil-, fenii-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-, vagy 5—7 ‘-szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport és

   R₃ jelentése hidrogénatom,

   R₄ és R₅ azonos vagy különböző lehet és jelentésük lehet hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt fenil-(l— 4 szénatomos)-alkilidén-csoportot képezhet és

   Alk jelentése két vagy három szénatomot tartalmazó alkilénlánc — vagy fiziológiailag elfogadható sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R,,

   R₂, R₃ és Alk jelentése a fenti és Q jelentése -NR₄R₅ — ahol R₄ és R₅ jelentése a fenti— vagy védett aminocsoport, előnyösen ftalimidocsoport vagy lehasadó vagy kilépő csoport, előnyösen halogénatom — ciklizálunk, vagy

   b) egy (V) általános képletű vegyületet — ahol R_t,

   R₂, R₃ és Alk jelentése a fenti és Y könnyen helyettesíthető csoport, előnyösen halogénatom — egy R₄R₅NH általános képletű vegyülettel — ahol R^ és R_s jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy

   c) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R₂,

   R₃ jelentése a fenti és W jelentése AlkNH₂ csoporttá redukálható AlkN0₂ vagy (CH₂)_XCHR₇-CN általános képletű csoport, x jelentése 0 vagy 1, R₇ hidrogénatom vagy metilcsoport és Alk jelentése a fenti — adott esetben R₄R₅NH jelenlétében redukálunk, vagy

   d) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R_t,

   R₂, R₃ jelentése a fenti, vagy sóját (IV) általános képletű vegyülettel — ahol Alk jelentése a fenti és Q jelentése a fenti — vagy sójával vagy védett származékával reagáitatjuk, és a kapott (II) általános képletű vegyületet - ahol R₁₍ R₂, R₃, Alk és Q jelentése a fenti - izolálás nélkül ciklizáljuk, és adott és/vagy kívánt esetben az így kapott vegyületet a következő lépésnek vagy lépéseknek vetjük alá:

   -161

   196.752

   i) kívánt esetben a kapott R,, R₂₎ R, és/vagy R_s helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, vagy védett származékát 5 . alkilezzük vagy fenil-alkilidénszármazékká alakítjuk, ii) adott esetben bármelyik védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk és/vagy iü) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját fiziológiailag elfogadható sójává vagy szolvátjává alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol R_t jelentése hidrogénatom, vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, vagy 1—3 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos alkenil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot 15 tartal/nazófenil-alkilcsoport és R₃, R₄, R_s jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy a fiziológiailag elfogadható sója vagy szolvátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bánnelyike szerinti 20 eljárás R₃ és R_s helyén hidrogénatomot tartalmazó (í) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szernti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol R₄ 25 és R₅ azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiin- βθ dulási anyagokat alkalmazunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol R₍ jelentése hidrogénatom, vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenil- vagy 1—2 szén- 35 atomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkilcsoport,

   R₃ jelentése lűdrogénatom és R₄ és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport — vagy fiziológiailag elfogadható sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jelleme zve, hogy megfelelően helyettesített 40 kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek — ahol Rj jelentése hidrogénatom, vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése 1-3 szénatomos alkil-, vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom,

   R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport — vagy fiziológiailag elfogadható sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kündulási anyagokat alkalmazunk. c,q
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2-(metilamino)-etil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid, 3-(2-aminoetil)-N,N-dimetiI-lH-indol-5-metánszulfonamid vagy 3-(2-aminoetil)-N-(2-propenil)-lH-indol-5-metánszulfonamid vagy fiziológiailag elfogadható sója vagy szolvátja előállítására, azzal jellemezve, 55 hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2-aminoetil)-N-metil-lH-indol-5-metán-szulfonamid vagy fiziológiailag elfogadható sója vagy szolvátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
9. 9. Az 1—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek hidrokloridja, hidrobromidja, szulfátja, fumarátja, maleátja vagy szukcinátja előállítására, azzal jellemezv e , hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2-aminoetil)-N-metil-lH-indoÍ-5-metánszulfonamid-bidrokjorid vagy 3-(2-aminoetil)-N-metiI-lH-indol-5-metánszulfonamid-szukcinát előállítására, azzal j e 11 em e z v e, hogy megfelelően helyettesített kündulási anyagokat alkalmazunk.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az a reakciót vizes szerves oldószerben 20 200 °C-on végezzük.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) eljárásnál a reakciót vizes szerves oldószerben -10 - +150 °C között végezzük
13. 13. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy ha

    i) W jelentése -AIk-NO₂ vagy (CI1₂)_XCII -CN általános képletű csoport és x jelentése 0 vagy 1. R₇ hidrogénatom vagy metilcsoport cs Alk jelentése a fenti — akkor szerves oldószerben 10 50 C-on adott esetben hordozót tartalmazó fémkatalizátor, előnyösen Raney-nikkel vagy nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezzük a (VI) általános képletű vegyületet, vagy ii) ha a (VI) általános képletű vegyületben W jelentése -AlkNOi általános kcpletű csoport, amelyben Alk jelentése a fenti, a vegyületet alkálifém vágj’ alkáliföldfém-bórhidriddel vagy cianobórhidriddel kezeljük alkoholban 10-100 °C-on, vagy iii) ha a (VI) általános képletű vegyületben W jelentése AlkNO₂ általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése a fenti, a vegyületet fémhidrid oldószeres oldatával kezeljük -10 - 100 C-on vagy iv) ha a (VI általános képletben W (CH₂)_XCHR₇-NH csoportot jelent — ahol x és R₇ jelentése a fenti — akkor a vegyületet katalitikusán hidrogénnel, nemesfém katalizátor vagy inért hordozó, adott esetben NHR₄R_s amin jelenlétében vagy lítiumalumíniumhidríddel redukáljuk.
14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját - ahol Rj, R₂, R₃, Alk, R₄ és R₅ jelentése az 1. igénypontban megadott — a szokásos gyógyászati hordozókkal vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.