SE458446B - 3-aminoalkyl-1h-indol-5-alkansulfonamider, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

1 ~'4ss 446 2 l een där A betecknar en alkylenkeaja innenällanae 2-5 kolatomer, vilken kedja kan vara osubstituerad eller vara substituerad med högst två C1_3-alkylgrupper; - samt fysíologiskt godtagbara salter och solvat (t-ex. hydrat) därav.

Uppfinningen omfattar alla optiska isomerer av föreningarna med den allmänna formeln I samt blandningar därav, inklusive de racemiska blandningarna därav.

Alkylgrupperna i den allmänna formeln I kan vara rakkedjiga eller förgrenade alkylgrupper innehållande 1-3 kolatomer. Symbolen R1 kan beteckna en dylik alkylgrupp innehållande 1-6 kolatomer, företrädesvis 1-3 kolatomer. Såsom exempel på dylika alkylgrupper kan man nämna metyl, etyl, propyl och isopropyl. Alkenylgrupperna innehåller företrädesvis 3 eller 4 kolatomer, och såsom exempel kan man nämna propenyl och butenyl. När R1 eller R2 betecknar en alke- nylgrupp, måste dubbelbindningen däri naturligtvis vara skild från kväveatomen med minst en metylengrupp. Cykloalkylgrupperna inne- håller företrädesvis 5 eller 6 kolatomer, och såsom exempel kan man nämna cyklopentyl och cyklohexyl. Alkyldelarna i fenylalkyl- grupperna innehåller företrädesvis 1 eller 2 kolatomer, såsom i bensyl och fenetyl.

Det föredrages att minst av symbolerna R1 och R2 i den all- männa formeln I betecknar väte.

Symbolen A är företrädesvis en osubstituerad alkylenkedja innehållande 2-5 kolatomer, särskilt 2 eller 3 kolatomer. Symbo- len Alk är företrädesvis en osubstituerad alkylenkedja, särskilt en osubstituerad alkylenkedja innehållande 2 kolatomer.

En föredragen klass av föreningar med den allmänna formeln I är de föreningar, där R betecknar en väteatom eller en C alkylgrupp, och R2 betecknar en väteatom, en C en fenyl-C1_4-alkylgrupp. 1-s' 1_3-alkylgrupp eller En annan föredragen klass av föreningar med formel I är de föreningar, där A betecknar gruppen -CHZCHZ-_ En annan föredragen klass av föreningar är de föreningar med formel I, där symbolerna R3 och R4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp.

En föredragen klass av föreningar inom ramen.för den all- männa formeln I är föreningar med den allmänna formeln 458 446 3 (CH ) Nk R R1aR2aNS02(CH2) 2 2 3a 4a (Ia) N H där Rïa betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp; där Rza betecknar en väteatom, en C1_3-alkylgrupp eller en fenyl- C1_2-alkylgrupp; där R3a och R4 en väteatom, en metylgrupp eller en etylgrupp; ochdär n betecknar 2 eller 3; samt fyiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) därav. a, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar En särskilt föredragen klass av föreningar enligt uppfinning- en är föreningar med den allmänna formeln i R1bNas02 (caz) 2 (CHZ) 2NR3bR4b (Ib) N H där R1b betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp; och där R3b och R4b, som kan vara lika eller olika, vardera beteck- nar en väteatom, en metylgrupp eller en etylgrupp; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) därav.

I föreningarna med formel Ib föredrages det att det totala antalet kolatomer 1 R3b och Rqb icke överstiger två, och allra helst betecknar var och en av symbolerna R3b och R4b en metylgrupp.

Föredragna föreningar enligt uppfinningen är följande: 3-[ï-(etylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-etansnlfonamid;- N-metyl-3-Å2-(metylamino)etyl]-1H-indoleâ-etansulfonamid; 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-etansulfonamíd; 3-[2-(dimetylamino)etyl]-1H-indol-5-etansulfonamid; 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-etansulfonamid; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) av dessa föreningar. _ Lämpliga, fysiologiskt godtagbara salter av indolen med den allmänna formeln I innefattar syraadditionssalter bildade med or- ganiska eller oorganiska syror, t.ex. hydroklorider, hydrobromider, '458 446 4 sulfater, fumarater, maleater och succinater. Andra salter kan vara användbara vid framställningen av föreningarna med den all- männa formeln I, t.ex. kreatinin-sulfat-addukter och oxalater.

Det bör inses att uppfinningen omfattar även andra fysiolo- giskt godtagbara ekvivalenter av föreningarna med formel I, dvs. fysiologiskt godtagbara föreningar som omvandlas in vivo till moderföreningen. Såsom exempel på dylika ekvivalenter kan man nämna fysiologiskt godtagbara, labila N-acylderivat, såsom N-acyl- derivatet.

Föreningarna enligt uppfinningen sammandrager selektivt halsartären hos bedövade hundar, under det att de har en försumbar inverkan på blodtrycket.

Den selektiva kärlsammandragande verkan av föreningarna enligt uppfinningen har påvisats in vitro.

Föreningarna enligt uppfinningen är användbara vid behandling av smärta beroende på utvidgning av kärlen i hjärnan, särskilt migrän och "cluster headache".

Särskilt de ovan angivna föreningarna med formeln Ib har visat sig vara mycket selektiva kärlsammandragande medel och ha en ytterst kraftig verkan. Föreningarna med den allmänna formeln Ib absorberas snabbt från mag-tarmkanalen, och de är lämpliga att administrera oralt eller rektalt. Föreningarna med formeln Ib upp- visar inga giftiga eller oönskade verkningar hos råttor i doser upp till 6 mg/kg. Föreningarna med formeln Ib har ingen nämnvärd inverkan på blodtrycket eller hjärtats hastighet och ingen nämn- värd sammandragande verkan på luftrören i lungorna i de doser vid vilka föreningarna är verksamma för behandling av migrän.

Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition avsedd för medicinsk användning, vilken innefattar minst en förening med formel I eller ett fysiologiskt godtagbar salt eller solvat (t.ex. hydrat) därav och är framställd för administrering enligt någon lämplig metod. Dylika kompositioner kan beredas på vanligt sätt med användning av en eller flera farmaceutiskt godtagbara bänare eller utdrygningsmedel. t Föreningarna enligt'uppfinningen kan sålunda beredas för oral, buckal, parenteral eller rektal administrering eller i en form lämpad för administrering genom inhalering eller inblåsning.

Kompositioner avsedda för oral administrering föredrages.

För oral administrering kan de farmaceutiska kompositionerna ha formen av t.ex. tabletter eller kapslar framställda på vanligt 458 446 5 sätt med hjälp av farmaceutiskt godtagbara utdrygningsmedel, såsom bindemedel (t.ex. förgelatinerad majsstärkelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroxipropylmetylcellulosa); fyllmedel (t.ex. laktos, mikro- kristallin cellulosa eller kalciumvätefosfat); smörjmedel (t.ex. magnesiumstearat, talk eller kiseldioxid); desintegreringsmedel (t.ex. potatisstärkelse, natriumstärkelseglykolat eller krosskar- mellos); eller vätmedel (t.ex. natriumlaurylsulfat). Tabletterna kan beläggas enligt välkända metoder. Flytande preparat för oral administrering kan ha formen av t.ex. lösningar, siraper eller suspensioner, eller de kan framställas såsom en torr produkt avsedd att rekonstitueras med vatten eller annan lämplig bärare före använd- ning. Dylika flytande preparat kan framställas på vanligt sätt med hjälp av farmaceutiskt godtagbara tillsatsmedel, såsom suspende- ringsmedel (t.ex. sorbitolsirap, cellulosaderivat, t.ex. hydroxi- propylmetylcellulosa, eller hydrerade ätliga fetter); emulgerings- medel (t.ex. lecitin eller akacia); icke-vattenhaltiga bärare (t. ex. mandelolja, oljiga estrar, etylalkohol eller fraktionerade vegetabiliska oljor); och konserveringsmedel (t.ex. metyl- eller propyl-p-hydroxibensoat eller sorbinsyra). De flytande preparaten kan också vid behov innehålla vanliga buffertar, smakämnen, färg- ämnen och sötningsmedel.

För buckal administrering kan kompositionerna ha formen av tabletter eller små kakor framställda på vanligt sätt.

Föreningarna enligt uppfinningen kan även beredas för paren- teral administrering genom injicering, t.ex. genom injicering av en enda dos eller genom kontinuerlig infusion. Kompositioner av- sedda att injiceras kan ha formen av enhetsdoser i exempelvis am- puller,~eller man kan använda flerdosbehållare innehållande ett tillsatt konserveringsmedel. Kompositionerna kan ha sådana former som suspensioner, lösningar eller emulsioner i oljiga eller vatten- haltiga bärare, och de kan innehålla beredningsmedel, såsom suspen- deringsmedel, stabiliseringsmedel, dispergeringsmedel och/eller medel förfireglering av lösningens osmotiska tryck. Alternativt kan den aktiva bestândsdelen föreligga i form av ett pulver, vilket före användning rekonstitueras med en lämplig bärare, t.ex. sterilt pyrogenfritt vatten.

Föreningarna enligt uppfinningen kan också användas i rekta- la kompositioner, såsom suppositorier eller retentionslavemang, t.ex. innehållande konventionella suppositoriebaser, såsom kakao- smör eller andra glycerider 458 446 6 För administrering genom inhalering användes föreningarna en- ligt uppfinningen lämpligen i_form av en inhalationsaerosol i en tryekbehållere, vilken även innehåller ett lämpligt drivmedel díklordifluormetan, triklorfluørmetan, oxid eller någon annan lämplig gas. delningsapparat. , såsom diklortetrafluoretan, koldi- Man kan även använda en finför- Vid användning av en aerosolbehållare under tryck kan en doseringsenhet administreras med hjälp av en ventil som ger en uppmätt mängd. Man kan även framställa kapslar och patroner av exempelvis gelatin avsedda att användas i en inhalator eller in- sufflator. Dessa kapslar och patroner kan innehålla en pulverbland- ning av en förening enligt uppfinningen och en lämplig pulverbas, såsom laktos eller stärkelse.

En lämplig dos av föreningarna enligt uppfinningen för oral, parenteral, rektal eller buckal administrering till människor (med en genomsnittlig kroppsvikt av t.ex. ca 70 kg) för behandling av migrän är 0,1-100 mg aktiv beståndsdel per enhetsdos, som kan ad- ministreras t.ex. 1-4 gånger per dygn. Det bör inses att det kan vara nödvändigt att på lämpligt sätt variera dosen beroende på patientens ålder och kroppsvikt och på allvarligheten av det till- stånd som behandlas.

En enhetsdos för oral administrering innehåller företrädesvis 2-50 mg aktiv beståndsdel. En enhetsdos för parenteral administre- ring innehåller företrädesvis 0,2-5 mg aktiv beståndsdel.

Aerosolkompositioner administreras företrädesvis på sådant sätt, att varje uppmätt dos eller "puff" från en aerosolbehållare under tryck innehåller 0,2-2 mg av en förening enligt uppfinningen.

Varje dos som administreras via en kapsel eller patron i en insuff- lator eller inhalator innehåller företrädesvis 0,2-20 mg förening enligt uppfinningen. Den totala dygnsdosen vid är från 1 mg till 100 mg. av en inhalering Administrering kan genomföras flera gång- er per dygn, t.ex. 2-8 gånger, varvid man varje gång ger t.ex. 1, 2 eller 3 doser. 0m,så önskas kan föreningarna enligt uppfinningen administre- ras i kombination med en eller flera andra terapeutiska medel , såsom analgetika, antiinflammatoriska medel och anti-nauseanter.

Föreningarna med den allmänna formeln I och fysiologiskt god- tagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) därav kan framställas en- ligt de nedan beskrivna metoderna. har symbolerna R1, R I de nedan angivna formlerna 2, R3, R4, A och Alk samma betydelser som i den allmänna formeln I om inget annat anges_ 458 446 7 (A) Föreningarna med den allmänna formeln I kan framställas genom ringslutning av föreningar med den allmänna formeln RlR2NS02A (II) NHN=CHCH2AlkQ där Q betecknar gruppen NR3R4 eller ett skyddat derivat därav eller en avspjälkbar grupp, såsom en halogenatom (t.ex. klor eller brom) eller en acyloxigrupp härrörande från en karboxylsyra eller en sulfonsyra, såsom en acetoxigrupp, en kloracetoxigrupp, en diklor- acetoxigrupp, en trifluoracetoxigrupp, en p-nitrobensoyloxigrupp, en p-toluensulfonyloxigrupp eller en metansulfonyloxigrupp.

Reaktionen kan lämpligen genomföras i vattenhaltiga eller icke-vattenhaltiga reaktionsmedier och vid temperaturer från 20 till 200°C, företrädesvis från 50 till 125°C.

Särskilt lämpliga utföringsformer av detta förfarande be- skrives nedan.

När Q betecknar gruppen NRBR4 (eller ett skyddat derivat därav), genomföras förfarandet lämpligen i närvaro av polyfosfat- ester i ett reaktionsmedium som kan innehålla ett eller flera or- ganiska lösningsmedel, företrädesvis halogenerade kolväten, såsom kloroform, diklormetan, dikloretan, diklordifluormetan eller bland- ningar därav. Polyfosfatester är en blandning av estrar som kan framställas utgående från fosforpentoxid, dietyleter och kloroform enligt den metod som beskrives i 'Reagents for Organic Synthesis", (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967).

Alternativt kan ringslutningen genomföras i ett vattenhal- tigt eller icke-vattenhaltigt reaktionsmedium i närvaro av en sur katalysator. När ett vattenhaltigt medium användes, kan detta ut- göras av ett vattenhaltigt organiska lösningsmedel, såsom en vat- tenhaltigfialkohol (t.ex. metanol, etanol eller isopropanol) eller en vattenhaltig eter (t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran), eller en blandning av dylika lösningsmedel, och den sura katalysatorn kan t.ex. vara en oorganisk syra, såsom koncentrerad saltsyra el- ler svavelsyra, eller en organisk syra, såsom ättiksyra. I nâgra fall kan den sura katalysatorn också funktionera såsom reaktions- lösningsmedel. ~.'458 446 _ a f: _ I ett vattenfritt reaktionsmedium, vilket kan innefatta en eller flera alkoholer eller etrar (t.ex. sådana som ovan har an- givits) eller estrar (t.ex. etylacetat), utgöres den sura kataly- satorn vanligen av en Lewis-syra, såsom bortrifluorid, zinkklorid eller magnesiumklorid.

När Q betecknar en avspjälkbar grupp, såsom en klor- eller bromatom, kan reaktionen genomföras i ett vattenhaltigt organiskt' lösningsmedel, såsom en vattenhaltig alkohol (t.ex. metanol, eta- nol eller isopropanol) eller en vattenhaltig eter (t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran), i frånvaro av en oorganisk sur katalysator, lämpligen vid en temperatur av 20-200°C, företrädesvis 50-125°C.

Detta förfarande resulterar i bildning av en förening med den allmänna formeln I, där både R3 och R4 betecknar väte.

Enligt en särskild utföringsform av detta förfarande kan före- ningar med den allmänna formeln I framställas direkt genom att en förening med den allmänna formeln RlR2NS02A (III) NHNH2 eller ett salt (t.ex. hydrokloriden) därav, omsättes med en före- ning med formeln OHCCHZAIRQ (där Q har den ovan angivna betydelsen) eller ett salt eller skyd- dat derivat därav (såsom en acetal, t.ex. en dialkylaçetal eller cyklisk acetal, t.ex. bildad med ett lämpligt alkylortoformiat eller en diol, eller skyddad såsom ett bisulfit-additionskomplex).

Härvid användes de betingelser som ovan har angivits för ringslut- ning av en förening med den allmänna formeln II (The Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson, p. 488 - Wiley 1982). Vid denna utförings- form kan föreningar med den allmänna formeln II bildas såsom mel- lanprodukter, och dessa kan antingen isoleras före ringslutningen eller omsättas in situ till bildning av de önskade föreningarna med den allmänna formeln I.

Föreningar med den allmänna formeln II kan eventuellt isole- ras såsom mellanprodukter genom att en förening med formeln III, eller ett salt eller skyddat derivat därav, omsättes med en förening 458 446 _ 9 med formel IV, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom en vattenhaltig alkohol (t.ex. metanol) eller en vattenhaltig eter (t.ex. dioxan), vid en tempera- tur av t.ex. 2o-3o°c. användes, kan det vara nödvändigt att genomföra reaktionen i när- Om en acetal av en förening med formeln IV varo av en syra, t.ex. ättiksyra eller saltsyra.

Föreningarna med den allmänna formeln III är nya föreningar, som-' 4. kan framställas enligt vanliga metoder för framställning av en hydrazin, t.ex. reduktion av motsvarande nitroförening genom katalytisk hydrering till bildning av aminoderivatet, vilket om- sättes med natriumnitrit i närvaro av en mineralsyra (t.ex. salt- syra) till bildning av ett diazoniumsalt, som sedan reduceras, t.ex. med tenn(II)klorid, till den önskade hydrazinen med formel III.

(B) allmänna formeln I genom att en förening med den allmänna formeln J _H Enligt en annan metod framställes föreningar med den R R NSO A Alkï 1 2 2 \\ (V) (där Y är en grupp som är lätt att förtränga) eller ett skyddat de- rivat därav, omsättes med en förening med formeln R3R4NH.

Denna förträngningsreaktion kan lämpligen genomföras med de föreningar med den allmänna formeln V, där Y betecknar en halogen- atom (t.ex. klor, brom eller jod); en grupp 0R5, där OR5 t.ex. är en acyloxigrupp (vilken kan härröra från en karboxylsyra eller en sulfonsyra), såsom en acetoxi-, kloracetoxi-, dikloracetoxi-, tri- fluoracetoxi-, p-nitrobensoyloxi-, p-toluensulfonyloxi- eller me- tansulfonyloxigrupp; eller en grupp NR'R"R“' , där R', R" och R"', som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en C1_3-alkylgrupp, och E betecknar en anjon, såsom en halidjon, t.ex. en klorid-, bro- mid- eller jodidjon.

Förträngningesreaktionen kan lämpligen genomföras i ett inert organiskt lösningsmedel (eventuellt i närvaro av vatten). Såsom exempel på dylika lösningsmedel kan man nämna alkoholer, t.ex. eta- nol; cykliska etrar, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran; acykliska etrar, t.ex. dietyleter; estrar, t.ex. etylacetat; amider, t.ex.

N,N-dimetylformamid; och ketoner, t.ex. aceton, metyletylketon 1'45s 446 10 eller metylisobutylketon. Förfarandet kan genomföras vid en tempe- ratur mellan -10°C och +150°C, företrädesvis vid en temperatur av 20-5o°c.

De föreningar med formel V, där Y betecknar en halogenatom, kan framställas genom-att en hydrazin med formel III omsättes med en aldehyd (eller ett skyddat derivat därav) med formeln IV, där Q betecknar en halogenatom, i en vattenhaltig alkohol (t.ex. meta- nol) eller en vattenhaltig eter (t.ex. dioxan) innehållande en syra (t.ex. ättiksyra eller saltsyra); eller genom att en förening med den allmänna formeln V, där Y betecknar en hydroxigrupp, omsät- tes med en lämplig fosfortrihalid eller med N-bromsuccinimid och trifenylfosfin i tetrahydrofuran.

Alkohol-mellanprodukten, där Y är en hydroxigrupp, kan också användas för att framställa föreningar med formeln V, där Y är en grupp ORS, varvid man genomför acylering med lämliga aktiverade föreningar (t.ex. en anhydrid eller sulfo- nylklorid) enligt konventionella metoder. Alkohol-mellanprodukten kan framställas genom att man under standardbetingelser ringsluter en förening med formel II, där Q är en hydroxylgrupp (eller ett skyddat derivat därav). Q 6 Föreningar med formel V, där Y betecknar en grupp NR'R“R"'E, kan framställas genom att motsvarande tertiära amín omsättes med ett alkyleringsmedel, t.ex. på det sätt som beskrives för förfaran- det (E) nedan.

(C) Föreningar med den allmänna formeln I kan också framstäl- 'las genom reduktion av en förening med den allmänna formeln A1 w RIRZNSOZ (VI) \N/ H där W betecknar en grupp som kan reduceras till den önskade gruppen AlkNR3R4 eller till ett skyddat derivat av gruppen AlkNR A betecknar en grupp A enligt ovanstående definition el grupp som kan.reduceras till gruppen A, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav. 1 som kan reduceras till den önskade gruppen A inne- fattar motsvarande omättade grupper, såsom C 3R4, och ler enf Grupper A 2_5-alkenylgrupper. 458 446 11 De önskade grupperna Alk och NR3R4 kan bildas genom reduk- tionssteg som genomföres samtidigt eller separat på vilket som helst lämpligt sätt.

Grupper som kan reduceras till gruppen Alk innefattar mot- svarande omättade grupper och motsvarande grupper innehållande en eller flera hydroxylgrupper eller karbonylgrupper.

Grupper som kan reduceras till gruppen NR3R4 innefattar nit- rogrupper, azidogrupper, hydroxiiminogrupper, nitrilgrupper och amidgrupper. _ Såsom exempel på grupper W kan man sålunda nämna TNO2 (där T betecknar Alk eller en alkenylgrupp motsvarande gruppen Alk); AlkN3; AlkNR3COR4'; -COCONR3R4; (CHR5)xCHR6CN; CHRGCOZ; (CHR5)xCR =NOH; CH(OH)CHR NR R COCHR Z (där R och R 6 634; s s 6 vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom eller en C 1-3 eller ett skyddat derivat därav, x betecknar 0 eller 1, och R4' , som kan -alkylgrupp, Z betecknar en azidogrupp N3 eller gruppen NR3R4 betecknar en väteatom eller en sådan grupp att -CH2R4' är gruppen R4, eller R4' betecknar gruppen ORC, där Rc är en alkylgrupp eller en aralkylgrupp).

Såsom exempel på grupper som kan reduceras till gruppen NR3R4, där både R3 och R4 betecknar väte, kan man nämna nitrogrup- per, azidogrupper, hydroxiiminogrupper och nitrilgrupper. Reduk- tion av en nitrilgrupp ger gruppen CH2NH2 och ger sålunda en mety- lengrupp i gruppen Alk.

En förening med den allmänna formeln I, där R4 betecknar en väteatom, kan också framställas genom reduktion av en motsvarande förening med formel I, där R4 betecknar en bensylgrupp, t.ex. med väte i närvaro av en katalysator, såsom 10% palladium på kol, När R3 och/eller R4 har en annan betydelse än väte, kan den önskade gruppen NRBR4 framställas genom reduktion av en nitril (CHR5)xCHR6CN eller en aldehyd (CHR5)xCHR6CHO (där R5, R6 och x har de ovan angivna betydelserna) i närvaro av en amin R3R4NH.

En_särskilt lämplig metod för framställning av en förening med formel I, där R3 och/eller R4 har en annan betydelse än väte, är reducerande alkylering av motsvarande förening, där R3 och/eller R4 betecknar väte, med en lämplig aldehyd eller keton (t.ex. formal- dehyd eller aceton) i närvaro av ett lämpligt reduktionsmedel. I nâgra fall (t.ex. för införande av en metylgrupp R4) kan aldehyden (t.ex. formaldehyd) kondenseras med den primära aminen, varefter den 458 446 12 sålunda bildade mellanprodukten kan reduceras med ett lämpligt reduk- tionsmedel.

När R3 och/eller R4 har en annan betydelse än väte, kan den önskade gruppen NR3R4 också framställas genom reduktion av en mot- svarande amid, t.ex. AlkNR3C0R4', där R4' har den ovan angivna be- tydelsen.

Reduktionen kan genomföras enligt konventionella metoder, t genom katalytisk hydrering eller med användning av ett reduk- tionsmedel, såsom en alkalimetall- eller jordalkalimetall-borhydrid eller -cyanoborhydrid eller en metallhydrid. Reduktionen kan lämp- ligen genomföras i ett organiskt reaktionsmedium, hålla ett eller flera lösningsmedel.

QX. vilket kan inne- Såsom exempel på lämpliga lösningsmedel kan man nämna alkoholer, t.ex. etanol eller propanol; cykliska etrar, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran; acykliska etrar, t.ex. dietyleter; amider, t.ex. dimetylformamid; estrar, t.ex. etylacetat; och nitriler, t.ex. acetonitril.

Det bör inses att valet av reduktionsmedel och reaktionsbe- tingelser beror på naturen av grupperna W och A1.

För reduktion av föreningar med formel VI, där W t.ex. be- tecknar grupperna TNO2, AlkN3, (CHR5)xCHR SCN, (CHR5)xCR6=NOH, CH(OH)CHR6NR3R4 (där T, Rs, R6 och x har de ovan angivna betydelser- na), kan man använda väte i närvaro av en metallkatalysator, t.ex.

Raney-nickel eller en ädelmetallkatalysator, såsom platina, platina- oxid, _ palladium eller rodium, som kan vara uppburen på exempelvis träkol, kiselgur eller aluminiumoxid. Vid användning av Raney- nickel kan man såsom vätekälla också använda hydrazin. Detta för- farande kan lämpligen genomföras i ett lösningsmedel, såsom en alko- hol, t.ex. etanol, en eter, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran; en amid, t.ex. dimetylformamid, eller en ester, och vid en temperatur från -10°C till +50°C, temperatur från -5°C till +30°C. t.ex. etylacetat, företrädesvis vid en Reduktionsförfarandet kan även genomföras med föreningar med den allmänna formeln VI, där W t.ex. betecknar grupperna TNOZ.

CH(0H)CHR6NR3R4 eller COCHRG (där T, R6 och Z har de ovan angivna betydelserna), varvid man använder en alkalimetall- eller jordalka- limetall-borhydrid eller -cyanoborhydrid, t.ex. natrium- eller kal- cium-borhydrid eller -cyanoborhydrid. Detta förfarande kan lämpli- gen genomföras i en alkohol, såsom propanol eller etanol, eller en nitril, såsom acetonitril, och vid en temperatur från 10 till 100°C, H u . o _ _ f°retradesVls 50-100 C- ï nägra fall kan reduktionen med hjälp I 458 446 13 av en borhydrid genomföras i närvaro av kobolt(II)klorid.

Reduktion av föreningar med den allmänna formeln VI, där W t.ex. betecknar grupperna TN02, AlkN3, AlkNR3COR4', CHR6C0Z, (CHR5)xCR6=N0H, CH(OH)CHR6NR3R4, -COCONR3R4 och CQCHR6Z (där T, R4', Rs, R6, Z och x har de ovan angivna betydelserna), kan också genomföras med användning av diboran eller en metallhydrid, såsom litiumaluminiumhydrid. Detta förfarande kan genomföras i ett lös- ningsmedel, t.ex. en eter, såsom tetrahydrofuran, och lämpligen vid en temperatur från -10°C till +100°C, företrädesvis 50-100°C.

Enligt en särskild utföringsform av förfarandet (C) under- kastas en förening med den allmänna formeln VI, där W t.ex. beteck- nar gruppen CHR6CN, katalytisk reduktion med väte i närvaro av en katalysator, såsom palladium på träkol eller rodium på aluminium- oxid, eventuellt i närvaro av en amin HNR3R4. För framställning av en förening, där både R3 och R4 betecknar väte, användes litium- aliuminiumhydrid i frånvaro av en amin.

Ett lämpligt reduktionsmedel som kan användas för reduktion av gruppen A1 är väte i närvaro av en metallkatalysator. Lämpliga metallkatalysatorer och reaktionsbetingelser är desamma som har angivits ovan för reduktionen av gruppen W.

Utgångsmaterialen eller mellanprodukterna med den allmänna formeln VI kan framställas enligt metoder analoga med de metoder som beskrives i den publicerade brittiska patentansökan 2-035 310 'och i “A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles, Part II", Chapter VI, ed. W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.

En förening med den allmänna formeln VI, där W betecknar gruppen AlkNHCOR ', kan framställas genom acylering av motsvarande osubstituerade amin enligt konventionella metoder. 4 Fischers indolringslutningsförfarande kan användas för att på konventionellt sätt framställa en förening med den allmänna formeln VI, där W betecknar gruppen (CHR5)xCHR6CN eller CHRSCHRGNOZ. 1 Enzförening med formel VI, där A betecknar en alkenylgrupp innehållande 2-5 kolatomer, kan framställas genom att en motsvaran- de 5-haloindol med den allmänna formeln Hal W (VII) mr: _'4 58 446 14 y där W har samma betydelse som i den allmänna formeln VI och Hal be- tecknar en halogenatom, t.ex. brom eller jod, omsättes med en lämp- lig alken med formeln R1R2NSO2(CH2)PCH=CH 2 (där p betecknar 0, 1, 2 eller 3) i närvaro av en katalysator, såsom ett palladium(II)salt, t.ex. acetatet, och en fosfin, t.ex. trifenylfosfin eller tri-o-to- lylfosfin, tillsamans med en tertiär kvävebas, såsom trietylamin eller tri-n-butylamin. Reaktionen kan lämpligen genomföras i ett lösningsmedel, t.ex. acetonitril, metanol eller dimetylformamid, och vid en temperatur från 75 till 160°C. Alternativt kan förening- ar med formel VI framställas genom att en lämplig indol-5 -karbox- aldehyd med den allmänna formeln oncrcnz) W q _ [ (VIII) \ N H där W har samma betydelse som i den allmänna formeln VI och q be- tecknar ett heltal från 1 till 4, omsättes med exempelvis ett lämp- ligt dialkylfosfonat under standardbetingelser. ' (D) Föreningar med den allmänna formeln I kan också frame ställas genom att en indol med den allmänna formeln XSOZA AlkNR3R4 (IX) \ N H där X betecknar en avspjälkbar grupp, omsättes med en amin med den allmänna formeln NH (X) R Nï/F' Såsom exempel på lämpliga avspjälkbara grupper X i föreningen med formel IX kan man nämna en halogenatom (t.ex. eller bromatom) eller en grupp 037, där R grupp, såsom en arylgrupp, t.ex. fenyl. en fluor-, klor- 7 betecknar en kolväte- Arylgruppen kan vara osub- stituerad eller vara substituerad med en eller flera substituenter, såsom halogenatomer, nitrogrupper, cyanogrupper, aminogrupper, alkyl- ,v,,,.»;,_-_ - . . 458 446 15 grupper (t.ex. metyl), alkoxigrupper (t.ex. metoxi), acylgrupper (t.ex. acetyl) och alkoxikarbonylgrupper (t.ex. etoxikarbonyl).

Den avspjälkbara gruppen X är företrädesvis en fenoxigrupp.

Reaktionen genomföres lämpligen i närvaro av ett lösningsme- del, och den kan genomföras i ett vattenhaltigt eller icke vatten- haltigt reaktionsmedium.

Reaktionsmediet kan sålunda innehålla ett eller flera orga- niska lösningsmedel, såsom etrar, t.ex. dioxan eller tetrahydro- furan; amider, t.ex. N,N-dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon: alkoholer, t.ex. metanol eller etanol; estrar, t.ex. etylacetat; nitriler, t.ex. acetonitril; halogenerade kolväten, t.ex. diklor- metan; och tertiära aminer, t.ex. trietylamin eller pyridin; even- tuellt i närvaro av vatten. I några fall kan aminen med formel X själv tjäna såsom lösningsmedel.

Om så önskas kan aminolysen genomföras i närvaro av en bas, såsom en tertiär amin (t.ex. trietylamin eller pyridin); en alk- oxid (t.ex. natrium-t-butoxid) eller en hydrid (t.ex. natriumhyd- rid). - Reaktionen kan lämpligen genomföras vid en temperatur från -2o°c 1-.111 +1so°c.

Föreningarna med den allmänna formeln IX är nya föreningar) som- fippvisar en kraftig och selektiv kärlsammandragande verkan av den typ som ovan har angivits för föreningarna med den allmänna formeln I.

De utgångsmaterial med den allmänna formeln IX, där X beteck- nar en grupp OR7, kan exempelvis framställas genom reduktion av en förening med den allmänna formeln XSO2A w \\ (XI) N 1 H (där W har samma betydelse som i den allmänna formeln VI) eller ett salt eller skyddat derivat därav.

Reduktionen kan genomföras på samma sätt som reduktionsför- farandet (C), och exempel på lämpliga grupper W och lämpliga reak- tionsbetingelser har angivits i samband med beskrivningen av förfa- randet (C). ' 458 446 Ü s En förening med formel IX, där X betecknar en halogenatom, kan exempelvis framställas genom att motsvarande sulfonsyraderivat eller ett salt därav omsättes med ett halogeneringsmedel, såsom en fosforhalid eller fosforoxihalid f ett inert organiskt lösnings- medel, t.ex. fosforpentaklorid i diklormetan.

En sulfonsyra med formeln IX, där X betecknar OH, kan framställas genom syrakatalyse- rad eller baskatalyserad hydrolys av en ester med formel IX, dvs. en förening där X betecknar gruppen OR Föreningar med den allmänna formeln XI kan framställas en- ligt metoder analoga med de metoder som beskrives i den publicerade brittiska patentansökan 2 035 310, i den brittiska patentansökan 8 315 564 och i VA Chemistry of Heterocyclic Compunds - Indoles, Part II", Chapter VI, ed. W.J. Hamilton (1972) Wiley Interscience, New York.

(E) En förening med formeln I enligt uppfinningen, eller ett salt eller skyddat derivat därav, kan också omvandlas till en annan förening enligt uppfinningen enligt konventionella metoder.

En förening med den allmänna formeln.I, där en eller flera av symbolerna R1, R2, R3 och R4 betecknar alkylgrupper, kan t.ex. framställas genom att motsvarande förening med formel I, där en eller flera av symbolerna R1, R2, R3 och R4 betecknar väteatomer, omsättes med ett lämpligt alkyleringsmedel, såsom en förening med formeln EXL, där Rx betecknar den önskade gruppen R1, R2, R3 eller R4, och L betecknar en avspjälkbar grupp, såsom en halogenatom eller en tosylatgrupp, eller ett sulfat (Rx)2S04. Alkyleringsmedlet kan sålunda exempelvis vara en alkylhalid (t.ex. metyl- eller etyljodid), ett alkyltosylat (t.ex. metyltosylat) eller ett dialkylsulfat (t.ex. dimetylsulfat). Alkyleringsreaktionen genomföres lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel , såsom en amid (t.ex. dimetyl- formamid), en eter (t.ex. tetrahydrofuran) eller ett aromatiskt kolväte (t.ex. toluen), företrädesvis i närvaro av en bas. Såsom exempel på lämpliga baser kan man nämna alkalimetallhydrider, såsom natrium-,eller kaliumhydrid, alkalimetallamider, såsom natrigmamid, alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat, och alkalimetall- -etoxid eller -t- När en alkylhalid användes såsom alkyleringsmedel, kan alkoxider, såsom natrium- eller kalium-metoxid, butoxid. reaktionen också genomföras i närvaro av ett syrabindande medel, såsom propylenoxid eller etylenoxid. En katalysator, såsom tetra- |I 458 446 .17 butylammoniumfluorid, kan också användas. Reaktionen kan lämpligen genomföras vid en temperatur mellan -20°C och +100°C.

Föreningar med formel I, där R1 betecknar en C3_6-alkenyl- grupp, R2 betecknar en C 6-alkenylgrupp, en fenyl-C1_4-alkylgrupp eller en C5_7-cykloalkylšrupp och/eller den ena av eller båda sym- bolerna R3 och R4 betecknar propenyl, kan framställas på liknande sätt med användning av en lämplig förening med formeln RXL eller (§x)2SO4.

(F) En förening med den allmänna formeln I enligt uppfin- ningen, eller ett salt därav, kan också framställas genom att man avlägsnar skyddsgruppen eller skyddsgrupperna från ett skyddat de- rivat med den allmänna formeln I eller ett salt därav.

I ett tidigare steg av reaktionssekvensen för framställning av en förening med den allmänna formeln I eller ett salt därav kan det sålunda ha varit nödvändigt eller önskvärt att skydda en eller flera känsliga grupper i molekylen för att undvika oönskade bireaktioner. Det kan t.ex. vara nödvändigt att skydda gruppen NR3R4, när R3 och/eller R4 betecknar väte, antingen genom protone- ring eller med en grupp som är lätt att avlägsna vid slutet av reaktionssekvensen. Sådana grupper kan t.ex. vara aralkylgrupper, såsom bensyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl; eller acylgrupper, såsom N-bensyloxikarbonyl, t-butoxikarbonyl eller ftaloyl.

I nâgra fall kan det också vara lämpligt att skydda indol- kvävet med exempelvis en aralkylgrupp, såsom en bensylgrupp.

Efterföljande avspjälkning av skyddsgruppen eller skyddsgrup- perna kan åstadkommas enligt vanliga metoder. En aralkylgrupp, såsom bensyl, kan sålunda avspjälkas genom hydrogenolys i närvaro av en katalysator (t.ex. palladium på träkol) eller natrium och flytande ammoniak. En acylqrupp. Såsom N-bensyloxikarbonyl, kan avlägsnas genom hydrolys med exempelvis vätebromid i ättiksyra eller genom reduktion, t.ex. katalytisk hydrering. En ftaloylgrupp kan avlägsnas genom hydrazinolys (t.ex. genom behandling med hydrazin- hydrat) eller genom behandling med en primär amin (t.ex. metylamin).

Vid nâgra av de ovan beskrivna förfarandena (A) till (E) kan det vara nödvändigt eller önskvärt att skydda eventuella käns- liga grupper i molekylen på ovan beskrivet sätt. Ett reaktionssteg för avlägsnande av skyddsgrupperna från ett skyddat derivat med den allmänna formeln I eller ett salt därav kan sålunda genomföras efter något av de ovan beskrivna förfarandena (A) till (E). 458 446 18 (G) Efter nâgot av förfarandena (A) till (E) kan det vara nödvändigt och/eller önskvärt att genomföra de nedan angivna reak- tionerna i vilken som helst lämplig ordning: (i) avlägsnande av eventuella skyddsgrupper; och (ii) omvandling av en förening med den allmänna formeln I eller ett salt därav till ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat (t.ex. hydrat) därav.

Om man önskar isolera en förening enligt uppfinningen såsom ett fysiologiskt godtagbart salt, t.ex. kan detta åstadkommas genom att den fria formeln I behandlas med en lämplig syra ( saltsyra), ett syraadditionssalt, basen med den allmänna t.ex. bärnstenssyra eller företrädesvis med en ekvivalent mängd syra i ett lämp- ligt lösningsmedel (t.ex. vattenhaltig etanol).

Utgångsmaterialen eller mellanprodukterna för framställning av föreningar enligt uppfinningen kan framställas enligt konventio- nella metoder analoga med de metoder som beskr ives i den publicerade brittiska patentansökan 2 035 310.

Förutom att användas såsom sista huvudsteget i framställnings- sekvensen kan de ovan beskrivna metoderna för framställning av föreningarna enligt uppfinningen också användas för införande av önskade grupper irmellanliggande steg av framstå llningen av den önskade föreningen. -ställningen kan sålun- tningen till bildning Vid dylika flerstegsförfaranden bör det inses att reaktionerna bör genomföras.i sådan ordning att reaktionsbetingel- serna icke påverkar sådana grupper i molek produkten.

Den önskade gruppen i 5 da införas antingen före eller efter ringslu av indolkärnan. ylen som önskas i slut- Uppfinningen illustreras ytterligare genom följande exempel.

Alla temperaturer är angivna i °C. “Hyflo" är ett filterhjälpme- del. Med "reakti-kärl" avses 4 ml tjockväggiga glaskärl försedda med ett skruvlock och en teflonbelagd skiva; dessa kärl saluföres av Pierce and Warriner Ltd, Storbritannien. Kromatografierna genomfördes antingen på konventionellt sätt kagel (Merck, Kieselgel 60,.artikel 7734) e tografi (W.C. Still, M. Kahn och A. 1978)på kiseldioxid (Merck 9385). fördes på kiseldioxid ges. med användning av_sili- ller genom flash-kroma- Mitra, J. Org. Chem. 2923, gå, Tunnskiktskromatografierna genom- (Macherly-Nagel, Polygram) om inget annat an- De nedan angivna förkortningarna användes för de e1ueringsme~ f del som användes.vid kromatografie rna och tunnskiktskromatografier- na. ' 458 446 19 (A) Metylenklorid:etanol:0,88 ammoniak (50:8:1) (B) .Metylenkloridzetanolzfi,88 ammoniak (100:8:1) (C) Metylenklorid:etanol:0,88 ammoniak (60:8:1) (D) Metylenkloridzetanolzü,88 ammoniak (25:8:1) (E) Mety1enklorid:etanol:0,88 ammoniak (200:8:1) (F) Metylenklorid:etanol:0,88 ammoniak (750:10:1) (G) Metylenklorid:etanol:O,88 ammoniak (40:10:1) (H) Eter:cyklohexan (1:1) (I) Metanolzkloroform (5:95) (J) Eter (K) Metylenkloridzeter (1:1) (L) Metylenkloridzetanolzü,88 ammoniak (75:8:1) (M) Isopropylacetat (N) Etylacetatzeter (1:1) (O) Metylenkloridzetanolz0,88 ammoniak (83,5:15:1,5) (P) Ättiksyrazetylacetat (1:99) (Q) Etylacetatzcyklohexan (1:1) (R) Kloroform:metano1 (50:1) (S) Kloroformzmetanol (19:1) (T) Metylenkloridzetanol:0,88 ammoniak (150:8:1) (U) Metylenklorid:etanol:0,88 ammoniak (89:10:1) (V) Petroelumeter (kokpunkt 60-80°C):etylacetat (2:1) (W) Cyklohexan:eter (2:1).

Mellanprodukternas renhet kontrollerades rutinmässigt med hjälp av tunnskiktskromatografi. Härvid användes ultraviolett ljus för påvisandet och sådana sprejreagens som kaliumpermanganat (KMnO4). Indoliska mellanprodukter påvisades dessutom genom be- asprutning med en vattenlösning av cerium(IV)sulfat, och tryptaminer pâvisades genom besprutning med en lösning av jodoplatinasyra (IPA) eller cerium(IV)sulfat.

Proton(1H)-NMR-spektra erhölls antingen vid 90 MHz med an- vändning av ett instrument Varian EM390 eller vid 250 MHz med ett instrument Bruker AM eller WM 250. Följande förkortningar använ- des: sn= singlett; d = dubblett; t.= triplett; kv = kvartett; m = multiplett.

Preparation 1. N-metyl-4-nitrobensenetansulfonamid-hydrat (4:1). ' En lösning av 6,5 g 4-nitrobensenetansulfonylklorid i 50 ml metylenklorid sattes droppvis på en tid av 0,25 timmar till en snabbt omrörd, iskyld blandning av 4 ml 40%-ig vattenlösning av 458 446 20 Ytterligare 1 ml 40%-ig vatten- ter omrörning av suspensionen vid och efter ytterligare 0,5 timmar tillsattes yt- terligare 1 ml av den 40%-iga vattenlösningen av metylamin. sionen omrördes sedan metylamin i 20 ml metylenklorid. lösning av metylamin tillsattes ef 0°C under 1 timme, Suspen- vid 0°C under ytterligare 0,5 timmar, varefter den indunstades under förminskat tryck. ämnet (ca 7,0 g) revs med 100 ml vatten. des genom filtrering, tvättades med 50 ml petroleumeter (kokpunkt so-so°c) och torkaaes. Härvid erhölls 5,46 g titelfarening såsom ett pulver med en smältpunkt av 126-129°C.

Analys för C9H12N2O4S'0,25H2O: Beräknat C, 43,45; H, 5,1; N, 11,3% Funnet: C, 43,35; H, 4,9; »N, 11,1% Preparation 2.

Det härvid erhållna fasta Den fasta ämnet uppsamla- 4-amino-N-metylbensenetansulfonamid.

En lösning av 7,9 g av den i preparation 1 framställda pro- dukten i 150 ml etanol och 10 ml dimetylformamid sattes till en för- reducerad suspension av en katalysator beståend e av 10% palladium- oxid på träkol (1,0 g; 50%-ig vattenhaltig pasta) i 50 ml etanol, varpå den resulterande blandningen hydrerades vid atmosfärstryck.

Efter 2,75 timmar tillsattes ytterligare 1,0 g katalysator, hydreringen fortsattes under ytterligare 2 timmar. Totalt 2,14 liter väte absorberades. Katalysatorn och lösningsmedlet avlägsna- des genom filtrering respektive rotationsindunstning, och det kvar- varande fasta ämnet (8 g) extraherades med kokande etylacetat (3 x 50 ml).

De förenade varma extrakten filtrerades och indunsta- des till torrhet under förminskat.tryck. och Det resulterande fasta ämnet revs med petroleumeter (kokpunkt 60-80°C). Härvid erhölls 5,2 g titelförening såsom ett pulver med en smältpunkt av 101-105°C.

Preparation 3. 4-hydrazino-N-metylbensenetansulfonamid- hydroklorid.

En suspension av 1,0 g av den i preparation 2 framställda produkten i 6 ml vatten behandlades med 10 ml kon varvid hydrokloridsaltet utföll. Blandningen kyldes sedan till -5°C och behandlades med 0,38 g natrïumnitrit i 2 ml vatten. Bland- ningen omrördes under 50 minuter under det at under -5°C. Suspensionen filtrerades snabbt satt utgângsmaterial, av 5,0 g tenn(IV)klor centrerad saltsyra, t temperaturen hölls för avlägsnande av oom- och filtratet sattes långsamt till en lösning id i 10 ml.koncentrerad saltsyra vid -SCC.

Lösningens temperatur fick stiga till 20°C under kraftig omrörning 458 446 21 och den härvid bildade fällningen uppsamlades och tvättades med 50 ml eter. Härvid erhölls 1,2 g titelförening (renhet 66%) såsom ett pulver.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,8 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedlet (A) och med användning av IPA för pâvisandet.

Preparation 4. 4-[2-(3-cyanopropyliden)hydrazinQ]-N-mety1- bensenetansulfonamid.

Till en filtrerad lösning av 0,6 g (renhet 67%) av den i preparation 3 framställda produkten i 13 ml vatten och 0,25 ml 2N saltsyra sattes 0,23 g 3-cyanopropanal-dimetylacetal, varpå den resulterande lösningen.omrördes vid rumstemperatur under 24 timmar.

Det utfällda fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med vatten (2 x 30 ml) och med dietyleter (50 ml) och torkades. Härvid erhölls 0,3 g titelförening såsom ett pulver med en smältpunkt av 96-97°C.

Preparation 5. 3-(cyanometyl)-N-metyl-1H-indol-5-etansulfon- amid.

En suspension av 0,25 g av den i preparation 4 framställda produkten och 2,5 g polyfosfatester i 5 ml kloroform kokades under återflöde i 5 minuter och hälldes sedan på is. Den resulterande suspensionen omrördes under 20 minuter och extraherades därpå med kloroform (4 x 10 ml). Extraktet tvättades med 10 ml 8%-ig natrium- bikarbonatlösning och med 10 ml vatten, torkades, filtrerades och indunstades till en olja (0,35 g). .Denna olja kromatograferades med användning av elueringsmedel J, varvid man erhöll 0,06 g titel- förening såsom en olja.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,5 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel J och med ultraviolett ljus för pâvisandet.

Exempel 1. 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-etansulfon- amid-hemisuccinat.

Metod (I). En lösning av 1,019 gav den i preparation 3 framställda produkten i 25 ml metanol och S ml vatten omrördes vid S0°C, och 0,117 g 4-klorbutanal-dimetylacetal tillsattes. Efter omrörning vid 50°C under 0,75 timmar tillsattes ytterligare 0,117 g 4-klorbutanal-dimetylacetal, varpå omrörningen vid 50°C fortsat- tes under ytterligare 0,75 timmar. Lösningens pH-värde inställdes därefter pâ.4 genom tillsättning av 0,3 g ammoniumacetat. Den re- sulterande lösningen kokades under återflöde i 5 timmar. Lösnings- 458 446 22 medlet avlägsnades genom.avdunstning under förminskat tryck, och återstoden behandlades med 15 ml av en mättad vattenlösning av ka- liumkarbonat och extraherades med etylacetat (4 x 50 ml). Extrak- ten torkades över MgSO4 och koncentrerades till ett gummi (0,69 9).

Detta gummi kromatograferades med användning av elueringsmedlen B och C. Härvid erhölls den fria tryptaminbasen såsom ett gummi (0,072 g), som upptogs i 2 ml varm isopropanol och behandlades med en varm lösning av 0,0151 g bärnstenssyra i 0,5 ml isopropanol.

Efter det att ca 1,0 ml absolut alkohol hade satts till den kokande blandningen, fick lösningen svalna. Det utkristalliserade fasta tvättades med vattenfri eter Härvid erhölls 0,046 g titelförening såsom ett pul- ver med en smältpunkt.av 133-138°C.

Analys för C13H19N3O2S.0,5C4H604-0,1C3H8O-0,75H2O: Beräknat: C, 51,1; H, 6,8; N, 11,7% Funnet: C, 50,8; H, 6,1; N, 11,4% NMR 5 (CD3SOCD3): ämnet uppsamlades genom filtrering, och torkades. 2,65 (35, s, mgnnsoz), 2,7-3,4 (an, m, Nnsozcnzcn 2 och CHZCHZNHZ), 6,8-7,5 (4H, m, aromatiska H).

Exempel 2. N-metyl-3-[2-(metylamino)etyl]-1H-indol-5-etan- sulfonamid, förening med.bärnstenssyra och vatten (6:4:É).

En lösning av 0,45 g av den i preparation 5 framställda pro- dukten i 25 ml etanollösning av metylamin (25 g per 100 ml) hydre- rades över en katalysator bestående av 10% palladiumoxid på träkol (0,8 g; 50%-ig vattenhaltig pasta), _ ducerats 1 5 ml etanol. genom vilken katalysator hade för-re- Katalysatorn avlägsnades genom filtrering “hyflo", och filtratet koncentrerades till ett gummi (0,45 g), som löstes i 5 ml varm isopropanol och behandlades med en lösning av 0,093 g bärnstenssyra i 0,5 ml metanol.

Ett tjockt gummi utföll härvid.

Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum (ca 1 ml lös- ningsmedel). Lösningsmedlet avdekanterades, gummit revs med dietyleter (3 x 25 ml). ämnet avfiltrerades och torkades. och det kvarvarande Det härvid erhållna fasta Härvid erhölls 0,33 g titelföre- ning sâsem.ett pulver med en smältpunkt av 62-65°C.

Analys för C14H21N302S~0,66C4H6O2-0,5H Beräknat: C, 52,3; H, 7,2; N, 10,9% Funnet: C, 52,5; H, 6,8; N,.11,0% Produktens NHR-spektrum överensstämde med NMR- . 20: spektrumet i exempel 3.

Exempel 3.;'Nämetyl-3-é2-(metylamíno)etyl]-1H-índol-5-etan- sulfonamid-hydroklorid.

Man arbetade på ungefär samma sätt som i exempel 2 och hydre- 458 446 ' 23 rade 0,70 g av den i preparation 5 framställda produkten. Efter filtrering och koncentrering av filtratet erhölls ett gummi (0,7 g), vilket renades genom flash-kromatografi (elueringsmedel T; kolonn med diametern 3 cm). Det resulterande gummit (0,3 g) extraherades med 20 ml etylacetat. Extraktet filtrerades och behandlades med ett överskott av en eterlösning av väteklorid. Det bildade fasta ämnet uppsamlades genom filtrering, tvättades med 25 ml eter och torkades (15 timmar; 2o°c; vakuumpistoly. närvia ernö11s 0,24 g titelförening såsom ett pulver med en smältpunkt av 151-154°C.

Analys för C14H21N302S'HCl-0,5H2O°0,07C4H802: Beräknat: C, 49,3; H, 6,8; N, 12,1% Funnet: C, 49,3; H, 6,6; N, 11,8% NMR 6(CD3SOCD3): 2,50 (3H, s, Nfige), 2,66 (3H, s, SO2NHgg), 2,9-3,5 (8H, m, CH2CH2SO2NH och CH2CH2NH) och 6,9-7,5 (m, aromatiska H).

Exempel 4. 3-(2-aminoetyl)-N-(fenylmetyl)-1H-indo1-5-etan- sulfonamid, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:1:1). (i) 4-nitro-N-(fenylmetyl)bensenetansulfonamid.

En lösning av 9,83 ml bensylamin i 10 ml diklormetan sattes droppvis till en iskyld, omrörd lösning av 7 g 4-nitrobensenetan- sulfonylklorid i 250 ml diklormetan. EFter 18 timmar tvättades reaktionsblandningen med vatten (3 x 40 ml) och med koksaltlösning (3 x 25 ml), varpå den torkades över Na2SO4 och indunstades till torrhet. Produkten omkristalliserades i 50 ml isopropanol. Härvid erhölls 6 g titelförening i form av nålar med en smältpunkt av 125-1z7°c. ' (ii) 4-amino-N-(fenylmetyl)bensenetansulfonamid.

En suspension av 11 g av den i steg (i) erhållna Érodukten i 120 ml metanol hydrerades över en för-reducerad katalysator bestå- ende av 10% palladiumoxid på träkol (50%-ig vattenhaltig pasta; 2 g).

Hydreringen genomfördes vid rumstemperatur och atmosfärstryck till dess att vätgasupptagningen (1,99 liter) upphörde. Katalysatorn av- filtrerades, och filtratet indunstades till torrhet. Det resulte- rande fasta ämnet renades genom kristallisation i metanol. Härvid erhölls 3,2 g titelförening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 1o9-111°c. ' Produkten gav ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel E och med användning av cerium(IV)- sulfat för pâvisandet. 458 446 24 (iii) 4-hydrazino-N-(fenylmetyl)bensenetansuIfonamid-hydro- klorid.

En lösning av 0,25 g natriumnitrit i 1,9 ml vatten sattes till en kall suspension av 1 g av den i steg (ii) erhållna produkten i en blandning av 7,5 ml koncentrerad salts varvid temperaturen hölls under -5°C. omrördes vid -5°C under 50 minuter, net avlägsnades genom filtrering. Det iskylda filtratet sattes långsamt till en lösning av 3,5 g tenn(II)klorid-dihydrat i 7,5 ml koncentrerad saltsyra under det att temperaturen hölls under 0°C.

Efter avslutad tillsättning omrördes reaktionsblandningen vid rums- temperatur under 3 timmar, yra och 4,5 ml vatten, Den resulterande blandningen 1' varpå det kvarvarande fasta äm- varefter.det fasta ämnet uppsamlades, tvättades med dietyleter (3 x 50 ml) och torkades.

Härvid erhölls 0,46 g titelförening såsom ett pulver.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,43 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel B och med a nvändning av IPA för pâvisandet. (iv) 3-(2-aminoetyl)-N-(fenylmetyl)-1H-indol amid, förening med kreatinin, 0,18 g 4 -5-etansulfon- svavelsyra och vatten (1:1:1:1). -klorbutanal-dimetylacetal sattes till en omrörd lösning av 0,45 g av den i steg (iii) erhållna produkten i en bland- ning av 18 ml etanol och 4,5 ml vatten, och den resulterande bland- ningen kokades under âterflöde i 2 timmar. Den kylda blandningen indunstades till torrhet, och återstoden kromatograferades två gång- er med användning av elueringsmedel A. Härvid erhölls 70 mg trypt-~ amin såsom en olja, vilken löstes i en kokande blandning av 5,6 ml etanol och 0,7 ml vatten och behandlades med en vattenlösning av kreatinin och svavelsyra (1:1; 2M; 0,1 ml).el Vid kylning utföll titelföreningen såsom ett fast ämne.

Man erhöll 96 mg produkt, som mjukneae vid z1o°c een smälte via 211-22o°c.

Analys för C19H23N3O2S-C4H7N3O-HZSO4~H2O: Beräknat: C, 47,1; H, 5,8; N, 14,3% Funnet: C, 47,0; H, 5,9; N, 14,2% i Exempel 5. gaffä-fetyiemino)etyij-N-metyi-1H-inaei-s sulfonamid-hemisuccinat-hemihydrat.

Metod I. -etan- En suspension av en katalysator bestående av 10% palladiumoxid pâ kol (0,8 g av en 50%-ig pasta med vatten) i 5 ml etanol för-hydrerades under 20 minuter. Därefter tillsattes 0,40 g av den i preparation 5 framställda produkten í 25 ml etanolisk etyl- 458 446 25 amin, och den resulterande suspensionen omrördes under 2 timmar vid 20°C. Suspensionen filtrerades sedan genom “hyflo", och filtratet koncentrerades i vakuum till en olja (0,38 g), vilken kromatografe- rades två gånger med användning av elueringsmedel B. Härvid er- hölls 0,114 g tryptamin såsom en olja. Denna olja löstes i 2 ml absolut etanol, och till den erhållna lösningen sattes 22,5 mg bärnstenssyra i etanol. De bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering. Härvid erhölls 70 mg titelförening med en smältpunkt av 148-1so°c.

Analys för c15H23N3o2s-0,5c4H6o4-o.5H2o= Beräknat: C, 54,1; H, 7,27 N, 11,1% Funnet: C, 54,5; H, 7,1; N, 10,9% NMR 5 (CD3SOCD3) 1,11 (BH, t, NHCI-Izâíg), 2,64 (BH, s, EÉNHSOZ), 2,78 (2H, kv, NHCH2CH3), 2,85-3,4 (8H, m, NHSOZCHZCH2 Och CH2CH2NH), 6,9-7,5 (4H, m, aromatiska H). . ______ Metod II. (i) N-[2-[É-[2-Ãlmetylamino)sulfonyl]etyl]-1H- indol-3-yl]etyl]acetamid.

En lösning av 0,3 g av den i exempel 1 erhållna produkten i 15 ml vattenfri tetrahydrofuran behandlades med 0,084 ml ättiksyra- anhydrid och omrördes vid rumstemperatur under 3,5 timmar. Den re- sulterande lösningen indunstades sedan till torrhet, och återstoden löstes i 20 ml etylacetat. Etylacetatlösningen tvättades med 20 ml av en 8%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat och sedan med 10 ml vatten, torkades och indunstades under förminskat tryck till ett gummi (0,45 g). Detta material kromatograferades med användning av elueringsmedel A, varvid man erhöll 0,389 g titelförening såsom ett gummi.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,6 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel A. (ii) 3-Å?-(etylamino)etyl7-N-metyl-1H-indol-5-etansulfonamid - hemisuccinat.

En lösning av 0,3 g av den i steg (i) erhållna produkten i 16 ml vattenfri tetrahydrofuran (THF) sattes till en omrörd blandning av 0,353 g litiumaluminiumhydrid och 20 ml THF under kvävgasatmos- fär. Den resulterande suspensionen kokades under âterflöde och un- der omrörning i 2 timmar och fick sedan stå över natten vid rumstem- peratur, varefter den kokades under återflöde i ytterligare 1 timme.

Efter kylning av reaktionsblandningen i ett isbad tillsattes 10 ml vatten, och den resulterande blandningen filtrerades genom "hyflo". '458 446 26 Filtratet extraherades med etylacetat (4 x 25 ml), och extrakten torkades över MgS04 och indunstades till ett gummi (0,187 g). Det- ta material kromatograferades med användning av elueringsmedel A, varvid man erhöll 0,12 g av den fria basen såsom ett gummi. En lösning av 0,12 grav den fria basen i 2 ml varm absolut alkohol behandlades med en lösning av 0,0229 g bärnstenssyra i 0,75 d ml metanol. Den resulterande lösningen indunstades till torrhet, det härvid bildade skummet revs med vattenfri eter. o,o6ß g titelförening såsom ett hygroekepiekt skum me punkt av 65-75°C. och Härvid erhölls d en smält- Med hjälp av NMR-spektrum och tunnskiktskromato- grafi visades produkten vara identisk med den vid metod I framställ- da produkten. Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskikts- kromatografi med användning av elueringsmedel B.

Exempel 6. 3-(3-aminopropyl)-N-metyl-1H-indol-5-etansulfon- amid, förening med oxalsyra och etanol (1:1,2:0,83). (i) 3-[3-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2 -yl)pr°pyl7- N-metyl-1H-indol-5-etansulfonamid.

En blandning av 2,5 g av den i preparation 3 f aukten (renhet 68%) och 3.15 g 2-(5,5 1,3(2H)-dion (83%) i 200 ml 10%-ig va rördes vid rumstemperatur under 1,75 återflöde i 3,5 timmar. ramställda pro- -dimetoxipentvl)-1H-isoindol- ttenlösning av ättiksyra om- timmar och kokades därpå under Sedan blandningen fått svalna extraherades den med kloroform (3 x 100 ml). De förenade extrakten tvättades med 100 ml 2N saltsyra och med 100 ml 2N natriumka torkades över Na gummit rbonatlösning, 2504 och koncentrerades i vakuum. Det kvarvarande (4,33 g) kromatograferades på en kort kolonn del F; kolonndiameter 15 cm). ämne. (elueringsme- Härvid erhölls 0,43 g av ett fast När detta fasta ämne kristalliserades i 10 ml av en bland- ning av lika volymdelar kloroform och metanol, erhölls 0,25 g titel- förening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 169-169,5°C.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,19 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel F och med cerium(IV)sulfat för pâvisandet. 3 (ii) 3-(3-aminopropyl)-N-metyl-1H-indol-5-etansulfonamid, förening med oxalsyra och etanol (1:1,2:0.83). 0,34 ml hydrazinhydrat sattes till en återflödeskokande sus- pension av 250 mg av den i steg (i) erhållna produkten i 10 ml eta- nol. Den resulterande lösningen omrördes under-4 timmar och fick sedan svalna. Suspensionen koncentrerades i vakuum, och det kvar- 458 446 27 varande fasta ämnet fördelades mellan 25 ml 2N natriumkarbonatlös- ning och etylacetat (3 x 25 ml). De förenade organiska extrakten torkades över natriumsulfat och koncentrerades i vakuum. Atersto- den (110 mg) underkastades flash-kolonnkromatografi (elueringsme- del G; kolonndiameter 1 cm). Härvid erhölls 98 mg av ett gummi, vilket löstes i 3 ml âterflödeskokande absolut etanol. En lösning av 30 mg oxalsyra i 0,5 ml absolut etanol tillsattes. Den erhållna gummiartade suspensionen värmdes försiktigt så att en lösning bil- dades, och denna lösning fick svalna under omrörning. Den härvid erhållna suspensionen filtrerades, och det fasta ämnet tvättades med absolut etanol (3 x 1 ml) och torkades i vakuum vid 50°C under 18 timmar. Härvid erhölls 110 mg titelförening såsom ett fast ämne, som mjuknade vid en temperatur över 98°C och smälte vid 160-162°C.

Analys för C14H21N3O2S'1,2C2H2O4'0,83C2H60: Beräknat: C, 49,1; H, 6,5; N, 9,5% Funnet: 'C, 49,2; H, 6,85; N, 9,6% NMR 6 (CD3S0CD3): 1,90 (2H, m, CHZCHZCHZNHZ), 2,62 (3H, d, ggnnsoz), 2,73 och 2,82 (m, t och t, cnztïzšcnznnz), 2,9s-3,3 (m, m, Nnsozcnzcflz), 6,95-7,45 (421, m, aromatïšïa HT.- "_ɧEmpel 7. 3-(2-aminopropyl)-N-metyl-1H-indol-5-etansu1fon- , amia-nyarokioria. i (i) 4-nitrogentanal.

Till en kall lösning av 45 ml akrolein och 120 ml nitroetan i 750 eter sattes en lösning av 15 droppar tri-n-butylfosfin i 60 ml eter, varvid tillsättningen gjordes på sådant sätt att tempera-. turen icke överstig -8°C. Reaktionsblandningen omrördes under yt- terligare 30 minuter, varefter 2 droppar metyljodid tillsattes.

Etern avlägsnades genom avdunstning i vakuum vid 40°C. Återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av elueringsmedel H.

Den resulterande oljan (6,7 g) destillerades vid 130-135°C under ett tryck av 3 mm Hg. Härvid erhölls 1,5 g titelförening såsom en olja.

Prpdukten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel H och med användning av KfinO4 för påvisandet. (ii) N-metyl-4-ÅÖ-(4-nitropentyliden)hydrazinqfbensenetan- sulfonamid.

Till en filtrerad lösning av 3,678 g av den i preparation 3 framställda produkten (renhet 67%) i 20 ml vatten sattes droppvis 458 446 28 1,5 g 4-nitropentanal, varvid reaktionen övervakades med hj tunnskiktskromatografi. ml kloroform. älp av Reaktionsblandningen extraherades med 200 Extraktet torkades över MgSO4 och indunstades i va- kuum. Härvid erhölls 2,8 g titelförening såsom en olja, vilken an- vändes i nästa steg utan ytterligare rening.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel I och med användning av cerium(IV)- sulfat för pâvisandet. (iii) N-metyl-3-(2-nitropropyl)-1H-indol-S-etansulfonamid.

En lösning av 2,8 g av den i steg (ii) erhållna produkten och 28 g polyfosfatester i 50 ml kloroform kokades under återflöde i 5 minuter och hälldes sedan på 100 g is. Den resulterande sus- pensionen omrördes under 30 minuter och extraherades med kloroform (3 x 100 ml). Det organiska extraktet tvättades med 8%-ig natrium- bikarbonatlösning (2 x 100 ml) och med vatten (2 x 100 ml), torka- des över MgSO 4, filtrerades och indunstades till en olja (5,2 g).

Denna olja renades genom flash-kromatografi (elueringsmedel J; ko- lonndiameter 8 cm). Härvid erhölls 0,47 g titelförening såsom en olja; Produkten gav ett Rf-värde av 0,8 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel J och med användning av KMn04 och IPA för pâvisandet.

Analys för C14H19N304S Beräknat: C, 51,7; H, 5,9; N, 12,9% Funnet: C, 51,5; H, 5,6; N, 12,7% (iv) 3-(2-aminopropyl)-N-metyl-1H-indol-5-etansulfonamid- hydroklorid.

En lösning av 0,43 g av den i steg (iii) erhållna produkten i 50 ml etanol hydrerades över 0,4 g av en för-reducerad katalysa- tor bestâende av 10% palladiumoxid på träkol. Hydreringen genom- fördes vid atmosfärstryck och rumstemperatur under 75,5 timmar.

Reaktionsblandningen filtrerades därefter, och filtratet indunsta- des i vakuum. Den resulterande oljan (0,27 g) kromatograferades med användning av elueringsmedel A i en kolonn med diametern_3 cm.

Härvid erhölls 0,23 g tryptamin.sâsom en olja. En Iösning av denna olja i 5 ml etanol behandlades med en eterlösning av väteklorid (pH 3). Det bildade saltet avfiltrerades och torkades. Härvid er- hölls 0,2 g titelförening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 211-212°c. 458 446 29 Analys för C14H21N3O2S'HC1'0,18H2O: Beräknat: C, 50,2; H, 6,7; N, 12,5% Funnet: C, 50,4; H, 6,7; N, 12,2% NMR 5 (CD3S0CD3): 1,19 (3H, d, CH{g§3), 2,64 (3H, d, SO2NH_C_I_ILI_3) 2,75-3,5 -(7H, Irn, ÉÉZCH (Me)NH2 Och CH2CH2SO2NH) , 7-7,55 (SH, m, aromatiska H + §§SO2).

Exempel 8. 3-(2-aminoetyl)-N,N-dimetyl-1H-indol-5-etansul- fonamid, förening med kreatinin och svavelsyra.(T:1:1). (i) 2-(1H-indol-5-yl)-N,N-dimetyletensulfonamid.

En blandning av 7,7 g 5-bromindol, 5,3 g N,N-dimetyletensulfon- amid, 15 ml trietylamin, 5 ml acetonitril, 0,35 g palladium(II)ace- tat och 0,95 g tri-0-tolylfasfin upphettades via 1oo°c 1 en auto- klav under 3 timmar. Den resulterande kylda blandningen fördelades mellan 2N saltsyra (300 ml) och etylacetat (2 x 150 ml). De före- nade extrakten torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum.

Aterstoden :enades genom flash-kromatografi (elueringsmedel B; ko- lonndiameter 7 cm). .Härvid erhölls 3,8 g titelförening såsom ett kristallint fast ämne med en smältpunkt av 148-150°C. (ii) N,N-dimetyl-1H-indol-5-etansulfonamid.

En lösning av 3,8 g av den i steg (i) erhållna produkten i 400 ml etanol hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck un- der 2 timmar över en katalysator bestående av 10% palladiumoxid på träkol (50%-ig vattenhaltig pasta; 0,5 g). Katlysatorn avfiltre- rades därefter och ersattes med ny katalysator (50%-ig vattenhaltig pasta; 0,5 g), varefter hydreringen fortsattes under ytterligare 1 timme. Katalysatorn avfiltrerades sedan och filtratet indunsta- des i vakuum till ett fast ämne (2,8 g), som omkristalliserades i en blandning av etylacetat och hexan. Härvid erhölls 2,0 g titel- förening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 125-127°C. (iii) 3-[Kdimetylamino)metyl]-N,N-dimetyl-1H-indol-5-etan- sulfonamid.

En lösning av 0,8 g av den i steg (ii) erhållna produkten i 40 ml acetonitril innehållande 0,6 g N,N-dimetylmetylenammonium- klorid omrördes vid rumstemperatur under 3 timmar. Den resulteran- de lösningen fördelades mellan 2N natriumkarbonatlösning (50 ml) och etylacetat (2 x 50 ml). De organiska extrakten torkades över Na2S04 och indunstades i vakuum till ett fast ämne. Efter rivning med eter erhölls 0,9 g titelförening såsom ett fast ämne med en smäitpunkt av 156-1s9°c. '»458 446 30 3- (cyanometyl ):-N ,'N-'dimetyl-'.1'H-'ïndoI_-'5 -etaxfsulfonamid . 1,1 ml jodmetan sattes till en omrörd lösning av 2,7 g av den i steg (iii) erhållna produkten i 30 ml torr dimetylsulfoxid, och den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 10 minuter. (iv) Därefter tillsattes 2,7 g kaliumcyanid, och den resul- terande blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten. Bland- ningen fördelades sedan mellan 2N natriumkarbonatlösning (300 ml) ¿ och etylacetat (2 x 100 ml). De förenade extrakten torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum till en olja, vilken renades genom flash-kromatografi (elueringsmedel J, kolonndiameter 5 cm). Här- vid erhölls 1,3 g titelförening sâsom.ett fast ämne med en smält- punkt av 105-1o7°c. (v) 3-(2-aminoetyl)-N,N-dimetyl-1H-indol-5-etansulfonamid,' förening med kreatinin och svavelsyra (1:1:1).

En lösning av 0,2 g av den i steg (iv) erhållna produkten i 40 ml etanol innehållande 0,1 ml koncentrerad saltsyra hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck under 24 timmar över en kata- lysator bestående av 10% palladiumoxid på träkol (50%-ig vattenhal- tig pasta; 0,2 g). Katalysatorn avfilterades, och filtratet in-_ dunstades i vakuum till en olja. Denna olja fördelades mellan 20 ml 2N saltsyra och 20 ml etylacetat. Vattenskiktet alkaliserades med Na2CO3 och extraherades med etylacetat (2 x 20 ml).

De förenade extrakten torkades över Na2S04 och indunstades i vakuum. Härvid erhölls 0,05 g tryptamin såsom en olja, vilken löstes i en varm blandning av 9 ml etanol och 1 ml vatten. Därefter tillsattes en lösning av kreatinin i svavelsyra (2M; 1:1; 0,08 ml). Efter filtre- ring av den kylda blandningen erhölls 0,05 g titelförening såsom ett fast ämne, vilket smälte vid 223-225°C under sönderdelning.

Analys för C14H21N3O2S°C4H7N30-2H20: Beräknat: C, 39,9; H, 6,3; N, 15,5% Funnet: C, 39,9; H, 6,2; N, 15,8S% NMR 6 (CD3S0CD3): 2,82 (6H, S, SO2NMe2), 2,9-3,4 (8H, m, CH2CH2SO2N och CHZCHZNHZ), 7,0-7,55 (4H, m, aromatiska H). _ Exempel 9. 3-Å2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indolÄÉ-etan- sulfonamid, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:2:1,S:2).

En lösning av 0,4 g av produkten enligt preparation 5 i_25 ml etanolisk dimetylamin (33 vikt-%) hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck under 3 timmar över en för-reducerad katalysator bestående av 10% palladiumoxid på träkol (50%-ig vattenhaltig pas- ta; 0,7 g). Katalysatorn avfiltrerades därefter, och filtratet kon- P! 458 446 31 centrerades i vakuum till en olja (0,35 g), vilken renades genom flash-kromatografi (elueringsmedel B; kolonndiameter 8 cm). Den resulterande oljan (0,25 g) löstes i 20 ml varm etanol och 2,5 ml vatten och behandlades med en vattenlösning av kreatinin och svavel- syra (1:1; 2M; 0,4 ml). Den resulterande blandningen kyldes till SOC förutfällning av titelföreningen. Härvid erhölls 0,22 g titel- förening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 193-197°c.

Analys för C15H23N3O2S-2C4H7N3O'1,5H2S04'2H2O: Beräknat: C, 38,45; H, 6,05; N, 17,5% Funnet: C, 38,2; H, 5,6; N, 17,0% Produktens NMR-spektrum överensstämde med det i exempel 10 angivna NMR-spektrumet.

Exempel 10. 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl~1H-indol-5- etansulfonamid-hydroklorid.

Metod I. En suspension av en katalysator bestående av 10% palladiumoxid pâ träkol (14 g; 50%-ig pasta med vatten) i 100 ml etanol för-hydrerades under 20 minuter. Därefter tillsattes 8 g av den i preparation 5 framställda produkten i 400 ml etanolisk di- metylamin (33 g per 100 ml), och den resulterande suspensionen om- rördes under 18 timmar vid 20°C under vätgasatmosfär. Suspensionen filtrerades genom "hyflo“ och indunstades till en olja (8,4 g), vilken renades genom flash-kromatografi på en kolonn med diametern 8 cm. Härvid erhölls 6,0 g tryptamin-såsom en olja. Denna olja extraherades med 2 liter dietyleter och med 200 ml etylacetat. Den resulterande återstoden (0,5 g) bortkastades. De organiska extrak- ten förenades och indunstades i vakuum, och återstoden löstes i 300 ml etylacetat av analytisk kvalitet. En eterlösning av väteklo- rid tillsattes droppvis under snabb omrörning. De resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med 100 ml eter och torkades vid 60°C under 16 timmaró Härvid erhölls 5,5 g titel- förening med en smältpunkt av 137-139 C.

Analys för c15H23N3o2s-Hc1= Beräknat: C, 52,1; H, 7,0; N, 12,15% Funnet: C, 51,8; H, 6,7; N, 11,9%.

NMR 6 CD3S0CD3): 2,65 (3H, d, ÉÉNHSOZ), 2,84 (GH, S, NMe2), 3,0-3,45 (8H, m, CH2CH2NMe2 Och NHSOZCHZCHZ), 7,0-7,6 (5H,ßm, arO- matiska H + NHSO2).

Metod II. (1) s-(2-[ïmetyiaminoxsulfonyijetyiy-1H-inaoi-3-äctiksyra.

En lösning av 0,3 g av produkten enligt preparation 5 i '45s 446 u 32 15 ml etanol och 15 ml vatten innehållande 1,5 g kaliumhydroxid kokades under återflöde i 18 timmar.

Efter kylning avdunstades eta- nolen i vakuum.

Aterstoden fördelades mellan 2N saltsyra (50 ml) och etylacetat (2 x 50 ml). De förenade extrakten torkades över Na2S04 och indunstades i vakuum. Aterstoden renades genom flash- kromatografi (elueringsmedel M; kolonndiameter 3 cm). Härvid er- hölls titelföreningen såsom en olja, vilken kristalliserade när den fick stå.

Man erhöll 0,1 g titelförening med en smältpunkt av 123- 12s°c. (ii) 3-(2-hydroxietyl)-N-metyl-1H-indol-S-etansulfonamid.

En lösning av 1,0 g av den i steg (i) erhållna produkten i 50 ml torr tetrahydrofuran (THF) innehållande 1,0 g litiumaluminium- hydrid kokades under återflöde och under kvävgasatmosfär i 6 timmar.

Den resulterande blandningen kyldes, och överskottet av reduktions- medel sönderdelades genom tillsättning av ett överskott av en 10%- ig vattenlösning av THF.

Den resulterande blandningen fördelades mellan 2N natriumkarbonatlösning (50 ml) och etylacetat (2 x 50 ml). De förenade extrakten torkades över Na2S04 och indunstades i vakuum till en olja, vilken renades genom flash-kromatografi (elueringsme- del N; kolonndiameter 4 cm).

Härvid erhölls 0,35 g titelförening såsom en olja.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel N och med användning av cerium- (IV)sulfat för pâvisandet. (iii) 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-etansul- fonamid-hydroklorid.

En lösning av 0,44 g trifenylfosfin i 3 ml tetrahydrofuran (THF) sattes i en portion till en lösning av 0,3 g N-bromsuccin- imid (NBS) i 5 ml THF, varvid en fällning bildades. En lösning av 0,39 g av den i steg (ii) erhållna produkten i 10 ml THF tillsat- tes, och den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 18 timmar. Därefter tillsattes 20 ml av en etanollösning av dimetylamin (33 g per 100 ml), och den resulterande lösningen_om- rördes vid rumstemperatur under 3 dygn, varpå den indunstades i va- kuum. Aterstoden fördelades mellan 2N saltsyra (25 ml) och etyl- acetat (2 x 25 ml). Vattenskiktet alkaliserades med Na CO och 2 3 'extraherades med etylacetat (2 x 25 ml). De förenade extrakten torkades över Ha SO 2 4 och indunstades i vakuum till en olja, vilken renades genom flash-kromatografi (elueringsmedel A; kolonndiameter 458 446 33 4 cm). Härvid erhölls 0,08 g ren fri bas såsom en olja. Denna olja löstes i 5 ml absolut etanol och.surgjordes med en eterlösning av väteklorid. Efter utspädning med torr eter utföll titelföreningen såsom ett hygroskopiskt fast ämne.. Med hjälp av NMR-spektrum och tunnskiktskromatografi visades denna förening vara identisk med den produkt som erhölls vid metod I. Produkten gav ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel A.

Metod III. (i) 4- 112-[4- (aimetylamino) butyiiaefgnyaraz inQJ-N-metylben- senetansulfonamid. 0,87 g 4,4-dimetoxi-N,N-dimetylbutanamin sattes till en lös- ning av 2,0 g av den i preparation 3 erhållna produkten (renhet ca 65%) i 40 ml vatten. Därefter tillsattes 2,2 ml 2N saltsyra, och den resulterande blandningen (pH ungefär 1,5) omrördes vid rumstem- peratur under kvävgasatmosfär i 4 timmar. Ytterligare 160 mg ace- tal tillsattes, varefter omrörningen fortsattes vid rumstemperatur under 1 timme. Blandningen alkaliserades därefter med 20 ml av en 8%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat och extraherades med klo- nfibnm(3 x 70 ml). Vattenskiktet mättades med natriumklorid och extraherades på nytt med kloroform (3 x 120 ml). De förenade or- ganiska skikten torkades över MgSO4 och indunstades till en olja (2,25 g). Ett prov (113 mg) av denna olja renades genom flash- kromatografi (elueringsmedel U; kolonndiameter 2 cm). Härvid er- hölls 71 mg titelförening såsom en olja.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel U och med användning av IPA för pâvisandet. (ii) 3-12-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-etansul- fonamid-hvdroklorid.

En blandning av 2,1 g av den i steg (i) erhållna produkten och 10,5 g polyfosfatester i 40 ml kloroform kokades under åter- flöde och under omrörning i kvävgasatmosfär under 8 minuter. Bland- ningen hälldes därefter på is, omrördes under 1,75 timmar, alka- líserades med 100 ml 2N natriumkarbonatlösning och extraherades med kloroform (3 x 250 ml). De organiska skikten torkades över MgS04 och indunstades till en olja (1,96 g). .Vid partiell rening genom flash-kromatografi (elueringsmedel O; kolonndiameter 3 cm) erhölls en olja (0,726 g). Ytterligare rening genom kromatografi ' i en kort kolonn gav 0,56 g ren fri bas, också i form av en olja. 'dsà 446 34 Denna olja värmdes tillsammans med 30 ml etylacetat av.ana1ytisk kvalitet, varefter 12 ml av lösningen filtrerades och surgjordes med en eterlösning av väteklorid till pH 2. Den bildade fällningen tvättades genom dekantering med torr eter och torkades i vakuum (60°C; 17 timmar). Härvid erhölls 129 mg titelförening såsom ett hygroskopiskt fast ämne. Med hjälp av NMR-spektrum och tunnskikts- kromatografi visades produkten vara identisk med den vid metod I erhållna produkten. Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunn- skiktskromatografi med användning av elueringsmedel O.

Metod IV. (i) N,N-dimetyl-5-[Ö-[Ymetylaminolsulfonylïetylj-1H-indol- 3-acetamid. I En blandning av 0,57 g N,N'-karbonyldiimidazol och 0,9 g av 7 den i steg (i) metod II erhållna produkten i 25 ml nydestillerad tetrahydrofuran omrördes vid rumstemperatur under 1 timme. Bland- ningen kyldes sedan till 0°C, och 2 ml dimetylamin tillsattes.

Efter omrörning vid 0°C under 2 timmar avlägsnades lösníngsmedlet under förminskat tryck. ning av elueringsmedel P. som en olja. Återstoden kromatograferades med använd- Härvid erhölls 0,53 g titelförening så- Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel P och med användning av cerium- (IVlsulfat för pâvisandet. (ii) 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-etan- sulfonamid-hydroklorid.

En lösning av 0,15 g av den i steg (i) erhållna produkten i s m1 nyaesæ-.ilieraa tecrahyarafuran sattes :in en kan (o°c) suspension av 87 mg litiumaluminiumhydrid i 10 ml nydestillerad tetrahydrofuran under kvävgasatmosfär, varefter den resulterande blandningen kokades under återflöde i 2 timmar. Den kylda bland- ningen sattes till 15 ml mättad.kaliumkarbonatlösning, och den or- ganiska fasen avskildes. Vattenfasen extraherades med 20 ml eta-0 nol, ochäde förenade organiska faserna indunstades"under förminskat tryck till en olja, vilken löstes i 1 ml absolut alkohol. Till den erhållna lösningen sattes 3 ml eterlösning av väteklorid. Lösnings- medlet avlägsnades genom avdunstning under förminskat tryck, och återstoden revs med en blandning av lika volymdelar etylacetat och cyklohexan. Härvid erhölls 0,1 g titelförening med en smältpunkt av 132-134°C. Med hjälp av NMR-spektrum och tunnskiktskromatografi 458 446 35 visades produkten vara identisk med den.vid metod I erhållna produk- ten. Produkten gav ett Rf-värde av 0,1 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B.

Metod V.

En blandning av 6,6 g 5-bromindol, 5,1 g N-metyletensulfon- amid, 75 mg pal1adium(II)acetat, 0,2 g tri-o-tolylfosfin, 12 ml trietylamin och 5 ml acetonitril upphettades vid 100°C i en auto- klav under 3 timmar. Reaktionsblandningen kyldes sedan och förde- lades mellan 1N saltsyra (300 ml) och etylacetat (2 x 150 ml). De förenade extrakten torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum till en olja, vilken renades genom flash-kromatografi (elueringsme- del Q; kolonndiameter 7 cm). Härvid erhölls 2,3 g titelförening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 164-166°C.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskiktskromatogra- ' fi med användning av elueringsmedel Q och med användning av cerium- (IV)sulfat för pâvisandet. (ii) N-metyl-1H-indol-5-etansulfonamid_ En lösning av 2,3 g av den i steg (i) erhållna produkten i en blandning av 30 ml etylacetat och 15 ml metanol hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck över en katalysator beståen- de av 10% pallaaiumoxia på träkoi (ses-lg vattenhaitig pastaf 0,2 g). Hydreringen genomfördes under 4 timmar till dess att vät- gasupptagningen upphörde (240 ml). Katalysatorn avfiltrerades, och filtratet indunstades i vakuum till en olja, vilken kristallisera- des i etylacetat. Härvid erhölls 1,8 g titelförening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 122-124°C.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel R och med användning av cerium- (IV)sulfat för pâvisandet. (iii) N,N-dimetyl~5-[2-[Ymetylamino)sulfonyl]etyl7-a-oxo- 1H-indol-3-acetamid. 0¿3 ml oxalylklorid sattes droppvis under kvävgasatmosfär till en omrörd lösning av 0,7 g av den i steg (ii) erhållna bro- dukten i 30 ml tetrahydrofuran, och den resulterande lösningen om- rördesflvid rumstemperatur under 1 timme. Dimetylamingas bubbla- des sedan genom lösningen under 10 minuter. 5 en resulterande sus- pensionen fördelades mellan 2N saltsyra (50 ml) och etylacetat (2 x 50 ml). De förenade extrakten torkades över Na2SO4 och in- '458 446 36 * dunstades i vakuum till en olja,.vilken.renades genom flash-kromato- grafi (elueringsmedel S: kolonndiameter 4 cm).

Den resulterande oljan kristalliserades i en blandning av etylace tat och hexan. Här- vid erhölls 0,4 g titelförening såsom ett fast ämne med en smält punkt av 151-153°C. (iv) 3-Zâ-(aimetyiaminoxetyi}=n-mèfy141H-inao1-5-ecansu1f°n- _ _ amid-hydroklorid-hemihydrat.

En lösning av 0,3 g av den i.steg (iii) erhållna produkten i 30 ml tetrahydroïuran innehâlland e 0,3 g litiumaluminiumhydrid kokades under âterflöde i 3 timmar och kyldes därefter. av reduktionsmedel sönderdelades genom tillsättning av vattenlösning av THF. Överskottet en 10%-ig Den resulterande blandningen fördelades mel- lan 2N natriumkarbonatlösning (100 ml) och etylacetat (2 x 50 ml).

De förenade extrakten torkades över Na2SO 4 och indunstades i vakuum> till en olja, vilken renades genom flash-kromatografi (elueringsme- del A; kolonndiameter 4 cm). Den resulterande oljan (0,15 g) lös- tes i 5 ml absolut etanol. Lösningen surgjordes med en eterlös- ning av väteklorid, och saltet utfälldes genom tillsättning av ett överskott av torr eter. Saltet avfiltrerades och torkades i vakuum.

Härvid erhölls 0,12 g titelförening såsom ett fast ämne, som mjuk- .nade vid 62°C och smälte vid 86-92°C. Med hjälp av NMR-spektrum och tunnskiktskromatografi visades produkten vara identisk med den vid metod I erhållna produkten. Produkten gav ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel A.

Metod VI. En lösning av 0,4 gav produkten enligt exempel 1 i form av fri bas i 16 ml n-propanol kyldes i ett isbad och behand- lades med 0,64 ml av en 40%-ig vattenlösning av formaldehyd. Den re- sulterande suspensionen omrördes under 0,75 timmar i kvävgasatmos- fär. Därefter tillsattes 0,54 g natriumborhydrid, och den resulte- rande blandningen omrördes i ett isbad under 2 timmar. Suspensio- nen behandlades med ca 6 ml 2N saltsyra och omrördes under 10 minu- ter. Den resulterande blandningen indunstades till en liten volym (varvid temperaturen hölls under 50°C), och koncentratet alkalise- rades med 20 ml av en 8%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat och extraherades med etylacetat (5 x 15 ml). De förenade extrakten torkades över MQSO4 och indunstades till en olja (O,35 g), vilken kromatograferades med användning av elueringsmedel B. hölls 0,148 g tryptamin såsom en olja.

Härvid er- En del av denna olja (O,140 g) i 2 ml absolut etanol behandlades.med 4 ml av en eterlösning av 458 446 37 HCl. Blandningen indunstades till torrhet, och det resulterande halv- fasta ämnet revs med vattenfri eter. Härvid erhölls 0,1 g titelföre- ning såsom ett fast ämne, som mjuknade vid 128°C och smälte vid 130-136°C. Med hjälp av NMR-spektrum och tunnskiktskromatografi visades produkten vara identisk med den vid metod I erhållna produk- ten. Produkten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel A.

Metod VII. Till en lösning av 146 mg av produkten enligt exempel 12 i 15 ml vattenfri tetrahydrofuran sattes vid rumstempera- tur 0,99 ml av en 1,0M lösning av tetrabutylammoniumfluorid i THF.

Efter omrörning vid rumstemperatur under 40 minuter tillsattes 100 ul propylenoxid och därefter 1 ml av en 0,25M lösning av metyljodid i THF. Den resulterande blandningen hölls vid rumstemperatur under 40 minuter, varefter reaktionen avbröts genom tillsättning av 20 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumtiosulfat. Blandningen extra- herades därpå med etylacetat (2 x 15 ml). De organiska extrakten torkades över Na2SO4 och koncentrerades i vakuum. Tunnskiktskroma- tografi av reaktionsblandningen med användning av elueringsmedel D visade närvaro av titelföreningen (Rf-värde = 0,50). Produkten var identisk med den vid metod I erhållna produkten.

Exempel 11. 3-12-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5- etansulfonamid-oxalat.

En varm lösning av 0,13 g av produkten enligt exempel 10 i form av fri bas behandlades med 40 mg oxalsyra i 2 ml etanol, var- vid oxalatsaltet omedelbart utföll. Lösningsmedlet avdunstades, och det kvarvarande fasta ämnet kristalliserades 1 10 ml varm meta- nol. Härvid erhölls 80 mg titelförening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 198-199°C.

Analys för C15H23N302S-CZHZO4: Beräknat: C, 51,1: H, 6,37 N, 10,5% Funnet: C, 50,9; H, 6,2; N, 10,4% Produkten gav ett Rf-värde av 0,2 vid tunnskiktskromatogra- fi med aflvändning av elueringsmedel L och med användning av IPA och cerium(IV)sulfat för påvisandet.

Exempel 12. 3-/2-(dimetylamino)etyl]-1H-indol-5-etansulfon- amid-oxalat.

En blandning av 70 mg av den i steg Kv) i exempel 18 erhåll- na produkten i 15 ml flytande ammoniak upphettades i en autoklav vid 110°C under 3 timmar och sedan vid 175°C under ytterligare 2 ll amid. 458 446 38 Efter kylning till rumstemperatur.fick.ammoniaken.avdunsta, varefter man i autoklaven införde 2 ml pyridin och 15 ml.flytande ammoniak. Efter 14 timmar vid 155°C kyldes autoklaven till rums- temperatur, och ammoniaken fick avdunsta. des i vakuum, timmar.

Blandningen koncentrera- och det resulterande'gummit.renades genom flash-kroma- tografi, varvid produkten erhölls såsom ett glas (15,3 mg). Produk- ten upptogs i 0,25'ml etanol. Den erhållna blandningen filtrerades, och filtratet sattes till en lösning av 4,6 mg oxalsyra i 0,5 ml etanol. Vid koncentrering i vakuum utföll ett fast ämne, vilket avfiltrerades, tvättades med eter och torkades i vakuum över natten.

Härvid erhölls 5 mg titelförening.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,23 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel A och med användning av IPA och KMn04 för pâvisandet.

NMR 6 (CD3SOCD3): 2,83 (GH, s, NMe2), 3,0-3,4 (8H, m, CH CH - 2 2 NMe2 och CHZCHZSOZ), 6,92 (2H, br, SO2NH2), 7,0-7,6 (4H, m, aroma- tiska H).

Exempel 13. 3-12-(dimetylamino)etyl]-1H-indol-5-etansu1fon- (i) (E)-2-[É-(cyanometyl)~1H-indol-5-y1]etensulfonamid.

En lösning av 428 mg etenšu1fonamid,.940 mg 5-brom-3-(cyano- metyl)-1H-indol, 21 mg palladiüm(II)acetat, 67 mg tri-o-tolylfosfin och 1,1 ml torr trietylamin i 15 ml torr acetonitril upphettades 1 en autoklav via 13o°c under 48 timmar. Efter kylning till rums- temperatur hâlldes blandningen i 30 ml vatten och extraherades med etylacetat (3 x 30 ml). sDe förenade organiska extrakten torkades över MgS04 och koncentrerades i vakuum. Aterstoden underkastades flash-kromatografi med användning av elueringsmedel B, varvid ett pulver erhölls. Detta pulver omkristalliserades i en blandning av hexan och diklormetan._ Härvid erhölls S50 mg titelförening såsom ett pulver med en smältpunkt av 176-178°C. (ii) 3-(cyanometyl)-1H-indol-5-etansulfonamid.

Enzlösning av 443,6 mg av den i steg (i) erhållna produkten i 50 ml absolut etanol hydrerades vid rumstemperatur och atmosfäre- tryck under 18 timmar överen för-reducerad katalysator bestående av 10% palladiumoxid på träkol.(J,30 g; 50%-ig vattenhaltig pasta i absolut etanol; 30 ml). Katalysatorn avlägsnades genom filtre- ring genom ett sand-celitskikt,.vilken sedan tvättades grundligt med 200 ml etanol. De förenade filtraten koncentrerades i vakuum 458 446 39 och återstoden renades genom flash-kromatografi med användning av elueringsmedel B. Härvid erhölls en viskös olja,.vi1ken stelnade vid rivning med dietyleter. Man erhöll 260 mg titelförening såsom ett amorft pulver med en smältpunkt av 109-111°C. (111) 3-¿â-(aimety1am1no)ety-.+1Heinaol-5-etansulfønamid.

En lösning av 4,9 mg av den i steg (ii) erhålllna produkten i 5 ml 33%-ig etanollösning av dimetylamin hydrerades vid rumstem- peratur och atmosfärstryck under 14 timmar över en för-reducerad katalysator bestående av 10% palladiumoxid på träkol (10 mg; 50%-ig vattenhaltig pasta för-reducerad i absolut etanol; 5 ml). Blandning- en filtrerades genom ett sam-celit-skikt, vilket sedan tvättades med ytterligare mängder etanol (3 x 10 ml). De förenade filtraten koncentrerades i vakuum. Aterstoden underkastades flash-kromatogra- fi med användning av elueringsmedel A. Härvid erhölls 3,7 mg titel- förening, som med hjälp av tunnskiktskromatografi och NMR-spektrum visades vara identisk med produkten enligt exempel 12. Produkten gav ett Rf-värde av 0,22 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel A.

Exempel 14. 3-[2-(etylmetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5- etansulfonamid-hydroklorid. (1) N-ety1mety1-5-(2-¿ïmety1am1no)su1fonyi]e;yi]-1H-1ndo1- 3-acetamid.

En lösning av 0,7 g av den i steg (i) i exempel 10 erhållna produkten i.50 ml torr tetrahydrofuran (THF) innehållande 0,5 g karbonyldiimidazol omrördes vid rumstemperatur under 1 timme. Där- efter tillsattes 2 ml N-metyletylamin, och den resulterande lösning- en omrördes vid rumstemperatur under 3 timmar. Lösningen fördelades sedan mellan 2N saltsyra (50 ml) och etylacetat (2 x 50 ml). De förenade extrakten tvättades med 50 ml 2N natriumkarbonatlösning, torkades över Na2S04 och indunstades i vakuum till en olja. Denna olja renades genom flash-kromatografi, varvid etylacetat användes såsom elueringsmedel. Härvid erhölls 0,2 g titelförening såsom en olja. _ _ Prådukten gav ett Rf-värde av 0,2 vid tunnskiktskromatågrafi med användning av etylacetat såsom elueringsmedel och med använd- ning av cerium(IV)sulfat för påvisandet._ _ _ (ii) '3+Z2+(èfi§imety1amino)styr]-N-mefiyie1H~inao1-s-etansu1- fonamiaehyarókløfia.

En lösning av0,2 g av den i steg (i) erhållna produkten i 458 446 -40 50 ml torr THF innehållande 0,2 g litiumaluminïumhydrid kokades un- der återflöde i 24 timmar och kyldes därefter. överskottet av re- duktionsmedel sönderdelades genom tillsättning av en 10%-ig vatten- lösning avTHF. Den resulterande.blandningen fördelades mellan 2N natriumkarbonatlösning (50 ml) och etylacetat (2 x 50 ml). De före- nade extrakten torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum till en olja, vilken löstes i 5 ml etanol. Lösningen surgjordes med eterlösning av väteklorid, och saltet utfälldes genom tillsättning av ett överskott av torr eter (300 ml).

Saltet avfiltrerades och torkades i vakuum- Härvid erhölls 0,08 g titelförening såsom ett hygroskopiskt fast ämne med en smältpunkt av 95-99°C.

Analys för C16H25N302S'HCl: Beräknat: C, 53,4; H, 7,3; N, 11,7% Funnet: C, 53,0; H, 7,6; N, 11,4% NMR 6 (cD3socn3)= 1,28 (3H, t, cH2cH3), 2,65 (3H, d, SOZNHCH3), 2,81 (3H, s, CHZNCH3) 3,0-3,5 (m, CH2CH2NMe och NCHZCH3), 7,0-7,6 (SH, m, aromatiska H + SO2§§).

Exempel 15. N-metyl-3-[2-(2-propenylamino)etyl7-1H-indol- 5-etansulfonamid-oáalat. (i) S-12-jïmetylamino)sulfonyl]etyl]-N-(2-propeny1)-1H-in- dol-3-acetamíd.

En lösning av 0,7 g av den i steg (i), metod II i exempel 10 erhållna produkten i 50 ml torr tetrahydrofuran (THF) innehållande 0,5 g karbonyldiimidazol omrördes vid rumstemperatur under 1 timme.

Därefter tillsattes 2 ml allylamin, och lösningen omrördes vid rumstemperatur under 3 timmar. Lösningen fördelades sedan mellan 2N saltsyra (50 ml) och etylacetat (2 x 50 ml).

De förenade extrak- ten torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum till en olja.

Denna olja renades genom flash-kromatografi, varvid man eluerade med etylacetat. Härvid erhölls 0,25 g titelförening såsom en olja, vilken kristalliserade när den fick.stâ.

Produkten hade en smält- punkt av 123-12s°c. (ii) N-metyl-3-[2-(2-propenylamino)etyl]-1H-indol-5-etan- sulfonamid-oxalat. _ En lösning av 0,2 g av den i steg (i) erhållna produkten i 50 ml torr THF innehållande 0,4 g litiumaluminiumhydrid kokades under återflöde i 24 timmar och kyldes därefter. Överskottet av reduktionsmedel förstördes genom tillsättning av en 10%-ig vatten- lösning av THF. Den resulterande blandningen fördelades mellan 50 ml 4.58 446 _41 1 SN saltsyra och 30 ml etylacetat. .Vattenskiktet alkaliserades med Na CO 2 3 extrakten torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum till en och extraherades med etylacetat (2 x 50 ml). De förenade V olja (82 mg), vilken löstes i 5 ml etanol. Lösningen surgjordes med en lösning av 25 mg oxalsyra i 2 ml metanol och indunstades se- dan i vakuum. Vid rivning med torr eter erhölls 80 mg titelförening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 105-108°C.

Analys för C16H23N3O2S-C2H204-1,5H20: Beräknat: C, 49,3; H, 6,4; N, 9,6% Funnet: C, 49,7; H, 6,2; N, 9,6% NMR (fri bas) 5 (CD3SOCD3): 2,65 (3H, S, S02NH§É), 3,0~3,4 (10H, m, CHZCHZSOZ och CHZCHZN och NCH2CH=), 5,17 (2H, m, -CH=CH2), 5,88 (1H,'íC"ï§g=cH2), 7,0-7,5 (4H, ñT'aromatiska H).

Exempel 16. N-metyl-3-ÄÉ-[Üfenylmetyliden)aminq]etyl]-1H- indol-5-etansulfonamid.

En lösning av 1,0 g av produkten enligt exempel 1 i form av fri bas i 10 ml absolut etanol innehållande 0,04 g nydestillerad bensaldehyd och 0,5 g molekylsilar (3Å) kokades under âterflöde och under omrörning i kvävgasatmosfär under 2 timmar och omrördes sedan vid rumstemperatur under 48 timmar. Suspensionen filtrerades genom "hyflo", och filtratet indunstades under förminskat tryck till ett gummi (0,036 g). Vid rivning med vattenfri eter erhölls 0,01 g titelförening såsom ett pulver med en smältpunkt av 146-148°C.

NMR 6 (CD3SOCD3/CDCl3): 2,72 (3H, d, SOZNHÉE), 3,08-3,32 (GH, m, cnzcnzsoz och cH2cH2N=), 6,3 (1H, brkv,.so2yg), 7,38-7,7 (en, m, ñëën-33 och inäöïïíï, 8,18 (1H, s, N=gg).

Exempel 17. 3-[ï-(dimetylamino)etyl]-N-(2-propenyl)-1H- indol-5-etansulfonamid.

En lösning av 30 mg av den i steg (v) i exempel 18 erhållna produkten och 2 ml allylamin i torr pyridin upphettades vid 100°C i ett "reakti-kärl" under 36 timmar. Den kylda reaktionsblandning- en koncentrerades i vakuum, och återstoden renades genom flash-kro- matografi med användning av elueringsmedel A. Härvid erhöll§_3,4 mg titelförening såsom en viskös olja.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,36 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel A och med användning av IPA för pâ- ~ visandet. 0458 446 I _42 * NMR 6 (cn3socn3)= 2,26 (GH, s, Nmezz, 3,68 (zn, brt, CH2CH=CH2) 5,17.(1H, dd, çHaCH2, E-proton),.5,32 (1H, dd, CH=CH Z-proton), 5,9 (1H, ddt; §§=CH2), 7,4 (2H, br, SO 1 zgg och indoïïí).

Exempel 18. -3-¿2-(aimecylaminc)etylj-Nametyl-1H-1nao1-s- etansulfonamid. (i) Fenyl-4-nitrobensenetansulfonat.

Till en lösning av 14,4 g 4-nitrobensenetansulfonylklorid i 200 ml bensen och 5 ml tetrahydrofuran (THF) sattes 5,5 g fenol och 8,5 ml trietylamin i 20 ml THF under iskylning, och den resul- terande suspensionen omrördes vid rumstemperatur under 1 timme.

Reaktionsblandningen tvättades därefter med utspädd saltsyra (2 x 20 ml), torkades över MgSO4 och koncentrerades till en olja, vilken stelnade när den fick stå. Det fasta ämnet tvättades med 400 ml eter och lufttorkades under 1 timme, varvid 11,45 g fenylsulfonat erhölls. Ett prov (400 mg) därav omkristalliserades i 20 ml etanol.

Härvid erhölls 250 mg titelförening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 90-91°C. (ii) Fenyl-4-aminobensenetansulfonat-hydroklorid.

Till en för-reducerad katalysator bestående av 10% palladium- oxid på träkol (2 g; 50%-ig pasta med vatten) i 50 ml etanol sat- tes en suspension av 11 g av den i steg (i) erhållna produkten i 100 ml etanol och 200 ml etylacetat. Hydrering genomfördes där- efter vid rumstemperatur och atmosfärstryck under 2 timmar. Vät- gasupptagningen var 1,9 liter. Katalysatorn avfiltrerades genom “hyflo“ och tvättades med 250 ml etanol. Lösningsmedlet avdunsta- des, och den kvarvarande oljan löstes i 200 ml kloroform. Till lösningen sattes en etanollösning av väteklorid till pH 1, varvid 3,1 g titelförening utföll såsom ett fast ämne.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av metylenklorid såsom elueringsmedel och med användning av cerium(IV)sulfat för pâvisandet. (iii) Fenyl-4-hydrazinobensenetansulfonat-hydroklorid.

Till en suspension av 1 g av den i steg (ii) erhållna produk- ten i 10 mü.koncentrerad saltsyra och 10 ml vatten sattes 0,45 g natriumnitrit 1 2 m1 vatten vid -s°c (bad av is och salt). Ytter- ligare 20 ml vatten tillsattes därefter, och den resulterande sus- pensionen filtrerades. Filtratet sattes till en lösning av 6,6 g tenn(II)klorid i 10 ml koncentrerad saltsyra vid -SOC.

Blandning- en omrördes vid rumstemperatur under 16 timmar.

Det bildade fasta 458 446 43 ämnet avfiltrerades, tvättades med 50 ml eter och lufttorkades under 30 minuter. Härvid erhölls 0,51 g titelförening förorenad med oorganiskt material. Produkten användes i nästa steg utan ytterligare rening.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,75 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel A. (iv) Fenyl-4-[2-[4-(dimetylamino)butylidenfhydrazinqzben- , ~ senetansulfonat.

En suspension av 0,5 g av den i steg (iii) erhållna produk- ten och 0,5 g 4,4-dimetoxi-N,N-dimetylbutanamin i 10 ml vatten och S ml 2N saltsyra (pH 1) omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Den resulterande lösningen mättades med kaliumkarbonat och extraherades med etylacetat (4 x 20 ml). Extraktet torkades och indunstades. Härvid erhölls 0,33 g titelförening såsom en olja, som användes i nästa steg utan ytterligare rening.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,5 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av eluerinsmedel A och med användning ac Cerium- (IV)sulfat och IPA för pâvisandet. (v) Fenyl-3-[2-(dimetylamino)etyl]~1H-indol-5-etansulfonat.

En blandning av 0,33 g av den i steg (iv) erhållna produk- ten och 3,3 g polyfosfatester i 8 ml kloroform kokades under åter- flöde i 10 minuter. Reaktionsblandningen hälldes.därefter på 20 g is och neutraliserades med fast kaliumkarbonat. Vattenskiktet extraherades med kloroform (4 x 15 ml). De förenade extrakten tvättades med koksaltlösning (2 x 10 ml), torkades och indunstades.

Aterstoden kromatograferades med användning av elueringsmedel B.

Härvid erhölls 0,1 g av en något oren produkt i form av en olja.

Ett litet prov av produkten (15 mg) :enades genom preparativ tunn- skiktskromatografi (elueringsmedel L; 20 x 20 cm; 2 mm). Härvid erhölls 7 mg ren titelförening såsom en olja.

Produkten gav ett Rf-värde av 0,5 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av elueringsmedel A och med användning av cerium- (IV)su1fat och IPA för pâvisandet. ß (vi) 3-[2-(dimetylamino)etyl]-Ntmetyl-1H~indol-5-etansul- fonamid. 1 En mättad lösning av metylamin i pyridin (4 ml) innehållande 70 mg av den i steg (v) erhållna produkten upphettades vid 100°C i ett "reakti~kärl" under 1,5 timmar. Reaktionsblandningen koncent- rerades därefter, och den kvarvarande oljan renades genom kolonnkro- Ä58 446 44 matografi med användning av elueringsmedel B.

Härvid erhölls 7 mg titelförening såsom en olja.

Med hjälp av NMRfspektrum och tunn- skiktskromatografi visades denna förening vara identisk med den i exempel 10, metod I erhållna produkten. Produkten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B.

De följande exemplen illustrerar farmaceutiska kompositioner enligt uppfinningen innehållande 3-[2-(dimetylamino)et yi]-N-mety1- 1H-indol-5 -etansulfonamid-hydroklorid såsom aktiv beståndsdel. And- ra föreningar enligt uppfinningen kan användas för framställning av kompositioner på liknande sätt.

Tabletter för oral administrering.

Tabletter kan framställas enligt vanliga metoder, såsom direkt sammanpressning eller vâtgranulering.

(A) Direkt sammanpressning mg/tablett för blandning om 20 g Aktiv beståndsdel 2,24 0,448 g Kalciumvätefosfat BP (kvalitet lämpad för direkt sammanpressning) 95,26 19,052 g Krosskarmellos-natrium USP 2,00 0,400 g Magnesiumstearat B.P. 0,50 0,100 metal vikt 100 mg 20 g Den aktiva heständsdelen siktades före användning. Kalcium- vätefosfatet, krosskarmellos-natrium och den aktiva bestândsdelen invägdes i en ren polyetenpåse. omskakning under 5 minuter. tes till blandningen, Pulvren blandades genom kraftig Magnesiumstearatet uppvägdes och sat- som omskakas under ytterligare 2 minuter.

Blandningen pressades därefter till tabletter med vikten 100 mg med användning av en tablettmaskin Manesty F2 försedd med 5,5 mm plana tablettstansar med avfasade kanter.

(B) Vâtgranulering mg/tablett Aktiv beståndsdel 2,24 1 Laktos BP 151,5 Stärkelse BP 30,0 Förgelatinerad majsstärkelse BP _1§,0 Magnesiumstearat BP ""T,5 Total vikt 200,0 458 446 45 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med laktosen, stärkelsen och den förgelatinerade majsstär- kelsen. Lämpliga volymer av renat vatten tillsättes, och den re- sulterande blandningen granuleras. Efter torkning siktas granuler- na och blandas med magnesiumstearatet. Granulerna pressas sedan till tabletter med användning av en tablettstans med diametern 7 mm.

Tabletter med annan styrka kan framställas genom förändring av förhållandet mellan aktiv beståndsdel och laktos eller förändring av den totala vikten samt användning av lämpliga stansar.

Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande mate- rial, såsom hydroxipropylcellulosa, varvid standardmetoder användes.

Alternativt kan tabletterna sockerbeläggas.

Kapslar mg/kapsel Aktiv beståndsdel 28,00 Stärkelse 1500 (en form av direkt 7 komprimerbar stärkelse) 174,00 Magnesiumstearat BP 1,00 Total vikt ' 200,00 Den aktiva beståndsdelen siktas och blandas med utdrygnings- medlen. Den erhållna blandningen fylles i hårda gelatinkapslar nr 2 med användning av en lämplig maskin. Andra doser kan framställas genom förändring av den totala vikten och eventuellt förändring av kapselstorleken.

Sirap mg/5 ml dos Aktiv beståndsdel 28,00 Buffert, smakämne, färgämne, konserveringsmedel, förtjockningsmedel - och sötningsmedel efter behov ' Renat vatten till 5,00 ml Den aktiva beståndsdelen, bufferten, smakämnet, färgämnet, 5 konserveringsmedlet, förtjockningsmedlet och sbtningsmedlet löses i en del av vattnet. Volymen inställes därefter på önskat värde genom tillsättning av resten av vattnet. Den framställda sirapen klaras genom filtrering. '458 446 46 "m¶/5'mI'dos Aktiv beståndsdel 28,00 Aluminiummonostearat 75,00 Sötningsmedel, färgämne och smakämne efter behov ' Fraktionerad kokosnötolja till 5,00 ml Aluminiummonostearatet dispergeras i ca 90% av den fraktio- nerade kokosnötoljan. Den resulterande suspensionen upphettas till 115°C under omrörning och kyles sedan. Sötnüßßmedlet, smak- ämnet och färgämnet tillsättes, och den aktiva beståndsdelen disper- geras på lämpligt sätt. Suspensionens volym inställes på önskat värde med resten av den fraktionerade kokosnötoljan, varefter sus- pensionen omblandas.

Tablett för buckal administrering mg/tablett Aktiv beståndsdel 2,24 Laktos BP 94,56 Sackaros BP 86,7 Hydroxipropylmetylcellulosa 15,0 Magnesiumstearat BP 1,5 Total vikt 200,0 Den aktiva bestândsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med laktosen, sackarosen och hydroxipropylmetylcellulosan.

Lämpliga volymer av renat vatten tillsättes, och den resulterande blandningen granuleras. Efter torkning pressas granulerna till tabletter med användning av lämpliga stansar.

Suppositorier för rektal administrering Aktiv beståndsdel 5,6 mg Witepsol H15* till 150 g *En kvalitet av Adeps Solidus Ph. Eur.

Man framställer en suspension av den aktiva beståndsdelen i smält Witepsol, och suspensionen fylles med användning av en lämp- lig maskin i suppositorieformar av storleken 1 g. ” lnjektionspreparatïför:intravenös:administreringA _ 1,12 mg ï efter behov 1,0 ml Aktiv beståndsdel Natriumklorid BP Vatten för injektionsändamål BP till 458 446 -47 Natríumklorid kan tillsättas för reglering av lösningens osmotiska tryck, och pH-värdet kan inställas med användning av syra eller alkali på ett värde som ger optimal stabilitet och/eller un- derlättar upplösningen av den aktiva beståndsdelen. Alternativt kan lämpliga buffertsalter användas.

Lösningen framställes, klaras och fylles i ampuller av lämp- lig storlek, vilka därefter förseglas'genom hopsmältning av glaset.

Injektionslösningen steriliseras genom upphettning i en autoklav enligt någon vedertagen metod. Alternativt kan lösningen sterilise- ras genom filtrering och fyllas i sterila ampuller under aseptiska betingelser. Lösningen kan förpackas under en inert atmosfär av kväve eller annan lämplig gas.

Inhalationspatroner mg/patron Finfördelad aktiv beståndsdel 16,8 Laktos BP till 25,00 Den aktiva beståndsdelen finfördelas i en fluidumenergikvarn till en fin partikelstorlek, varefter den blandas med laktos av vanlig tablettkvalitet i en högenergiblandare. Pulverblandningen fylles i hårda gelatinkapslar nr 3 med hjälp av en lämplig maskin.

Innehållet i patronerna administreras med användning av en pulver- inhalator,_sâsom Glaxo Rotahaler. _ Aerosol i tryckbehâllare för avgivande av uppmätt dos. mg/uppmätt dos per behållare Finfördelad aktiv beståndsdel 0,560 134,4 mg Oljesyra BP 0,050 12 mg Triklorfluormetan BP 22,25 5,34 g Diklordifluormetan BP 60,90 14,62 g Den aktiva beståndsdelen finfördelas i en fluidumenergikvarn till en fin partikelstorlek. Oljesyran blandas med triklorfluor- metanen vid en temperatur av 10-15 C, och den finfördelade aktiva beståndsdelen inblandas i lösningen medelst en blandare med hög skjuvpåkänning. Suspensionen uppmätes i aerosolbehållare avæalu- minium. Lämpliga mätventiler, vilka ger 85 mg suspension, krympes på behâllarna. Diklordifluormetanen tryckfylles därefter på behål- larna genom ventilerna.

Claims (10)

:153 446 ~ 48 P a t e n t k r a v

1. Förening med den allmänna formeln RIRZNSOZA AIKNR R 3 4 (I) N H där R1 betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp eller en C3_6-alkenylgrupp; där R2 betecknar en väteatom, en C1_3-alkylgrupp, en C -alkenylgrupp, en fenylgrupp,_en fenyl-C C5_7-cykloalkylgrupp; där R3 och R 3-6' 1_4-alkylgrupp eller en 4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en vâteatom, en C1_3-alkylgrupp eller en 2-propenylgrupp, eller där R3 och R4 tillsammans bildar> en bensylidengrupp; där Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 2 eller 3 kol- atomer, vilken kan vara osubstituerad eller vara substituerad med högst två C1_3-alkylgrupper; och där A betecknar en alkylenkedja innehållande 2-5 kolatomer, vilken kan vara osubstituerad eller vara substítuerad med högst två C1_3-alkylgrupper; samt fysiologískt godtagbara salter och

2. Förening med formeln I, bart salt eller solvat därav, solvat därav. eller ett fysiologiskt godtag- enligt krav 1, k ä n 11 e - t e c k n a d a v att den ena av eller båda symbolerna R 1 och R2 betecknar en väteatom.

3. Förening med formeln I, eller ett fysiologiskt godtag- bart salt eller solvat därav, enligt krav 1 eller 2, n e t e c k n a d alkylenkedjor. k ä n - a v att A och Alk betecknar osubstitueradQ_

4. Förening med formeln I, eller ett fysiolpgiskt godtag- bart salt eller solvat därav, enligt krav 3, k ä rn n e - t e c k n a d a v att Alk betecknar en osubstituerad alkylen- kedja innehållande två kolatomer. 453 446 49

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna formeln R lanzaus oz (C112) n (C112) 2NR3aR4a N (Ia) där Rïa betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp; där Rza betecknar en väteatom, en C1_3-alkylgrupp eller en fenyl-C1_2-alkylgrupp; där R3a och R4a, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en metylgrupp eller en etylgrupp; och där n betecknar 2 eller 3; samt fysiologískt godtagbara salter och solvat därav.

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna formeln RlbNHS02(CH2)2 ' (Cg2)2NR3bR4b (Ib) där Rïb betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp; och där R3b och R4b, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en metylgrupp eller en etylgrupp; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.

7. Fysíologiskt godtagbart salt av en förening enligt något av kraven 1~6, k ä n n e t e c k n a t a v att det ut- göres av hydrokloriden, hydrobromiden, sulfatet, fumaratet, maleatet eller succinatet. =

8. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar minst en förening med den allmänna formeln "där R3 och R4 tillsammans '¿53 446 50 R1R2NSO2A AlkNR3R4 (I) där R1 betecknar en väteatom, en' C1_6-alkylgrupp eller en C3_6-alkenylgrupp; där R2 betecknar en väteatom, en C1_3-alkylgrupp, en C -alkenylgrupp, en fenylgrupp, en fenyl-C C5_7-cvkloalkylgrupp; där R 3-6- 1_4-alkylgrupp eller en 3 och R4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en C1_3-alkylgrupp eller en 2-propenylgruPP, eller bildar en bensylidengrupp; där Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 2 eller 3 kolatomer, vilken kan vara osubstituerad eller vara substi- tuerad med högst två C1_3-alkylgrupper; och där A betecknar en alkylenkedja innehållande 2-S kol- atomer, vilken kan vara osubstituerad eller vara substituerad med högst två C1_3-alkylgrupper, eller ett fysiologiskt godtag- bart salt eller solvat därav, tillsammans med en fysiologiskt godtagbar bärare därför.

9. Farmaceutisk komposition enligt krav 8, k ä ra n e - t e c k n a d a v att den föreligger i en form avsedd för oral administrering.

10. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln %%m%A mwäy (I) N H där R1 betecknar en väteatom; en C1_6-alkylgrupp eller en C3_6-alkenylgrupp; där R2 betecknar en väteatom, en C1_3-alkylgrupp, en C3_6- -alkenylgrupp, en fenylgrupp, en fenyl-C1_4-alkylgrupp eller en m... we . 458 446 51 C5_7-cykloalkylgrupp; där R3 och R4 en väteatom, en C1_3-alkylgrupp eller en 2-propenylgruPP| eller , som kan vara lika eller olika, vardera betecknar där R3 och R4 tillsammans bildar en bensylidengrupp; där Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 2 eller 3 kol- atomer, vilken kan vara osubstituerad eller vara substituerad med högst två C1_3-alkylgrupper; och där A betecknar en alkylenkedja innehållande 2-S kolatomer, vilken kan vara osubstituerad eller vara substítuerad med högst två C1_3-alkylgrupper, eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, k ä n n e t e c k n a t a v att (A) man ringsluter en förening med den allmänna formeln RIRZNSOZA (II) *NaN=cacn2A1kQ där Q betecknar gruppen NR3R4 eller ett skyddat derivat därav eller en avspjälkbar grupp, och R1, R2, R3, R¿, A och Alk har samma be- tydelser som i formeln I; eller ' (B) en förening med den allmänna formeln R1R2NS02A O AIRY (V) \ N H där Y betecknar en grupp som är lätt att förtränga, och R1, R2, A och Alk har samma betydelser som i formel I, eller ett skyddat derivat därav, omsättes med en förening med formeln R3R4NH, där R3 och R4 har samma betydelser som i formel I; eller (C) man reducerar en förening med den allmänna formeln 1 W l t usozn (VI) R1Rz N H där W betecknar en grupp som kan reduceras till gruppen AlkNR3R4 eller till ett skyddat derivat av gruppen~AlkNä3R4, där A1 be- tecknar gruppen A eller en grupp som kan reduceras till gruppen Av ß .flållïlïilirfišie '458 446 52 och där R1, R2, R3, R4, Alk och A har samma betydelser som i formeln I, eller ett salt eller skyddat derivat därav; eller (D) en förening med den allmänna formeln XSOZA A1kNR3R4 (IX) N H där X betecknar en avspjälkbar grupp, och R samma betydelser som i formeln I, allmänna formeln 3, R4, A och Alk har omsättes med en amin med den NH _ >(X) R där R1 och R2 har samma betydelser som i formel I; eller (E) en förening med den allmänna formeln I eller ett salt eller skyddat derivat därav omvandlas till en annan för ening med den allmänna formeln I eller ett salt eller skyddat derivat därav; eller (F) en eller flera skyddsgrupper avlägsnas från med den allmänna formeln I: varefter (G) den sålunda framställda föreningen om så erfodras och/eller önskas underkastas ett eller flera ytterli ligen (i) avlägsnande av eventuell skyddsgrupp eller eventuel grupper; och/eller (ii) omvandling av ett skyddat derivat gare reaktionssteg, näm- la skydds- en förening med den allmänna formeln I eller ett salt därav till ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav. 1 ' u.