NO162764B

NO162764B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolinderivater.

Info

Publication number: NO162764B
Application number: NO84844879A
Authority: NO
Inventors: Alexander William Oxford; Brian Evans; Michael Dennis Dowle; Ian Harold Coates
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1983-12-06
Filing date: 1984-12-06
Publication date: 1989-11-06
Also published as: FR2555987A1; IT8449265A0; FI80260B; GB8430810D0; SG65790G; DK214090A; HUT36455A; FI80260C; AU575365B2; JPS60155156A; US4994483A; SE8406200L; NZ210469A; KR850004459A; CN85104233A; FR2555987B1; IL73756A; DE3444572A1; HK85690A; DK214090D0

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av indolderivater, som kan brukes i farmasøytiske blandinger til medisinsk bruk, spesielt i behandlingen av migrene.

Smerten av migrene er gjenkjent som primært å være av vas-culær opprinnelse, forårsaket av usedvanlig stor utvidelse av blodårene i hodet. Kjente behandlinger for migrene inkluderer administrering av forbindelser som har karforsnevrende egenska-per slik som ergotamin. Men ergotamin er en ikke-selektiv karforsnevrende forbindelse som forsnevrer blodkar gjennom hele kroppen og har uønskede og potensielt farlige bivirkninger. Migrene kan også behandles ved å administrere et analgetikum vanligvis i kombinasjon med et antimetisk middel, men slike behandlinger er av begrenset verdi.

Det er således et behov for et sikkert og effektivt lege-middel for behandling av migrene, som kan brukes enten profylak-tisk eller for å forminske en allerede etablert hodepine, og en forbindelse som har selektivt karforsnevrende aktivitet, vil oppfylle en slik rolle.

Vi har nå funnet en gruppe av indol-derivater som har potent og selektiv karforsnevrende aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av indol med den generelle formel (I):

hvor:

R representerer et hydrogenatom eller et C^g-alkyl- eller R3_g-alkenylgruppe;

r representerer et hydrogenatom eller en C^-alkyl, C3_6-alkenyl, fenyl, f en (C^) alkyl eller C5_7<-cyklo->alkylgruppe;

r og R4, som kan være like eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom eller en C^-alkyl- eller 2-propenylgruppe eller R3 og R4 sammen danner en benzyl-

idengruppe;

Alk>representerer en alkylenkjede som inneholder 2 eller

3 karbonatomer som kan være usubstituert eller substituert med ikke mer enn 2 C^-^-alkylgrupper; og

A representerer en alkylenkjede som inneholder 2-5 karbonatomer som kan være usubstituert eller substituert med ikke mer enn 2 C-^^-alkylgrupper,

og fysiologisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) derav.

Referert til den generelle formel (I) kan alkylgruppene i den generelle formel (I) være rette kjeder eller forgrenede kjeder med alkylgrupper inneholdende 1-3 karbonatomer, eller, i tilfelle av , 1-6, fortrinnsvis 1-3, karbonatomer. Eksempler på alkylgrupper inkluderer metyl-, etyl-, propyl- og iso-propylgrupper. Alkenylgruppene inneholder fortrinnsvis 3-4 karbonatomer, eksempler er propenyl- og butenylgrupper. Det forstås at når R, eller R2 er en alkenylgruppe, må dobbeltbindin-gen være adskilt fra nitrogenatomet med i det minste én metylengruppe. Cykloalkylgruppene inneholder fortrinnsvis 5 eller 6 karbonatomer, og eksempler inkluderer cyklopentyl- og cyklohek-sylgrupper. Alkylgruppene i fenalkylgruppene inneholder fortrinnsvis 1 eller 2 karbonatomer som i f.eks. benzyl- og fen-etylgruppene.

I forbindelse med den generelle formel (I) er det foretrukket at i det minste en av R^ og R2 representerer hydrogen.

A er fortrinnsvis en usubstituert alkylenkjede inneholdende 2-5 karbonatomer, spesielt 2 eller 3 karbonatomer. Alk er fortrinnsvis en usubstituert alkylenkjede, spesielt en usubstituert alkylenkjede inneholdende 2 karbonatomer.

En foretrukket klasse av forbindelser representert ved

den generelle formel (I) er den i hvilken R^ representerer et hydrogenatom eller en C^^-alkylgruppe og R2 representerer et hydrogenatom eller en C^^-alkyl- eller f en (C1-4)-alkylgruppe.

En annen foretrukket klasse av forbindelser representert ved den generelle formel (I) er de i hvilke A representerer

-Ct^C^-gruppen.

En videre foretrukket klasse av forbindelser er den hvor i den generelle formel (I) R^ og R som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller en C^_3-alkylgruppe.

En foretrukket klasse av forbindelser som faller inn under rammen av den generelle formel (I) er den representert ved den generelle formel (Ia):

hvor

R la representerer et hydrogenatom eller en Ci. —j-,-alkylgruppe;

R_ representerer et hydrogenatom eller en C. --alkyl-

^a J.—o

eller fen (C1_2)-alkylgruppe;

R^a og R som kan være like eller forskjellige representerer hver et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe; og

n representerer 2 eller 3 ,-

og fysiologisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) derav.

En spesielt foretrukket klasse av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er den representert ved den generelle formel (Ib) :

hvor

Rlb rePresenterer et hydrogenatom eller en C^_2~alkylgruppe; og R^ og R4b som kan være like eller forskjellige hver representerer et hydrogenatom eller en metyl-eller etylgruppe;

og fysiologisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) derav.

I forbindelser med formel (Ib) er det foretrukket at

det totale antall karbonatomer i R_, eller R., ikke overskri-

3b 4b

der 2, og mest foretrukket er R^ og R^ hver en metylgruppe.

Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen inkluderer: 3- [2- (etylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-etansulfonamid;

N-metyl-3-[2-(metylamino)etyl]-lH-indol-5-etansulfonamid;

3-(2-aminoetyl)-N-metyl-lH-indol-5-etansulfonamid;

3-[2-(dimetylamino)etyl]-lHrindol-5-etansulfonamid;

3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-etansulfonamid ;

og fysiologisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) av disse forbindelser.

Passende fysiologisk akseptable salter av indolen med den generelle formel (I) inkluderer syreaduisjonssalter dannet med organiske eller uorganiske syrer, for eksempel hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fumarater, maleater og succinater. Andre salter kan være brukbare i fremstillingen av forbindelser med den generelle formel (I), f.eks. kreatininsulfatadduk-ter og oksalater.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinne.ls.em innsnevrer selektivt halspulsåren til de anestiserte: hunder;,, mens; den har meget liten effekt på blodtrykket. Den selektive karf orsnevren-de virkning til forbindelsene- ifølge- oppfinnelsen er blitt de-monstert in vitro.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er brukbare

til å behandle smerte som skyldes, utvidelse av blodårene i hodet, spesielt migrene og migrenelignende hodepine.

Spesielt er det funnet at forbindelsene med formel (Ib)

som er definert tidligere, er høyst selektive karforsnevrende og er ekstremt potente i deres virkning. Forbindelsene med den generelle formel (Ib) blir hurtig absorbert fra gastro-

intestinaltrakten og er passende til oral eller rektal administrasjon. Forbindelser med formel (Ib) viser ingen toksiske eller uønskede effekter hos rotter ved doser opp til 6 mg/kg. Ved doser ved hvilke forbindelsene med formel (Ib) kunne være effektive i behandlingen av migrene, har forbindelsene ingen signifikant effekt på blodtrykket og hjertehastigheten og ingen signifikant bronkoforsnevrende effekt på lungen.

En farmasøytisk blanding egnet for bruk i medisin omfatter i det minste en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk aktivt salt eller solvat (f.eks. hydrat) derav og er formulert for administrering på enhver vanlig måte. Slike forbindelser kan formuleres på en passende måte ved å bruke en eller flere av farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere.

Således kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen formuleres til oral, bucca], parenteral eller rektal administrasjon eller i form passende for administrasjon ved inhalering eller insufflasjon. Formuleringer av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen til oral administrasjon er foretrukket.

Til oral administrasjon kan de farmasøytiske blandinger

ta form av for eksempel tabletter eller kapsler fremstilt på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable fortynningsmidler slik som bindemidler (f .eks. pregelatinisert maisstivelse, poly-vinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstof-fer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsium-hydrogenfosfat); smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum eller silika); oppløsningsmidler (f.eks. potetstivelse, natrium-stivelseglykolat eller croscarmelose); eller fuktemidler (f. eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan belegges ved velkjen-te metoder. Flytende preparater til oral administrasjon kan ta form av for eksempel oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan representeres som et tørt produkt til oppløsning med vann eller andre passende bærere før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonell måte med farmasøy-tisk akseptable tilsetningsstoffer, slik som oppløsningsmidler (f.eks. sorbitolsirup, cellulosederivater f.eks. hydroksypropylmetylcellulose eller hydrogenert matfett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie), ikke-vandige bærere (f.eks. al-mondolje, oljeestere, etylalkohol eller fraksjonerte vegetabil-ske oljer); og konserveringsmidler (f.eks. metyl-eller propyl-

p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre). De flytende preparater kan også inneholde konvensjonelle buffere, smaksstoffer, farve-stoffer og søtemidler i tillegg.

For :±tucc.al administrering kan forbindelsene ta form av tabletter eller pastiller formulert på vanlig måte.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan formuleres til parenteral administrering ved injeksjon, f.eks. ved hjelp av en stor pille eller kontinuerlig infusjon. Formuleringer tiT injisering kan presenteres i enhetsdoseringsform, f.eks. i am-puller eller multidosebeholdere, med et tilsatt konserverings-r middel. Foxb.inde-lsene kan ta slike former som suspensjoner;,, oppløsninger eller emulsjoner i olje- eller vandige bærere,,

og kan inneholde formuleringsmidler slik som suspenderings--,, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler og/eller midler,

for å justere tonisiteten til løsningen. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for å rekonstitueres med en passende bærer, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også formuleres i rektale blandinger slik som suppositorer eller reten-sjonsklystér, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorie-baser slik som kakaosmør eller andre glycerider.

For administrering ved inhalering blir forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen passende levert i form av en aerosol-spray fremstilt fra trykkpakninger, ved bruk av et passende driv-middel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklor-tetrafluoretan, karbondioksyd eller annen passende gass, eller fra en forstøver. I tilfelle av aerosol under trykk kan dose-ringsenheten beregnes ved å ha en kran til å levere en avmålt mengde. Kapsler og patroner av f.eks. gelatin for bruk i en inhalator eller insufflator kan formuleres inneholdende en pul-verblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en passende pulverbase slik som laktose eller stivelse.

En foreslått dose av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen til oral, parenteral, rektal eller buccal administrering til menneske (med gjennomsnittlig kroppsvekt f.eks. om-trent 70 kg) til behandling av migrene er 0,1-100 mg av den aktive ingrediens pr. enhetsdose som kan administreres for eksempel 1-4 ganger pr. dag. Det vil forstås at det kan være nødven-dig å gjøre rutinevariasjoner i doseringen avhengig av alder og vekt til pasienten såvel som alvoret av lidelsen som skal

behandles.

Til en oral administrasjon er en enhetsdose fortrinnsvis fra 2-50 mg av den aktive ingrediens. En enhetsdose til parenteral administrasjon vil fortrinnsvis inneholde 0,2-5 mg av den aktive ingrediens.

Aerosolpreparater blir fortrinnsvis lavet slik at hver målt dose eller "puff" levert fra aerosol-beholderen under trykk inneholder 0,2-2 mg av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, og hver dose administrert via kapsler og patroner i en insufflator eller en inhalator inneholder 0,2-20 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Den totale daglige dose ved inhalering vil være i området fra 1 til 100 mg. Administrering kan gjøres flere ganger daglig, f.eks. fra 2 til 8 ganger, gitt for eksempel 1, 2 eller 3 doser hver gang.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan hvis ønsket administreres i kombinasjon med en eller flere andre tera-peutiske midler, slik som analgetiske, anti-inflammatoriske midler og midler mot kvalme.

I samsvar med oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med den generelle formel (I) og deres fysiologisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) ved generelle metoder beskrevet heretter. I de følgende fremgangsmåter er , R2 , R^, R^, A

og Alk som definert for den generelle formel (I) unntatt annet er angitt.

I samsvar med en generell prosess (A) kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles ved cyklisering av forbindelser med den generelle formel (II):

hvor:

Q er gruppen NR^R^ eller et beskyttet derivat derav eller en lett avspaltbar gruppe slik som et halogenatom (f.eks. klor eller brom), eller en acyloksygruppe som kan være avledet fra en karboksyl- eller sulfonsyre, slik som en acetoksy-, kloracetoksy-, dikloracetoksy-, trifluoracetoksy-, p-nitrobenzoyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller metansulfonyloksygruppe.

Reaksjonen kan passende utføres i vandig eller ikke-vandig reaksjonsmedium, og ved temperaturer fra 20 til 200°C, fortrinnsvis 50-125°C.

Spesielt passende utførelse av fremgangsmåten er beskrevet nedenfor.

Når Q er gruppen NR.jR4 (eller et beskyttet derivat derav) utføres fremgangsmåten ønskelig i nærvær av polyfosfatester i et reaksjonsmedium som kan bestå av en eller flere organiske løsningsmidler, fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, diklormetan, dikloretan, diklordifluormetan eller blandinger derav. Polyfosfatester er en blanding av estere som kan fremstilles fra fosforpentoksyd, dietyleter og kloroform i samsvar med metoden beskrevet i "Reagents for Organic Synthesis"

(Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) .

Alternativt kan cykliseringen utføres i et vandig eller ikke-vandig reaksjonsmedium, i nærvær av en sur katalysator.

Når et vandig medium blir anvendt kan dette være et vandig organisk løsningsmiddel slik som en vandig alkohol (f.eks. metanol, etanol eller isopropanol) eller en vandig eter (f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran) såvel som blandinger av slike løs-ningsmidler ,og den sure katalysatoren kan f.eks. være en uorganisk syre slik som konsentrert saltsyre eller svovelsyre eller en organisk syre slik som eddiksyre. (I noen tilfeller kan den sure katalysator også være reaksjonsoppløsningsmidlet). I et vannfritt reaksjonsmedium, som kan omfatte en eller flere alkoholer eller etere (f.eks. som tidligere beskrevet) eller estere (f.eks. etylacetat), vil den sure katalysator generelt være en Lewis-syre , slik som bortrifluorid, sinkklorid eller magne-siumklorid.

Når Q er en lett avspaltbar gruppe, slik som et klor- eller bromatom, kan reaksjonen utføres i et vandig organisk løs-ningsmiddel, slik som vandig alkohol (f.eks. metanol, etanol eller isopropanol) eller en vandig eter (f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran) , i fravær av en uorganisk sur katalysator, passende ved en temperatur fra 20 til 200°C, fortrinnsvis 50-125°C. Denne fremgangsmåte resulterer i dannelsen av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R^ og R^ begge er hydrogenatomer.

I samsvar med en spesiell utførelse av denne fremgangsmåte

kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles direk-te ved reaksjon av en forbindelse med den generelle formel (III) :

eller et salt (f.eks. hydrokloridet) derav, med en forbindelse med formel (IV):

OHCCH2AlkQ (IV)

(hvor Q er som tidligere definert)

eller et salt eller beskyttet derivat derav (slik som et ace-tat) , for eksempel et dialkyl eller cyklisk acetal, f.eks. dannet med et passende alkylortoformiat eller diol eller beskyttet som et bisulfittaddisjonskompleks), ved å bruke de passende betingelser som allerede beskrevet når det gjelder cyklisering av en forbindelse med den generelle formel (II) (Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson, s. 488 - Wiley 1982). Ved denne utførelsen kan forbindelsene med den generelle formel (II) dannes som intermediater eller de kan enten isoleres før cyklisering eller omsettes in situ til å danne de ønskede forbind" eiser med den generelle formel I.

Forbindelser med den generelle formel (II) kan hvis øns-kes, isoleres som intermediater ved å omsette en forbindelse med formel (III) eller et salt eller beskyttet derivat derav med en forbindelse med formel (IV) eller et salt eller beskyttet derivat derav, i et passende løsningsmiddel, slik som en vandig alkohol (f.eks. metanol) eller en vandig eter (f.eks. dioksan) og ved en temperatur på f.eks. fra 20 til 30°C. Hvis et acetal av en forbindelse med formel (IV) blir brukt kan det være nødvendig å utføre reaksjonen i nærvær av en syre (f.eks. eddiksyre eller saltsyre).

Forbindelsene med den generelle formel (III) er nye.

De kan fremstilles ved å bruke konvensjonelle måter for å fremstille et hydrazin, for eksempel reduksjon av den tilsvarende nitroforbindelse til å danne aminoderivatet, ved katalytisk hydrogenering, fulgt av reaksjon med natriumnitritt i nærvær av en mineralsyre (f.eks. saltsyre) til å danne et diazoniumsalt som deretter blir redusert, f.eks. med tinnklorid, til det ønskede hydrazin med formel (III).

En videre generell fremgangsmåte (B) for å fremstille forbindelsene med den generelle formel (I) omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel (V):

(hvor Y er en lett utbyttbar gruppe)

eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel R3R,NH.

Denne substitusjonsreaksjonen kan passende utføres på de forbindelser med den generelle formel (V), hvor substituentgruppen Y er et halogenatom (f.eks. klor, brom eller jod);

en gruppe ORj- hvor ORj. er for eksempel en acyloksygruppe (som kan være avledet fra en karboksyl- eller sulfonsyre) som en acetoksy-, kloracetoksy-, dikloracetoksy-, trifluoracetoksy-eller p-nitrobenzoyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller metansulfonyloksygruppe; eller en gruppe NR'R"R"'E , hvor R', R" eller R"', som kan være like eller forskjellige hver representerer en C^_3-alkylgruppe og E representerer et anion slik som et halogenidion, f.eks. et klorid, bromid eller jodid-ion.

Substitusjonsreaksjonen utføres i et inert organisk løs-ningsmiddel (eventuelt i nærvær av vann), eksempler på hvilke inkluderer alkoholer f.eks. etanol; cykliske etere, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran; ikke-cykliske etere, f.eks. dietyleter; estere f.eks. etylacetat; amider f.eks. N,N-dimetylformamid; og ketoner f.eks. aceton, metyletylketon eller metyl-isobutylketon. Fremgangsmåten kan utføres ved en temperatur på for eksempel -10 til +150°C, fortrinnsvis 20-50°C.

Forbindelsene med formel (V) i hvilke Y er et halogenatom, kan fremstilles ved å omsette et hydrazin med formel (III) med et aldehyd (eller et beskyttet derivat derav) med formel (IV), i hvilke Q er et halogenatom, i en vandig alkohol (f.eks. metanol) eller en vandig eter (f.eks. dioksan) som inneholder en syre (f.eks. eddiksyre eller saltsyre) eller ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (V) hvor Y er en hydroksygruppe med det passende fosfortrihalogenid eller med N-broro-succinimid og trifenylfosfin i tetrahydrofuran. Den intermediære alkohol, hvor Y er en hydroksygruppe, kan også brukes til å fremstille forbindelser med formel (V), hvor Y er en gruppe OR,., ved acylering med passende aktiverte medier (f .eks. et anhydrid eller sulfonylklorid) ved å bruke passende teknikker. Den intermediære alkohol kan fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (II) hvor Q er en hydroksylgruppe(eller et beskyttet derivat derav) under standard betingelser.

£ Forbindelser med formel (V) hvor Y representerer en gruppe NR'R"R"'E<e> kan fremstilles fra det korrosponderende tertiære amin ved omsetning med et alkyleringsmiddel, for eksempel som beskrevet i den generelle prosess (E) som følger heretter.

Forbindelser med den generelle formel (I) kan også fremstilles ved en annen generell fremgangsmåte (C) som involverer reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (VI):

hvor W er en gruppe som kan reduseres til å gi den ønskede AlkNR^R^-gruppe eller til å gi et beskyttet derivat av AlkNR^R^-gruppen, og A"*" representerer gruppen A som tidligere definert eller en gruppe som er i stand til å reduseres til å danne gruppen A,

eller et salt eller beskyttet derivat derav.

Gruppene A''" som kan være redusert til å gi den ønskede gruppen A, omfatter korresponderende umettede grupper slik som C2_^-alkenylgrupper.

De angitte Alk og NR^R^-gruppene kan dannes ved reduksjons-trinn som utføres separat eller samtidig på enhver passende måte.

Grupper som kan reduseres til gruppen Alk inkluderer korresponderende umettede grupper og korresponderende grupper inneholdende en eller flere hydroksylgrupper eller karbonylfunksjon-er .

Grupper som kan reduseres til gruppen NR^R^ inkluderer nitro-, azido-, hydroksyimino-, nitril- og amid-grupper.

Eksempler på grupper representert ved substituentgruppen W inkluderer således TN02 (hvor T er Alk eller en alkenylgruppe tilsvarende gruppen Alk); AlkN ; AlkNR^COR!; -COCONRnR.;

3 3 4 3 4

(CHR-) CHR,CN; CHR,COZ; (CHRC) CR,=NOH; CH(OH)CHR,NR-R.;

COCHRgZ (hvor R,, og R^ som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller en C^^-alkylgruppe,

Z er en azidogruppe eller gruppen NR^R^ eller et beskyttet derivat derav, x er null eller 1, og er et hydrogenatom eller en gruppe slik at -C^R^' er gruppen R^, eller R^ er gruppen 0RC hvor Rc er en alkyl- eller en aralkylgruppe).

Grupper som kan reduseres til å danne gruppen NR^R^,

hvor R^ og R^ begge er hydrogen inkluderer nitro, azido, hydroksyimino og nitril-grupperReduksjon av en nitrilgruppe gir gruppen CI^NH,,, og fremskaffer således en metylengruppe i gruppen Alk.

En forbindelse med den generelle formel (I) hvor R^ er et hydrogenatom, kan også fremstilles ved reduksjon av en korresponderende forbindelse med den generelle formel (I) hvor R^ er en benzylgruppem for eksempel med hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. 10 % palladium på karbon.

Den ønskede NR^R^-gruppe hvor R^ og/eller R^ er annet enn hydrogen kan fremstilles ved reduksjon av et nitril (CHR5)xCHR6CN eller et aldehyd (CHR5)xCHRgCH0 (hvor R5, Rfi og x er som tidligere definert) i nærvær av et amin, R^R^NH.

En spesielt passende metode for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R^ og/eller R^ er annen enn hydrogen, er reduktiv alkylering av den tilsvarende forbindelse hvor R^ og/ eller R4 representerer hydrogen, med et passende aldehyd eller et keton (f.eks. formaldehyd eller aceton) i nærvær av et passende reduseringsmiddel. I noen tilfeller (f.eks. når det gjelder å innføre gruppen R^, hvor R^ er metyl) kan aldehydet (f.eks. formaldehyd) kondenseres med det primære amin og intermediatet dannet på denne måten kan videre reduseres ved å bruke et passende reduksjonsmiddel.

Den ønskede NR^R^-gruppe hvor R^ og/eller R^ er annen enn hydrogen, kan også fremstilles ved reduksjon av det korresponderende amid, for eksempel AlkNR^COR^ (hvor R^ er som tidlige-

re definert).

Reduksjonen kan utføres ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved katalytisk hydrogenering eller ved å bruke et reduksjonsmiddel så som et alkalimetall eller jordalkalimetallborhydrid eller cyanoborhydrid, eller et metallhydrid.

Reduksjonen kan passende utføres i organisk reaksjonsmedium som kan omfatte en eller flere løsningsmidler. Passende løs-ningsmidler inkluderer alkoholer, f.eks. etanol eller propanol; cykliske etere, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran; ikke-cykliske etere f.eks. dietyleter; amider f.eks. dimetylformamid; og estere f.eks. etylacetat, og nitriler f.eks. acetonitril.

Det vil være passende at valget av reduksjonsmiddel og re-aks jonsbetingelser vil avhenge av naturen til gruppene W og A^.

Passende reduksjonsmidler som kan brukes i ovennevnte fremgangsmåte for reduksjon av forbindelser med formel (VI) hvor W representerer for eksempel gruppene TN0o, AlkN», (CHRC) CHR..CN, (CHR5)xCR6=NOH, CH(OH)CHR6-NR3R4 (hvor T, R& og Rfi og x er som tidligere definert) inkluderer hydrogen i nærvær av en metallkatalysator, for eksempel Raney-nikkel eller en edelmetallkataly-sator såsom platina, platinaoksyd, palladium eller rhodium, som kan være båret på for eksempel trekull, kiselgur og alumina.

I tilfelle av Raney-nikkel kan hydrazin også brukes som hydro-genkilde. Denne fremgangsmåten kan passende utføres i et løs-ningsmiddel slik som en alkohol f.eks. etanol; en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran; et amid, f.eks. dimetylformamid; eller en ester f.eks. etylacetat, og ved en temperatur på fra

-10 til +50°C, fortrinnsvis -5 til +30°C.

Reduksjonsprosessen kan også utføres på forbindelser med den generelle formel (VI) hvor W representerer for eksempel gruppene TN0o, CH(0H)CHR,NR_R. eller C0CHRc (hvor T, R, og Z

er som tidligere definert), ved å bruke et alkalimetall eller jordalkalimetallborhydrid eller cyanoborhydrid f.eks. natrium-eller kalsiumborhydrid eller cyanoborhydrid, hvilken fremgangsmåte passende kan utføres i en alkohol slik som propanol eller etanol, eller et nitril slik som acetonitril, og en temperatur på fra 10 til 100°C, fortrinnsvis 50-100°C. I noen tilfeller kan reduksjonen som anvender et borhydrid utføres i nærvær av kobolt-klorid.

Reduksjon av forbindelser med den generelle formel (VI) hvor W representerer for eksempel gruppene TN02/ AlkN^, AlkNR_C0R!, CHR,C0Z, (CHRC) CRc=NOH, CH(0H)CHR,-NR,R.,

J 4 b DXb b J 4

-COCONR3R4 og COCHRgZ (hvor T, R4, R5, Rg, Z og x er som tidligere definert) kan også utføres ved å bruke diboran eller et metallhydrid slik som litiumaluminiumhydrid. Fremgangsmåten kan utføres i et løsningsmiddel, f.eks. en eter slik som

tetrahydrofuran, og passende ved en temperatur på fra -IO til +100°C, fortrinnsvis 5G~100°C.

En spesiell utførelse av den generelle fremgangsmåte

(C) inkluderer reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (VI) hvor W er gruppen CHR^CN, for eksempel ved katalytisk reduksjon med hydrogen i nærvær av en katalysator slik som palladium på trekull eller rhodium på alumina, eventuelt i nærvær av et amin HNR^R^, eller for å fremstille en forbindelse hvor R^ og R^ begge er hydrogen, brukes litiumaluminiumhydrid i fravær av et amin.

Passende reduksjonsmidler som kan brukes i reduksjonen av gruppen A inkluderer hydrogen i nærvær av en metallkatalysator. Passende metallkatalysatorer og betingelsene for fremgangsmåten er beskrevet for reduksjon av gruppen W.

Utgangsmaterialer eller intermediære forbindelser med den generelle formel (VI) kan fremstilles ved analoge metoder til de beskrevet i britisk patentsøknad nr. 2035310 og "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", kap. VI avfattet av W. J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.

En forbindelse med den generelle formel (VI) hvor W er gruppen AlkNHCOR^, kan fremstilles ved acylering av det tilsvarende usubstituerte amin ved å bruke konvensjonelle teknikker.

Fischer-indol-cykliseringsprosessen kan utføres for å fremstille en forbindelse med den generelle formel (VI) hvor W er gruppen (CHR5)xCHR6CN eller CHR5CHR6N02 på vanlig måte.

En forbindelse med formel (VI) hvor A"'" er en alkenylgruppe som inneholder 2-5 karbonatomer, kan fremstilles ved å omsette det korresponderende 5-halogenindol med den generelle formel

(VII):

hvor W er som definert for den generelle formel (VI) og

Hal er et halogenatom, f.eks. brom eller jod,

med et .passende alken med formelen R1R2NS02(CH2)pCH=CH2 (hvor p representerer null eller 1-3) i nærvær av en katalysator slik som et palladium(II)-salt, for eksempel acetatet og et fosfin,

f.eks. trifenylfosfin eller tri-o-tolylfosfin , sammen med en tertiær nitrogenbase slik som trietylamin eller tri-n-butyl-amin. Reaksjonen kan passende utføres i et løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, metanol eller dimetylformamid, og ved en temperatur på fra 75 til 160°C. Alternativt kan forbindelser med formel (VI) fremstilles ved omsetning av et passende indol-5-karboksaldehyd med den generelle formel (VIII):

hvor W er som definert for den generelle formel (VI) og

q er et helt tall fra 1 til 4,

med for eksempel et passende dialkylfosfonat, ved å bruke standard-betingelser.

Forbindelser med den generelle formel (I) kan fremstilles ved en annen generell fremgangsmåte (D) som omfatter å omsette et indol med den generelle formel (IX): hvor X representerer en lett avspaltbar gruppe, med et amin med den generelle formel (X):

Eksempler på passende lett avspaltbare grupper X i forbindelse med den generelle formel (IX) inkluderer et halogenatom (f.eks. et fluor-, klor- eller brom-atom) eller en gruppe OR^, hvor R7 representerer en hydrokarbylgruppe så som en aryl-gruppe, f.eks. fenyl. Arylgruppen kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter så som halogen-atomer; eller nitro; cyano; amino; alkyl f.eks. metyl; alkoksy f.eks. metoksy; acyl, f.eks. acetyl og alkoksykarbonyl f.eks. etoksykarbonyl-grupper. Den lett avspaltbare gruppe representert ved X er fortrinnsvis en fenoksygruppe.

Reaksjonen blir passende utført i nærvær av et løsnings-middel og kan utføres i et vandig eller ikke-vandig reaksjonsmedium.

Reaksjonsmediet kan således omfatte en eller flere organiske løsningsmidler, slik som etere, f.eks. dioksan eller tetrahydrof uran; amider f.eks. N,N-dimetylformamid eller N-metyl-pyrrolidon; alkoholer f.eks. metanol eller etanol; estere f. eks. etylacetat; nitriler, f.eks. acetonitril; halogenerte hydrokarboner f.eks. diklormetan; og tertiære aminer f.eks. trietylamin eller pyridin, eventuelt i nærvær av vann. I noen tilfeller kan aminet med formel (X) selv tjene som løsningsmiddel.

Hvis ønsket kan aminolysen utføres i nærvær av en base, slik som et tertiært amin (f.eks. trietylamin eller pyridin); et alkoksyd (f.eks. natrium-t-butoksyd) eller et hydrid (f.eks. natriumhydrid).

Reaksjonen kan passende utføres ved en temperatur på fra -20 til +150°C.

Forbindelsene med den generelle formel (IX)

viser potent og selektiv karforsnevrende aktivitet, som beskrevet ovenfor for forbindelser med den generelle formel (I).

Utgangsmaterialene med den generelle formel (IX) hvor X representerer en gruppe OR^, kan fremstilles for eksempel ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (XI):

(hvor W er som definert for den generelle formel (VI)) eller et salt eller beskyttet derivat derav.

Reduksjonen kan utføres på analog måte med den generelle fremgangsmåte (C) og eksempler på passende grupper W og detalj-er om reaksjonsbetingelser er gitt i forbindelse med den generelle fremgangsmåte (C).

En forbindelse med formel (IX) hvor X representerer et halogenatom, kan fremstilles for eksempel ved å omsette det tilsvarende sulfonsyrederivat eller et salt derav med et halo-generingsmiddel slik som et fosforhalogenid eller oksyhaloge-nid, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. fosforpentaklo-rid i diklormetan. En sulfonsyre med formel (IX), hvor X er OH, kan fremstilles for eksempel ved sur eller basisk kataly-sert hydrolyse av en ester med formel (IX), f.eks. en forbindelse hvor X representerer gruppen OR^.

Forbindelser med den generelle formel (XI) kan fremstilles ved analoge metoder til de som er beskrevet i britisk pa-tentsøknad nr. 2035310 og "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", kapittel II, utgitt av W. J. Hamilton (1972), Wiley Interscience, New York, såvel som vår samtidige britiske patentsøknad nr. 83 15564.

I henhold til en videre generell fremgangsmåte (E) kan en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen, eller et salt eller et beskyttet derivat derav, omdannes til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen ved å bruke vanlige metoder.

For eksempel kan en forbindelse med den generelle formel

(I) hvor en eller flere av R^, R2, R^ og R4 er alkylgrupper, fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvor en eller flere av R^, R2, R3 og R^ representerer hydrogenatomer ved reaksjon med et passende alkyleringsmiddel, så som en forbindelse med formel R L hvor R representerer den ønskede R,,

R2, R^ eller R^-gruppe og L representerer en lett avspaltbar gruppe, så som et halogenatom eller en tosylatgruppe, eller et sulfat (Rx)2S04. Således kan alkyleringsmidlet for eksempel være et alkylhalogenid (f.eks. metyl- eller etyl-jodid), alkyl-tosylat (f.eks. metyltosylat) eller dialkylsulfat (f.eks. di-metylsulfat). Alkyleringsreaksjonen blir passende utført i et inert organisk løsningsmiddel, slik som et amid (f.eks. dimetyl-' formamid), en eter (f.eks. tetrahydrofuran) eller et aromatisk hydrokarbon (f.eks. toluen) fortrinnsvis i nærvær av en base. Passende baser inkluderer for eksempel alkalimetallhydrider, slik som natrium- eller kaliumhydrid, alkalimetallamider, slik som natriumamid, alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat og alkalimetallalkoksyder slik som natrium- eller kalium-metoksyd, -etoksyd eller -t-butoksyd. Når et alkylhalogenid blir anvendt som alkyleringsmiddel, kan reaksjonen også utføres i nærvær av en sur rengjører, slik som propylen- eller etylen-oksyd. En katalysator, så som tetrabutylammoniumfluorid, kan også anvendes. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur på -20 til +100°C.

Forbindelser med formel (I), hvor R^ representerer en C<->j.g-alkenylgruppe, R^ representerer en C3_g-alkenyl-, fen-(C^_4)alkyl- eller C^_7-cykloalkylgruppe og/eller en eller begge av R^ og R4 representerer propenyl, kan fremstilles lignende ved å bruke en passende forbindelse med formel R L eller (<R>x)2<S0>4.

I overensstemmelse med en annen generell fremgangsmåte (F) kan en forbindelse med den generelle formel (I) eller et salt derav fremstilles ved å utsette et beskyttet derivat med den generelle formel (I) eller et salt derav for reaksjon for å fjerne beskyttelsesgruppen(e).

Således kan det i et tidligere trinn i reaksjonssekvensen for å fremstille en forbindelse med den generelle formel (I)

eller et salt derav ha vært nødvendig eller ønskelig å beskytte en eller flere følsomme grupper i molekylet for å unngå uønskede bireaksjoner. For eksempel kan det være nødvendig å beskytte gruppen NR^R4 , hvor R^ og/eller representerer hydrogen ved protonisering eller med en gruppe som lett kan fjernes ved re-aksjonens slutt. Slike grupper kan inkludere for eksempel ar-alkylgrupper, slik som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl; eller acylgrupper slik som N-benzyloksykarbonyl eller t-butoksy-karbonyl eller ftaloyl.

I noen tilfeller kan det være ønskelig å beskytte indol-nitrogenet med for eksempel en aralkylgruppe, slik som benzyl.

Videre spalting av beskyttelsesgruppen(e) kan utføres på vanlig måte. Således kan en aralkylgruppe slik som benzyl, spaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en katalysator (f.eks. palladium-på-trekull) eller natrium og flytende ammoniakk; en acylgruppe slik som N-benzyloksykarbonyl, fjernes ved hydrolyse med for eksempel hydrogenbromid i eddiksyre eller ved reduksjon, for eksempel ved katalytisk hydrogenering. Ftaloylgruppen kan fjernes ved hydrazinolyse (f.eks. ved behandling med hydrazin-hydrat) eller ved behandling med et primært amin (f.eks. metylamin).

Det vil forstås at i noen av de generelle fremgangsmåter

(A) til (E) beskrevet tidligere, kan det være nødvendig eller ønskelig å beskytte noen sensitive grupper i molekylet, som

nettopp beskrevet. Således kan et reaksjonstrinn som involverer avspalting av beskyttelsesgruppen i et beskyttet derivat med den generelle formel (I) eller et salt derav utføres etter ethvert av de tidligere beskrevne trinn (A) til (E).

Således, i samsvar med et videre aspekt av oppfinnelsen, kan de følgende reaksjoner (G) i enhver passende rekkefølge hvis nødvendig og/eller ønskelig, utføres etter ethvert av trin-nene (A) til (E):

(i) fjerning av enhver beskyttelsesgruppe; og

(ii) omdannelse av en forbindelse med den generelle formel (I) eller et salt derav i et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat (f.eks. hydrat) derav.

Når det er ønsket å isolere en forbindelse fremstilt iføl-ge oppfinnelsen som et fysiologisk akseptabelt salt, for eksempel et syreaddisjonssalt, kan dette utføres ved å behandle den frie base med den generelle formel (I), med en passenåe syre (f.eks. ravsyre eller saltsyre) fortrinnsvis med en ekvivalent mengde av et passende løsningsmiddel (f.eks. vandig etanol).

Utgangsmaterialene eller de intermediære forbindelser for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved konvensjonelle metoder analoge til de beskrevet i britisk publisert patentsøknad nr. 2035310.

Såvel som å være anvendt i det minste hovedtrinnet i den preparative sekvensen, indikerer de generelle metoder ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I) at de også kan brukes for å introdusere de ønskede grupper i et intermediært trinn i fremstillingen av den ønskede forbindelse. Således kan for eksempel den ønskede gruppen i 5-stilling introduseres enten før eller etter cyklisering for å danne indol-kjernen.

Det bør derfor forstås at i slike multi-trinns-fremgangsmåter bør reaksjonssekvensen velges på en slik måte at reaksjonsbe-tingelsene ikke berører gruppene til stede i molekylet som er ønsket i sluttproduktet.

Oppfinnelsen er videre illustrert ved de følgende eksempler. Alle temperaturer er i °C. "Hyflo" er et filtrerings-hjelpemiddel. Reaksjonskar er 4 ml tykkveggede glasskår med en skru-korkog teflonbelagt plate, levert av Pierce og Warriner (UK) Ltd. Kromatografi ble utført enten på vanlig måte ved å bruke silikagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) eller ved "hurtig"-kromatografi (W.C. Still, M. Kahn og A. Mitra, J. Org. Chem. 2923, 4J3, 1978) på silika (Merck 9385) og tynnsjikt-kromatografi (t.l.c.) på silika (Macherly-Nagel, Polygram) unntatt annet er angitt. De følgende forkortelser definerer eluerings-midlene brukt i kromatografi og t.l.c.

(A) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniakk 50:8:1

(B) Metylenklorid.etanol-0,88 ammoniakk 100:8:1

(C) Metylenklorid.etanol-0,88 ammoniakk 60:8:1

(D) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniakk 25:8:1

(E) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniakk 200:8:1

(F) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniakk 750:10:1

(G) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniakk 40:10:1

(H) Eter-cykloheksan 1:1

(I) Metanol-kloroform 5:95

(J) Eter

(K) Metylenklorid-eter 1:1

(L) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniakk 75:8:1

(M) Isopropylacetat

(N) Etylacetat-eter 1:1

(0) Metylenklorid-etanol-0,88-ammoniakk 83,5:15:1,5

(P) Eddiksyre-etylacetat 1:99

(Q) Etylacetat-cykloheksan 1:1

(R) Kloroform-metanol 50:1

(S) Kloroform-metanol 19:1

(T) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniakk 150:8:1

(U) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniakk 89:10:1

(V) Petroleumeter (kp.60-80°C)-etylacetat 2:1

(W) Cykloheksan-eter 2:1

Intermediater ble rutinemessig undersøkt med hensyn til renhet ved hjelp av t.l.c. ved å anvende u.v.-lys for detek-sjon og spray-reagenser slik som kaliumpermanganat (KMnO^). I tillegg ble indol-intermediater avdekket ved å spraye med vandig ceriumsulfat (Ce<IV>) og tryptaminer ved å sprøyte med en

oppløsning av jod-platinsyre (IPA) eller ceriumsulfat.

Proton ("<*>"H) kjernemagnetisk resonans (n.m.r.) spektra ble oppnådd enten ved 90 mHz ved å bruke et Varian EM3 90-instrument eller ved 250 MHz ved å bruke et Bruker AM eller WM 250 instrument. s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvar-tett og m = multiplett.

Fremstilling 1

N- metyl- 4- nitrobenzenetansulfonamidhydrat ( 4:1)

En løsning av 4-nitrobenzenetansulfonylklorid (6,5 g) i metylenklorid (50 ml) ble dråpevis tilsatt over en periode på 0,25 time, til en hurtig rørt iskald blanding av 40 % vandig metylamin (4 ml) i metylenklorid (20 ml). Videre deler av 40 % vandig metylamin (1 ml) ble tilsatt etter røring av suspensjonen ved 0°C i enda 1 time og 0,5 time respektivt. Blandingen ble deretter rørt ved 0°C i ytterligere 0,5 time, før den ble fordampet under redusert trykk til å gi et faststoff (ca. 7,Og). Dette materiale ble behandlet med vann (lOOml) og det faste stoffet samlet opp ved filtrering, vasket med petroleumeter (kp. 60-80°) (50ml) og tørket til den foreliggende tittelforbindelsen som et pulver (5,46 g) smp. 126-129°.

Analyse funnet: C, 4 3,35; H, 4,9; N, 11,1. <C>9<H>12<N>2°4S-°-25H2° krever: c' 43,45; H, 5,1; N, 11,3 %.

Fremstilling 2

4- amino- N- metylbenzenetansulfonamid

En løsning av produktet fra fremstilling 1 (7,9 g) i

etanol (150 ml) og dimetylformamid (10 ml) ble satt til en på forhånd redusert suspensjon av 10 % palladiumoksyd på trekull (1,0 g, 50 % vandig pasta) i etanol (50 ml) og hydrogenert ved atmosfærisk trykk. Etter 2,75 timer ble en videre del av katalysator (1,0 g) tilsatt og hydrogeneringen fortsatt i enda 2 timer. Totalt ble 2,14 1 hydrogen absorbert. Katalysatoren og løsningsmidlet ble fjernet ved filtrering og rotasjonsfor-dampning respektivt, og det resterende faste stoff (8 g) ekstrahert med kokende etylacetat (3x50 ml). De kombinerte varme ekstrakter ble filtrert og fordampet til tørrhet under redusert trykk for å fremstille et fast stoff. Dette materiale ble behandlet med petroleum-eter (kp.60-80°) for å gi tittelforbindelsen (5,2 g) smp. 10l-105°C.

Fremstilling 3

4- hydrazino- N- metylbenzenetansulfonamidhydroklorid

Produktet fra fremstilling 2 (1,0 g) suspendert i vann

(6 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (10 ml), som utfelte hydrokloridsaltet. Blandingen ble deretter avkjølt til

-5° og behandlet med natriumnitritt (0,38 g) i vann (2 ml) og rørt i 50 minutter ved å holde temperaturen under -5°. Suspensjonen ble hurtig filtrert for å fjerne ureagert utgangsmateria-le og filtratet tilsatt langsomt til tinnklorid (5,0 g) i konsentrert saltsyre (10 ml) ved -5°. Løsningen ble tillatt å var-mes til 20° under kraftig røring og det utfelte .stoffet som ble dannet, ble oppsamlet og vasket med eter (50 ml) for å gi tit-telf orbindelsen (1,2 g, 66 % rent) som et pulver. T.l.c. (A)

Rf 0,8 (IPA).

Fremstilling 4

4-[ 2-( 3- cyanopropyliden) hydrazino]- H- metyl- benzenetansulfonamid

Til en filtrert oppløsning av produktet fra fremstilling 3 (0,6 g, 67 % rent) i vann (13 ml) og fortynnet saltsyre (2N,

0,25 ml) ble tilsatt 3 -cyanopropanal, dimetylacetal (0,23 g)

og den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket med

vann (2 x 30 ml), dietyleter (50 ml) og tørket for å gi tittelforbindelsen som et pulver (0,3 g), smp. 96.97°.

Fremstilling 5

3-( cyanometyl)- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid

En suspensjon av produktet fra fremstilling 4 (0,25 g) i polyfosfatester (2,5 g) og kloroform (5 ml) ble varmet ved til-bakeløp i 5 min og deretter hellet i is. Den resulterende suspensjon ble rørt i" 20 min, deretter ekstrahert med kloroform

(4 x 10 ml). Ekstrakten ble vasket med 8 % natriumdikarbonat (10 ml) og vann (10 ml), tørket, filtrert og fordampet for å gi en olje (0,35 g). Denne oljen ble kromatografert (J) for å gi tittelforbindelsen (0,06 g) som en olje. T.l.c. (J) Rf 0,5 (u.v.)

Eksempel 1

3-( 2- aminoetyl)- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid- hemisuccinat Metode ( I)

En løsning av produktet fra fremstilling 3 (1,019 g) i metanol (25 ml) og vann (5 ml) ble rørt ved 50° og 4-klor-butanoldimetylacetal (0,117 g) ble tilsatt. Etter røring i 0,75 time ved 50° ble enda en porsjon 4-klorbutanal-dimetylacetal (0,117 g) tilsatt og røring ved 50° fortsatt i ytterligere 0,75 time. Løsningen ble justert til pH 4 ved tilsetning av ammoniumacetat (0,3 g) og tilbakeløpskokt i 5 timer. Opp-løsningsmiddel ble fjernet ved fordampning under redusert trykk og resten behandlet med mettet vandig kaliumkarbonatløsning (15 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket (MgSO^) og konsentrert til en gummi (0,69 g). Dette materiale ble kromatografert (B), (C) til å gi tryptaminfri base

som en gummi (0,072 g), som ble tatt opp i varm isopropanol (2 ml) og behandlet med en varm løsning av ravsyre (0,0151 g) i

varm isopropanol (0,5 ml). Etter tilsetting av absolutt etanol (ca. 1,0 ml) til den kokende blandingen ble oppløsningen tillatt å "avkjøle. Det faste stoff som krystallierte ut, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vannfri eter og tørket for å gi den foreliggende tittelforbindelse som et pulver (0,046 g), smp.

133-138°C.

Analyse funnet: C, 50,8; H, 6,1; N, 11,4 <C>13<H>19N3°2S"0'5C4H6°4'°'1C3H8O,O'75H20 krever: C, 51,1; H, 6,8; N, 11,7%. N.m.r. 6 (CD3SOCD3) 2 ,65 (3H,s ,MeNHS02) 2 ,7-3 ,4 (8H ,m ,NHS02-CH2CH2 og CH2CH2NH2), 6,8-7,5 (4H, m, aromatisk).

Eksempel 2

N- metyl- 3-[ 2-( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- etansulfonamid-forbindelse med ravsyre og vann ( 6:4:3)

En løsning av produktet fra fremstilling 5 (0,45 g) i etanolisk metylamin (25 % vekt/vol., 25 ml) ble hydrogenert over 10 % palladiumoksyd på trekull (0,8 g, 50 % vandig pasta) på

forhånd redusert i etanol (5 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "hyflo" og filtratet konsentrert for å gi en gummi (0,45 g) som ble oppløst i varm isopropanol (5 ml) og behandlet med en løsning av ravsyre (0,093 g) i metanol (0,5 ml). En tykk gummi ble utfelt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum (ca. 1 ml oppløsningsmiddel). Oppløs-ningsmidlet ble dekantert fra og den resterende gummi ble behandlet med dietyleter (3 x 25 ml) for å gi et fast stoff som

ble filtrert fra og tørket for å gi tittelforbindelsen som et pulver 0,33 g, smp. 62-65°.

Analyse - Funnet: C, 52,5 %; H, 6,8; N, 11,0 % C14H21N302S"0'66C4H6°2•0,5H2° krever: C, 52,3; H, 7,2; N, 10,9 %. nmr-spektrum stemte med det til eksempel 3.

Eksempel 3

N- metyl- 3-[ 2-( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- etansulfonamid-hydroklorid

På lignende måte som i eksempel 2 ble produktet fra fremstilling 5 (0,70 g) hydrogenert, filtrert og filtratet konsentrert for å gi en gummi (0,7 g) som ble renset ved hurtig-kromatografi (T, 3 cm. dia.kol). Den resulterende gummi (0,3 g) ble ekstrahert med etylacetat (20 ml), filtrert og behandlet med et overskudd av eterisk hydrogenklorid. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter (25 ml) og tørket (15 timer, 20°, vakuumpistol) for å gi tittelforbindelsen som et pulver (0,24 g), smp. 151-154°.

Analyse - Funnet: C, 4 9,3; H, 6,6; N, 11,8. C14H21N3°2S*HC1,0'5H20,0'07C4H8°2 krever: C, 4 9,3; H, 6,8; N, 12,1%.

nmr 6 (CD3SOCD3) 2,50 (3H, s NHMe) 2,66 (3H, s S02NHMe) 2,9-3,5 (8H, m CH2CH2S02NH og CH2CH2NH) og 6,9-7,5 (m aromatisk).

Eksempel 4

3-( 2- aminoetyl)- N- fenylmetyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)

(i) 4- nitro- N-( fenylmetyl) benzenetansulfonamid

Benzylamin (9,83 ml) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en iskald, omrørt løsning av 4-nitrobenzenetansulfonylklorid (7 g) i diklormetan (250 ml). Etter 18 timer ble re-aks jonsblandingen vasket med vann (3 x 40 ml), saltvann (3x25 ml), tørket (Na2S04) og fordampet til tørrhet og produktet omkrystallisert fra isopropanol (50 ml) for å gi tittelforbindelsen som nåler (6 g), smp. 125-127°C.

(ii) 4- amino- N-( fenylmetyl) benzenetansulfonamid

En suspensjon av produktet fra trinn (i) (11 g) i metanol (120 ml) ble hydrogenert over tidligere redusert 10 % palladiumoksyd på trekull (50 % vandig pasta, 2 g) ved romtemperatur og trykk inntil hydrogenopptaket stoppet (1,99 1) . Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet fordampet til tørrhet for å gi et fast stoff som ble renset ved krystallisering fra metanol for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (3,2 g), smp. 109-111°C. t.l.c. (E) Rf 0,4 (Ce<IV>).

(iii) 4- hydrazino- N-( fenylmetyl) benzenetansulfonamid, hydroklorid

En løsning av natriumnitritt (0,25 g) i vann (1,9 ml) ble satt til en kald suspensjon av produktet fra trinn (ii) (1 g)

i en blanding av kons. saltsyre (7,5ml) og vann (4,5ml) ved å holde temperaturen under -5°C. Denne blandingen ble rørt ved -5° i 50 minutter og det gjenværende faste stoff fjernet ved filtrering. Det iskjølte filtrat ble deretter langsomt satt til en løsning av tinnklorid-dihydrat (3,5 g) i kons. saltsyre (7,5 ml) ved å. holde temperaturen under 0°. Etter tilsettingen ble blandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer, og det faste stoff oppsamlet,vasket med dietyleter (3 x 50 ml) og tørket for å gi tittelforbindelsen som et pulver (0,46 g) .

T.l.c. (B) Rf 0,43 (IPA).

(iv) 3-( 2- aminoetyl)— N-( fenylmetyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid- forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann

( 1:1:1:1)

4-klorbutanaldimetylacetal (0,18 g) ble satt til en rørt løsning av produktet fra trinn (iii) (0,45 g) i en blanding av etanol (18 ml) og vann (4,5 ml), og blandingen ble varmet til tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte blandingen ble fordampet til tørrhet, og resten kromatografert to ganger (A) for å gi trypta-min som en olje (70 mg) som ble oppløst i en kokende blanding av etanol (5,6 ml) og vann (0,7 ml) og behandlet med en vandig opp-løsning av kreatinin og svovelsyre (1:1, 2M, 0,1 ml). Ved av-kjøling ble tittelforbindelsen utfelt som et fast stoff (96 mg) smp. 217-220° (mykner ved 210°).

Analyse funnet: C, 47,0; H, 5,9; N, 14,2. C19H23N3°2S'C4H7N3°'H2S04,H2° krever: C, 47,1; H, 5,8; N, 14,3 %. N.m.r. 6 (CD3SOCD3)2,9-3,3(8H,m,NHS02 CH2CH2 og CH2CH2NH2) 4,24(2H,s,CH2NHS02),6,85-7,5(m, aromatisk).

Eksempel 5

3-[ 2-( etylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid-hemisucc inat- hemihydrat

Metode (I)

En suspensjon av 10 % palladiumoksyd-på-karbon (0,8 g av en 50 % pasta med vann) i etanol (5 ml) ble prehydrogenert i 20 min. Til denne ble satt til produktet fra fremstilling 5 (0,40

g) i etanolisk etylamin (25 ml) og den resulterende suspensjon ble rørt i 2 timer ved 20°. Suspensjonen ble filtrert gjennom

"hyflo" og filtratet konsentrert i vakuum til å gi en olje (0,38 g) som ble kromatografert to ganger (B) til å gi tryptaminet som en olje (0,114 g). Oljen ble oppløst i absolutt etanol (2 ml) og til denne ble satt ravsyre (22,5 mg) i etanol. Krystallene ble samlet opp ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (70 mg), smp. 148-150°.

Analyse - Funnet: C, 54,5; H, 7,1; N, 10,9. <C>15<H>23<N>3°2S"0'5C4H6°4*0'5 H2° krever: C, 54,1; H, 7,2; N, 11,1 %. N.m.r. 6(CD3SOCD3>1,11(3H,t,NHCH2Me),2,64(3H,s,MeNHS02),2,78 (2H,q,NHCJI2CJ3) ,2,85-3,4 (8H,m,NHS02CH2CH2, og CJ2CH2NH) 6 , 9-7 ,5 (4H,m,aromatisk).

Metode (II)

(i) N- [ 2- [ 5- [ 2- [ ( metylamino) sulfonyl] etyl]- lH- indol- 3- yl] - etyl] acetamid

En løsning av produktet fra eksempel 1 (0,3 g) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (0,084 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Den resulterende løsning ble deretter fordampet til tørrhet og resten oppløst i etylacetat (20 ml). Etylacetatoppløsningen ble vasket med vandig 8% natriumbikarbonat (20 ml) og deretter med vann (10 ml) tørket og fordampet under redusert trykk til å produsere en gummi (0,45 g). Dette materiale ble kromatografert (A) for å gi tittelforbindelsen som en gummi (0,389 mg).

T.l.c. (A) Rf 0,6.

(ii) 3- [ 2 - ( etylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid-hemisuccinat

En løsning av produktet fra trinn (i) (0,3 g) i vannfri tetrahydrofuran (THF) (16 ml) ble satt til en rørt blanding av litiumaluminiumhydrid (0,353 g) i THF (20 ml) under en nitrogen-atmosfære. Den resulterende suspensjon ble rørt i 2 timer ved tilbakeløp og deretter tillatt å stå over natten ved romtemperatur før den ble tilbakeløpskokt i enda 1 time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen (isbad), ble 10 ml vann tilsatt og den resulterende blanding ble filtrert gjennom hyflo. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml) og ekstraktene tørket (MgSO^) og fordampet for å produsere en gummi (0,187 g). Dette materiale ble kromatografert (A) for å gi den fri base som en gummi (0,12 g). En oppløsning av den fri base (0,12 g) i varm absolutt alkohol (2 ml) ble behandlet med en løsning av ravsyre (0,0229 g) i metanol (0,75 ml). Den resulterende løsning ble fordampet til tørrhet for å gi et skum som ble behandlet med vannfri eter for å presentere tittelforbindelsen som et hygroskopisk skum (0,068 g) smp. 65-75°,

vist ved n.m.r. og t.l.c. (B, Rf 0,25) å være identisk med produktet til metode (I).

Eksempel 6

3-( 3- aminopropyl)- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid- forbindelse med oksalsyre og etanol ( 1:1, 2:0, 83)

(i) 3- [ 3- ( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) propyl]- N-mety1- lH- indo1- 5- etansulfonamid

En blanding av produktet fra fremstilling 3 (68 % rent; 2,5 g) og 2-(5,5-dimetoksypentyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (83% rent; 3,15 g) i 10 % vandig eddiksyre (200 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1,75 timer, og deretter ved tilbakeløp i 3,5 timer. Blandingen ble tillatt å avkjøle, ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med 2N saltsyre (100 ml) og 2N natriumkarbonat (100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Kortveis-kolonnekromatografi (F, 15 cm dia. kol.) av den resterende gummi (4,33 g) ga et faststoff (0,43 g). Krystallisering av dette faste stoff fra en blanding av kloroform og metanol (1:1, 10 ml) ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,25 g) smp. 169-169,5°.

T.l.c. (F) Rf 0,19 (Ce<IV>).

(ii) 3-( 3- aminopropyl)- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid-forbindelse med oksalsyre og etanol ( 1:1, 2:0, 83)

Hydrazinhydrat (0,34 ml) ble tilsatt en tilbakeløpskokt suspensjon av produktet i trinn (i) (250 mg) i etanol (10 ml) , og den resulterende løsningen ble rørt i 4 timer og deretter

tillatt å avkjøle. Suspensjonen ble konsentrert i vakuum og

det resterende faste stoff fordelt mellom 2N natriumkarbonat

(25 ml) og etylacetat (3 x 25 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum.

Hurtig kolonnekromatografi (G, 1 cm, dia. kol.) av resten

(110 mg) ga en gummi (98 mg) som ble oppløst i tilbakeløpskokt absolutt etanol (3 ml) og en løsning av oksalsyre (30 mg) i absolutt etanol (0,5 ml) ble tilsatt. Gummisuspensjonen ble varmet forsiktig til å oppnå en oppløsning og tillatt å kjøle under røring. Den resulterende suspensjon ble filtrert, og det faste stoffet vasket med absolutt etanol (3x1 ml) og tørket i vakuum ved 50° i 18 timer for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (110 mg) smp. 160-162° (mykner > 98°).

Analyse:

Funnet: C, 49,2; H, 6,85; N, 9,6.

C14<H>21<N>3°2<S>'1,2C2H2°4•0,83C2H6°

krever : C, 49,1; H, 6,5; N, 9,5 %.

N.m.r. 6(CD3SOCD3)l,90(2H,m,CH2CH2CH2NH2),2,62(3H,d,MeNHS02), 2,73 og 2,82(4H,t og t,CH2CH2CH2NH2),2,95-3,3(4H,m,NHS02C<H>2C<H>2), 6,95-7,45(4H,m,aromatisk).

Eksempel 7

3- ( 2- aminopropyl)- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid-

hydroklorid

(i) 4- nitropentanal

Til en kald løsning av akrolein (4 5 ml) og nitroetan

(120 ml), i eter (750 ml) ble satt til en løsning av tri-n-butylfosfin (15 dråper) i eter (60 ml) slik at temperaturen ikke overskred -8°. Reaksjonen ble rørt i enda 30 minutter, metyljodid (2 dråper) ble tilsatt og eteren ble fjernet ved fordamp-ing i vakuum ved 40°. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (H) for å gi en olje (6,7 g) som ble destillert ved 130-135°, 3mmHg for å gi tittelforbindelsen som en olje (1,5 g). T.l.c. (H) Rf 0,3 (KMn04).

(i i) N- metyl- 4-[ 2-( 4- nitropentyliden) hydrazino] benzenetansulfonamid

Til en filtrert løsning av produktet fra fremstilling 3 (3,678 g av 67 % renhet) i vann (20 ml) ble dråpevis tilsatt 4- nitropentanal (1,5 g) og reaksjonen ble fulgt ved hjelp av t.l.c. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform (200 ml)x tørket (MgS04) og fordampet i vakuum til å gi tittelforbindelsen (2,8 g) som en olje som ble brukt uten videre rensing i det neste trinn.

T.l.c. (I) RF 0,4 (Ce<IV>).

(iii) N- metyl- 3-( 2- nitropropyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid

En løsning av produktet fra trinn (ii) (2,8 g) polyfosfatester (28 g) og kloroform (50 ml) ble varmet til tilbakeløp i 5 min og deretter helt i is (100 g). Den resulterende suspensjon ble rørt i 30 min, ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). Den organiske ekstrakt ble vasket med 8 % natriumbikarbonatløs-ning (2 x 100 ml), vann (2 x 100 ml), tørket (MgS04), filtrert og fordampet for å gi en olje (5,2 g). Oljen ble renset ved hurtig-kromatografi (J; 8 cm dia.kol.) for å gi tittelforbindelsen (0,47 g) som en olje. T.l.c. (J) Rf 0,8 (KMn04, IPA). Analyse - Funnet: C, 51,5; H, 5,6; N, 12,7. C14<H>19N3°4<S> krever: c' 51'7'' H' 5'9'" N' 12,9.

(iv) 3-( 2- aminopropyl)- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid-hydroklorid

En løsning av produktet fra trinn (iii) (0,43 g) i etanol (50 ml) ble hydrogenert over på forhånd redusert 10 % palladiumoksyd på trekull (0,4 g) i 75,5 timer ved atmosfærisk trykk og temperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og fordampet i vakuum for å gi en olje (0,27 g) som ble kromatografert (A, 3cm dia.kol.) for å gi tryptaminet som en olje (0,23 g). En løs-ning av oljen i etanol (5 ml) ble behandlet med eterisk hydrogenklorid (pH3), saltet filtrert fra og tørket for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (0,2 g), smp. 211-212°.

Analyse - Funnet: C, 50,4; H, 6,7; N, 12,2. <C>14<H>21<N>3<0>2<S>.HC1.0,18H20 krever: C/ 50f2, H, 6,7; N, 12,5. N.m.r . 6 (CD3SOCD3) 1,19 (3H,d ,CH-CH_3) ,2,64 (3H,d,S02NHCH3) , 2,75-3,5(7H,m,CH2CH(Me)NH2 og CH2CH2S02NH),7-7,55(5H,m,aromatisk + NHS02).

Eksempel 8

3-( 2- aminoetyl)- N, N- dimetyl- lH- indol- 5- etansulfonamid-forbindelse med kreatinin og svovelsyre ( 1:1:1)

(i) 2- ( lH- indol- 5- yl)- N, N- dimetyletensulfonamid

En blanding av 5-bromindol (7,7 g), N,N-dimetyletensulfonamid (5,3 g), trietylamin (15 ml), acetonitril (5 ml),

palladium(II)-acetat■(0,35 g) og tri-o-tolylfosfin (0,95 g)

ble varmet ved 100°C i en autoklav i 3 timer. Den resulterende avkjølte blanding ble fordelt mellom saltsyre (2N, 300 ml)

og etylacetat (2 x 150 ml). De kombinerte ekstrakter ble tør-ket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Resten ble renset ved hurtig-kromatografi (V, 7 cm kol.) for å gi tittelforbindelsen som et krystallinsk fast stoff (3,8 g), smp. 148-150°C.

(ii) N, N- dimetyl- lH- indol- 5- etansulfonamid

En løsning av produktet fra trinn (i) (3,8 g) i etanol (400 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk over 10 % palladiumoksyd på trekull (50 % aq. pasta, 0,5 g), i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og erstattet med en frisk del

(50 % vandig pasta, 0,5 g) og hydrogenering fortsatt i enda 1 time. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet fordampet i vakuum for å gi et fast stoff (2,8 g) som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (2,0 g), smp. 125-127°.

(iii) 3-[( dimetylamino) metyl]- N, N- dimetyl- lH- indol- 5- etansulfonamid

En løsning av produktet i trinn (ii) (0,8 g) i acetonitril (40 ml) inneholdende N,N-dimetylmetylenammoniumklorid (0,6 g) ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende løsning ble fordelt mellom natriumkarbonat (2N, 50 ml) og etylacetat (2 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum for å gi et fast stoff. Behandling med eter ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,9 g), smp. 156-159°.

(iv) 3-( cyanometyl)- N, N- dimetyl- lH- indol- 5- etansulfonamid

Jodmetan (1,1 ml) ble satt til en rørt løsning av produktet fra trinn (iii) (2,7 g) i tørr dimetylsulfoksyd (30 ml) og den resulterende løsning rørt ved romtemperatur i 10 min. Kaliumcyanid (2,7 g) ble tilsatt, og den resulterende blanding rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fordelt mellom natriumkarbonat (2N, 300 ml) og etylacetat (2 x 100 ml).

De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum for å gi en olje som ble renset ved hurtig-kromatografi (J, 5 cm kol.) for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (1,3 g) smp. 105-107°.

(v) 3-( 2- aminoetyl)- N, N- dimetyl- lH- indol- 5- etansulfonamid, forbindelse med kreatinin og svovelsyre ( 1:1:1)

En løsning av produktet fra trinn (iv) (0,2 g) i etanol (40 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (0,1 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk over 10 % palladiumoksyd på trekull (50 % vandig pasta, 0,2 g) i 24 h. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet fordampet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble fordelt mellom saltsyre (2N, 20 ml) og etylacetat

(20 ml). Det vandige laget ble gjort basisk (Na^CO^) og ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S0^) og fordampet i vakuum for å gi tryptaminet som en olje (0,05 g) som ble oppløst i en varm blanding av etanol (9 ml) og vann (1 ml), og en løsning av kreatinin i svovelsyre (2M, 1:1 0,08 ml) tilsatt. Filtrering av den avkjølte blanding ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,05 g), smp. 223-225°

(dek.)

Analyse - Funnet: C, 39,9; H, 6,2; N, 15,85; <C>14<H>21N3°2S'C4H7N3°'H2S04"2H2° krever:'

C, 39,9; H, 6,3; N, 15,5 %. N.m.r. 6(CD3SOCD3)2,82(6H,s,S02NMe2),2,9-3,4(8H,m,CH2CH2S02N

og CH2CH2NH2),7,0-7,55(4H,m,aromatisk).

Eksempel 9

3-[ 2-( dimetylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:2:1, 5:2)

En løsning av' produktet fra fremstilling 5 (0,4 g) i etanolisk dimetylamin (33 % vekt/vekt, 25 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk over på forhånd redusert 10 % palladiumoksyd på trekull (50 % vandig pasta, 0,7 g) i 3 h. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet konsentrert i vakuum for å gi en olje (0,35 g) som ble renset ved hurtig-kromatografi (B, 8 cm dia.kol.). Den resulterende olje (0,25 g) ble oppløst i varm etanol (20 ml) og vann (2,5 ml) og behandlet med en vandig løs-ning av kreatinin og svovelsyre (1:1, 2M, 0,4 ml) og kjølt til 5°C for å utfelle tittelforbindelsen som et fast stoff (0,22 g), smp. 193-197°.

Analyse - Funnet: C, 38,2; H, 5,6; N, 17,0. C, cH--0oS.2C.H_.N,0.1,5HoS0..2H_0 krever: 15 23 2 473 24 2

C, 38,45; H, 6,05; N, 17,5. n.m.r. karakteristika stemte overens med de i eksempel 10. Eksempel 10

3-[ 2-( dimetylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid hydroklorid

Metode ( I)

En suspensjon av 10 % palladiumoksyd på trekull (14 g, 50 % pasta med vann) i etanol (100 ml) ble på forhånd hydrogenert i 20 min. Til denne ble tilsatt produktet fra fremstilling 5

(8 g) i etanolisk dimetylamin (33 % vekt/vol, 400 ml) og den resulterende suspensjon rørt i 18 timer ved 20° under nitrogen-atmosfaere. Suspensjonen ble filtrert gjennom hyflo og fordampet for å gi en olje (8,4 g) som ble renset ved hurtig-kromatografi (8 cm, dia.kol) for å gi tryptaminet som en olje (6,0 g). Oljen ble ekstrahert med dietyleter (2 1) og etylacetat (200 ml) for å fjerne en rest (0,5 g) som ble tatt bort. De organiske ekstrakter ble kombinert, fordampet i vakuum og oppløst i etylacetat (300 ml). Eterisk hydrogenklorid ble dråpevis tilsatt under hurtig røring. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter (100 ml) og tørket ved 60° i 16 h for å ti tittelforbindelsen (5,5 g), smp. 137-139°

Analyse - Funnet: C,51,8; H, 6,7; N,ll,9.

C15<H>23<N>3°2<S>' HC1 krever c 52'1'' H 1 >°< ' N 12,15.

N.m.r. (CD3SOCD3)2,65(3H,d,MeNHS02),2,84(6H,s,NMe2),3,0-3,45 (8H,m,CH2CH2NMe2 og NHS02CH2CH2),7,0-7,6(5H,m,aromatisk + NHS02).

Metode ( II)

(i) 5-[ 2-[( metylamino) sulfonyl] etyl]- lH- indol- 3- eddiksyre En løsning av produktet fra fremstilling 5 (0,3 g) i etanol

(15 ml) og vann (15 ml) inneholdende kaliumhydroksyd (1,5 g)

ble varmet ved tilbakeløp i 18 h, avkjølt og etanol fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom saltsyre (2N, 50 ml) og etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuu, Resten ble renset ved hurtig-kromatografi (M, 3 cm dia.kol.) for å gi tittelforbindelsen som en olje som krystalliserte ut ved henstand (0,1 g), smp. 123-125°C.

(ii) 3-( 2- hydroksyetyl)- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid En løsning av produktet fra trinn (i) (1,0 g) i tørr hydrofuran (THF, 50 ml) inneholdende litiumaluminiumhydrid (1,0 g) ble varmet ved tilbakeløp under nitrogen i 6 h. Den resulterende blanding ble avkjølt, og overskudd av reduseiingsmiddel ble ødelagt ved tilsetting av overskudds 10% vandig THF. Den resulterende blanding ble fordelt mellom natriumkarbonat (2N, 50 ml) og etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tør-ket (Na2S04) og fordampet i vakuum for å gi en olje som ble renset ved hurtig-kromatografi (N, 4 cm, dia. kol.) for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,35 g).

T.l.c. (N) Rf 0,4 (Ce<IV>)

(iii) 3- [ 2-( dimetylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid- hydroklorid

En løsning av trifenylfosfin (0,44 g) i tetrahydrofuran (THF,

3 ml) ble tilsatt på én gang til en løsning av N-bromsuccinimid (NBS, 0,3 g) i THF (5 ml) som ga en utfelling. En løsning av produktet fra trinn (ii) (0,39 g) i THF (10 ml) ble tilsatt,

og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 h. En løsning av dimetylamin (33 % vekt/vol. i etanol, 20 ml) ble tilsatt, og den resulterende løsning omrørt ved romtemperatur i 3 dager, deretter fordampet i vakuum og resten fordelt mellom saltsyre (2N, 25 ml) og etylacetat (2 x 25 ml). Det vandige lag ble gjort basisk (Na2C0.j) og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml) . De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum for å gi en olje som ble renset ved hurtig-kromatografi (A, 4 cm dia. kol.) for å gi ren fri base som en olje (0,08 g). Denne oljen ble oppløst i absolutt etanol (5 ml) surgjort med eterisk hydrogenklorid, og fortynnet med tørr eter for å utfelle tittelforbindelsen som et hygroskopisk fast stoff, som ble vist ved hjelp av n.m.r. og t.l.c. (A, Rf 0,4) å være identisk med produktet fra metode (I).

Metode ( III)

(i) 4-[ 2-[ 4-( dimetylamino) butyliden] hydrazino]- N- metylbenzenetansulfonamid

4,4-dimetoksy-N,N-dimetylbutanamin (0,87 g) ble satt til en løs-ning av produktet fra fremstilling 3 (2,0 g; renhet ca. 65%) i vann (40 ml), 2N saltsyre (2,2 ml) ble tilsatt og blandingen (pH^l,5) ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 h. Mer acetal (160 mg) ble tilsatt, og røringen fortsatt ved romtempe-

råtur i 1 h. Blandingen ble gjort basisk med 8 % vandig natriumbikarbonat (20 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 70 ml); det vandige lag ble mettet med natriumklorid og ekstrahert igjen med kloroform (3 x 120 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og fordampet for å gi en olje (2,25 g). En prøve (113 mg) på oljen ble renset ved hurtig-kromatografi (U, 2 cm dia. kol.) for å gi tittelforbindelsen som en olje (71 mg). T.l.c. (U) Rf 0,4 (IPA) .

(ii) 3- [ 2-( dimetylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid- hydroklorid

Produktet fra trinn (i) (2,1 g) ble varmet under tilbakeløp med polyfosfatester (10,5 g) i kloroform (40 ml) med røring under nitrogen i 8 min. Blandingen ble hellet i is, rørt i 1,75 h, gjort basisk med 2N natriumkarbonat (100 ml), ekstrahert med kloroform (3 x 250 ml). De organiske lag ble tørket (MgS04) og fordampet for å gi en olje (1,96 g) . Delvis rensing ved hurtig-kromatografi (0, 3 cm dia. kol.) ga en olje (0,726 g); videre rensing ved kortveis-kromatografi ga den rene frie base også som en olje (0,56 g). Oljen ble varmet med etylacetat (30 ml), og en del (12 ml) av løsningen ble filtrert og surgjort med eterisk hydrogenklorid (til pH 2). Den resulterende utfelling ble vasket ved dekantering med tørr eter og tørket i vakuum (60°, 17 timer) for å presentere tittelforbindelsen som et hygroskopisk fast stoff (129 mg) som ble vist ved hjelp av n.m.r. og t.l.c. (0, Rf 0,25) å være identisk med produktet fra metode (I).

Metode ( IV)

(i) N, N- dimetyl- 5-[ 2 -[( metylamino) sulfonyl] etyl]- lH- indol- 3-acetamid

En blanding av N,N'-karbonyl-diimidazol (0,57 g) og produktet fra metode (II) trinn (i) (0,9 g) i nylig destillert tetrahydrofuran (25 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og dimetylamin (2 ml) ble tilsatt. Etter røring (ved 0°C) i 2 timer ble løsningsmid-let fjernet under redusert trykk. Resten ble kromatografert (P) for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,53 g).

T.l.c. (P) Rf 0,25 (Ce<IV>).

(ii) 3-[ 2-( dimetylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid- hydroklorid

En løsning av produktet fra trinn (i) (0,15 g) i nylig destillert tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt en kald (0°) suspensjon av litiumaluminiumhydrid (87 mg) i nylig destillert tetrahydrof uran (10 ml) under nitrogen og blandingen ble varmet ved tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte blanding ble satt til mettet kaliumkarbonatløsning (15 ml) og den organiske fase separert. Den vandige fase ble ekstrahert med etanol (20ml) og de kombinerte organiske faser fordampet under redusert trykk for å gi en olje som ble ble oppløst i absolutt alkohol (1 ml) og eterisk hydrogenkloridløsning (3 ml) tilsatt. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk, og residuet ble behandlet med etylacetat-cykloheksan (1:1) for å gi tittelforbindelsen (0,1 g), smp. 132-134°, som ble vist ved hjelp av t.l.c.

(B, Rf 0,1) og n.m.r. å være identisk med produktet fra metode

(I) .

Metode ( V)

(i) ( E)- 2-( lH- indol- 5- yl)- N- metyletensulfonamid

En blanding av 5-bromindol (6,6 g), N-metyletensulfonamid (5,1 g), palladium(II)-acetat (75 mg), tri-o-tolylfosfin (0,2 g). trietylamin (12 ml) og acetonitril (5 ml) ble varmet ved 100°

i en autoklav i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom saltsyre (IN, 300 ml) og etylacetat (2 x 150 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum for å gi en olje som ble renset ved hurtig-kromatografi (Q, 7 cm dia. kol.) for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (2,3 g), smp. 164-166°.

T.l.c. (Q) Rf 0,25 (Ce<IV>).

(ii) N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid

En løsning av produktet fra trinn (i) (2,3 g) i en blanding av etylacetat (30 ml) og metanol (15 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk over 10 % palladiumoksyd på trekull (50 % vandig pasta, 0,2 g) i 4 timer inntil hydrogenopptaket var avsluttet (240 ml). Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet fordampet i vakuum for å gi en olje som ble krystal-lisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et fast

stoff (1,8 g), smp. 122-124°.

T.l.c. (R) Rf 0,4 (Ce<IV>).

(iii) N, N- dimetyl- 5-[ 2-[( metylamino) sulfonyl] etyl]- a- okso- lH-indol- 3- acetamid

Oksalylklorid (0,3 ml) ble dråpevis tilsatt under nitrogen til en rørt løsning av produktet fra trinn (ii) (0,7 g) i tetrahydrof uran (30 ml) og den resulterende oppl'øsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Dimetylamingass ble deretter boblet gjennom løsningen i 10 minutter. Den resulterende suspensjon ble fordelt mellom saltsyre (2N, 50 ml) og etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na,,S04) og fordampet i vakuum for å gi en olje som ble renset ved hurtig-kromatograf i (S, 4 cm dia.kol.). Den resulterende olje ble krystalliert fra en blanding av etylacetat og heksan for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (0,4 g), smp. 151-153°.

(iv) 3-[ 2-( dimetylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5-etansulfonamiJ- hydro^ lorid- hemihydrat

En løsning av produktet fra trinn (iii) (0,3 g) i tetrahydrofuran (30 ml) inneholdende litiumaluminiumhydrid (0,3 g) ble varmet ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og overskudd av reduksjonsmiddel ble dekomponert ved tilsetting av 10 % vandig THF. Den resulterende blanding ble fordelt mellom natriumkarbonat

(2N, 100 ml) og etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum for å gi en olje som ble renset ved hurtig-kromatografi (A, 4 cm dia.kol.).

Den resulterende olje (0,15 g) ble oppløst i absolutt etanol

(5 ml), surgjort med eterisk hydrogenklorid og saltet utfelt ved tilsetting av overskudd av tørr eter. Saltet ble filtrert fra, og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (0,12 g), smp. 86-92°C (mykner ved 62°C) som ble vist ved hjelp av n.m.r. og t.l.c. (A, Rf 0,4) å være identisk med produktet fra metode (I).

Metode ( VI)

En løsning av produktet fra eksempel 1 som den fri base

(0,4 g) i n-propanol (16 ml), avkjølt i et isbad ble behandlet med vandig formaldehyd (MO % løsning, 0,64 ml) og den resulte-

rende suspensjon ble omrørt i 0,75 time under en nitrogenat-mosfære. Natriumborhydrid (0,54 g) ble tilsatt og den resulterende blanding ble rørt i et isbad i 2 timer. Suspensjonen ble behandlet med 2N saltsyre (^6 ml), og rørt i 10 minutter. Den resulterende blanding ble fordampet til lavt volum (ved å holde temperaturen under 50°), gjort basisk med 8 % vandig natrium-bikarbonatløsning (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (5 x 15 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og fordampet til å danne en olje (0,35 g) som ble kromatografert (B)

for å gi tryptaminet som en olje (0,148 g). Del av oljen (0,140 g) i absolutt etanol (2 ml) ble behandlet med overskudd av eterisk HC1 (4 ml) og fordampet til tørrhet for å gi et halv-fast stoff som ble behandlet med vannfri eter for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (0,1 g), smp. 130-136° (mykner ved 128°), som ble vist ved hjelp av n.m.r. og t.l.c. (A,

Rf 0,3) å være identisk med produktet fra metode (I).

Metode ( VII)

Til en løsning av produktet fra eksempel 12 (146 mg) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) ved omgivelsestemperatur ble tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (0,99 ml 1,0M løsning i THF). Etter røring ved omgivelsestemperatur i en periode på 40 minutter ble propylenoksyd (100 ul) tilsatt fulgt av metyljodid (1 ml 0,2 5M løsning i THF) og blandingen ble holdt i 40 minutter ved omgivelsestemperatur, deretter behandlet med vandig natrium-tiosulfatløsning (20 ml, 10 % løsning) og ekstrahert med etylacetat (2 x 15 ml). De organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04> og konsentrert i vakuum. T.1.c.-undersøkelse (D) av reaksjonsblandingen indikerte nærværet av tittelforbindelsen (Rf 0,50) som var identisk med prøven fremstilt ved metode (I).

Eksempel 11

3-[ 2-( dimetylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid-oksalat

En varm løsning av produktet fra eksempel 10 som den fri base (0,13 g) ble behandlet med oksalsyre (40 mg) i etanol

(2 ml) og oksalatsaltet falt med én gang ut. Løsningsmidlet ble fordampet og resten av det faste stoffet krystalliserte fra metanol (10 ml) for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff

(80 mg), smp. 198-199°.

Analyse Funnet: C, 50,9; H, 6,2; N, 10,4. <C>15<H>23N3°2S'C2H2°4 krever: c> 51,1; H, 6,3; N, 10,5 %. T.l.c. (L) Rf 0,2 (IPA, Ce).

Eksempel 12

3-[ 2-( dimetylamino) etyl]- lH- indol- 5- etansulfonamid- oksalat

En blanding av produktet fra eksempel 18 trinn (v) (70 mg) i flytende ammoniakk (15 ml) ble varmet i en autoklav ved 110°C i 3 timer og deretter ved 175°C i ytterligere 2 timer. Ved avkjøling til omgivelsestemperatur ble ammoniakk tillatt å fordampe og autoklaven oppladet på nytt med pyridin (2 ml) og flytende ammoniakk (15 ml) . Etter 14 timer ved "155°C ble autoklaven avkjølt til omgivelsestemperatur og ammoniakk fordampet. Blandingen ble konsentrert i vakuum og den resulterende gummi renset ved hurtig-kromatografi for å gi produktet som et glass, (15,3 mg), som ble tatt opp i etanol (0,25 ml), filtrert og tilsatt en løsning av oksalsyre (4,6 mg) i etanol (0,5 ml). Ved konsentrering i vakuum falt et fast stoff ut, som ble filtrert, vasket med eter og tørket i vakuum over natten for å gi tittelforbindelsen (5 mg).

T.l.c. (A) Rf 0,23 (IPA, KMn04).

N.m.r. 6(CD3SOCD3)2,83(6H,s,NMe2), 3,0-3,4(8H,m,CH2CH2-NMe2 og CH2CH2S02), 6,92(2H,br,S02NH2), 7,0-7,6(4H,m,aromatisk).

Eksempel 13

3-[ 2-( dimetylamino) etyl]- lH- indol- 5- etansulfonamid (i) ( E)- 2-[ 3-( cyanometyl)- lH- indol- 5- yl] etensulfonamid

En løsning av etensulfonamid (428 mg), 4-brom-3-(cyano-metyl-lH-indol (940 mg), palladium(II)-acetat (21 mg), tri-o-tolylfosfin (67 mg) og tørt trietylamin (1,1 ml) i tørt acetonitril (15 ml) ble varmet i en autoklav ved 130°C i 48 timer. Ved avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen helt i vann (30 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Hurtig-kromatografi (B) av resten ga et pulver. Om-krystallisering (heksan-diklormetan) ga tittelforbindelsen som et pulver (550 mg), smp. 176-178°.

(ii) 3-( cyanometyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid

En løsning av produktet fra trinn (i) (4 4 3,6 mg) i absolutt etanol (50 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk over på forhånd redusert 10 % palladiumoksyd på trekull (1,30 g, 50 % vandig pasta i absolutt etanol, 30 ml) i en periode på 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom et sand-cellittfilter,som deretter ble vasket godt med etanol (200 ml). De kombinerte filtrater ble konsentrert i vakuum og resten renset ved hurtig (B) kromatografi til å gi en viskøs ol-je, som størknet ved behandling med dietyleter for å gi tittelforbindelsen som et amorft pulver, (260 mg) smp. 109-111°.

(iii) 3- [ 2-( dimetylamino) etyl]- lH- indol- 5- etansulfonamid

En løsning av produktet fra trinn (ii) (4,9 mg) i etanolisk dimetylamin (33 %, 3 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk over på forhånd redusert 10 % palladiumoksyd på trekull (10 mg, 50 % vandig pasta, på forhånd redusert i absolutt etanol, 5 ml) i 14 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et sand-cellittf ilter , som deretter ble vasket med flere mengder etanol (3x10 ml), og de kombinerte filtrater ble konsentrert i vakuum. Hurtig kromatografi (A) av resten ga tittelforbindelsen (3,7

mg) som ble vist ved t.l.c. (A, Rf 0,22) og n.m.r. å være identisk med produktet fra eksempel 12.

Eksempel 14

3-[ 2-( etylmetylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid- hydroklorid

(i) N- etylmetyl- 5-[ 2-[ ( metylamino) sulfonyl] etyl]- lH- indol- 3-acetamid

En løsning av produktet fra eksempel 10 (II) trinn (i)

(0,7 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (50 ml) inneholdende karbo-nyldiimidazol (0,5 g) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. N-metyletylamin (2 ml) ble tilsatt, og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble fordelt mellom 2N saltsyre (50 ml) og etylacetat (2x50 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med 2N natriumkarbonat (50 ml), tørket (Na2S0^) og fordampet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble renset ved hurtig-kromatografi eluert med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,2 g).

T.l.c. etylacetat (Ce<IV>) Rf 0,2.

(ii) 3-[ 2-( etylmetylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid- hydroklorid

En løsning av produktet fra trinn (i) (0,2 g) i tørr THF (50 ml) inneholdende litiumaluminiumhydrid (0,2 g) ble varmet ved tilbakeløp i 24 timer, avkjølt og overskudd av reduksjons-midlet ble dekomponert ved tilsetning av 10 % vandig THF. Den resulterende blanding ble fordelt mellom 2N natriumkarbonat

(50 ml) og etylacetat (2x50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum for å gi en olje som ble oppløst i etanol (5 ml), surgjort med eterisk hydrogenklorid og saltet utfelt ved tilsetning av overskudds tørr eter (300 ml). Saltet ble filtrert fra og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hygroskopisk fast stoff (0,08 g) smp. 95-99°C. Analyse Funnet: C, 5 3,0; H, 7,6; N, 11,4. C16H25N3°2S'HC1 krever: C, 53.4; H, 7,3; Nr 11,7 %. N.m.r. 6(CD3SOCD3)1,28(3H,t,CH2CH3),2,65(3H,d,S02NHCH3),2,81 (3H,s,CH2NCH3),3,0-3,5(m,CH2CH2S02 og C<H>2CH2NMe og NCH2CH3), 7,0-7,6(5H,m,aromatiske+S02NH).

Eksempel 15

N- metyl- 3-[ 2-( 2- propenylamino) etyl]- lH- indol- 5- etansulfonamid-oksalat

(i) 5-[ 2-[( metylamino) sulfonyl] etyl]- N-( 2- propenyl)- lH- indol-3- acetamid

En løsning av produktet fra eksempel 10 (II) trinn (i)

(0,7 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (50 ml) inneholdende karbo-nyldiimidazol (0,5 g) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Allylamin (2 ml) ble tilsatt, og løsningen rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningen ble fordelt mellom 2N saltsyre (50 ml) og etylacetat (2x50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble renset ved hurtig-kromatografi eluert med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,25 g) som utkrystalliserte ved henstand, smp. 123-125°C.

(i i) N- metyl- 3-[ 2-( 2- propenylamino) etyl]- lH- indol- 5- etansulfonamid- oksalat

En løsning av produktet fra trinn (i) (0,2 g) i tørr THF

(50 ml) inneholdende litiumaluminiumhydrid (0,4 g) ble varmet ved tilbakeløp i 24 timer, avkjølt, og overskudd av reduksjonsmiddel ble ødelagt ved tilsetning av 10 % vandig THF. Den resulterende blanding ble fordelt mellom 5N saltsyre (50 ml) og etylacetat (30 ml). Det vandige lag ble gjort basisk (Na2C03) og ekstrahert med etylacetat (2x50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum for å gi en olje (82 mg), som ble oppløst i etanol (5 ml), surgjort med en løs-ning av oksalsyre (25 mg) i metanol (2 ml) og løsningen fordampet i vakuum. Behandling med tørr eter ga tittelforbindelsen som et fast stoff (80 mg), smp. 105-108°C.

Analyse: Funnet: C, 49,7; H, 6,2; N,9,6. <C>16<H>23<N>3°2S'C2H2°4■1,5H2° kreVSr: C' 49,3? H' 6'4; N' 9,6 %' N.m.r. (fri base) 6(CD3SOCD3)2,65(3H,s,S02NHMe),3,0-3,4(10H,m, CH2CH2S02 og CJ2CH2N og NCH2CH=),5,17(2H,m,-CH=CH2),5,88 (lH,m,

-CH2=CH2),7,0-7,5(4H,m,aromatisk).

Eksempel 16

N- metyl- 3-[ 2-[( fenylmetyliden) amino] etyl]- lH- indol- 5- etansulfonamid

En løsning av den frie base av produktet fra eksempel 1 (1,0 g) i absolutt etanol (10 ml) inneholdende nylig destillert benzaldehyd (0,04 g) og 3Å molekylsiler (0,5 g) ble rørt under nitrogen ved tilbakeløp i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 48 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom "hyflo" og filtratet fordampet under redusert trykk for å danne en gummi (0,036 g). Behandling med vannfri eter presenterte tittelforbindelsen som et pulver (0,01 g) smp. 146-148°.

N.m.r. 6(CD3S0CD3/CDC13)2,72(3H,d,S02NHMe)3,08-3,32(6H,m, CH2CH2S02 og CH2CH2N=), 6,3(1H,brq,S02NH) 7,38-7,7(6H,m,N=CH-Ph og indol-4)8,18(lH,s,N=CH).

Eksempel 17

3-[ 2-( dimetylamino) etyl]- N-( 2- propenyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid

En løsning av produktet fra eksempel 18 trinn (v) (30 mg) og allylamin (2 ml) i tørr pyridin ble varmet til 100° i et "reaksjonskar" i 36 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og renset ved hurtig-kromatografi (A)

for å gi tittelforbindelsen som en viskøs olje (3,4 mg).

T.l.c. (A) Rf 0,36 (IPA)

N.m.r. 6(CD3SOCT>3) 2 ,26 (6H, s ,NMe2) 3,68(2H,brt,

CH2CH=CH2)5,17(lH,dd,CH=CH2,E-proton),5,32(lH,dd,CH=CH2, z-proton)5,9(lH,ddt,CH=CH2), 7,4(2H,br,S02NH og indol-4).

Eksempel 18

3-[ 2-( dimetylamino) etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid

(i) Fenyl- 4- nitrobenzenetansulfonat

I en løsning av 4-nitrobenzenetansulfonyl-klorid (14,4 g)

i benzen (200 ml) og tetrahydrofuran (THF) (5 ml) ble satt fe-noi (5,5 g) og trietylamin (8,5 ml) i THF (20 ml) med iskjøling og den resulterende suspensjon ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre (2x20 ml), tørket (MgSO^) og konsentrert til en olje,

som størknet ved henstand. Det faste stoff ble vasket med eter (400 ml) og lufttørket i 1 time for å gi fenylsulfonatet (11,45 g). En prøve (400 mg) ble omkrystallisert fra etanol (20 ml) for å

gi tittelforbindelsen som en fast stoff (250 mg) smp. 90-91°.

(ii) Fenyl- 4- aminobenzenetansulfonat- hydroklorid

Til på forhånd redusert 10 % palladiumoksyd (2 g; som

50 % pasta med vann) i etanol (50 ml) ble satt en suspensjon av produktet fra trinn (i) (11 g) i etanol (100 ml) og etylacetat (200 ml) som ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk og temperatur i 2 timer. Hydrogenopptaket var 1,9 1. Katalysatoren ble filtrert fra (Hyflo), vasket med mer etanol (150 ml), løs-ningsmidlet fordampet og den gjenværende olje oppløst i kloroform (200 ml). Etanolisk hydrogenklorid ble tilsatt løsningen (til pH 1) og tittelforbindelsen falt ut som et fast stoff (3,1 g).

T.l.c. metylenklorid Rf 0,25 (Ce<IV>).

(iii) Feny1- 4- hydrazinobenzenetansulfonat- hydroklorid

Til en suspensjon av produktet fra trinn (ii) (1 g) i konsentrert .saltsyre (10 ml) og vann (10 ml) ble tilsatt natriumnitritt (0,46 g) i vann (2 ml) ved -5° (is-saltbad). Mer vann

ble tilsatt (20 ml), den resulterende suspensjon filtrert og filtratet satt til en løsning av tinnklorid (6,6 g) i konsent-

rert saltsyre (10 ml) ved -5°. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Det resulterende faste stoff ble filtrert fra, vasket med eter (50 ml) og lufttørket i 30 minutter, for å gi tittelforbindelsen (0,51 g) som inneholder et uorganisk materiale. Dette ble brukt i neste trinn uten videre rensing. T.l.c. (A) Rf 0,75.

(iv) Fenyl- 4-[ 2-[ 4-( dimetylamino) butyliden] hydrazino] benzen-etansulfonat

En suspensjon av produktet fra trinn (iii) (0,5 g) og 4,4-dimetoksy-N,N-dimetylbutanamin (0,5 g) i vann (10 ml) og fortynnet saltsyre (2N; 5 ml; pH 1) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende løsning ble mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat (4x20 ml). Ekstrakten ble tørket og fordampet for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,33 g) som ble brukt i neste trinn uten videre rensning. T.l.c. (A) Rf 0,5 (CelV, IPA).

(v) Fenyl- 3-[ 2-( dimetylamino) etyl]- lH- indol- 5- etansulfonat

Produktet fra trinn (iv) (0,33 g) i polyfosfatester (3,3 g) og kloroform (8 ml) ble varmet ved tilbakeløp i 10 minutter, helt i is (20 g) og nøytralisert med fast kaliumkarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med kloroform (4x15 ml), ekstraktene kombinert, vasket med saltvann (2x10 ml), tørket og fordampet. Resten ble kromatografert (B) for å gi det noe urene produkt som en olje (0,1 g). En liten prøve (15 g) ble renset på nytt ved preparativ sjiktkromatografi (L, 20x20 cm; 2 mm) for å gi den rene tittelforbindelse som en olje (7 mg).

T.l.c. (A) Rf 0,5 (CeIV, IPA).

(vi) 3-[ 2-( dimetylamino) etyl- N- metyl- lH- indol- 5- etansulfonamid

Produktet fra trinn (v) (70 mg) i en mettet løsning av metylamin i pyridin (4 ml) ble varmet ved 100° i et reaksjonskar i 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert og restoljen renset ved kolonnekromatografi (B) for å gi tittelforbindelsen som en olje (7 mg), som ble vist ved hjelp av n.m.r. og t.l.c. (B,

Rf 0,3) å være identisk med produktet fra eksempel 10 metode

(I) .

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel (I):

hvor: R.^ representerer et hydrogenatom eller en C^g-alkyl-eller C3_g-alkenylgruppe;

R2 representerer et hydrogenatom eller en-C^^-alkyl-, C3_g-alkenyl-, fenyl-, fen (C1_4)alkyl- eller C5_7~cyklo-alkylgruppe;

R, og R^, som kan være like eller forskjellige representerer hver et hydrogenatom eller en C^^-alkyl- eller 2-propenylgruppe eller R^ og R^ sammen danner en benzyli-dengruppe;

Alk representerer en alkylenkjede inneholdende 2 eller 3 karbonatomer som kan være usubstituert eller substituert med ikke mer enn 2 C^^-alkylgrupper; og A representerer en alkylenkjede som inneholder 2-5 karbonatomer som kan være usubstituert eller substituert med ikke mer enn to Cj^-alkylgrupper,

eller fysiologisk akseptable salter eller solvater derav, karakterisert ved å : (A) cyklisere en forbindelse med den generelle formel (II):

hvor: Q er gruppen NR^R^ eller et beskyttet derivat derav eller en lett avspaltbar gruppe, og R^, R2, R^ > R4' A og Alk er som definert for den generelle formel (I);

eller å : (B) omsette en forbindelse med den generelle formel (V):

hvor Y er en lett avspaltbar gruppe og R^, R2, A og

Alk er som definert for den generelle formel (I),

eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formelen R^NH hvor 'R3 og R4 er som definert for den generelle formel (I); eller å C) redusere en forbindelse med den generelle formel (VI):

hvor W er en gruppe som er i stand til å bli redusert til å danne gruppen AlkNR^I^ eller til å danne et beskyttet derivat av AlkNR^R^-gruppen, A''" representerer en gruppe A eller en gruppe som er i stand til å bli redusert for å danne gruppen A, og R^, R2, R3/ R^/ Alk og A er som definert for den generelle formel (I),

eller et salt eller et beskyttet derivat derav; eller å (D) omsette en forbindelse med den generelle formel (IX):

hvor X representerer en lett avspaltbar gruppe og R^, R4, A og Alk er som definert for den generelle formel (I) med et amin med den generelle formel (X):

hvor R^ og R^ er som definert for den generelle formel (I); eller å (E) omdanne en forbindelse med den generelle formel (I) eller et salt eller beskyttet derivat derav i en annen forbindelse med den generelle formel (I) eller et salt eller beskyttet derivat derav; eller å (F) omsette et beskyttet derivat med den generelle formel (I) for å fjerne en eller flere beskyttelsesgrupper; og hvis nødvendig og/eller ønsket utsette forbindelsen oppnådd på en-ne måten for en eller flere videre reaksjonstrinn omfattende: (G) (i) fjerne enhver beskyttelsesgruppe eller grupper; og eller å (ii) omdanne en forbindelse med den generelle formel (I) eller et salt derav i et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav.