NL8403719A - Chemische verbindingen. - Google Patents

Description

VO 6652

Chemische verbindingen.

De uitvinding betreft indoolderivaten, werkwijzen voor him bereiding, farmaceutische preparaten met deze stoffen daarin en hun medische toepassing, in het bijzonder verbindingen en preparaten die kunnen worden gebruikt bij het behandelen van migraine.

5 De pijn van migraine is waarschijnlijk primair af komstig van het gedrag van bloedvaten, veroorzaakt door een te sterke verwijding van de hersenbloedvaten. Bekende behandelingen voor migraine omvatten een toediening van verbindingen met vaatvemauwende eigenschappen, zoals ergotamine. Ergotamine is evenwel een niet-selectieve vaat-10 vemauwer, die de bloedvaten door het gehele lichaam vernauwt en dus ongewenste en potentieel gevaarlijke neveneffecten bezit. Migraine kan ook worden behandeld door een toediening van een analgeticum, gewoonlijk in combinatie met een anti-emeticum, maar dit soort behandelingen zijn van beperkte waarde.

15 Er bestaat dus behoefte aan een veilig en effectief geneesmiddel voor het behandelen van migraine, dat ofwel profylactisch of voor het verlichten van reeds opgetreden hoofdpijn kan worden gebruikt, en een verbinding met een selectieve vaatvemauwende activiteit zal deze rol goed kunnen spelen.

20 Er werd nu een groep indoolderivaten met een sterke en selectieve vaatvemauwende activiteit gevonden. De uitvinding betreft derhalve indoolderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R^ waterstof, C^-C^-alkyl of C^-Cg-alkenyl, waterstof, C^-alkyl, C^g-alkenyl, fenyl, fen(C^_d)-alkyl of C^_7-cycloalkyl, R^ en 25 R^, gelijk of verschillend zijn en elk waterstof, C^-alkyl of een 2- oropenylgroeo danwel R, en R. tezamen een aralkvlideengroep; Alk een alkyleenketen met twee of drie koolstofatomen al of niet gesubstitueerd door ten hoogste twee ^ -alkylgroepen en A een alkyleenketen met twee tot vijf koolstofatomen, al of niet gesubstitueerd met ten hoogste twee 30 C^-alkyigrcepen, voorsuel3en en de fysiologisch geschikte zouten en solveten (bijvoorbeeld hydraten) daarvan.

De uitvinding betreft voorts alle optische isomeren van de verbindingen met de formule 1 en hun mengsels, met inbegrip van 8403719 ? .s 2 racemische mengsels daarvan.

In de algemene formule 1 kunnen de alkylgroepen recht of vertakt zijn en 1 - 3 koolstofatomen of in het geval van : 1 - 6, liefst 1-3 koolstofatomen tellen. Voorbeelden van alkylgroepen omvat-5 ten methyl, ethyl, propyl en isopropyl-groepen. De alkenylgroepen bevatten bij voorkeur 3 of 4 koolstofatomen, voorbeelden zijn de propenyl-en butenylgroepen. Het zal duidelijk zijn, dat wanneer R^ of R^ een al-kenylgroep is, de dubbele binding door tenminste één methyleengroep van het stikstofatoom moet zijn gescheiden. De cycloalkylgroepen tellen bij 10 voorkeur 5 of 6 koolstofatomen en voorbeelden zijn de cyclopentyl- en cyclohexylgroepen. De alkylstukken van de fenylalkylgroepen tellen bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen, bijvoorbeeld de benzyl- of fenethyl-groepen. De aralkylideengroep is bij voorkeur een arvlmethylideengroep, zoals benzylideen.

15 In de verbindingen met de formule 1 verdient het de voorkeur, dat tenminste één van de groepen R^ en R^ waterstof is.

A is bij voorkeur een ongesubstitueerde alkyleenketen met 2-5 koolstofatomen, in het bijzonder 2 of 3 koolstofatomen. Alk is bij voorkeur een ongesubstitueerde alkyleenketen, in het bijzonder 20 een ongesubstitueerde alkyleenketen met 2 koolstofatomen.

Een voorkeursgroep van verbindingen met de algemene formule 1 is die, waarin R waterstof of ^-alkyl en R£ waterstof of ^-a^yl fen(C^ -alkyl voorstellen.

Een verdere voorkeursgroep van verbindingen met de 25 formule 1 is die, waarin A de -CH^CH^-gxoep is.

Een andere voorkeursgroep van verbindingen is die, waarin in de algemene formule 1 R^ en R^ gelijk of verschillend zijn, en elk een waterstofatoom of een C^^-alkylgroep voorstellen.

Een voorkeursgroep van verbindingen binnen het bestak 30 van de algemene formule 1 is die, weergegeven door de algemene formule la, waarin R waterstof of C^-alkyl, waterstof, -alkyl, of fen(C^ 0)-alkyl; R^ en R^a gelijk of verschillend zijn en elk waterstof, methyl of ethyl én n 2 of 3 voorstellen, alsmede hun fysiologisch geschikte zouten en solvaten (bijvoorbeeld hydraten).

35 Een groep onderhavige verbindingen met bijzondere voor keur is die met de algemene formule lb, waarin R ^ waterstof of 8403719 1. * 3 alkyl en en gelijk of verschillend zijn en elk waterstof, methyl of ethyl voorstellen, alsmede him fysiologisch geschikte zouten en sol-vatan.

In verbindingen met de formule 1b verdient het de 5 voorkeur, dat het totale aantal koolstofatomen in R_, en R„, de twee 3b 4b niet te boven gaat, en liefst is zowel R^ als R^ een methylgroep.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding omvatten: 3-Γ 2- (ethylamino) ethyl] -N-methyl] -lH-indool-5-ethaan- sulfonanu.de? 10 N-methyl-3-[2-(methylamino)ethyl]-lH-indool-5-ethaan- sulfonamide? 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide? 3-[ 2-(dimethylamino) ethyl ] -lH-indool-5-ethaansulfon- amide? 15 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indool-5- ethaansulfonamide en de fysiologisch geschikts zouten en solvaten (bijvoorbeeld hydraten) van deze verbindingen. ·

Passende fysiologisch geschikte zouten van de indolen 20 met de formule 1 omvatten zuuradditiezouten, gevormd met organische of anorganische zuren, bijvoorbeeld hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fumaraten, maleaten en succinaten. Ook andere zouten kunnen bruikbaar zijn bij de bereiding van de onderhavige verbindingen 1, bijvoorbeeld kreatininesulfaat-adducten en oxalaten.

25 Het zal duidelijk zijn, dat de uitvinding zich uit strekt tot andere fysiologisch aanvaardbare equivalenten van de onderhavige verbindingen, d.w.z. fysiologisch geschikte verbindingen, die in vivo in de onderhavige verbindingen worden omgezet. Voorbeelden van dit soort equivalenten omvatten fysiologisch geschikte, labiele N-acyl-deri-3G vaten, bijvoorbeeld de N-acetylderivaten.

De onderhavige verbindingen vernauwen selectief het fcarotisch-slagaöergebied van de geanesthetiseerde hond, terwijl zij een te verwaarlozen effect hebben op de bloeddruk. De selectieve vaatvernau-wende activiteit van de onderhavige verbindingen is in vitro aangetcond.

35 De onderhavige verbindingan zijn bruikbaar bij het behandelen van pijnen die resulteren uit een verwijding van de hersen- 8403719 4 i' i vaten, in het bijzonder migraine en plaatselijke hoofdpijn.

In het bijzonder is van de verbindingen met de formule lb gebleken, dat ze bijzonder selectieve vaatvemauwende middelen zijn en bijzonder actief wat betreft hun activiteit. Verbindingen met de for-5 mule lb worden snel uit het maagdarmkanaal geresorbeerd en zijn bijzonder bruikbaar voor orale of rectale toediening. Verbindingen met de formule lb vertonen geen toxische of ongewenste effecten bij ratten in doses tot I 6mg/kg. Bij doses, waarbij de verbindingen met de formule lb reeds actief zijn bij het behandelen van migraine, hebben deze verbindingen 10 geen merkbaar effect op de bloeddruk en het hartritme en geen merkbaar bronchiën-vernauwend effect bij de long.

De uitvinding betreft dus tevens geneesmiddelen geschikt voor toepassing in de therapie, die tenminste één verbinding met de formule 1 of een fysiologisch geschikt zout of solvaat (bijvoorbeeld 15 hydraat) daarvan bevatten en die geformuleerd zijn voor een toediening volgens elke toepasselijke ro ute. Dergelijke geneesmiddelen kunnen op een gebruikelijke wijze worden vervaardigd onder toepassing van één of meer farmaceutisch geschikte dragers of excipiëntia.

Zo kunnen de onderhavige verbindingen worden verwerkt 20 tot orale, buccale, parenterale of rectale preparaten of in een vorm die geschikt is voor toediening via inhalatie of insufflatie. Preparaten van de onderhavige verbindingen voor orale toediening genieten de voorkeur.

Voor orale toediening kunnen de farmaceutische prepa-25 raten de vorm hebben van bijvoorbeeld tabletten of capsules, bereid volgens gebruikelijke methoden met farmaceutisch geschikte excipiëntia, zoals bindmiddelen, bijvoorbeeld vddrgegelatineerd maiszetmeel, polyvinyl-pyrrolidon of hydroxypropyl-methylcellulose) vulmiddelen (bijvoorbeeld lactose, microkristallijne cellulose of calciumwaterstoffosfaat); glij-30 middelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk of silica); uiteenval- middelen (bijvoorbeeld aardappelzetmeel, natriumzetmeelglycolaat of cros-> carmellose); of bevochtigingsmiddelen (bijvoorbeeld natriumlaurvlsulfaat). De tabletten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bekleed. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm hebben van bijvoorbeeld 35 oplossingen, stropen of suspensies, of zij kunnen worden gepresenteerd als droog produkt dat met water of andere geschikte vehicula voor toepas- 8403719 0 i 5 sing kan worden gereconstitueerd. Dergelijke vloeistofpreparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid met farmaceutisch geschikte toeslagstoffen, zoals suspendeermiddelen (bijvoorbeeld sorbitoIstroop, cel-lulosederivaten zoals hydroxypropylmethylcellulose of gehydrogeneerde 5 eetbare vetten) ,* emulgeermiddelen (bijvoorbeeld lecithine of arabische gom); niet-waterige vloeistoffen (bijvoorbeeld amandelolie, ester-oliën, ethanol of gefractioneerde plantaardige olies); en conserveermiddelen (bijvoorbeeld methyl of propyl-p-hydroxybenzoaten danwel sorbine-zuur). De vloeibare preparaten kunnen eveneens gebruikelijke bufferstof-10 fen, aromastoffen, kleurstoffen en zoetmiddelen bevatten.

Voor buccale toediening kunnen de preparaten de vorm hebben van tabletten of zuigtabletten die op een gebruikelijke wijze zijn vervaardigd.

De onderhavige verbindingen kunnen ook worden verwerkt 15 tot parenteraal toedienbare preparaten en wel voor injectiedoeleinden, bijvoorbeeld door een enkelvoudige injectie of een continu infuus. Injec-tiepreparaten kunnen de vorm hebben van eenheidsdoseringen , bijvoorbeeld in ampullen, danwel in multidosishouders, met een toegevoegd conserveermiddel. De preparaten kunnen tevens de vorm hebben van suspensies, oplos-20 singen of emulsies in olievormige of waterige dragers , en kunnen tevens hulpstoffen bevatten, zoals suspendeermiddelen, stabilisatiemiddelen en/ of dispergeermiddelen en/of middelen voor het regelen van de osmotische druk van de oplossing. Ook kan het actieve bestanddeel de poedervorm herben , welke met een passende vloeistof , bijvoorbeeld steriel, pyrogeen-25 vrij water, voor toepassing wordt gereconstitueerd.

De onderhavige verbindingen kunnen ook als rectale preparaten worden toegepast, bijvoorbeeld suppositoria of retentie-ene-mas, die de gebruikelijke bases, zoals cacaoboter of andere glyceriden bevatten.

30 Voor toediening via inhalatie worden de onderhavigs verbindingen bij voorkeur geleverd in de vorm van een aerosolspray in een onder druk staande verpakking, die tevens een passend uitdrijfmiddel bevat , bijvoorbeeld dichloordifluormethaan , trichloorfluormethaan , dichloor-tetrafluorsthaan , kooldioxyde of andere geschikte gassen, of vanuit een 35 vernevelaar. Bij toepassing van een onder druk staande aerosolhouder kan de doseringseenheid worden bepaald door via de kraan een afgemeten hoeveelheid toe te dienen. Capsules en hulzen van bijvoorbeeld gelatine voor 8403719

7 S

6 toepassing in een inhalator of insufflator kunnen zo worden geformuleerd , dat zij een poedermengsel van een onderhavige verbinding en een passende poederbasis, zoals lactose of zetmeel bevatten.

Een voorgestelde dosis van de onderhavige verbindingen 5 voor orale, parenterale, rectale of buccale toediening aan een mens met gemiddeld lichaamsgewicht, bijvoorbeeld 70 kg , voor behandeling van migraine bedraagt 0 ,1 - 100 mg actieve stof per eenheidsdosering , welke bijvoorbeeld 1 tot 4 maal daags kan worden toegediend. Het zal duidelijk zijn, dat het nodig kan wezen routinewisselingen op de dosis aan te bren-10 gen, afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patiënt alsmede de ernst van de te behandelen aandoening.

Voor orale toediening bedraagt een eenheidsdosering bij voorkeur 2 - 50 mg van de actieve Stof. Een eenheidsdosering voor parenterale toediening zal gewoonlijk 0,2 tot 5 mg actieve stof bedragen.

15 Aerosolpreparaten worden bij voorkeur z5 bereid , dat elke afgemeten dosis, afgeleverd door een onder druk staande aerosolhou-der 0,2 tot 2 mg van een onderhavige verbinding bevat en elke dosis toegediend via capsules en hulzen in een insufflator of inhalator bevat 0,2 tot 20 mg van een verbinding volgens de uitvinding. De totale dagelijkse 20 dosis via inhaleren zal dus binnen het traject 1 mg tot 100 mg zijn gelegen. De toediening kan enkele malen per dag plaatsvinden, bijvoorbeeld 2 tot 8 malen, waarbij bijvoorbeeld telkens 1,2 of 3 doses worden gegeven.

De onderhavige verbindingen kunnen desgewenst worden 25 toegediend in combinatie met een of meer andere therapeutische middelen , zoals analgetica, ontstekingsremmende middelen en middelen tegen de misselijkheid.

Volgens een verder aspect van de uitvinding kunnen verbindingen met de formule 1 en hun fysiologisch geschikte zouten en solva-30 ten (bijvoorbeeld hydratsn) volgens algemene methoden, die hieronder nader zijn toegelicht, worden bereid.

In de volgende reacties zijn R^, R2, R^, R^, A en Alk gelijk aan de definities bij de algemene formule 1 , tenzij anders is aangegeven. - 35 Volgens een algemene werkwijze (A) kunnen de verbin- , dingen met de algemene formule 1 worden bereid door een ringsluiting van verbindingen met de algemene formule 2 , waarin Q een groep NR^R^ of een 8403719 * * 7 beschermd derivaat daarvan, danwel een af te splitsen groep, zoals een halogeenatoom (bijvoorbeeld chloor of broom), of een acyloxygroep, afgeleid van een carhcnsuur of sulfonzuur, zoals een acatoxy-, chlooracetoxy-., dichlcoracetoxy-, trifluoracetoxy-,, p-nitrobenzoyloxy-, p-tolueensulfonyl- 5 oxy-of methaansulfonyloxygroep voorstelt.

De reactie kan geschikt worden uitgevoerd in waterige of niet-waterige reactiemedia en bij een temperatuur tussen 20 en 2Q0°C, liefst tussen 50 en 125°C.

Bijzonder geschikte uitvoeringsvormen van de reactie 10 zijn hieronder beschreven.

Wanneer Q de groep NR^R^ is (of een beschermd derivaat daarvan) wordt de werkwijze bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een polyfosfaatester in een reactiemedium, dat één of meer organische oplosmiddelen, bij voorkeur gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals chloro-15 form, dichloormethaan, dichloorethaan, dichloordifluormethaan of mengsels daarvan bevat. Een polyfosfaatester is een mengsel van esters, dat kan worden bereid uit fosforpentoxyde , diëthylether en chloroform volgens de methode beschreven in "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser en Fieser , John Wiley and Sons 1967).

20 Ook kan de ringsluxting worden uitgevoerd in een wa terig of niet-waterig reactiemedium bij aanwezigheid van een zure katalysator, Wanneer een waterig medium wordt toegepast kan dit een waterig organisch oplosmiddel zijn, zoals een mengsel van water met een alcohol (bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol) danwel een waterhoudende 25 ether (bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran) alsmede mengsels van dit soort oplosmiddelen, en de zure katalysator kan bijvoorbeeld een anorganisch zuur zijn, zoals geconcentreerd zoutzuur of zwavelzuur, danwel een organisch zuur, zoals azijnzuur. (In sommige gevallen kan de zure katalysator ook fungeren als reactieoplosmiddel) .. Bij een watervrij reactieme-3G dium, dat één of meer alcoholen of ethers (bijvoorbeeld de bovengenoemde) of esters (bijvoorbeeld ethylacetaat) bevat, zal de zure katalysator gewoonlijk een Lewiszuur zijn, zoals boriumtrifluoride, zinkchloride of magnesiumchloride.

Wanneer Q een af te splitsen groep is, zoals een chlcor-35 of brccsatcon, kan de reactie worden uitgevoerd in een waterig organisch oplosmiddel, zoals -een waterige alcohol (bijvoorbeeld methanol,

Si 0 3 7 1 a Q » »- V * i v 9 9 8 ethanol of isopropanol) of een waterige ether (bijvoorbeeld dioxan of te trahydro fur an) en wel bij aanwezigheid van een anorganisch zuur als katalysator, gewoonlijk bij een temperatuur van 20 - 200°C, liefst bij 50 - 125°C. Deze reactie resulteert in de vorming van een verbinding met de 5 algemene formule 1, waarin enR^ beide waterstof voorstellen.

Volgens een speciale uitvoeringsvorm van deze reactie kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 direct worden bereid door een reactie van een verbinding met de algemene formule 3 of een zout (bijvoorbeeld het hydrochloride) daarvan, met een verbinding met 10 de formule 4, waarin Q de boven weergegeven betekenis bezit, of een zout of beschermd derivaat daarvan (zoals een acetaal, bijvoorbeeld een dialkyl of cyclisch acetaal, bijvoorbeeld gevormd met een passend alkyl-orthoformiaat of diol of beschermd als een bisulfiet-additiecomplex), onder toepassing van passende voorwaarden als hierboven beschreven voor 15 een ringsluiting van een verbinding met de algemene formuLe 2 (de Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson, blz. 488 - Wiley, 1S82). Bij deze uitvoeringsvorm kunnen de verbindingen met de algemene formule 2 als tussen-produkten worden gevormd en ze kunnen daarbij alvorens te cycliseren worden geïsoleerd, danwel in situ in de gewenste verbindingen met de algemene 20 formule 1 worden omgezet.

Verbindingen met de algemene formule 2 kunnen desgewenst als tussenprodukten worden geïsoleerd door een verbinding met de formule 3 of een zout of beschermd derivaat daarvan om te zetten met een verbinding met de formule 4 of een zout of beschermd derivaat daarvan, 25 en wel in een passend oplosmiddel , zoals een waterige alcohol (bijvoorbeeld methanol) of een waterige ether (bijvoorbeeld dioxan) en bij een temperatuur van bijvoorbeeld 20 - 30°C. Indien een acetaal van een verbinding met de formule 4 wordt toegepast kan het nodig zijn de reactie uit te voeren bij aanwezigheid van een zuur (bijvoorbeeld azijnzuur of 30 zoutzuur) .

De verbindingen met de algemene formuLe 3 zijn nieuwe verbindingen en vormen een verder aspect van de uitvinding. De verbindingen met de algemene formule 3 kunnen worden bereid volgens gebruikelijke methoden voor het bereiden van een hydrazine, bijvoorbeeld door reductie 35 van de overeenkomstige nitroverbinding tot het aminoderivaat door een katalytische hydrogenering , gevolgd door een reactie met natriumnitriet 8403719 * * 9 bij aanwezigheid van een anorganisch zuur (bijvoorbeeld zoutzuur) waardoor een diazoniumzout wordt gevormd dat vervolgens wordt gereduceerd, bijvoorbeeld met stannochloride, tot het gewenste hydrazine met de formule 3. .

5 Een verdere algemene reactie (B) voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 omvat de omzetting van een verbinding met de formule 5, waarin Y een gemakkelijk vervangbare groep voorstelt, of een beschermd derivaat daarvan met een verbinding met de formule R^R^NS.

Deze vervangingsreactie kan gemakkelijk worden uitge-10 voerd bij die verbindingen met de algemene formule 5, waarin de substituent Y een haiogeenatoom (bijvoorbeeld chloor, broom of jood), een groep ORg, bijvoorbeeld een aeyloxygroep (afgeleid van een carbonzuur of sul-fonzuur) zoals een acetoxy? chlooracetoxy-, dichlooracetoxy-, trifluor-acetoxy- of p-nitrobenzyloxy-, p-tolueensulfonyloxy- of methaansulfonyl-15 oxygroep danwel een groep NR' ,R"R" *E, voorstalt, waarin R' , R“ en R"1 , gelijk of verschillend zijn en elk een ^-alkyIgroep zijn en E een anion is, zoals een halogenide-ion, bijvoorbeeld een chloride-, bromide-of jodide-ion.

De vervangingsreactie kan passend worden uitgevoerd in 20 een inert organisch oplosmiddel (desgewenst bij aanwezigheid van water), voorbeelden hiervan omvatten alcoholen zoals ethanol; cyclische ethers, zoals dioxan of tetrahydrofuran; acyclische ethers, zoals diëthylether; esters zoals ethylacetaat; amiden zoals Ν,Ν-dimethylformamide; en keto-nen zoals aceton, methylethylketon of methylisobutylketon. De reactie 25 kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van bijvoorbeeld -10 tot +150°C, liefst bij 20 - 50°C. ^ .

De verbindingen met de formule 5, waarin Y een halogeen-atoom is, kunnen worden bereid door een omzetting van een hydrazine met de formule 3 met een aldehyde (of een beschermd derivaat daarvan) met da 30 formule 4, waarin Q een haiogeenatoom is, en wel in een waterige alcohol (bijvoorbeeld methanol) of een waterige ether (bijvoorbeeld dioxan) met daarin een zuur (bijvoorbeeld azijnzuur of zoutzuur) of door een omzetting van een verbinding met de algemene formule 5, waarin Y een hydroxy1-groep is ·, met een passend fosfortrihalogenide of met M-broomsuccinimide 35 en trifanylfos fine in tetrahydrofuran. Het alcohol-tussenprodukt, waar-... . in Y een hydroxylgroep is, kan ook worden gebruikt voor het bereiden 34 0 3 7 1 9 10 van verbindingen met de formula 5, waarin Y een groep ORg is , en wel door acylering met een passend geactiveerd derivaat (bijvoorbeeld een anhydride of sulfonylchloride) onder toepassing van gebruikelijke technieken. Het alcohol-tussenprodukt kan worden bereid door een ringslui-5 ting van een verbinding met de formule 2, waarin Q een hydroxylgroep is (of een beschermd derivaat daarvan) onder standaardvoorwaarden.

Verbindingen met de formule 5, waarin Y een groep NR'R"R"' S voorstelt, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige tertiaire aminen door een reactie met een alkyleringsmiddel, bijvoorbeeld als 10 beschreven bij de algemene reactie (E) hieronder.

De verbindingen met de formule 1 kunnen ook worden bereid volgens de algemene reactie (G) en wel door een reductie van een verbinding met de formule 6 waarin W een groep is die kan worden gereduceerd tot de gewenste AlkNRgR^-groep of tot een beschermd derivaat van 15 deze AlkNRgR^-groep, en A* een groep A is als hierboven gedefinieerd, dan— wel een groep die tot de groep A kan worden gereduceerd, danwel een zout of beschermd derivaat daarvan.

Groepen A*, die kunnen worden gereduceerd tot de gewenste groep A omvatten de overeenkomstige onverzadigde groepen, zoals --20 alkenylgroepen.

De gewenste Alk en'NR^R^-groepen kunnen worden gevormd door reductietrappen welke afzonderlijk of gecombineerd op een passende wijze plaatsvinden.

Groepen, die kunnen worden gereduceerd tot de groep 25 Alk omvatten de overeenkomstige onverzadigde groepen en overeenkomstige groepen met één of meer hydroxylgroepen of carbonylfuncties.

Groepen die tot de groep NRgR^ kunnen worden gereduceerd omvatten nitro-, azido-, hydroxyimino-, nitrilo- en amide-groepen.

Voorbeelden van groepen weergegeven door de substituent 30 B omvatten dus TNO^ (waarin T een Alk of een alkenyIgroep overeenkomende met de groep Alk is); AlkN^; AlkNR^COR^ ; -COOCONRgR^ (CHRg) ^.CHRgCN; CHRgCOZ; (CHR_) xCRg=NOH; CH (OH) CERgNR^; COCHRgZ (waarin Rg ën Rg ge- ’ lijk of verschillend zijn en alk een waterstofatoom of een g-alkyl- groep , Z een azidogroep Ny of de groep NR^R^ of een beschermd derivaat 35 daarvan, x nul of 1 en R^ een waterstofatoom of een zodanige groep dat

-CH„R. een groep R. is, danwel R' een groep OR is , waarin R alkyl of ^ 4 · 4 O O

« ...........

8403719 11 aralkyl voorstelt).

Groepen die tot de groep NR^R^, waarin en beide waterstof zijn kunnen worden gereduceerd omvatten nitrc-, azido-, hydro-xyimino- en nitrilegroepen. Reductie van een nitrilegroep levert de 5 groep an ^evert dus tevens een methyleengroep van de groep Alk.

Sen verbinding met de formule 1, waarin R^ waterstof is kan ook worden bereid door reductie van een overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin een benzylgroep is, bijvoorbeeld met waterstof bij aanwezigheid van een katalysator, zoals 10%'s palladium.

10 op koolstof.

De gewenste NR^R^-groep, waarin R^ en/of R^ van waterstof verschilt, kan worden bereid door een reductie van een nitrile (CBR_) CHR-CN of een aldehyde (CHR-) CHR..CH0 (waarin Rc, en x de οχβ o x. 6 5 6 — boven weergegeven betekenissen bezitten) bij aanwezigheid van een amine, 15 R.S NI.

3 4

Een bijzonder geschikte methode voor het bereiden van een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of R^ van waterstof verschilt , is een reductieve alkylering van de overeenkomstige verbinding, waarin R^ en/of R^ waterstof voorstelt, met een passend aldehyde of een 20 keton (bijvoorbeeld formaldehyde of aceton) bij aanwezigheid van een passend reductiemiddel. In sommige gevallen (bijvoorbeeld voor de invoering van de groep R^, waarin R^ methyl is) kan het aldehyde (bijvoorbeeld formaldehyde) worden gecondenseerd met het primaire amine en het aldus gevormde tussenprodukt vervolgens worden gereduceerd onder toepassing 25 van een passend reductiemiddel.

. De gewenste NR^R^-groep , waarin R^ en/of R^ van water stof verschillen, kunnen ook worden bereid door reductie van een overeenkomstig amide, bijvoorbeeld AlkNR^CORr^ (waarin R^ de boven weergegeven betekenis bezit).

30 Deze reductie kan worden uitgevoerd volgens gebruikelij ke methoden, bijvoorbeeld door een katalytische hydrogenering of onder toepassing van een reductiemiddel, zoals een alkalimetaal of aardalkali-metaal-boorhydride of cyaanboorhydride, danwel een. metaalhydride. De reductie kan geschikt worden uitgevoerd in een organisch reactiemedium , 35 dat één of meer oplosmiddelen kan omvatten. Passende oplosmiddelen omvatten alcoholen zoals ethanol of propanol, cyclische ethers zoals dioxan <3 k o λ 7 1 ü 12 of tetrahydrofuran, acyclische ethers zoals diëthylether, amiden zoals dimethylformamide en esters zoals ethylacetaat, alsmede nitrilen zoals acetonitrile.

Het zal duidelijk zijn, dat de keuze van het reductie- 5 middel en de reactievoorwaarden afhankelijk is van de aard van de groe-1 pen W en A .

Geschikte reductiemiddelen, die kunnen worden gebruikt bij de boven weergegeven reductiereactie van verbindingen met de formule 6, waarin W bijvoorbeeld de groepen TNC^, AlkN^, (CHR<_) ^CHRgCN, 10 (CHR5)xCR6=NOH, CH(OH) CHRgNR^R^ voorstelt (waarin T, R$ en Rg en x de boven weergegeven betekenis bezitten) omvatten waterstof bij aanwezigheid van een metaalkatalysator, bijvoorbeeld Raney-nikkel of een edelmetaalkatalysator zoals platina, platinaoxyde, palladium of rhodium, dat bijvoorbeeld kan zijn aangebracht op actieve kool, kiezelguhr of 15 alumina, in geval van Raney-nikkel kan ook hydrazine-als waterstof- bron worden gebruikt. Deze reactie kan gemakkelijk worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals een alcohol,bijvoorbeeld ethanol, een ether, zoals dioxan of tetrahydrofuran, een amide, zoals dimethylamide of een ester zoals ethylacetaat, en wel bij een temperatuur tussen -10 en +50°C, 20 liefst tussen -5 en +30°C.

De reductiereactie kan ook worden uitgevoerd bij verbindingen met de formule 6 waarin W bijvoorbeeld de groepen TNO^/ CH (OH) CHR..NR-.R,, of COCHR- (waarin T, R, en Z de boven weergegeven bete-o o 4 b b kenis bezitten) voorstelt, onder toepassing van een alkalimetaal- of 25 aardalkalimetaalboorhydride of -cyaanboorhydride, bijvoorbeeld natrium of calciumboorhydride of cyaanboorhydride, welke reactie passend kan worden uitgevoerd in een alcohol zoals propanol of ethanol danwel een nitrile, zoals acetonitrile en wel bij een temperatuur tussen 10 en 100°C, liefst 50 - 100°C. In sommige gevallen kan de reductie onder toepassing 30 van een boorhydride worden uitgevoerd bij aanwezigheid van kobaltochlo-ride.

Reductie van verbindingen met de algemene formule 6 , waarin W bijvoorbeeld de groepen TNO., AlkN-,, AlkNR_C0R' , CERrC0Z, λ j J 4 b (CHR5)xCRg=N0H, CH(OH)CHR6-NR3R4, -COCONR^ en CCCHRgZ voorstelt (waar-35 in T, R' ^, R^, Rg, Z en x de boven weergegeven betekenis bezitten) kan ook worden uitgevoerd onder toepassing van diboraan of een metaalhydride ·· 8403719 * * 13 '"zoals lithiumaluminiumhydride. Deze reactie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, bijvoorbeeld een ether als tetrahydrofuran en geschikt bij een temperatuur tussen -10 en -i-100oC, liefst tussen 50 en 100°C.

Een speciale uitvoeringsvorm van de algemene reactie 5 (C) omvat de reductie van een verbinding met de formule 6, waarin W een groeo CHR^CN voorstelt,· bijvoorbeeld door een katalytische reductie met

“ O

waterstof bij aanwezigheid van een katalysator zoals palladium op actieve kool of rhodium op alumina, eventueel bij aanwezigheid van een amine of ter oroduktie van een verbinding, waarin R_ en R. beide aater-3 4 ~ o * 10 stof zijn, onder toepassing van lithiumalurainiumhydride bij afwezigheid van een amine.

Geschikte reductiemiddelen, die bij de reductie van de groep A* kunnen worden gebruikt omvatten waterstof bij aanwezigheid van een metaalkatalysator. Passende metaalkatalysatoren en voorwaarden 15 voor deze reactie zijn reeds beschreven bij de reductie van de groep W.

De uitgangsmaterialen of tussenprodukten met de formule 6 kunnen worden bereid volgens analoge methoden aan die, welke zijn beschreven in de Britse octrooiaanvrage 2.035.310 en in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - indoles Part II", hoofdstuk VI, uitgegeven door 20 W.J. Houlihan. (1972) Wiley interscience, Hew York.

Een verbinding met de algemene formule 6, waarin W de groep AlkNHCOR*^ voorstelt, kan worden bereid door acylering van het overeenkomstige ongesubstitueerde amine onder toepassing van gebruikelijke technieken.

25 Het Fischer-indool-ringsiuitingsprocédé kan worden toe

gepast voor het bereiden van een verbinding met de formule 6, waarin W

een groep <CHR_) CHR^CN of CKR-CHR^NO» voorstelt en wel op een gebruikelij-oxo oo2 .

ke wijze.

Een verbinding met de formule 6 , waarin A* een alke-30 nyigroep met 2-5 koolstofatomen is, kan worden bereid door een reactie van een overeenkomstig 5-halogaenindool met de formule 7, waarin W de bij formule 5 gegeven betekenis bezit en Hal een haiogeenatoom is, bijvoorbeeld broom of jood, met een passend alkeen met de formule R^R^NSO^CCH^)^CH=CS^ (waarin p 0, 1, 2 of 3 is) bij aanwezigheid van een 35 kataiysaoor, zoals een paliadium(ll)zout, bijvoorbeeld het acetaat en een fosfine bijvoorbeeld trifenylfosfine of tri-o-tolylfosfine, tezamen met -3*03710 • ? ·ν t# V j t j 14

S V

een tertiaire stikstofbase zoals triëthylamine of tri-n-butylamine. De reactie kan passend worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals acetonitrile, methanol of dimethylformamide en bij een temperatuur tussen 75 en 160°C. Ook kunnen verbindingen met de formule 6 worden bereid door 5 een reactie van een passend indool-5-carboxaldehyde met de formule 8, waarin W de bij formule 8 gegeven betekenis bezit en q een geheel getal van 1 tot 4 is, met bijvoorbeeld een passend dialkylfosfonaat onder toepassing van standaardvoorwaarden.

Verbindingen met de algemene formule 1 kunnen voorts 10 worden bereid volgens de algemene reactie (D), welke de omzetting omvat van een indool met de formule 9, waarin X een af te splitsen groep voorstelt, met een amine met de algemene formule 10.

Voorbeelden van passende af te splitsen groepen X in de verbinding met de formule 9 omvatten halogeenatomen (zoals fluor, 15 chloor of broom) of een groep OR7, waarin R? een koolwaterstofgroep, zoals een arylgroep, bijvoorbeeld fenyl voorstelt. De arylgroep kan al of niet zijn gesubstitueerd door één of meer substituenten, zoals halo-geenatomen, nitro , cyaan , amino , alkyl zoals methyl , alkoxy zoals methoxy , acvl zoals acetyl , en alkoxycarbonyl zoals ethoxycarbonyl. 20 De af te splitsen groep X is bij voorkeur een fenoxygroep.

De reactie wordt passend uitgevoerd bij aanwezigheid van een oplosmiddel en daarbij in een waterig of niet-waterig reactie-medium.

Het reactiemedium kan dus één of meer organische 25 oplosmiddelen omvatten, zoals ethers, bijvoorbeeld dioxan of tetrahydro-furan, amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide of N-methylpyrrolidon, alcoholen, zoals methanol of ethanol, esters zoals ethylacetaat, nitrilen zoals acetonitrile, gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloor-methaan en tertiaire aminen zoals triëthylamine of pyridine, eventueel 30 bij aanwezigheid van water. In sommige geva*!len kan het amine met de formule 10 zelf als oplosmiddel fungeren.

Desgewenst kan de aminolyse worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een base, zoals een tertiair amine (bijvoorbeeld triëthylamine of pyridine), een alkoxyde, zoals natrium-t-butoxyde, of een hy-35 dride zoals natriumhydride.

De reactie kan passend worden uitgevoerd bij een tem- 8403710 K, rf·· I. * 15 peratuur tussen -20 en +15Q°C.

De verbindingen met de algemene formule 9 zijn nieuwe verbindingen en vormen een verder aspect van de uitvinding. Zij bezitten een sterke en selectieve vaatvemauwende activiteit, zoals boven is be-5 schreven voor de verbindingen met de algemene formule 1.

De uitgangsmaterialen met de algemene formule 9, waarin X een groep GR._, i_s, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door een radactie van een verbinding met de algemene formule 11, waarin W de bij formule 6 gegeven betekenis bezit, of een zout of beschermd derivaat daar-10 van.

De reductie kan worden uitgevoerd analoog de algemene reactie (C) en voorbeelden voor passende groepen W en details omtrent de reactievoorwaarden zijn bij de bespreking van de algemene reactie (C) reeds gegeven.

15 Een verbinding met de formule 9, waarin X een halogeen- atoom is, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door een omzetting van het overeenkomstige sulfonzuurderivaat of een zout daarvan met een halogene-ringsmiddel, zoals een fosforhalogenide of oxvhalogenide in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld fosforpentachloride in dichloorme-20 thaan. Een sulf onzuur met de formule 9, waarin X: OH voorstelt, kan bijvoorbeeld worden bereid door een door zuur of base gekatalyseerde hydrolyse van een ester met de formule 9 (d.w.z. een verbinding waarin X de groep QR_ voorstelt).

De verbindingen met de algemene formule 11 kunnen wor-25 den bereid analoog beschreven in de 3ric.se octrooiaanvrage 2.035.310 en ”A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", hoofdstuk VI, uitgegeven door W.J. Hamilton (1972) Wiley Interscience, New York, alsmede in de Britse octrooiaanvrage 33.155.64.

Volgens een verder algemeen procédé (E) kan een ver-30 binding met de formule 1 volgens de uitvinding of een zout of beschermd derivaat daarvan worden omgezet in een andere verbinding volgens de uitvinding onder toepassing van gebruikelijke reacties.

Bijvoorbeeld kan een verbinding met de formule 1, waarin één of meer van de groepen , R^f en R^ alkylgroepen zijn, uit 35 de overeenkomstige verbindingen met de formule 1 worden bereid, waarin één of meer van de groepen , R£, R^ en R^ waterstof zijn, door een reac- m 8403719 • Λ 16 tie met een passend alkyleringsmiddel, zoals een verbinding met de formule R.^, waarin Rx de gewenste groep R^, R£, R-j of R4 is en L een af te splitsen groep is, zoals een halogeenatoom of een tosylaatgroep, danwel een sulfaatgroep (R )_S0. Het alkyleringsmiddel kan dus bijvoorbeeld X Z 4 5 een alkylhalogenide (bijvoorbeeld methyl of ethyljodide), een alkyltosy-laat (bijvoorbeeld methyltosylaat) of een dialkylsulfaat (bijvoorbeeld dimethylsulfaat) zijn. De alkyleringsreactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals een amide (bijvoorbeeld dimethylformamide), een ether , zoals tetrahydrofuran of een aromatische 10 koolwaterstof zoals tolueen, bij voorkeur bij aanwezigheid van een base. Passende basen omvatten bijvoorbeeld alkalimetaalhydriden, zoals natrium of kaliumhydride, alkalimetaalamiden, zoals natriumamide, alkalimetaal-carbonaten, zoals natriumcarbonaat en alkalimetaalalkoxyden zoals natrium of kaliummethoxyde, ethoxyde of t-butoxyde. Wanneer een alkali-15 halogenide wordt toegepast als halogeneringsmiddel kan de reactie ook worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een zuurvangend middel zoals propyleen- of ethyleenoxyde. Een katalysator, zoals tetrabutylammonium-fluoride kan eveneens worden gebruikt. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen -20 en +100°C.

20 Verbindingen met de formule 1, waarin R^ een g-alke- nylgroep, R^ wwn g-alkenyl, fen(C^ alkyl of C„_7-cycloalkyl-groep en/of één van beide groepen R^ en R^ propenyl voorstellen, kunnen overeenkomstig worden bereid onder toepassing van een verbinding met de formule R L of (R )„SO..

X X ei 25 Volgens een andere algemene reactie (F) kan een ver binding met de formule 1 volgens de uitvinding of een zout daarvan worden bereid door een beschermd derivaat met de algemene formule 1 of een zout daarvan zodanig om te zetten, dat de beschermende groep of groepen worden verwijderd.

30 Zo kan het in een vroege trap van de reactietrappen voor het bereiden van een verbinding met de formule 1 of een zout daarvan nodig of gewenst zijn één of meer gevoelige groepen in het molecuul te beschermen tegen ongewenste nevenreacties. Bijvoorbeeld kan het nodig zijn de groep NR^R^, waarin R^ en/of R^ waterstof zijn, door protoneren 35 ’of met een tegen het einde van de reactiereeks gemakkelijk verwijderbare groep te beschermen. Dergelijke groepen kunnen bijvoorbeeld omvatten: aralkylgroepen zoals benzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl, danwel acyl- 8403719 17 groepen zoals N-benzyloxycarbonyl of t.butoxycarbonyl, danwel ftalovl.

In sommige gevallen kan het ook gewenst zijn, de indool-stikstof met bijvoorbeeld een araikylgrcep zoals benzyl te beschermen.

Een daaropvolgende afsplitsing van de schermgroep of 5 groepen kan worden bereikt volgens gebruikelijke reacties. Zo kan een aralkylgroep als benzyl door een hydrogenolyse bij aanwezigheid van een katalysator zoals palladium op actieve kool, of natrium en vloeibare ammoniak worden afgesplitst, een acylgroep , zoals N-benzyloxycarbonyl kan worden verwijderd door een hydrolyse met bijvoorbeeld waterstofbro-10 mide in azijnzuur of door een reductie, bijvoorbeeld door een katalytische hydrogenering. Een ftaloylgroep kan worden verwijderd door een hydra-zinolyse (bijvoorbeeld door een behandeling met hydrazinehydraat) of door een behandeling met een primair amine zoals methylamine.

Het zal duidelijk zijn, dat bij sommige algemene reac-15 ties (A) tot (E) het nodig of gewenst kan zijn bepaalde gevoelige groepen in het molecuul als zo net beschreven te beschermen. Dan moet wel een reactietrap waarbij een beschermd derivaat van een verbinding met de formule 1 of een zout daarvan van zijn beschermende groep wordt ontdaan, worden uitgevoerd als slotreactie op één van de boven beschreven 20 werkwijzen (A) tot (Ξ).

Volgens een verder aspect van de uitvinding kunnen de volgende reacties (G) in elke passende volgorde nodig en/of gewenst zijn om uit te voeren na een van de boven beschreven reacties (A) tot (E): (1) verwijdering van aanwezige beschermende groepen; en 25 (2) omzetting van een verbinding met de formule 1 of ^en zout daarvan in een fysiologisch geschikt zout of solvaat (bijvoorbeeld hydraat) daarvan.

Wanneer het gewenst is een onderhavige verbinding als fysiologisch geschikt zout te isoleren, bijvoorbeeld als zuuradditiezout, 30 dan kan dit worden bereikt door de vrije base met de formule 1 met een passend zuur (bijvoorbeeld barnsteenzuur of zoutzuur) bij voorkeur met een equivalente hoeveelheid in een passend oplosmiddel (bijvoorbeeld waterige ethanol) te behandelen.

De uitgangsmaterialen of tussenprodukten voor de berei-35 ding van de onderhavige verbindingen kunnen worden bereid volgens gebruikelijke methoden analoog die welke zijn beschreven in de 3ritse octrooi- #4 0 3 ? * *.

18 aanvrage 2.035.310.

Evenals zij als laatste hoofdtrap bij een reactievolg-orde kunnen worden toegepast, kunnen de algemene boven weergegeven methoden voor de bereiding· van de onderhavige verbindingen ook worden toe-5 gepast voor de invoering van de gewenste groepen in een tussentrap bij de bereiding van de gewenste verbindingen. Zo kan bijvoorbeeld de gewenste groep op de 5-plaats vddr of na de ringsluiting tot de indoolkern worden ingevoerd. In een dergelijk multitraps-procédé kan dus de reactie-volgorde zodanig worden gekozen, dat de reactievoorwaarde groepen aanwezig 10 in het molecuul, die in het uiteindelijk produkt gewenst zijn,, niet aantasten .

De uitvinding wordt verder toegelicht door de volgende voorbeelden. Alle temperaturen zijn in °C. "Hyflo" is een filterhulp-middel. De gebruikte glazen flesjes .waren flesjes van 4 cm3 met een 15 schroefkap en een teflon-schijfje, geproduceerd door Pierce en Warriner (UK) Ltd. Chromatografie werd ofwel uitgevoerd op de gebruikelijke manier onder toepassing van silicagel (Merck, kiezelgel 60, art. 7734) danwel door "flash"-chromatografie (Still, Kahn en Mitra: J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)) op silica (Merck 9385) en dunnelaagchromatografie (d.l.c.) 20 op silica (Macherly-Nagel, Polygram) tenzij anders is aangegeven. De volgende afkortingen omschrijven het elueermiddel dat gebruikt werd bij chromatografie en d.l.c.

(A) Methyleenchloride-ethanol-O, 83 ammonia 50:8:1 (B) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 100:8:1 25 (C) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 60:8:1 (D) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 25:8:1 (E) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 200:8:1 (F) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 750:10:1 (G) methyleenchloride-ethanol-O, £8 ammonia- 40:10:1 30 (H) ether-cyclohexaan 1:1 (I) methanol-chloroform 5:95 (J) ether (K) methyleenchloride-ether 1:1 (L) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 75:8:1 35 (M) isopropylacstaat (N) ethylacetaat-ether 1:1 8403710 19 (O) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 83,5:15:1,5 (P) azijnzuur-ethylacetaat 1:99 (Q) ethvlacetaat-cyclohexaan 1:1 (R) chloroform-methanol 50:1 5 (S) chloroform-methanol 19:1 (?) meth.yleenchloride-euhanoi-0,38 ammonia 150:8:1 (O) methyieenchioride-ethanol-0,SB ammonia 39:10:1 (V) petroleum-ether (kp 60-80°)-ethylacetaat 2:1 (W) cyclohexaan-ether 2:1 10 Tussenprodukten werden als routine nagegaan op hun zui verheid door d.l.c. onder toepassing van U.V.-licht voor detectie en sproeireagentia zoals kaliumpermanganaat (KMnO ) .. Bovendien werden in-

dool-tussenprodukten aangetoond door te sproeien met waterig cerie-IV

sulfaat (Ce ) en tryptaminen door te sproeien met een oplossing van 15 jcodplatinazuur (ÏPA) of cerie-sulfaat.

Proton (½) kernmagnetische resonantie .(nmr) spectra werden verkregen ofwel bij 90 MHz onder toepassing van een Varian EM39Q instrument danwel bij 250 MHz onder toepassing van een Bruker AM of WM 250 instrument, s = singlet, d - doublet, t = triplet, q = quartet en m = 20 multiplet»

Bereiding 1 N-Methyl-4-nitrobenzeenethaansulfonamide-hydraat (4:1)

Een oplossing van 6,5 g 4-nitrobenzeenethaansulfcnyi-chloride in 50 cm3 meuhyleencnloride werd druppelsgewijs in 0,25 uur 25 uoegevoegd aan een snel geroerd, ijskoud mengsel van 40% waterig methyIT . amine (4 cm3) in 20 cm3 methyleenehloride. Verdere porties van 40%'s waterig methylamine (1 cm3) werden toegevoegd nadat de suspensie nog 1 u vr respectievelijk, t uur was geroerd. De suspensie werd vervolgens nogmaals * uur bij 0°C geroerd alvorens in te dampen onder verminderde druk"' 3C tot een vast produkt van ca. 7,0 g. Dit materiaal werd met water (100 cm3) aangewreven en het vaste materiaal afgefiltreerd, met 50 cm3 petroleum-euher met kocktraject 60 - 30aC gewassen en gedroogd tot de titelver-. binding in de vorm van 5,46 g poeder met een smeltpunt van 126 - 129°C.

Analyse gevonden: C 43,35; H 4, % N 11,1.

35 berekend voor H20: C H 5,1; N 11,3%.

<3 ƒ. Λ *7 i Λ d h’ x; s l ij 20

Bereiding 2 4-Amino-N-methylbenzeenethaansulfonamide

Een oplossing van 7,9 g van het produkt volgens bereiding 1 in 150 cm3 ethanol en 10 cm3 dimethylformamide werd toegevoegd 5 aan een voorgereduceerde suspensie van 1,0 g 10%'s palladiumoxyde op actieve kool (50%'s waterige pasta) in 50 era3 ethanol en bij atmosferische druk gehvdrogeneerd. Na 2 uur en 3 kwartier werd nog 1,0 g katalysator toegevoegd en de hydrogenering nog 2 uren voortgezet.. In totaal werd 2,14 1 waterstof opgenomen. Katalysator en oplosmiddelen werden verwijderd 10 door filtreren en roterend verdampen, waarna het overblijvende vaste materiaal (8 g) met 3 x. 50 cm3 kokend ethylacetaat werd geëxtraheerd.

De gecombineerde hete extracten werden gefiltreerd en drooggedampt onder verminderde druk tot een vast materiaal. Dit. vaste materiaal werd met pe-troleumether met kooktraject 60 - 80°C aangewreven tot. de titelverbinding 15 als een poeder (5,2 g) werd verkregen; smeltpunt 101 - 105°C.

Bereiding 3 4-Hydrazino-N-methylbenzeenethaansulfonamide-hydrochloride 1,5 g van het produkt van bereiding 2, gesuspendeerd in 6 cm3 water werd met 10 cm3 geconcentreerd zoutzuur behandeld, waarna 20 het hydrochloridezout neersloeg. Dit mengsel werd op -5°C gekoeld en met 0,38 g natriumnitriet in 2 cm3 water behandeld en 50 minuten geroerd, waarbij de temperatuur beneden -5°C werd gehouden. De suspensie werd hierna snel gefiltreerd om onomgezet uitgangsmateriaal te verwijderen en het filtraat langzaam aan 5,0 g stannochloride in geconcentreerd 25 zoutzuur (10 cm3) bij -5°C toegevoegd. Deze oplossing liet men onder goed roeren op 20°C komen, waarna het gevormde neerslag werd afgefiltreerd en met 50 cm3 ether werd gewassen tot 1,2 g van de titelverbinding (66% zuiver) in de vorm van een poeder. D.l.c. (A) Rf 0,8 (IPA).

Bereiding 4 ~ 30 4-C2-(3-Cyaanpropylideen)hydrazinol-N-aethyl-benzeenethaansulfonamide

Aan een gefilterde oplossing van 0,6 g van het produkt volgens bereiding 3 (67% zuiver) in 13 cm3 water en 0,25 cm3 2N zoutzuur werd 3-cyaanpropanal-dimethylacetaal (0,23 g) toegevoegd en de verkregen oplossing 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het neergeslagen 35 vaste materiaal werd afgefiltraerd, met 2 x 30 cm3 water, 50 cm3 diëthyl-ether gewassen en gedroogd tot de titelverbinding in de vorm van een poe-

84 0 3 7 IS

21 der (O,'3 g) set smeltpunt 96 - 97aC.

Bereiding 5 3— (Cvaanmet hy 1} —N—methyl—IH-indoo 1-5—erhaansuifonaniLde

Sen suspensie van 0,25 g van het produkt van bereiding 5 4 in 2,5 g polyfosfaatester en 5 cm3 chloroform werd 5 minuten gekookt en daarna oq ijs uitgegocen. De verkregen suspensie werd 10 minuten geroerd en daarna met 4 x 10 cm3 chloroform geëxtraheerd. Het extract werd met 10 cm3 8%'s natriumbicarbonaatoplossing en 10 cm3 water gewassen, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt tot 0,35 g van een olie. Deze olie JO werd gechromatografeerd (J) tot 0,06 g van de titelverbinding in de vorm van een olie. D.i.c. (J) Rf is 0,5 (u.v.).

Voorbeeld I

3- (2-Aminoethyl)-N-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide-hemisuccinaat Methode I

t5 Ben oplossing van 1,019 g van het produkt van bereiding 3 in 25 cm3 methanol en 5 cm3 water werd bij 50°C geroerd en 0,117 g 4- chloorbutanal-diaethylacetaal toegevoegd. Na 0,75 uur roeren bij 50°C werd nogmaals 0,117 g 4-chloorbutanal-dimethylacetaal toegevoegd en nogmaals 0,75 uur bij 50°C geroerd. De oplossing werd hierna op pH 4 ge- 20 bracht door een toevoeging van 0,3 g ammoniumacetaat en 5 uren gekoekt.. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd onder verminderde druk en het residu behandeld met een verzadigde waterige kaliumcarbonaatoplossing (15 cm3) en men 4 x 50 cm3 ethyiacetaat geëxtraheerd. De extracten werden met magnesiucsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot 0,69 g van een gom.

25 Oit maneriaal werd gechronaoografserd (3), (C) tot de tryptamine—vrije base ais een gom (0,072 g) , welke in 2 cm3 hete isopropanol werd opgenomen en werd behandeld met een hete oplossing van 0,0151 g barnsteenzuur in hete isopropanol (0,5 cm3). Na een toevoeging van ca. 1,0 cm3 absolute etnanol aan het kokende mengsel werd de oplossing afgekoeld. Het uitge— 30 xrrsnallrseerda materiaal werd afgefiltreerd, met watervrije ether gewassen en gedroogd ton 0,046 g van de titelverbinding in es vorm van een

Anaryse gevonden: C 50,3; H 6,1; N 11.,4 berekend voor C_H4Q:u073.0,5C.,E,0., .0,l<kH_0,G,75Ho0: C 51,1; H 8,3; u i.y j -i -=0¾ jo z 35 NU, 7%.

N.m.r. b (CD^SCCD-j 2,65 (3H-, s, MeNHSO )' 2,7 - 3,4 (3H, m, NES0„CHoCH_

•3 J X Z e. Z

.S * ‘ ΛΛ \ .y 22 en CE.^Z3.^E.^i , 6,8 - 7,5 (4H, m, aromatisch).

Voorbeeld II

N-Methyl-3-Γ 2-(methylamino)ethyl]-lH-indool-5-ethaansulfonamideverüinding met barnsteenzuur en water (6:4:3) 5 Een oplossing van 0,45 g van het produkt van bereiding 5 in 25 cm3 25%'s ethanolische methylamine werd met 10%'s pailadiumoxyde op actieve kool (0,8 g, 50%'s waterige pasta) voorgereduceerd in 5 cm3 ethanol, gehydrogeneerd. De katalysator werd via hyf ]o afgefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot 0,45 g van een gom, welke werd opgelost 10 in 5 cm3 hete isopropanol en behandeld met een oplossing van 0,093 g barnsteenzu ur in 0,5 cm3 methanol. Een dikke gom sloeg hierbij neer.

Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd tot ca. 1 cm3 oplosmiddel. Het oplosmiddel werd hierna afgeschonken en de overgebleven gom aangewreven met 3 x 25 cm3 diëthylether tot een vast materiaal dat werd af-15 gefiltreerd en gedroogd tot de titelverbinding in de vorm van een po.eder: 0,33 g met smeltpunt 62 - 65°C.

Analyse: gevonden: C 52,5; H 6,8; N 11,0 berekend voor C 52,3; H 7,2; N 10, 9è; nmr spectrum overeenmomstig dat van voorbeeld 3.

20 Voorbeeld III

N-Methvl-3-[2-(methylamino)ethyl]-lH-indool-5-ethaansulfonamide-hydro-chloride

Op eenzelfde wijze als bij voorbeeld II werd het produkt van bereiding 5 (0,7 g) gehydrogeneerd, gefiltreerd en het filtraat 25 geconcentreerd tot 0,7 g van een gom, welke werd gezuiverd door flash-chromatografie (T, 3' cm dia. col). De resulterende gom (0,3 g) werd met 20 cm3 ethylacetaat geëxtraheerd, gefiltreerd en behandeld met een overmaat HC1 in ether. Het vaste materiaal werd afgefiltreerd, met 25 cm3 ether gewassen en 15 uur bij 20°C in een vacuumpistool gedroogd tot de 30 titslverbinding in de vorm van een poeder. 0,24 g met smeltpunt 151 - 154 °C.

Analyse gevonden: C 49,3; H 6,6; N 11, 8 berekend voor CH„H N,0_S.HC1.0,5H =.0,07c.H0CL: C 49,3; H 6,8; N 12,1. 14 21 J * ~ - O ^ nmr S (CD^OCD^) 2,50 (3H, s NHMe) 2,66 (3H, s SC^NHMe) 2, 9 - 3,5 (8H, m 35 CH2CH2SC>2NH en O^CH^NH) en 6,9 - 7,5 (m aromatisch) .

23

Voorbeeld fy 3- (2-Aminoethvl)-N-(fenvlmethyl)-lE-indool-5-ethaansulfonamide, verbinding ast kreatinine, zwavelzuur en water (1:1:1; 1) (1) 4-Nitro-N- (fenvlmethyl) benzeenethaansulfonamide 5 9/83 cm3 Benzylamine in 10 cm3 dichloorethaan werd druppelsgewijze toegevoegd aan een ijskoude geroerde oplossing van 7 g 4- nitrobenzeenethaansulfonyichloride in 250 om3 dichloormethaan. Na 18 uren werd het rsactiemengsel met 3 x 40 cm3 water, 3 x 25 cm3 pekelop-lossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en drooggedampt, waarna het iö produkt werd herkristal Useerd uit 50 cm3 isopropanol tot 6 g naalden met een smeltpunt van 125 - 127°C.

(2) 4-Amino-N-(fenyIaethyl) benzeenethaansulfonamide

Een suspensie van lig van het produkt van trap 1 in 120 cm3 methanol werd over voorgereduceerd 10%'s palladiumoxyde op 15 actieve kool (50%'s waterige pasta, 2 g) bij kamertemperatuur en atmosferische druk gehyörogeneerd tot geen waterstof meer werd opgenomen (1,99 1). De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat drooggedampt tot een vast materiaal dat uit methanol werd gekristalliseerd tot de titel-verbinding in de vorm van een vast materiaal- 3,2 g met smeltpunt 109 -20 11°C.

D.l.c. (Ξ) Rf is 0,4 (CeIV).

(3) 4-Hydrazino-N-(fenvlmethyl)benzeenethaansulfonamide-hydrochloride

Een oplossing van 0,25 g natriumnitriet in 1,9 cm3 water werd toegevoegd aan een koude suspensie van het produkt van trap 25 (2) (1 g) in een mengsel van 7,5 cm3 geconcentreerd zoutzuur en 4,5 cm3 water, waarbij de temperatuur onder -5°C werd gehouden. Het mengsel werd 50 minuten bij -5°C geroerd en het overgebleven vaste materiaal afgefiltreerd. Het ijskoude filtraat werd vervolgens langzaam toegevoegd aan een oplossing van 3,5 g stannochloride-dihydraat in 7,5 cm3 geconcen-30 treerd zoutzuur waarbij de temperatuur beneden 0°C werd gehouden. Nadat alles was toegevoegd werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd en het vaste materiaal verzameld, gewassen met 3 x 50 cm3 diëthylether en gedroogd tot de titelverbinding in de vorm van een poeder. 0,46 g; D.l.c.

(3) Rf is 0,43 (IPA) .

35 (4} 3-{2-Aminoethyl)-N-(fenvlmethyl)-lH-indool-5-ethaan-sulfonamideverbin- ding met kreatinine, zwavelzuur en water (1:1:1:1) f? / Λ V “? -ί Λ 0,18 g 4-Chloorbutanal-dimethylacetaal werd toegevoegd t 24 aan een geroerde oplossing van 0,45 g van het produkt volgens trap (3) in een mengsel van 18 cm3 ethanol en 4,5 cm3 water en dit mengsel 2 uren gekookt.. Het gekoelde mengsel werd vervolgens drooggedampt en het residu tweemaal gechromatografeerd (A) tot het tryptamine in de vorm van een 5 olie (70 ml) die werd opgelost in een kokend mengsel van 5,6 cm3 ethanol en 0,7 cm3 water en werd behandeld met een waterige oplossing van kreatinine en zwavelzuur (1 : 1, 2M, 0,1 cm3) . Na koelen van de titei-verbinding werd deze afgezet als 96 mg van een vast materiaal met smeltpunt 217 - 220°C (wordt reeds zacht bij 210°C).

10 Analyse gevonden: C 47,0; H 5,9; N 14,2 berekend voor C 47,1; H 5,8; N 14,3%.

N,rn.r. 5 (CD3SOCD3) 2,9 - 3,3 (8H, m, NHS02, CH2CH2 en , 4,24 (2H, s, CHJffHSO J, 6,85 - 7,5 (m, aromatisch).

Voorbeeld V

15 3-[ 2- (Ethylamino) ethyl ] -N-methyl-lH-indool-S-ethaansulfonamide-hemisucci- naat-hemihydraat Methode (I)

Een suspensie van 0,8 g 10%'s palladiumoxyde op kool (50%'s pasta in water) in 5 cm3 ethanol werd 20 minuten voorgehydroge-20 neerd. Hierna werd vervolgens 0,40 g van het produkt van bereiding 5 in 25 cm3 ethanolisch ethylamine toegevoegd en de verkregen suspensie 2 uren bij 20°C geroerd. De suspensie werd vervolgens via hyflo gefiltreerd en het filtraat in vacuo geconcentreerd tot 0,38 g van een olie welke tweemaal werd gechromatografeerd (B) tot het tryptamine in de vorm van een 25 olie (0,114 g). Deze olie werd opgelost in 2 cm3 absolute ethanol en hieraan werd 22,5 mg barnsteenzuur in ethanol toegevoegd. De kristallen werden afgefiltreerd en daarbij 70 mg van de titelverbinding met een smeltpunt 148 - 150°C verkregen.

Analyse gevonden: C 54,5; H 7,1; N 10,9 30 berekend voor C,cH„oN-0-S.0,5c.H-0.,0,5H„O: C 54,1; H 7,2; N 11,1%.

10 ^ 4o 4 Δ N.m.r. S (CD3SCCD3)1,11 (3H, t, MHCH^Me), 2,64 (3H, s, MeNHSOj , 2,78 (2H, q, NHCH2CH3), 2,85 - 3,4 (8H, m, NHSC^C^CH^ en CH2CH2NH) 6,9: - 7,5 (4H, m, aromatisch).

Methode (II) 35 (1) N-[2-[5-C2-C(Methylamino)sulfonyl]ethyl]-lH-indool-3-yl]ethyl]- aceetamlde Λ J „ Een oplossing van 0,3 g van het produkt van voorbeeld ï.

' ai ^ 7 10 c - V i 2 --f 25 in 15 cm3 watervrije tetrahydrofuran werd behandeld met 0/084 cm3 azijn-zuuranhydride en uur bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd vervolgens drooggedampt en het residu opgelost in 20 cm3 ethylacetaat. Deze ethylacetaatoplossing werd gewassen met 20 cm3 van 5 een waterige 8%'s natriumbicarbonaatoplossing en daarna met 10 cm3 water, vervolgens gedroogd en onder verminderde druk drooggedampt tot 0,45 g van een gom. Dit materiaal werd gechromatografeerd (A) tot de titelver-binding in de vorm van een gom. 0,389 g. D.l.c. (A) Hf is 0,6.

(2)' 3—C 2— (Ethylamino) ethyl] -N-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide- 10 hemisuccinaat

Een oplossing van 0,3 g van het produkt van trap (1) n 16 cm? watervrije tetrahydrofuran werd toegevoegd aan een geroerd mengsel van 0,353 g lithiumaluminiumhydride in 20 cm? THF onder een stikstof-atmosfeer. De verkregen suspensie werd nog 2 uur onder koken geroerd en 15 daarna een nacht bij kamertemperatuur bewaard alvorens nogmaals 1 uur te koken. Na afkoelen van het mengsel in een ijsbad werd 10 cm3 water toegevoegd en het verkregen mengsel via hyflo gefiltreerd. Het filtraat werd met viermaal 25 cm3 ethylacetaat geëxtraheerd en de extracten met magnesiumsulfaat gedroogd waarna werd drooggedampt tot 0,187 g van een 20 gom. Dit materiaal werd gechromatografeerd (A) tot de vrije base in de vorm van een gom (0,12 g) . Een oplossing van 0,12 g van deze vrije base in 2 cm3 warme absolute ethanol werd behandeld' met een oplossing van 0,0229 g bamsteenzuur in 0,75 cm3 methanol. De verkregen oplossing werd drooggedampt tot een schuimvormig materiaal dat met watervrije ether 25 werd aangewreven tot de titelverbinding in de vorm van 0,068 g van een hygroscopisch schuim met smeltpunt 65 - 75°C, dat volgens n.m.r. en

d.l.c. (B, Hf is 0,25) identiek bleek met het produkt volgens methode (I). Voorbeeld VI

3- (3 -Aminopropyl) -N-methyl-lg-indool-S-ethaansulfonarrH deverbinding met 30 oxaalzuur en ethano 1 (1:1,2:.0,33) (1) 3-C3-(1 ,3-Dihydro-l ,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)gropyl]-N-methvl-lH- indool-5-ethaansulfonamide

Een mengsel van 2,5 g van het produkt van bereiding 3 (68%*s zuiver) en 3,15 g 2-(5,5-dimethoxypentyl)-lH-isoindool-1,3(2H)-dion 35 (83%'s zuiver) in 200 cm3 10%'s waterig azijnzuur werd 1 ,75 uur bij kamer temperatuur geroerd en daarna 3,5 uur gekookt. Men liet het mengsel afkoe- 8403719 26 len, vervolgens werd geëxtraheerd met driemaal 100 cm3 chloroform en de gecombineerde extracten met 100 cm3 2N zoutzuur en daarna met 100 cm3 2N natriumcarbonaat gewassen; hierna werd met natriunsulfaat gedroogd en in vacua geconcentreerd. Korteweg-kolomchromatografie (F, 15 cm dia. col.) 5 van het gomresidu (4,33 g) leverde 0,43 g vast materiaal. Kristallisatie van dit vaste materiaal uit een mengsel van chloroform en methanol (1:1/ 1.0 cm3) leverde de titelverbinding in de vorm van een vast materiaal (0,25 g) met een smeltpunt van 169 - 169,5eC); D.l.c. (F) Rf is 0,19 (CelV) .

10 (2) 3-(3-Aminopropyl) -N-methyl-lH-indool-5-ethaans ulfonamideverbinding met oxaalzuur en ethanol (1:1,2:0,33) 0,34 cm3 Hydrazinehydraat werd toegevoegd aan een kokende suspensie van 250 g van het produkt van trap (1) in 10 cm3 ethanol waarna de verkregen oplossing 4 uren werd geroerd en daarna afgekoeld.

15 De suspensie werd in vacuo geconcentreerd en het overgebleven vaste materiaal verdeeld tussen 2N natriumcarbonaat (25 cm3) en 3 x 25 cm3 ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden daarna met .. natriumsulfaat gedroogd en in vacuo' geconcentreerd. Flash-kolomchroma-tografie (G, 1 cm, dia. col.) van het residu (110 mg) leverde 98 mg van 2o een gom, welke in 3 cm3 kokende absolute ethanol werd opgelost waarna een oplossing van 30 mg oxaalzuur in 0,5 cm3 absolute ethanol werd toegevoegd. De gomsuspensie werd zachtjes verwarmd tot het materiaal in oplossing ging, waarna onder roeren weer werd afgekoeld. De verkregen suspensie werd gefiltreerd en het vaste materiaal met 3x1 cm3 absolute ethanol 25 gewassen; na 18 uur drogen in vacuo bij 50°C werd de titelverbinding in de vorm van 110 mg vast materiaal met een smeltpunt van 160 - 162°C (wordt zacht boven 98°C) verkregen.

Analyse gevonden: C 49,2; H 6,85; N 9,6 berekend voor C^H^N^O^S- 1.2C2H2O4.0,83C2HgO: C 49,1; G 6,5; N 9,5%.

30 N.m.r. S (CD3SCCD3) 1, 9D (2H, m, CH^CH^CH^NH^) , 2,62 (3H, d, MeNHS02) , , 2,73 en 2,82 (4H, t en t, CH2CH2CH2NH2), 2,95 - 3,3 (4Ξ, m, NHS02CH2CH2), 6,95 - 7,45 (4H, m, aromatisch).

Voorbeeld 7II

3 - (2-Aminopropyl) -N-methyl-lH-indool-5-ethaansulf onamide-hydrochloride 35 (1) 4-Nitropentanal

Aan een koudeoplossing van 45 cm3 acroleïen en 120 cm3 nitroëthaan in 750 cm3 ether werd een oplossing van 15 druppels tri-n- 8403719 27 butylfosfine in 60 cm3 ether zodanig toegevoegd, dat de temperatuur niet boven -8eC kwam. Het reactiemengsel werd nog 30 minuten geroerd, hierna 2 druppels methyijodide toegevoegd en de ether door indampen in vacuo bij 40°C verdreven. Het residu werd kolomchromatografisch (H) gezuiverd tot 5 6,7 g van een olie, die destilleerde bij 130 - 135°C, 3 mm kwik, tot 1,5 g van de titelverbinding in de vorm van een olie. D.l.c. (H) Rf is 0,3 (KMn04).

(2) N,-Methyl-4-[ 2-(4-nitropentylideen) hydrazino 1 benzeenethaansulf onam-i de

Aan een gefiltreerde oplossing van 3,678 g van het pro-10 dukt van bereiding 3 (67%'s zuiver) in 20 cm3 water werd 1,5 g 4-nitro-pentanal druppelsgewijze toegevoegd, waarna de reactie met D.l.c. werd gecontroleerd. Het reactiemengsel werd met 200 cm3 chloroform geëxtraheerd, met magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt tot 2,8 g van de titelverbinding als een olie, welke zonder een verdere zuivering 15 in de volgende trap werd gebruikt.

D.l.c. (I) Rf is 0,4 (CelV) (3) N-Methy1-3-(2-nitropropyl)-lH-indool-5-ethaansulfonamide

Een 'oplossing van 2,8 g van het produkt van trap (2) , 28 g polyfosfaatester en 50 cm3 chloroform werd 5 minuten gekookt en daar-20 na op 100 g ijs uitgegoten. De verkregen suspensie werd 30 minuten geroerd en met 3 x 100 cm3 chloroform geëxtraheerd. Het organische extract werd gewassen met 2 x 100 cm3 van een 8%’s natriumbicarbonaatoplossing, met 2 x 100 cm3 water, daarna met magnesiums ulfaat gedroogd en drooggedampt tot 5,2 g van een olie. Deze olie werd flash-chromatografisch (J, 8 cm 25 dia. col.) gezuiverd tot 0,47 g van de titelverbinding in de vorm van een olie.

D.l.c. (J) Rf is 0,8 (KMn04; IPA) .

Analyse gevonden: C 51,1? H 5,6; N 12,7.

berekend voor C^H^gN^O^: C 51,7; H 5,9; N 12,9.

30 {4) 3-(2-Aminopropyl)-N-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide-hydrochlo- ride

Een oplossing van 0,43 g van het produkt van trap (3) in 50 cm3 ethanol werd gehydrogeneerd onder toepassing van 0,4 g voorgereduceerd 10%'s palladiumoxyde op actieve kool en wel gedurende 75,5 35 uur bij atmosferische druk en kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en in vacuo drooggedampt tot 0,27 g van een olie, welke 8403719

A

28 werd gechromatografeerd (A, 3 cm dia. col.) tot het tryptamine in de vorm van een olie (0,23 g) . Een oplossing van deze olie in 5 cm3 ethanol werd behandeld met HCl in ether (pH 3} , het gevormde, zout af gefiltreerd en gedroogd tot de titelverbinding in de vorm van 0,2 g vast materiaal 5 met een smeltpunt van 211 - 212°C.

Analyse gevonden: C 50,4; H 6,7; N 12,2 berekend voor c14h2iN3O2S*HC1‘0'18H20: C 50,2; Ξ 6,7; N 12,5.

N.m.r. £ (CD3SOCD3) 1,19 (3H, d, CH-CHg) , 2,64 (3H, d, SO^CH-j) , 2,75 - 3,5 (7H, m, CH2CH(Me)NH2 en CH2CH2S02NH·) , 7 - 7,55 (5Ξ, m, aromatisch + 10 NHS0^) .

Voorbeeld VIII

3- (2.-Aminoethyl) -N,N-dimethyi-1Ξ-indoo1-5-ethaansulfonamide-verbinding * met kreatinine. en zwavelzuur (1:1:1) (1) 2-(lH-Indool-5-yl)-N,N-dimethyletheensulfonamide 15 Een mengsel van 7,7 g 5-broomindool, 5,3 g N,N-dimethyl etheensulf onamide, 15 cm3 trigthylamine, 5 cm3 acetonitrile, 0,35 g palladium (II) acetaat en tri-o-tolylfosfine (0,95 g) werd 3 uren in een autoclaaf op 100°C verhit. Het verkregen mengsel werd na afkoelen verdeeld tussen 300 cm3 2n zoutzuur en 2 x 150 cm3 ethylacetaat. De gecombineerde 20 extracten werden met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt.

Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (V, 7 cm col.) tot de titelverbinding in de vorm van een kristallijn vast materiaal (3,8 g) met smeltpunt 148 - 150°C.

(2) N,N-Dimethyl-lH-lndool-5-ethaansulfonamide 25 Een oplossing van 3,8 g van het produkt van trap (1) in 400 cm3 ethanol werd bij kamertemperatuur en atmosferische druk ge-hydrogeneerd onder toepassing van 10% palladiumoxyde op actieve kool (50%'s waterige pasta, 0,5 g) en wel gedurende 2 uren. De katalysator werd afgefiltreerd en vervangen door een vers materiaal (50%'s waterige'pasta, 30 0,5 g) en nogmaals 1 uur gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefil- * treerd en het filtraat in vacuo drooggedampt tot 2,8 g vast materiaal, dat werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan tot de titelverbinding in de vorm van 2,0 g vast materiaal met een smeltpunt van 125 - 127eC.

35 (3) 3-[ (Dimethylamino)methylJ-N,N-dimethyl-lH-indool-5-ethaan-sulfon amide Λ ·*· — a λ Een oplossing van 0, 8 g van het produkt van trap (2) 8403719 i Λ 29 in 40 cm? acetonitrile met daarin 0,6 g N,N-dimethylmethyleenammonium- * chloride werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd verdeeld tussen 50 cm3 2N natriumcarbonaatoplossing en 2 x 50 cm3 ethylacetaat. De organische extracten werden met natriumsulfaat gedroogd 5 en in vacuo drooggedampt tot een vast materiaal. Aanwrijven met ether leverde de titelverbinding in de vorm van 0,9 g vast materiaal met een smeltpunt van 156 - 159°C.

(4) 3- (Cyaanmethyl)-N,N-dimethyl-lB-indool-5-ethaansulfonamide 1,1 cm3 Joodmethaan werd toegevoegd aan een geroerde 10 oplossing van 2,7 g van het produkt van trap (3) in 30 cm3 watervrij dimethylsulfoxyde en de verkregen oplossing 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd- 2,7 g xaliumcyanide werd toegevoegd en het verkregen mengsel een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel werd verdeeld tussen 300 cm3 2N natriumcarbonaat en 2 x 100 cm3 ethylacetaat. De gecombineerde 15 extracten werden met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt tot een olie die flash-chromatografisch (J, 5 cm col.) werd gezuiverd tot de titelverbinding in de vorm van 1,3 vast materiaal met een smeltpunt van 105 - 107°C.

(5) 3 - (2-Aminoethy 1) -N,N-dimethyl-lH-indool-5-ethaansulfonamideverbin- 20 ding met kreatinine en zwavelzuur (1:1:1)

Een oplossing van 0,2 g van het produkt van trap (4) in 40 cm3 ethanol met daarin 0 4 cm3 geconcentreerd zoutzuur werd bij kamertemperatuur een atmosferische druk gehydrogeneerd over 10%'s palla-diumoxyde op actieve kool (50%fs waterige pasta, 0,2 g) en wel gedurende 25 24 uren. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat in vacuo tot een olie ingedampt. Deze olie werd verdeeld tussen 20 cm? 2N zoutzuur en 20 cm3 ethylacetaat. De waterlaag werd met natriumcarbonaat basisch gemaakt en met 2 x 20 cm3 ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt 30 tot het trvptamine in de vorm van een olie (0,05 g) welke werd opgelost in 9 cm3 hete ethanol en 1 cm3 heet water, waarna een oplossing van kreatinine in zwavelzuur (2 m, 1:1, 0,08 cm3) werd toegevoegd. Filtreren van het afgekoelde mengsel leverde de titelverbinding in de vorm van een vast materiaal (0,05 g) met een smeltpunt van 223 - 225°C onder ontle-35 ding.

Analyse gevonden: C 39,9; H 6,2; N 15,85; berekend voor C..H..N-O-S.C.H-N^O.H.SO.-2EL0: C 39,9; H 6,3; N 15,5%.

14 21 32473 24 2 8403719 30 N.m.r. ê (CD3SOCD3) 2,82 (6H, s, S02NMe2) , 2,9 - 3,4 (8H, m, CH2CH2S02N en CH2CH2NH2), 7,0 - 7,55 (4Ξ, m, aromatisch).

Voorbeeld IX

3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide, ver-5 binding met kreatinine, zwavelzuur en water (1:2:1,5:2)

Een oplossing van 0,4 g van het produkt van bereiding 5 in 25 cm3 ethanolisch dimethylamine (33%) werd bij kamertemperatuur en atmosferische druk gehydrogeneerd over 0,7 g van een voorgereduceerde 10%1s palladiumoxyde op actieve kool (50%'s waterige pasta) gedurende 3 10 uren. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat in vacuo geconcentreerd tot 0,35 g van een olie, die door flash-chromatografie (B, 8 cm dia. col.) werd gezuiverd. De verkregen olie (0,25 g) werd opgelost in 20 cm3 hete ethanol en 2,5 cm3 water en behandeld met een waterige oplossing van kreatinine en zwavelzuur (1:1, 2 M, 0,4 cm3) waarna werd 15 af gekoeld op 5°c en de titelverbinding als een vast materiaal neersloeg (0,22 g); smeltpunt 193 - 197°C.

Analyse gevonden: C 38,2; H 5,6; N 17,0 berekend vöor C15H23N302S* ^4^3^ -C 38,45; H 6,05·; N 17,5%.

20 n.m.r. karakteristiek kwam overeen met die van voorbeeld X.

Voorbeeld X

3-[ 2-(Dimethylamino) ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide-hydro- chloride

Methode (I) 25 Een suspensie van 14 g 10%’s palladiumoxyde op actieve kool (50%'s pasta in water) in 100 cm3 ethanol werd 20 minuten voorgehy-drogeneerd. Vervolgens werd hieraan 8 g van het produkt van bereiding 5 in 400 cm3 ethanolisch dimethylamine (33 gew.%) toegevoegd, waarna de verkregen suspensie 18 uren bij 20°C onder een waterstofatmosfeer werd 30 geroerd. De suspensie werd door hyflo gefiltreerd en drooggedampt tot 8,4 g van een olie, die flash-chromatografisch werd gezuiverd (8 cm dia. col.) tot het tryptamine in de vorm van een olie (6,0 g). Deze olie werd met 2 1 diëthylether en 200 cm3 ethylacetaat geëxtraheerd waarbij 0,5 g van een residu overbleef dat werd weggeworpen. De organische extracten 35 werden gecombineerd, in vacuo drooggedampt en opgelost in 300 cm3 analytisch zuiver ethylacetaat. HC1 in ether werd druppelsgewijze onder goed 8403719 % 31 roeren toegevoegd. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met 100 cm? ether gewassen en 16 uren bij 60°C gedroogd tot de titelverbinding.

5,5 g; smeltpunt 137 - 139°C.

Analyse: gevonden:. C 51 ,8; H 6,7; N 11,9 5 berekend voor C13H23N3Q2S. G 52,1; H 7,0; N 12,15.

N.m.r. (CD3SOCD3) 2,65 (2Ξ, d, MeNHSO.,) , 2,84 (6H, s, NMe2) , 3,0 -3,45 (8h, m, CH2CH2NMe2 en NHSC^CH^H^, 7,0-7,6 (5H, m, aromatisch + NHS02) . Methode Til) (1) 5-C2-[(Methylamino> sulf onyl3 ethyl]-lH-indool-3-azijnzuur 10 Een oplossing van 0,3 g van het produkt van bereiding 5 in 15 cm3 ethanol en 15 om3 water met daarin 1 ,5 g kaliumhydroxyde werd 18 uren gekookt, afgekoeld en de ethanol in vacuo afgedestiileerd. Het residu werd verdeeld tussen 50 cm3 2N zoutzuur en 2 x 50 cm3 ethylace-taat. De gecombineerde extracten werden met natriumsulfaat gedroogd en 15 in vacuo drooggedampt. Het residu werd flash-chromatografisch gezuiverd (M, 3 cm dia. col.) tot de titelverbinding in de vorm van een olie, welke bij staan kristalliseerde (0,1 g); smeltpunt 123 - 125eC.

(2) 3-(2-gydroxyethyl)-N-methyl-lH-indool-S-ethaansulfonamlde

Een oplossing van 1 ,0 g van het produkt van trap (1) 2D in 50 cm3 watervrije TEF met daarin 1,0 g lithiumaluminiumhydride werd 6 uren onder stikstof gekookt. Het verkregen mengsel werd afgekoeld en de overmaat reductiemiddel ontleed door een toevoeging van een overmaat 10%'s waterige THF. Het verkregen mengsel werd verdeeld tussen 50 cm3 2N natriumcarbonaatoplossing en 2 x 50 cm3 ethylacetaat. De gecombineer- 25 de extracten werden met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt tot een olie, welke flash-chromatografisch werd gezuiverd (N, 4 cm dia.

col.) tot de titelverbinding in de vorm van een olie (0,35 g),

IV

D.l.c. (N) Rf is 0,4 (Ce ) (3) 3-Γ 2-(Dimethylamino)ethyl] -N-methyl-lH-indool-5-ethaan-suifonamide- 30 hydrochloride

Een oplossing van 0,44 g trifenylfosfine in 3 cm3 tetra-hydrofuran werd ineens toegevoegd aan een oplossing van 0,3 g N-broom-succinimide (NBS) in 5 cm3 THF, waardoor een neerslag werd gevormd. Een oplossing van het produkt van trap (2) (0,39 g) in 10 cm3 THF werd toege-35 voegd en dit mengsel 18 uren bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing vein 20 cm3 33%'s dimethylamine in ethanol werd toegevoegd en de verkregen 8403719 32 oplossing bij kamertemperatuur 3 dagen geroerd/ daarna in vacuo droog-gedampt en het residu· verdeeld tussen 25 cm3 2N zoutzuur en 2 x 25 cm3 ethylacetaat. De water laag werd met natriumcarbonaat basisch gemaakt en met 2 x 25 cm3 ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten 5 werden met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt tot een olie, die flash-chromatografisch werd gezuiverd (A, 4 cm dia. col.) tot de zuivere vrije base in de vorm van een olie (0',Q8 g) . Deze olie werd opgelost in 5 cm3 absolute ethanol, aangezuurd met HCl in ether en met water-vrije ether verdund, waarna de titelverbinding als een hygroscopisch vast 10 materiaal neersloeg; dit produkt bleek na n.m.r. en d.l.c. onderzoek (Am Rf is 0,4) identiek met het produkt van methode (I).

Methode (III) (1) 4-C 2-[4-(Dimethylamino)butylideen]hydrazino]-N-methyibenzeen-ethaansulfonamide 15 0,87 g 4,4-Dimethoxy-N,N-dimethylbutaanamine werd aan een oplossing van 2,0 g van het produkt van bereiding 3 (ca. 65%'s zuiver) in 40 cm3 water toegevoegd; hierna werd 2,2 cm3 2N zoutzuur toegevoegd en het mengsel met pH 1,5 4 uren onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. Verder acetaal (160 mg) werd toegevoegd en nog 1 iiir bij kamertem-20 peratuvr verder geroerd. Het mengsel werd basisch gemaakt met 20 cm3 8%'s waterige natriumbicarbonaatoplossing en met 3 x 70 cm3 chloroform geëxtraheerd; de waterlaag werd met natriumchloride verzadigd en opnieuw met 3 x 120 cm3 chloroform geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt tot. 2,25 g van een 25 olie. Een monster van 113 mg van deze olie werd gezuiverd door flash-chromatografie (U, 2 cm dia. col.) tot de titelverbinding in de vorm van een olie (71 mg); D.l.c. (U) Rf is 0,4 (IPA) (2) · 3-f 2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide- 30 hydrochloride 2,1 g van het produkt van trap (1) werd met 10,5 g polyfosfaatester in 40 cm3 chloroform onder roeren en onder stikstof 8 minuten gekookt. Het mengsel werd op ijs uitgegoten, 1,75 uur geroerd en basisch gemaakt met 100 cm3 2N natriumcarbonaatoplossing; vervolgens 35 werd geëxtraheerd met 3 x 250 cm3 chloroform, de organische lagen met magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt tot 1,96 g van een olie. Een 8403719 « 33 gedeeltelijke zuivering door flash-chromatografie (0, 3cm dia. col.) leverde 0,726 g van een olie; verdere zuivering door een korte-weg-chromatograf ie leverde de zuivere base eveneens als een olie (0,56 g) . Deze olie werd verwarmd met 30 cm3 analytisch zuivere ethylacetaat, en 5 een deel (12 cm3) van de oplossing werd gefiltreerd en aangezuurd met zoutzuur in ether tot ?S 2. Set gevormde neerslag werd gewassen door decanteren met droge ether en in vacuo 17 uur bij 60°C gedroogd tot de ti-telverbinding als een hygroscopisch vast materiaal (129 mg), dat volgens n.m.r. en d.l.c. (0, Rf is 0,25) identiek bleek met het produkt volgens 10 methode (I).

Methode (IV) (1) N,N-Dimethyl-5-[2-C (methylamino) sulfonyl]ethyl]-lH-indool-3-aceet-amide

Een mengsel van 0,57 g N,N1 -carbonyl-dixmidazool en het 15 produkt van methode (II), trap (1) (0,9 g) in vers gedestilleerd tetra- hydrofuran (25 cm3) werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens op 0°C gekoeld en 2 cm3 dimethylamine toegevoegd. Na 2 uur roeren bij 0eC werd het oplosmiddel onder verminderde druk verdreven.

Het residu werd gechromatografeerd (P) tot de titelverbinding in de vorm

IV

20 vein een olie (0,53 g) . D.l.c. (P) Rf is 0,25 (Ce ) .

(2) 3-[2- (Dimethylamino) ethyl] -N-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonatnide-hydrochloride

Een oplossing van 0,15 g van het produkt van trap (1) in 5 cm3 vers gedestilleerd tetrahvdrofuran werd toegevoegd aan een 25 koude (0°C) suspensie van 87 mg lithiumaluminiumhydride in 10 cm3 vers gedestilleerd tetrahydrofuran en wel onder stikstof, waarna het mengsel 2 uren werd gekookt. Het af gekoelde mengsel werd toegevoegd aan 15 cm3 van een verzadigde kaliumcarbonaatoplossing en de organische fase afgescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met 20 cm3 ethanol en de ge-30 combineerde organische fase onder verminderde druk drooggedampt tot een olie, welke werd opgelost in 1 cm3 ethanol, waarna 3 cm3 HCl in ether werd toegevoegd- Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het residu aangewreven met ethylacetaat-cyclohexaan (1:1), waardoor 0,1 g van de titelverbinding werd verkregen; smeltpunt 132-134°C; 35 deze stof was volgens d.l.c. (B, Rf is 0,1) en n.m.r. identiek met het produkt van methode (I).

84 0 3 7 19

* V

34

Methode (V) (1) (E)-2-(1H—indol-5-yl)-N-methyletheensulfonamide

Een mengsel van 6,6 g 5-broomindool, 5,1 g N-methyl-etheensulfonamide, 75 mg palladium(II)acetaat, 0,2 g tri-o-tolylfos-5 fine, 12 cm3 triëthylamine en 15 cm3 acetonitrile werd 3 uren in een autoclaaf verhit op 100°C. Het reactiemengsel werd af gekoeld en verdeeld tussen 300 cm3 IN zoutzuur en 2 x 150 cm3 ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo droogge-dampt tot een olie, die flash-chromatografisch werd gezuiverd. (Q, 7 cm 10 dia. col.) tot de titelverbinding in de vorm van 2,3 g vast materiaal met een smeltpunt 164 - 166°C.

IV

D.l-c. (Q) Rf is 0,25 (Ce ) (2) N-Methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide

Een oplossing van het produkt van trap (1) (2,3 g) 15 in een mengsel van 30 cm3 ethylacetaat en 15 cm3 methanol werd bij kamertemperatuur en atmosferische druk gehydrogeneerd over 10%'s palladium-oxyde op actieve kool (50%'s waterige pasta, 0,2 g) en wel gedurende 4 uren totdat geen waterstof meer werd opgenomen (240 cm3). De katalysator werd af gefiltreerd en het filtraat in vacuo tot een olie ingedampt, die 20 uit ethylacetaat werd gekristalliseerd tot 1, 8g vaste titelverbinding met een smeltpunt van 122 - 124°C. D.l.c. (R) Rf is 0,4 (CeIV) .

(3) N,N-Dimethyl-5-[2-[(methylamino)sulfonylj ethyl]-a-oxo-lH-indool- 3-aceetamide 0,3 cm3 Oxalylchloride werd druppelsgewijze onder 25 stikstof toegevoegd aan een geroerde oplossing van 0,7 g van het produkt van trap (2) in 30 cm3 tetrahydrofuran waarna de verkregen oplossing 1 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Gedurende 10 minuten werd di-methylaminegas door deze oplossing geleid. De verkregen suspensie werd verdeeld tussen 50 cm3 2N zoutzuur en 2 x 50 cm3 ethylacetaat. De gecom-30 bineerde extracten werden met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo droog-gedampt tot een olie die door flash-chromatografie werd gezuiverd (S, 4 cm dia. col.). De verkregen olie werd gekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan tot de titelverbinding in de vorm van 0,4 g vast materiaal met een smeltpunt van 151 - 153°C.

35 (4) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-M-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide- hydrochloride-hemihydraat 3 4 0 3 7 19 Sen oplossing van 0,3 g van het produkt van trap (3) in 35 30 cm? tetrahydrofuran met daarin 0,3 g lithiumaluminiumhydride werd 3 uren gekookt en de overmaat reductiemiddel ontleed door een toevoeging van 10%rs waterig THF. Het verkregen mengsel werd verdeeld tussen 100 cm? 2N natriumcarbonaatoplossing en 2 x 50 cm3 ethylacetaat. De gecombi-5 neerde extracten werden met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt tot een olie, die door flash-chromatografie werd gezuiverd (A, 4 cm dia» col.). 0,15 g van de verkregen ol'ie werd opgelost in 5 cm3 absolute ethanol, aangezuurd met etherisch zoutzuur en het zout neergeslagen door toevoeging van een overmaat watervrije ether. Het zout werd af-10 gefiltreerd en in vacuo gedroogd tot 0,12 g van de titelverbinding als een vast materiaal met smeltpunt 86 - 92°C (wordt week bij 62°C) die volgens n.m.r. en d.l.c. (A, Rf is 0,4) identiek bleek met het produkt volgens methode (X).

Methode (VI) 15 Een oplossing van het produkt van voorbeeld I als vrije base (0,4 g) in 16 cm? n-propanol, gekoeld in een ijsbad, werd met 0,64 cm3 van een ca. 40%'s waterige formaldehyde-oplossing behandeld en de verkregen suspensie 0,75 'uur onder een stikstofataosfeer geroerd.

0,54 g Natriumboorhydride werd toegevoegd en het verkregen mengsel 2 uren 20 in een ijsbad geroerd. De suspensie werd behandeld met ca. 6 cm3 2N

zoutzuur en 10 minuten geroerd. Het verkregen mengsel werd tot een klein volume ingedampt, waarbij de temperatuur beneden 50°C bleef, basisch gemaakt met 20 cm3 van een 8%'s waterige natriumhicarbonaatoplossing en met 5 x 15 cm3 ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten 25 werden met magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt tot 0,35 g van een olie, die werd gechromatografeerd (B) tot het tryptamine in de vorm van 0,148 g van een olie. 0,140 g van deze olie in absolute ethanol (2 cm3) werd behandeld met 4 cm3 van een overmaat HCl in ether en drooggedampt tot'een halfvast materiaal, dat met watervrije ether werd aangewreven 30 tot de titelverbinding in de vorm van 0,1 g vast materiaal met een smeltpunt van 130 - 136°C (wordt zacht bij 128°C), dat volgens n.m.r. en d.l.c. (A, Rf is 0,3) identiek bleek met het produkt van methode (I).

Methode (VII)

Aan een oplossing van 146 mg van het produkt van voor-35 beeld XII in 15 cm? watervrij tetrahydrofuran bij kamertemperatuur werd 0 39 cm3 van een 1,QM tetrabutylammoniumfluoride in THF toegevoegd. Na « 8403719 4 v 36 40 minuten roeren bij kamertemperatuur werd 100 mm3 propyleenoxyde toe-gevoegd, gevolgd door 1 cm3 van een 0 ,25M oplossing van methyljodide in THF , waarna het mengsel 40 minuten bij kamertemperatuur werd bewaard; vervolgens werd afgeschrikt met 20 cm3 van een 10%’s waterige oplossing 5 van natriumthiosulfaat en geëxtraheerd met 2 x 15 cm3 ethylacetaat. De organische extracten werden met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. D.l.c.-onderzoek (D) van het reactiemengsel toonde de aan-weizigheid van de titelverbinding aan (Rf is 0,50), die identiek was met een monster bereid volgens methode (I),

10 Voorbeeld XI

3-C 2-(Dimethylamino) ethyl] -N-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamldeoxalaat Een hete oplossing van het produkt van voorbeeld X in de vorm van 0,13 g vrije base werd met 40 mg oxaalzuur in 2 cm3 ethanol behandeld en daarbij sloeg het. oxalaatzout onmiddellijk neer. Het oplos-15 middel werd afgedestilleerd en het overgebleven vaste materiaal uit 10 cm3 hete methanol gekristalliseerd tot de titelverbinding in de vorm van 80 mg vast materiaal met een smeltpunt van 198 - 199eC.

Analyse gevonden: C 50,9? H 6,2; N 10,4.

berekend voor Cl5H23N302.S.C2H204: C51,l? H 6,3? N 10,5%.

20 D.l.c. (L) Rf· 0,2 (IPA,Ce).

Voorbeeld XII

3-C 2-(Dimethylamino) ethyl]-lH-indool-5-ethaansulfonamide-oxalaat

Een mengsel van het produkt van voorbeeld XVIII, trap (5) (70 mg) in 15 cm3 vloeibare ammoniak werd 3 uren in een autoclaaf op 25 110°C en daarna nog 2 uren op 175°C verhit. Bij koelen op kamertempera tuur liet men de ammoniak afdestilleren en werd de autoclaaf opnieuw gevuld met 2 cm3 pyridine en 15 cm3 vloeibare ammoniak. Na 14 uur bij 155°C werd de autoclaaf op kamertemperatuur afgekoeld en de ammoniak af-gedestilleerd. Het mengsel werd in vacuo geconcentreerd en de verkregen 30 gom flash-chromatografisch gezuiverd tot een glasvormig produkt (15,3 mg) dat in 0,25 cm3 ethanol werd opgenomen, gefiltreerd en toegevoegd aan een oplossing van 4,6 mg oxaalzuur in 0,5 cm3 ethanol. Na concentreren in vacuo werd een vast materiaal afgezet, dat werd afgefiltreerd, met ether gewassen en een nacht in vacuo gedroogd tot 5 mg van de titelverbinding. 35 D.l.c. (A) Rf 0,23 (IPA, FMUO^).

N.m.r. $ (CD3SOCD3) 2,83 (6H, s, NMe2) , 3 ,0 - 3,4 (8H, m, CH2CH2-NMe2 en CH2CH2S02) , 6, $ (2H, br, S02NH2) , 7 ,0 - 7,6 (4H, m, aromatisch) .

8403719 37

Voorbeeld XIII

3-C 2-(Dimethylamino) ethyl 3 -lH-indool-5-ethaansulf onamide (1) (S)-2-C3-(Cyaanmethyl)-lH-indool-5-yl]-etheensulfonamide

Een oplossing van 428 mg etheensulfonamide, 940 mg 5 5-broom-3-(cyaanmethyl) -lH-indool, 21 mg palladium( II) acetaat, 67 mg tri-o-tolylfosfine en 1,1 cm? watervrij triëthylamine in 15 cm? watervrije acetonitrile 'werd 48 uren in een autoclaaf op 13Q°C verhit. Na afkoelen op kamertemperat uur werd het mengsel in 30 cm3 water uitgegoten en met 3 x 30 cm? ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische extrac-10 ten werden met magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Flash-chromatografie (B) van het residu leverde een poeder. Herkristalliseren (hexaan/dichloormethaan) leverde de titelverbinding in de vorm van 550 mg van een poeder met smeltpunt 176 - 178°C.

(2) 3-(Cyaanmethyl)-lg-indool-5-ethaansulf onamide 15 Een oplossing van 443,6 mg van het produkt van trap (1) in 50 cm3 absolute ethanol werd bij kamertemperatuur en atmosferi—-' sche druk over 1,30 g voorgereduceerd 10%’s palladiumoxyde op actieve kool (50%’s waterige pasta, in 30 cm3 absolute ethanol) gedurende 18 uren gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd door een zand-celite-20 bed, dat vervolgens goed met 200 cm3 ethanol werd uitgewassen. De gecombineerde filtraten werden in vacuo geconcentreerd en het residu door flash-chromatagrafie (B) gezuiverd tot een viskeuze olie, welke bij aanwrijven met diëthylether vast werd tot een amorf poeder van de titelverbin-ding (260 mg); smeltpunt 109 -llleC.

25 3) 3-Γ 2-(Dimethylamino) ethyl ]-lH-indool-5-ethaansulfonamide

Een oplossing van 4 ,9 mg van het produkt van trap (2) in 5 cm3 33%‘s dimethylamine in ethanol werd bij kamertemperatuur en atmosferische druk gehydrogeneerd over 10 mg voorgereduceerd 10%'s palladiumoxyde op actieve kool (50%1s waterige pasta, voorgereduceerd in 30 5 cm? absolute ethanol) en wel gedurende 14 uren. Het mengsel werd ge filtreerd door een zand-celite-bed, dat vervolgens werd uitgewassen met 3 x 10 cm3 ethanol, waarna de gecombineerde filtraten in vacuo werden geconcentreerd. Flash-chromatografie (A) van het residu leverde 3 ,7 mg van de titelverbinding, die volgens d.l.c. (A, Rf is 0,22) en n.m.r.

35 identiek bleek met het produkt volgens voorbeeld XII.

8403719 38

Voorbeeld XIV

3-[ 2-(EthyImethylamino) ethyl] -N-methyl-15-lndool-5-ethaansulfonamlde-hydrochloride (1) N-Ethylmethyl-5-[2-[ (methylamino).sulfonyl]ethyl]-lH-indool-3-aceet- 5 amide

Een oplossing van 0,7 g van het produkt van voorbeeld X (II) ,trap (1) ,in 50· cm3 watervrij THF met daarin 0 ,5 g carbonyldi- imidazool werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. 2 cm3 N-methylethyl- amine werd toegevoegd en de oplossing 3 uren bij kamertemperatuur geroerd.

10 Deze oplossing werd verdeeld tussen 2N zoutzuur (50 cm3) en 2 x 50 cm3

ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met 50 cm3 2N

natriumcarbonaatoplossing, met natri umsulfaat gedroogd en in vacuo droog- gedampt tot een olie. Deze olie werd gezuiverd door flash-chromatogra- fie waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat tot 0,2 g van de titelver-

IV

15 binding in de vorm van een olie. D.l.c. ethylacetaat (Ce ) Rf is 0,2.

(2) 3-[ 2- (EthyImethylamino) ethyl ] -N-methyl-lH-indool-5-ethaan-sulfon-amlde-hydrochloride

Een oplossing van.0,2 g van het produkt van trap (1) in 50 cm3 watervrije THF met daarin 0,2 g lithiumalüminiumhydride werd 20 24 uur gekookt, afgekoeld en de overmaat reductiemiddel ontleed door een toevoeging van 10%'s waterig THF. Het verkregen, mengsel werd verdeeld tussen 50 cm3 2N natriumcarbonaatoplossing en 2 x 50 om3 ethylacetaat.

De gecombineerde extracten werden met natriumsulfaa gedroogd en in vacuo drooggedampt tot een olie, die in 5 cm3 ethanol werd opgelost, met ethe-25 risch zoutzuur werd aangezuurd, waarna het zout werd neergeslagen door toevoeging van 300 cm3 watervrije ether. Het zout werd afgefiltreerd en in vacuo gedroogd tot de titelverbinding in de vorm van een hygroscopisch vast materiaal. (0,08 g) Smp. 95 - 99°C.

Analyse gevonden: C 53,0; Η 7,β; N 11,4.

30 berekend voor C,,HocN,0„S.HCl: C 53,4; H 7,3; N 11,7%.

lo Zo o Z

N.m.r. O (CD3S0CD3) 1,28 (3H, t, CH2CH3) , 265 (3H, d, SC>2NHCH3) , 2,81 (3H, s, CH2NCH3) f *3 ,0 - 3,5 (m, CH2CH^SÖ2 en en NcCJCH3) , 7,0 - 7,6 (5H, m, aromaten + S02NH).

Voorbeeld XV

35 N-Methyl-3-C 2- (2-propenylamino) ethyl ] -lH-indool-S-ethaansulfonamide-oxalaat (1) 5-C 2-[(Methylamino)sulfonyl]ethyl]-N-(2-propenyl)-lH-indool-3- 8403719 39 aceetafflirig

Een oplossing van 0/7 g van het produkt volgens voorbeeld X (IX), trap (1) in 50 cm3 watervrije THF met daarin 0,5 g carbonyl-diimidazoo 1 werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. 2 cm3 Allylamine 5 werd toegevoegd en de oplossing 3 uren bij kamertemperatuur geroerd.

De oplossing werd verdeeld tussen 50 cm3 2N zoutzuur en 2 x 50 cm3 ethyl-acetaat. De gecombineerde extracten werden met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt tot een olie. Deze olie werd flash-chromatogra-fisch gezuiverd door te elueren met ethylacetaat, waardoor de titelver-10 binding in de vorm van 0/25 g olie werd verkregen, welke bij staan kristalliseerde. Smeltpunt 123 - 125°C.

(2) tr-Methyl-3-C 2-(2-propenylamino) ethyl 3 -lH-indool-5-ethaan-sulfon- am-j de-oxalaat

Een oplossing van 0,2 g van het produkt van trap (1) 15 in 50 cm3 watervrije THF met daarin 0,4 g lithiumaluminiumhydride werd 24 uur gekookt, af gekoeld en de overmaat reductiemiddel ontleed door een toevoeging van 10%'s waterig THF. Het verkregen mengsel werd verdeeld tussen 5N.zoutzuur (50 cm3) en 30 cm3 ethylacetaat. De waterlaag werd met natriumcarbonaat basisch gemaakt en met 2 x 50 cm3 ethylacetaat ge-20 extraheerd. De gecombineerde extracten werden met natriumsulfaat gedroogd. en in vacuo drooggedampt tot een olie (82 mg), die in 5 cm3 “ethanol werd opgelost, met een oplossing van 25 mg oxaalzuur in 2 cm3 methanol werd aangezuurd en in vacuo werd drooggedampt. Aanwrijven met watervrije ether leverde de titelverbinding in de vorm van 80 mg vast materiaal 25 met een smeltpunt van 105 - 108°C.

Analyse gevonden: C 49,7; H 6,2; N 9,6.

berekend voor C^ff^ï^C^S.C^O^l ,5H20: C 49,3; H 6,4; N 9,6%.

N.m.r. (vrije base) S (CD3SÖCD3) 2,65 (3H, s, SOJJEMe), 3,0 - 3,4 (10H, m, CH2CH2S02 en CH2CH2N en NCH2CH=) , 5,17 (2H, m, -CH=CH2) , 5,88 (1H, m, 30 -CS=CHJ , 7,0 - 7,5 (4H, m, aromatisch) .

Voorbeeld XVI

N-Methyl-3-[2-[(fenylmethylideen)amino]ethyl]-lH-indool-5-ethaan-sulfon-amide-.·

Een oplossing van de vrije base van 1,0 g van het pro— 35 dukt van voorbeeld X in 10 cm3 absolute ethanol met daarin 0,04 g vers

O

gedestilleerd benzaldehyde en 0,5 g van een 3A molecuulzeef werd onder 8403719 40 stikstof en onder koken 2 uren en daarna bij kamertemperatuur 48 uren geroerd. De suspensie werd via hyflo gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk drooggedampt tot 0,036 g van een gom. Aanwrijven met watervrije ether leverde de titelverbinding in de vorm van 0,01 g poe-5 der met smeltpunt 146 - 148°C.

N.m.r. S (CD3SOCD3/CDCl3) 2,72 (3Ξ, d, SC^NHMe) 3 ,08 - 3,32 (6H, m, CH2CH2S02 en CH2CH2N=) , 6,3 (1H, brq, SC^NH) 7,38 - 7,7 (6H, m, N=CH-Ph en”indool-4) 8,18 (1H, s, N=CH).

Voorbeeld. XVII

10 3-C 2-(Dimethylamino) ethyl]-N-(2-propenyl) -lH-indool-5-ethaan-sulfonamide

Een oplossing van het produkt van voorbeeld XVIII, trap (5) (30 mg) en 2 cm3 allylamine in watervrije pyridine werd 36 uren op 100eC in een glazen reactiehoudertje verhit. Het afgekoelde reactie-mengsel werd in vacuo geconcentreerd en flash-ehromatografisch (A) gezui-13 verd tot de titelverbinding in de vorm van 3,4 mg van een viskeuze olie. D.l.c. (A) Rf 0,36 (ΙΛ)

N.m.r. S (CD3SOCD3) 2,26 (6H, s, NMe2) 3,68. (2Ξ, brt, CH2CH=CH2) 5,17 (1H, dd, CH=CH2, E~proton), 5,32 (1H, dd, CH=CH2, z-proton) ~579 (1H, ddt, 02=082)7^7,4 (2Ξ, br, S02lffi en indool-4)7 20 Voorbeeld XVIII

» 3-C 2-(Dimethylamino) ethyl] -N-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide (1) Fenyl-4-nitrobenzesnethaansulfonaat

Aan een oplossing van 14,4 g 4-nitrobenzeenethaansulfo-nylchloride in 200 cm3 benzeen en 5 cm3 THF werd 5,5 g fenol en 8,5 cm3 25 triëthylamine in 20 cm3 THF toegevoegd onder koelen met ijs, waarna de verkregen suspensie 1 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Het verkregen mengsel werd met 2 x 20 cm3 verdund zoutzuur gewassen, met magne-siumsulfaat gedroogd en tot een olie geconcentreerd, welke bij staan vast werd. Dit vaste materiaal werd met 400 cm3 ether gewassen en 1 uur aan ,30 de lucht gedroogd tot 11,45 g van het fenylsulfonaat. Een monster van 400 mg werd uit 20 cm3 ethanol herkristalliseerd tot 250 mg vaste titel-verbinding met smeltpunt 90 - 91eC.

(2) Fenyl-4-aminobenzeenethaansulfonaat-hydrochloride

Aan 2 g voorgereduceerd 10%'s palladiumoxyde (50%'s 35 pasta in water) in 50 cm3 ethanol werd een suspensie van 11 g van het produkt volgens trap (1) in 100 cm3 ethanol en 200 cm3 ethylacetaat 8403719 * 41 toegevoegd, waarna 2 uren onder atmosferische druk en bij kamertemperatuur werd gehydrogeneerd. 1,9 1 Waterstof werd daarbij opgenomen, De katalysator werd afgefiltreerd (hyflo), met 250 cm3 ethanol gewassen, het oplosmiddel afgedestilleerd en de overgebleven olie in. 200 cm3 chloroform 5 opgelost. HC1 in ethanol werd aan deze oplossing toegevoegd tot pH 1 en de titelverbinding daarbij neergeslagen in de vorm van 3,1 -· g vast materiaal.

D.l.c. methyleenchloride Rf is 0,25 (Ce^I.

(3) Fenyl-4-hydrazinobenzeenethaansulfonaat-hydrochloride 10 Aan een suspensie van 1 g van het produkt van trap (2) iii '10 cm3 geconcentreerd zoutzuur en 10 cm3 water werd 0,46 g natrium-nitriet in 2 cm3 water bij -5eC (ijs-zout-bad) toegevoegd. Na een toevoeging van nog 20 cm3 water werd de verkregen suspensie gefiltreerd en het filtraat toegevoegd aan een oplossing van 6,6 g stannochloride 15 in 10 cm3 geconcentreerd zoutzuur van -5°C. Dit mengsel werd 16 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het verkregen vaste materiaal werd af gefiltreerd, met 50 cm3 ether gewassen en 30 minuten aan de lucht gedroogd tot 0,51 g van de titelverbinding die verontreinigd was met anorganisch materiaal. Deze stof werd zonder verdere zuivering in de volgende trap 20 gebruikt.

D.l.c. (A) Rf is 0,75.

(4) Fenyl-4-[ 2-[ 4-(Aimethylamino) butylideen]hydrazino]benzeen-ethaan-sulfonaat

Ben suspensie van 0,5 g van het produkt van trap (3) 25 en 0,5 g 4,4-dimethoxy-N,N-dimethylbutaanamine in 10 cm3 water en 5 cm3 2N zoutzuur (pH 1) werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd verzadigd met kaliumcarbonaat en met 4 x 20 cm3 ethyl-acetaat geëxtraheerd. Dit extract werd gedroogd en drooggedampt tot 0,33 g van de titelverbinding als een olie, welke zonder verdere zuivering

IV

30 in de volgende trap werd gebruikt. D.l.c, (A) Rf is 0,5 (Ce , IPA).

(5) Fenyl-3-E 2-(dimethylamlno)ethyl]-lH-indool-5-ethaansulfonaat 0,33 g van het produkt van trap (4) in 3,3 g poly-fosfaatester en 8 cm3 chloroform werd 10 minuten gekookt, op ijs (20 g) uitgegoten en met vast kaliumcarbonaat geneutraliseerd. De waterlaag 35 werd met 4 x 15 cm3 chloroform geëxtraheerd, de extracten gecombineerd, met 2 x 10 cm3 pekeloplossing gewassen, gedroogd en drooggedampt. Het 8403719 3 42 residu werd gechromatografeerd (B) tot een enigszins onzuiver produkt in de vorm van 0,1 g van een olie. Een 15 mg monster werd opnieuw gezuiverd door preparatieve laagchromatografie (L, 20 x 20 cm; 2 mm) tot de zuivere titelverbinding in de vorm van een olie (7 mg).

IV

5 D.l.c. (A) Hf is 0,5 (Ce , IPA).

(6) 3-C 2-(Dimethylaniino) ethyl j -N-methyl-lB-indool-5-ethaan-sulfonamide 70 mg van het produkt van trap (5) in een verzadigde oplossing van methylamine in 4 cm3 pyridine werd op 100°C gedurende 1 ,5 uur in een kleine glazen houder verhit. Het mengsel werd geconcentreerd 10 en de overgebleven olie kólomchromatografisch (B) gezuiverd tot de titel-verbinding in de vorm van 7 mg van een olie, die volgens·n.m.r. en d.l.c. (B, Rf is 0,3) identiek bleek met' het produkt van voorbeeld X, methode (I).

De volgende voorbeelden geven farmaceutische prepara-15 ten volgens de uitvinding weer met daarin 3-[2-(dimethylamino) ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide-hydrochloride als actieve stof. Andere verbindingen volgens de uitvinding kunnen op dezelfde wijze worden geformuleerd.

Tabletten voor orale toediening 20 Deze kunnen worden bereid volgens gebruikelijke metho den zoals direct comprimeren of via een natte granulatie.

A - Direct comprimeren mg/tablet voor 20 g _ mengsel 22 Actief bestanddeel 2,24 0,448 g

Calciumwaterstoffosfaat* 95,26 19,052 g

Croscarmellose-natrium 2,00 0,400 g

Magnesi unstearaat 0,50 0,100 g

Tabletgewicht 100 mg 30 kwaliteit geschikt voor direct comprimeren.

Het actieve bestanddeel werd voor gebruik gezeefd. Calciumwaterstoffosfaat, croscarmellose-natrium en actief bestanddeel werden afgewogen in een schone polyetheen-zak. De poeders werden gemengd door 5 minuten goed te schudden. Het magnesiumstearaat werd afgewogen 35 en aan het mengsel toegevoegd, waarna nog 2 minuten werd gemengd. Het 8403719 ; w ' 43 mengsel werd hierna tot tabletten geslagen met een Manesty P3 tablet-teermachine voorzien van 5,5 mm stempels en wel tot tabletten met een beoogd gewicht van 100 mg.

B - Natte granulering 5 mg/tablet

Actief bestanddeel 2,24

Lactose 151,5

Zetmeel 30,0

Voorgegelatineerd maïszetmeel 15,0 10 Magnesiumstearaat 1,5

Tabletgewicht 200,0

Het actieve bestanddeel werd gezeefd door een passende zeef en met lactose, zetmeel en voorgegelatineerd maïszetmeel gemengd. Passende volumina gezuiverd water werden toegevoegd en de poe-15 ders gegranuleerd. Na drogen werden de korrels gezeefd en gemengd met het magnesiumstearaat. De granules werden vervolgens gecomprimeerd tot tabletten onder toepassing van stempels met een diameter van 7 mm.

Tabletten met andere sterkten kunnen worden verkregen door de verhouding van actief bestanddeel tot lactose of het tabletge-20 -wicht te wijzigen en andere passende stempels toe te passen.

De tabletten kunnen worden bekleed met passende film-vormende materialen, zoals hydroxypropylmethy1cellulose onder toepassing van standaardtechnieken. Desgewenst kunnen de tabletten ook met suiker worden bekleed.

25 Capsules mg/capsule

Actief bestanddeel 28,0 XStarch 1500 174,00

Magnesiumstearaat 1,00 30 Afvulgewicht 200,00 een vorm van direct tabletteerbaar zetmeel.

Het actieve bestanddeel werd gezeefd en gemengd met de excipiëntia. Het mengsel werd afgevuld in harde gelatineeapsules grootte nr. 2 onder toepassing van een passende apparatuur. Anuere doses kun-35 nen worden verkregen door het afvulgewicht te wijzigen en indien nodig, 8403719 * 44 de capsulegrootte passend te veranderen.

Stroop mg/5 cm3 dosis

Actief bestanddeel 28,00 i 5 Buffer )

Aromastof )

Kleurstof )

Conserveermiddel }

Verdikkingsmiddel ) 10 Zoetmiddel )

Gezuiverd water tot 5,00 cm3

Het actieve bestanddeel, de buffer, de aromastof, de kleurstof, bet conserveermiddel, het verdikkingsmiddel en het zoetmiddel werden in enig water opgelost, waarna de oplossing op volume werd 15 gebracht en goed gemengd. De verkregen stroop werd door filtreren geklaard.

Suspensie mg/5 cm3 dosis

Actief bestanddeel 28,00 20 Aluïïiinium-monos t earaat 75,00

Zoetmiddel )

Aromastof ) als nodig '

Kleurstof )

Gefractioneerde kokosnootolie tot 5,00 cm3 25 Het aluminium-monostearaat werd gedispergeerd in ca.

90% van de gefractioneerde kokosnootolie. De verkregen suspensie werd onder roeren op 115°C verhit en daarna afgekoeld. Het zoetmiddel, de aromastof en de kleurstof werden toegevoegd en het actieve bestanddeel daarin passend gedispergeerd. De suspensie werd op volume gebracht met 30 de rest van de gefractioneerde kokosnootolie en gemengd.

Tabletten voor buccale toediening mg/tablet

Actief bestanddeel 2 (24

Lactose 94 ,56 35 Saccharose 86 ,7

Hydroxypropylmethylcellulose 15 /3.

8403719 it ·ς 45 v (Vervolg) mg/tablet

Magnesiumstearaat 1 ,5

Tabletgewicht 200,0

Het actieve bestanddeel werd gezeefd door een ge-5 schikte zeef en gemengd met lactose , saccharose en hydroxypropylmethyl-cellulose. Geschikte volumina gezuiverd water werden toegevoegd en de poeders gegranuleerd. Na drogen werden de granules tot tabletten gecomprimeerd onder toepassing van passende stempels.

Suppositoria voor rectale toediening 10 Actief bestanddeel 5,6 mg * Witepsol Hl5 tot 1,0 g

Een passende kwaliteit Adeps Solidus volgens de Europese farmacopée

Een suspensie van het actieve bestanddeel in gesmolten 15 Witepsol werd bereid en afgevuld onder toepassing van een passende apparatuur in suppositorium-vormen van 1 g grootte.

Injectievloeistof voor intraveneuze toediening mg/cm3

Actief bestanddeel 1 ,12 mg 20 Natriumchloride als nodig

Water voor injectie tot 1 ,0 cm3

Natriumchloride kan worden toegevoegd om de osmotische druk van de oplossing te regelen en de pH kan met zuur of base worden geregeld tot optimale stabiliteit en/of het beter oplossen van het actie-25 ve bestanddeel. Eventueel kunnen ook passende bufferzouten worden gebruikt.

De oplossing wordt bereid, geklaard en afgevuld in passende ampulles, waarna wordt verzegeld door het glas dicht te smelten.

De injectievloeistof wordt gesteriliseerd door verhitting in een autoclaaf onder toepassing van een geschikte cyclus. Desgewenst kan de oplossing ook 30 worden gesteriliseerd door te filtreren, waarna onder aseptische voorwaarden in steriele ampulles wordt afgevuld. De oplossing kan worden verpakt onder een inerte atmosfeer van stikstof of een ander geschikt gas. Inhalatiepreparaten Inhalatiehulzen 35 mg/huls

Actief bestanddeel (gemicroniseerd) 16,8

Lactose tot 25,0 8403719 3 % % 46 r

Het actieve bestanddeel werd gemicroniseerd in een molen tot een zeer fijne deeltjesgrootte alvorens te mengen met lactose van normale tabletteerkwaliteit in een hoge energiemenger. Het poeder werd af gevuld in harde gelatinecapsules nr. 3 op een passende capsuleer-5 machine. De inhoud van de hulzen werd toegediend onder toepassing van een poederinhalator zoals, de Glaxo Rotahaler.

Afgemeten dosis in een onder druk staande aerosol mg/afgemeten dosis per houder Actiefbestanddeel (gemiconiseerd) 0,560 134,4 mg 10 Oliezuur 0,050 12 mg

TrichloorfLuormethaan 22,25 5,34 g

Dichloordifluormethaan 60,90 14,62 g

Het actieve bestanddeel werd in een molen gemicroniseerd tot een zeer fijne deeltjesgrootte. Het oliezuur werd met het tri-15 chloorfluormethaan bij 10 - 15 °C gemengd en het gemicroniseerde geneesmiddel in deze oplossing gemengd met behulp van een menger met hoge afschuif-krachten. De suspensie werd afgemeten in aluminiumaerosolhouders met passende afmeetkranen, welke een afgemeten dosis van 85 mg suspensie af leveren , op de houders worden aangebracht, waarna het dichloordifluor-20 methaan onder druk via de kranen in de houders wordt gebracht.

a 8403719

Claims (5)

1. Verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R^ waterstof, C.^-alkyl of C3_g-alkenyl, waterstof , C^_3-alkyl' Cj^-alkenyl, fenyl, fen(Cj_4) alkyl of C^^^-cycloalkyl; en R4 gelijk of verschillend zijn en eik waterstof of een C^__3-alkyl of 2-propenyl-5 groep danwel en R4 tezamen een aralkylideengroep vormen,* Alk een alkyleenketen met 2 of 3 koolstof atomen (al of niet gesubstitueerd door ten hoogste twee C^_3~alkylgroepen); en A een alkyleenketen met 2 tot S koolstofatomen (al of niet gesubstitueerd door ten hoogste twee C^_^-alkylgroepen) voorstellen, alsmede de fysiologisch geschikte zouten en 10 solvaten daarvan*

2. Verbinding met de algemene: formule 1 of een' fysiologisch geschikt zout of solvaat daarvan volgens conclusie 1 , waarin één of beide groepen R^ en R^ een waterstofatoom is. 3. verbinding met de formule 1 of een fysiologisch ge- 15 schikt zout of solvaat daarvan volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat A en Alk ongesubstitueerde alkyleenketens voorstellen.

3 I R,R.NS0-A _ 12 2 ' NHN=CHCH2AlkQ JL 4 NHNH2 OHCCH2AlkQ 5

4. Verbinding met de formule 1 of een fysiologisch geschikt zout of solvaat daarvan volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Alk een ongesubstitueerde alkyleenketen met 2 koolstof atomen is.

5. Verbinding met de formule la,, waarin R^a waterstof of Cj_3-alkyl, R2a waterstof, -alkyl, of fen (C^J alkyl, R3a en R4a gelijk of verschillend zijn en elk waterstof, methyl of ethyl en n 2 of 3 voorstelt, alsmede de fysiologisch geschikte zouten en solvaten daarvan.

6. Verbinding met de algemene formule lb, waarin wa terstof of 3-alkyl en R^ en R^ gelijk of verschillend zijn en elk waterstof, methyl of ethyl voorstellen, alsmede de fysiologisch geschikte zouten en solvaten daarvan.

7. Fysiologisch geschikt zout van een verbinding volgens 30 conclusies 1 - 6, in de vorm van het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, fumaraat, maleaat of succinaat.

8. Farmaceutisch preparaat met daarin tenminste één verbinding met de algemene formule 1 of een fysiologisch geschikt zout of 8403719 9 ï V ; 48 solvaat daarvan tezamen met een fysiologisch geschikte drager daarvoor·.

9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, geschikt voor orale toediening. 10. t Verbinding met de algenene formule 3, waarin R^ , R2 en 5 A de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten, alsmede de zouten daarvan.

11. Verbinding met de algemene formule 9, waarin X een af te splitsen groep en A, Alk, R^ en R4 de in conclusie 1 weergegeven t betekenis bezitten.

12. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de algemene formule 1 volgens conclusie 1 of een fysiologisch gesc likt zout of solcaat daarvan, met het kenmerk, dat men (A) een verbinding met de formule 2, waarin Q een groep NR^R^ of een beschermd derivaat daarvan danwel een af te splitsen groep voorstelt en R^, R2, R^, R4, A en Alk 15 de bij formule 1 gegeven betekenis bezitten, tot een ring sluit; of (B) een verbinding met de algemene formule 5 , waarin Y een gemakkelijk vervangbare groep is en R^, R^, A en Alk de bij formule 1 gegeven betekenis bezitten, of een beschermd, derivaat daarvan· omzet met een verbinding met de formule R2R4NH, waarin R^ en R4 de bij formule 1 gegeven betekenis 20 bezitten; of (C) een verbinding met de formule 6, waarin W een tot de groep ΑΐΙίΝΕ^4 of een beschermd, derivaat van de AlkNR^R4-groep reduceerbare groep, A* een groep A of een tot de groep A reduceerbare groep voorstellen en t Rj, Rj, Rj, R4# Alk en A de bij formule 1 gegeven betekenissen bezitten, 25 of een zout of beschermd derivaat daarvan reduceert; of (D) een verbinding met de formule 9, waarin X een af te splitsen groep voorstelt en R^, R4, A en Alk de bij formule 1 weergegeven betekenis bezitten omzet met een amine met de formule 10, waarin R^ en R^ de bij formule 1 gegeven betekenis bezitten; of 30 (E) een verbinding met de formule 1 of een zout of beschermd derivaat daarvan omzet in een andere verbinding met de formule 1 of een zout of beschermd derivaat daarvan; of (F) een beschermd derivaat met de formule 1 van zijn beschermende groep of groepen bevrijdt; en indien nodig of gewenst de aldus verkregen ver- 35 binding aan één of meer verdere reactietrappen onderwerpt in de vorm van (G) (1) verwijdering van eventuele beschermende groepen of groep; en/of 8403719 * * r r 49 * (2) omzetting van een verbinding met de formule 1 of een zout daarvan in een. fysiologisch, geschikt zout of solvaat daarvan. 8403719 m -*· i T AlkNR^R, r1r2nso2a ^J q VA J H . 1a RlaR2aNSQ2 (CH2] /(CH2}2NR3aR4a 1b H RlbNHS°2 (CH2) 2^ ^ (CH2)2NR3bR4b λΛν/ 2 H R^NSI^A

5 R,R2NS02A AlkY RjR2NS02A*^^ w _\ S N / H H Hal ^ w . 8 X OHCfCH^g^^ w AA n ^ i i H AA N / H 9 10 «, XS02A AlkNR3R4 Π- V^N-/ \ XSQ-A W 1 |) NH -/ AAX N / / I I H · k s 8403719 2 h Glaxo Group Lioited