FI80260C - Foerfarande foer framstaellniing av farmakologiskt vaerdefulla 5-aminosulfonylalkyl-indoler. - Google Patents

Description

1 80260

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-aminosulfo-nyylialkyyli-indoleja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 5-aminosulfonylalkyl-indoler Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-aminosulfonyylialkyyli-indoleja, joiden yleiskaava (I) on R]R2NS02A AlkNR3R4 XXj

H

jossa R3 on vetyatomi tai C3_g alkyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai Ci_3 alkyyli-, C3_g alkenyyli-, fenyyli- tai fen(Ci_4)alkyyliryhmä; R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai Ci_3 alkyyli- tai 2-propenyyliryhmä tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä bentsylideeniryhmän;

Alk on alkyleeniketju, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, jotka voivat olla substituoimattomia tai substituoituja enintään kahdella 0χ_3 alkyyliryhmällä; ja A on alkyleeniketju, jossa on 2 hiiliatomia, jotka voivat olla substituoimattomia tai substituoituja enintään kahdella Ci_3 alkyyliryhmällä, tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia.

Migreenikivun tiedetään olevan pääasiallisesti verisuoniperäistä ja pään suoniston liiallisesta laajenemisesta johtuvaa. Migreenin tunnettuihin hoitoihin kuuluu sellaisten yhdisteiden antaminen, joilla on vasokonstriktoriominaisuuksia, kuten ergo-tamiinin. Ergotamiini on kuitenkin ei-selektiivinen vasokons-trektori, joka supistaa verisuonia kaikkialla kehossa ja jolla 2 80260 on ei-toivottavia ja mahdollisesti vaarallisia sivuvaikutuksia. Migreeniä voidaan myös hoitaa antamalla analgeettia tavallisesti yhdistelmänä antiemeetin kanssa, mutta tällaisilla hoitotavoilla on vain rajoitettu arvo.

Näin ollen migreenin hoitoon tarvitaan turvallinen ja tehokas lääke, jota voidaan käyttää joko propylaktisesti tai jo alkaneen päänsäryn lievittämiseen. Tämän roolin täyttäisi yhdiste, jolla on selektiivinen vasokonstrektoriaktiivisuus.

Tunnetaan joukko yhdisteitä, joilla on selektiivinen verensuo-nia supistava vaikutus ja jotka ovat käyttökelpoisia migreenin hoitoon.

Suomalainen patenttihakemus 812475 kuvaa indolijohdannaisia, joita käytetään migreenin hoitoon ja joissa indolin 5-asema sisältää substituenttina sulfonyyliamioetyyliryhmän, jossa rikkiatomi on substituoitu alkyylillä, sylkoalkyylillä, aryy-lilla tai aralkyyliryhmällä.

Brittiläisessä patenttihakemuksessa 20 83 473 kuvataan indole ja, joiden 5-asemassa on substituentti R^I^NiCHRj)n» jossa R^ on ryhmä CHO, CORq, CC^Rer CONRgR^g tai so2NR9R10' R2 3a R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia tarkoittavat vetyatomia, tai Ci_3 alkyyliryhmää, ja N on 0 tai 1.

Suomalaisessa patenttihakemuksessa 832035 kuvataan indoli-johdannaisia, joiden 5-asemassa on aminosulfonyylimetyyli-ryhmä ja joita yhdisteitä käytetään migreenin hoitoon. Amino-sulfonyyliryhmän typpiatomi voi lisäksi olla substituoitu alkyylillä, alkenyylillä, aryylillä, aralkyylillä tai syklo-alkyylillä.

il 3 80260 US-patentti 3.472.870 kuvaa tryptamiinijohdoksia, jossa on R5S02N(Rg)-substituentti indolirenkaan 4-, 5-, 6- tai 7-ase-massa. R5 voi olla alkyyli, alkenyyli, sykloalkyyli, syklo-alkenyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyyli, fenyylial-kyyli tai naftyyli ja Rg on joko vetyatomi tai alempi alkyyli. Näillä uusilla yhdisteillä sanotaan olevan hypotensiivinen vaikutus, jonka lisäksi ne vaikuttavat keskushermostoon sekä lihaksiin.

Olemme nyttemmin löytäneet ryhmän indoli johdoksia, joilla on tehokas ja selektiivinen vasokonstrektoriaktiivisuus.

Yleiskaavan (I) piiriin kuuluu myös kaikki optiset isomeerit ja niiden seokset mukaan lukien niiden raseemiset seokset.

Seuraavassa viitataan yleiskaavaan (I). Alkyyliryhmät yleiskaavassa (I) voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, tai ryhmä R^ tapauksessa 1-6, parhaiten 1-3 hiiliatomia. Alkyyliryh-mistä ovat esimerkkejä metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyyliryhmät. Alkenyyliryhmät sisältävät parhaiten 3 tai 4 hiiliatomia. Esimerkkejä ovat propenyyli- ja butenyyli-ryhmät. Huomattava on, että kun R^ ja R2 on alkenyyliryhmä, vähintään yhden metyleeniryhmän on erotettava kaksoissidoksen typpiatomista. Fenyylialkyyliryhmien alkyyliosat sisältävät parhaiten 1 tai 2 hiiliatomia, kuten esimerkiksi bentsyyli-ja fenetyyliryhmissä.

Yleiskaavan (I) mukaisessa yhdisteessä on suositeltavaa, että ainakin yksi ryhmistä R^ ja R2 on vety.

A on parhaiten substituoimaton alkyleeniketju, jossa on 2 hiiliatomia.

4 80260

Eräs hyvänä pidetty yhdisteluokka on yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on vetyatomi tai C^_g alkyyliryhmä ja R2 on vetyatomi tai C^_3 alkyyli- tai fen(C^_4)alkyyliryhmä.

Toisessa suositellussa yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden luokassa A on -CH2CH2-ryhmä.

Eräässä toisessa yhdisteiden suositellussa luokassa ovat R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, yleiskaavassa (I) kukin vetyatomi tai Ci_3 alkyyliryhmä.

Eräänä hyvänä pidetty yhdisteryhmä, joka kuuluu yleiskaavan (I) piiriin, on yleiskaavan (Ia) mukaiset yhdisteet

RlaR2aNS02(CH2)n ___ <CH2)2NR3aR4a xxy -

jossa H

Rla on vetyatomi tai C^_3 alkyyliryhmä, R2a on vetyatomi tai C^_3 alkyyli- tai fen(Ci_2) alkyyliryhmä; R3a 3a R4a' jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä; ja n on 2, ja niiden fysiologisesti sopivat suolat ja solvaatit (esim. hydraatit).

Eräs erityisen hyvänä pidetty keksinnön mukaisten yhdisteiden luokka on yleiskaavan (Ib) mukaiset yhdisteet

RlbNHS02(CH2)2 ^ ^ (CH2)2NR3bR4b || (Ib)

H

5 80260 jossa Rlb on vetyatomi tai alkyyliryhmä; ja R3b ja R4b, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä; ja niiden fysiologisesti sopivat suolat ja solvaatit, esim. hydraatit.

Kaavan (Ib) mukaisessa yhdisteessä on suositeltavaa, että hiili-atomien kokonaismäärä ryhmissä R3b ja R4b ei ole enempää kuin 2. Kaikkein parhaiten R3b ja R4b tarkoittavat kumpikin metyyliryhmää.

Hyvänä pidettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 3-[2-(etyyliaminoletyyli-N-metyyli]-lH-indoli-5-etaanisulfonamidi; N-metyyli-3-[2-(metyyliamino Jetyyli]-lH-indoli-5-etaanosulfon-amidi; 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-etaanisulfonamidi; 3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-lH-indoli-5-etaanisulfonamidi; 3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-lH-indoli-5-etaanisulfonamidi ; ja näiden yhdisteiden fysiologisesti sopivat suolat ja solvaatit (esim. hydraatit).

Yleiskaavan (I) mukaisten indolien sopiviin fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, esim. hydro-kloridi, hydrobromidit, sulfaatit, fumaraatit, maleaatit ja sukki-naatit. Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa voivat myös muut suolat olla hyödyllisiä, esim. kreatiniinisulfaatti-adduktit ja oksalaatit.

Huomattava on, että keksintö ulottuu muihin keksinnön mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviin vastaaviin yhdisteisiin, so. fysiologisesti hyväksyttäviin yhdisteisiin, jotka muuntuvat in vivo emäyhdisteeksi. Tällaisista ekvivalenteista ovat esimerk- , 80260 kejä fysiologisesti hyväksyttävät labiilit N-asyylijohdokset kuten N-asetyylijohdos.

Keksinnön mukaan saadut yhdisteet supistavat selektiivisesti anestetisoidun koiran karotiidivaltimopetiä samalla kun niillä on mitätön vaikutus verenpaineeseen. Keksinnön mukaisen yhdisteiden selektiivinen vasokonstriktorivaikutus on osoitettu in vitro.

Keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa kipua, joka johtuu pään suoniston laajenemisesta, erityisesti migreeniä ja nk. cluster-päänsärkyä.

Erityisesti edellä määriteltyjen kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden on havaittu olevan erittäin selektiivisiä vasokonstriktoreja ja vaikutukseltaan äärimmäisen tehokkaita. Yleiskaavan (Ib) mukaiset yhdisteet adsorboituvat nopeasti ruonsulatuskanavasta ja ne sopivat oraaliseen ja rektaaliseen antamistapaan. Kaavan (Ib) mukaisilla yhdisteillä ei ole toksisia tai ei-toivottuja vaikutuksia rotilla annoksilla aina 6 mg/kg asti. Annoksilla, joilla kaavan (Ib) mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita migreenin hoidossa, yhdisteillä ei ole mitään merkittävää vaikutusta verenpaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen eikä mitään merkittävää bronkokonstrik-torivaikutusta keuhkoihin.

Keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä voidaan käyttää valmistettaessa lääketieteessä käytettäväksi sopivaa farmaseuttista seosta, joka sisältää vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia (esim. hydraatti) ja joka on formuloitu niin, että se voidaan antaa mitä tahansa sopivaa tietä. Tällaiset seokset voidaan formuloida tavalliseen tapaan käyttämällä yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa tai apuainetta.

Keksinnön mukaan saadut yhdisteet voidaan formuloida oraalista, bukkaalista, parenteraalista tai rektaalista antamistapaa varten

II

7 80260 tai muotoon, joka voidaan antaa inhaloimalla tai hengittämällä nenän kautta. Parhaana pidetään keksinnön mukaisten yhdisteiden formulaatioita jotka on tarkoitettu oraaliseen antamistapaan.

Oraalista antamistapaa varten voivat farmaseuttiset seokset olla esim. tabletteina tai kapseleina, jotka on valmistettu tavalliseen tapaan käyttämällä farmaseuttisesti sopivia apuaineita kuten sideaineita (esim. esikelatiinisoitu maissitärkkelys, polyvinyy-lipyrrolidoni tai hydroksipropyylimetyyliselluloosa); täyteaineita (esim. laktoosi, mikrokiteinen selluloosa tai kalsiumvetyfos-faatti); voiteluaineita (esim. magnesiumstearaatti, talkki tai silika); hajotusaineita (esim. perunatärkkelys, natriumtärkkelys, glykollaatti tai croscarmelloosi); kostutusaineita (esim. nat-riumlauryylisulfaatti). Tabletit voidaan päällystää alalla tunnetuilla menetelmillä. Oraaliseeen antamiseen tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla esim. liuoksina, siirappeina tai suspensioina tai ne voivat olla kuivana tuotteena, joka ennen käyttöä rekonstituoidaan vedellä tai muulla sopivalla väliteai-neella. Tällaiset nestemäiset preparaatit voidaan valmistaa tavalliseen tapaan käyttämällä farmaseuttisesti sopivia lisäaineita kuten suspendointiaineita (esim. sorbitolisiirappi, selluloo-sajohdokset, esim. hydroksipropyylimetyyliselluloosa tai hydra-tut syötävät rasvat); emulgointiaineita (esim. lesitiini tai akaasia); vedettömiä väliteaineita (esim. manteliöljy, öljyeste-rit, etyylialkoholi, tai fraktioidut kasviöljyt); ja säilytysai-: neet (esim. metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaatit tai sor- biinihappo). Nestemäiset valmisteet voivat sisältää myös tarvittaessa tavanomaisia puskureita, falvoriaineita, väriaineita ja makeuttimia.

Pukkaalista antamistapaa varten seokset voivat olla tabletteina tai pastilleina,jotka on formuloitu tavalliseen tapaan.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida parenteraalista antamistapaa varten niin, että ne voidaan antaa injisoimalla, - esim. bolus-injisoimalla tai jatkuvana infuusiona. Injisointiin tarkoitetut formulaatiot voivat olla yksikköannostusmuodossa, esim. ampulleissa tai moniannoksisissa säiliöissä yhdessä lisätyn β 80260 säilytysaineen kanssa. Seokset voivat olla esim. suspensioina, liuoksina tai emulsioina öljypitoisissa tai vesipitoisissa väli-teaineissa ja ne voivat sisältää formulointlaineita kuten sus-pendointiaineita, stabilointiaineita ja/tai dispergointiaineita ja/tai aineita, joilla säädetään liuoksen toonisuus. Aktiivinen ainesosa voi vaihtoehtoisesti olla jauhemuodossa, joka ennen käyttöä rekonstituoidaan sopivalla väliteaineella, esim. steriilillä pyrogeenittomalla vedellä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös formuloida rektaalisik-si seoksiksi kuten lääkepuikoiksi tai retentioeneemoiksi, esim. niin, että ne sisältävät tavanomaisia lääkepuikkojen perusaineita kuten kaakaovoita tai muita glyseridejä.

Inhaloimalla tapahtuvaa antamista varten annetaan keksinnön mukaiset yhdisteet tarkoituksenmukaisesti aerosolisuihkeina paineen alaisista pakkauksista käyttämällä sopivaa ponneainetta, esim. diklooridifluorimetaania, trikloorifuorimetaania, diklooritetra-fluorietaania, hiilidioksidia tai muita sopivia kaasuja, tai sumuttimesta. Paineaerosolin tapauksessa annostusyksikkö voidaan määrittää käyttämällä venttiiliä, joka vapauttaa mitatun määrän.

Esim. kelatiinista olevat kapselit ja patruunat, joita käytetään inhalaattorissa tai insufflaattorissa, voidaan formuloida niin, että ne sisältävät keksinnön mukaisen yhdisteen ja sopivan jauhe-pohjan kuten laktoosin tai tärkkelyksen jauhemaista seosta.

; Oraalisessa, parenteraalisessa, rektaalissa tai bukkaalisessa antamistavassa on migreenin hoitoon ehdotettu keksinnön mukaisten yhdisteiden annos ihmisillä 0,1-100 mg aktiivista ainesosaa annostusyksikköä kohti, joka voidaan antaa esim. 1-4 kertaa päivässä. Huomattava on, että annostusta voi olla tarpeen muuttaa rutiininomaisesti riippuen potilaan iästä ja painosta sekä hoidettavan tilan vakavuudesta.

Oraalisessa antamistavassa sisältää yksikköannos parhaiten 2-50 mg aktiivista ainesosaa. Parenteraaliseen antamistapaan tarkoitettu yksikköannos sisältää parhaiten 0,2-5 mg aktiivista ainesosaa.

i

II

9 80260

Aerosol iformulaatiot tehdään parhaiten siten, että jokainen paineistetuista aerosolista mitattu annos eli "painallus" sisältää 0,2-2 mg keksinnön mukaista yhdistettä, ja jokainen insufflaat-torin tai inhalaattorin kapselien ja patruunoiden kautta annettu annos sisältää 0,2-20 mg keksinnön mukaista yhdistettä. Inhaloi-malla annettu päivittäinen kokonaisannos on välillä 1 mg-100 mg. Antaminen voi tapahtua useita kertoja päivässä, esim. 2-8 kertaa, jolloin saadaan esimerkiksi joka kerta 1,2 tai 3 annosta.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa antaa yhdistelmänä yhden tai useamman terapeuttisen aineen kuten analgeettien, tulehdusten vastaisten aineiden ja pahoinvoinnin estoaineiden kanssa.

Keksinnön mukaisesti voidaan yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat ja solvaatit (esim. hyd-raatit) valmistaa jäljempänä hahmotelluilla yleismenetelmillä.

Ellei toisin ole mainittu tarkoittavat seuraavissa menetelmissä R1, r2, R3' R4f a ja Alk samaa kuin yleiskaavassa (I).

Yleismenetelmässä (A) voidaan yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistaa syklisoimalla yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet

R1R2NS02A

LI (id

NHN*CHCH2AlkQ

jossa Q on ryhmä NR^R^ tai sen suojattu johdos tai poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi (esim. kloori tai bromi) tai asyylioksiryhmä, joka voi olla peräisin karboksyylihaposta tai sulfonihaposta, kuten asetoksi-, klooriasetoksi-, diklooriasetoksi, trifluoriasetok-si-, p-nitrobentsoyylioksi-, p-tolueenisulfonyylioksi- tai metaani sulfonyylioksiryhmä.

« 1» 80260

Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä reaktiomediumissa ja lämpötiloissa 20-200°C, parhaiten 50-125°C.

Seuraavassa on kuvattu erityisen sopivia menetelmän suoritusmuotoja.

Kun Q on ryhmä NR R^ (tai sen suojattu johdos) menetelmä suoritetaan parhaiten polyfosfaattiesterin läsnäollessa tai reaktio-mediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa orgaanista liuotinta, parhaiten halogenoituja hiilivetyjä kuten kloroformia, dikloorimetaania, dikloorietaania, diklooridifluorimetaania tai niiden seoksia. Polyfosfaattiesteri on esteriseos, joka voidaan valmistaa fosforipentoksidista, dietyylieetteristä ja kloroformista menetelmällä, joka on kuvattu kirjassa "Reagents for Organic Synthesis", /Fieser ja Fieser, John Wiley and Sons 1967).

Syklisointi voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä reaktiomediumissa happokatalyytin läsnäollessa.

Kun käytetään vesipitoista mediumia tämä voi olla vesipitoinen orgaaninen liuotin kuten vesipitoinen alkoholi (esim. metanoli, etanoli tai isopropanoli) tai vesipitoinen eetteri (esim. diok-saani tai tetrahydrofuraani) sekä tällaisten liuottimien seokset. Käytetty happokatalyytti voi olla esim. epäorgaaninen happo kuten - väkevä suolahappo tai rikkihappo tai orgaaninen happo kuten etik- !" kahappo. (Eräässä tapauksessa happokatalyytti voi toimia myös reaktioliuottimena). Vedettömässä reaktiomediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa alkoholia tai eetteriä (esim. kuten edellä on kuvattu) tai estereitä (esim. etyyliasetaatti), happo-katalyytti on tavallisesti Lewisin happo kuten booritrifluori-di, sinkkikloridi tai magnesiumkloridi.

Kun Q on poistuva ryhmä kuten kloori- tai bromiatomi, reaktio -j voidaan suorittaa vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa kuten vesipitoisessa alkoholissa (esim. metanoli, etanoli tai isopropanoli) tai vesipitoisessa eetterissä (esim. dioksaani tai tetra-hydrofuraani) ilman epäorgaanista happokatalyyttiä, tarkoituk- t n 80260 senmukaisesti lämpötilassa 20-200°C, parhaiten 50-125°C. Tässä menetelmässä muodostuu yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa sekä että ovat vetyatomeja.

Tämän menetelmän eräässä suoritusmuodossa voidaan yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistaa suoraan saattamalla yleiskaavan (III) mukainen yhdiste

f'lFUNSO-A

rx » NHNH2 tai sen suola (esim. hydrokloridi reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen OHCCH2AlkQ (IV) (jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä) tai sen suola tai suojatun johdoksen (kuten asetaali, esim. di-alkyyli- tai syklinen asetaali, esim. muodostettu sopivan alkyy-lin ortoformaatin tai diolin kanssa tai suojattu bisulfiitti-additiokompleksina) kanssa käyttämällä sopivia olosuhteita, joita on juuri edellä kuvattu yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisoinnin yhteydessä (The Fischer-Indole Sunthesis, B. Robinson, s. 488 - Wiley 1982). Tässä suoritusmuodossa voidaan yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet muodostaa välituotteina ja ne voidaan joko eristää ennen syklosointia tai saattaa reagoimaan jLn situ niin, että muodostuu halutun yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet.

Yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa eristää välituotteina saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan (IV) mukaisen . . yhdisteen tai sen suolan tai suojatun johdoksen kanssa sopivassa liuottimessa kuten vesipitoisessa alkoholissa , (esim. metanolin) tai vesipitoisessa eetterissä (esim. dioksaani) ja lämpötilassa 12 80260 esim. 20-30°C. Jos käytetään kaavan (IV) mukaisen yhdisteen asetaalia, reaktio on.ehkä suoritettava hapon läsnäollessa (esim. etikkahappo tai suolahappo).

Yleiskaavan (II) yhdisteet ovat uusia ja ne muodostavat tämän keksinnön osan. Yleiskaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia hydratsiinin valmistamiseen käytettyjä menetelmiä, esim. pelkistämällä vastaava mikroyhdiste niin, että muodostuu aminojohdos, hydraamalla katalyyttisestä ja sen jälkeen saattamalla reagoimaan natr.iumnitriitin kanssa mine-raalihapon (esim. suolahappo) läsnäollessa niin, että muodostuu diatsoniumsuola joka sen jälkeen pelkistetään esim. stannoklori-dilla halutuksi kaavan (III) mukaiseksi hydratsiiniksi.

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden toisessa yleismenetelmässä (B) saatetaan yleiskaavan (V) mukainen yhdiste

R.R-NSO^A AlkY

2 2 _/

:·. H

(jossa Y on helposti korvattava ryhmä) tai sen suojattu johdos reagoimaan kaana R^R^NH mukaisen yhdisteen kanssa.

Tämä korvausreaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa niillä yleiskaavan (V) mukaisilla yhdisteillä,joissa substituent-tiryhmä Y on halogeeniatomi (esim. kloori, bromi tai jodi); ryhmä ORj., jossa ORj. on esim. asyylioksiryhmä (joka voi olla peräisin karboksyylihaposta tai sulfonihaposta) kuten asetoksi-, klooriasetoksi-, diklooriasetoksi-, trifluoriasetoksi tai p-nit-robentsoyylioksi-, p-tolueenisulfonyylioksi- tai metaanisulfonyy-lioksiryhmä; tai ryhmä ftR^'R" Έ®, jossa R', R" ja R" ' , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin C, .. alkyyliryhmä

• Θ ~J

ja E on anioni kuten halogenidioni, esim. kloridi-, bromidi- tai jodidijoni.

« n 13 80260

Korvausreaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suodattaa iner-tissä orgaanisessa liuottimessa (valinnaisesti veden läsnäollessa) . Näistä ovat esimerkkejä alkoholit esim. etanoli; sykliset eetterit, esim. dioksaani tai tetrahydrofuraani; asykliset eetterit, esim. dietyylieetteri; eetteri, esim. etyyliasetaatti; amidit, esim. N,N-dimetyyliformamidi; ja ketonit, esim. asetoni, metyylietyyliketoni tai metyyli-isobutyyliketoni. Menetelmä voidaan suorittaa lämpötilassa esim. -10 - +150°C, parhaiten 20-50°C.

Kaava (V) mukaiset yhdisteet, joissa Y on halogeeniatomi, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (III) mukainen hydratsiini reagoimaan kaavan (IV) mukaisen aldehydin (tai sen suojatun johdoksen) kanssa, jossa Q on halogeeniatomi, vesipitoisessa alkoholissa (esim. metanoli) tai vesipitoisessa eetterissä (esim. dioksaani), joka sisältää happoa (esim. etikkahappo tai suolahappo), tai saattamalla yleiskaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä, reagoimaan sopivan fosforitrihalogenidin tai N-bromisukkinimidin ja trifenyylifosfiinin kanssa tetrahydrofuraanissa. Välituotteena syntyvää alkoholia, jossa Y on hydroksiryhmä, voidaan myös käyttää kaavan (V) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa Y on ryhmä OR^, asyloimalla sopivien aktivoitujen yhdisteiden (esim. anhydridi tai sulfonyylikloridi) kanssa käyttämällä tavanomaista tekniikkaa. Alkoholi-välituote voidaan valmistaa sykli-soimalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Q on hydroksyyli-ryhmä (tai sen suojattu johdos) standardiolosuhteissa.

θ Θ

Kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa Y on ryhmä NR’R"R"'E , voidaan valmistaa vastaavasta tertiäärisestä amiinista saattamalla reagoimaan alkylointiaineen kanssa, esim. kuten jäljempänä on kuvattu yleismenetelmässä (E).

Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa yleis-menetelmällä (C), jossa pelkistetään yleiskaavan (VI) mukainen yhdiste % 14 80260

R.B^SO.A1 M

12 2 —y n J (VI' H· jossa W on ryhmä, joka voidaan pelkistää halutuksi AlkNR-R. ryhmäksi ό 4 1 tai niin, että saadaan AlkR^R^ ryhmän suojattu johdos, ja A on edellä määritelty suojattu ryhmä tai ryhmä, joka voidaan pelkistää ryhmäksi A, tai sen suola tai suojattu johdos.

Ryhmiin A , jotka voidaan pelkistää halutuksi ryhmäksi A, kuuluvat vastaavat tyydyttämättömät ryhmät kuten - alkenyyliryh- mät.

Halutut Alk- ja NR^R^ -ryhmät voidaan muodostaa pelkistämisvai-heilla, jotka tapahtuvat erikseen tai yhdessä millä tahansa sopivalla tavalla.

Ryhmiin, jotka voidaan pelkistää ryhmäksi Alk, kuuluvat vastaavat tyydyttämättömät ryhmät ja vastaava ryhmät, jotka sisältävät yhden tai useamman hydroksyyliryhmän tai karbonyylifunktion.

Ryhmiin, jotka voidaan pelkistää ryhmäksi NR^R^/ sisältyvät nitro-, atsido-, hydroksi-imino-, nitro- ja amidiryhmät.

Substituenttiryhmän W esittämistä ryhmistä ovat esimerkkejä siten TNO2 (jossa T on Alk tai ryhmää Alk vastaava alkenyyliryhmä) AlkN,; AlkNR_CORl; -COCONR-R.; (CHRc) CHRcCN; CHR^COZ; (CHRc) CRc=

w J 4 J 4 OXO O DXD

NOH; CH (OH) CHRgNR.^; COCHRgZ (jossa R& ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai alkyyliryhmä, Z on atsidoryhmä N3 tai ryhmä NR^R^ tai sen suojattu johdos, x on 0 tai 1 ja- R^ on vetyatomi tai sellainen ryhmä, että -C^R^ on ryhmä R^, tai R^ on ryhmä ORc, jossa Rc on alkyyli- tai aralkyyliryhmä).

11 15 80260

Ryhmiin, jotka voidaan pelkistää ryhmäks.i RN^R^, jossa R^ ja R^ tarkoittavat kumpikin vetyä, kuuluvat nitro-, atsido-, hydrok-si-imido- ja nitriiliryhmät. Pelkistämällä nitriiliryhmä saadaan ryhmä CH^NH^ ja näin ryhmän Alk metyleeniryhmä.

Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vetyatomi, voidaan valmistaa myös pelkistämällä vastaava yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on bentsyyliryhmä, esim. vedyllä katalyytin läsnäollessa, esim. 10% palladium/hiilellä.

Haluttu NR3R4 ryhmä, jossa R3ja/tai R4 tarkoittavat jotain muuta

kuin vetyä, voidaan valmistaa pelkistämällä nitriili (CHR,-) ^CHR^CN

tai aldehydi (CHRc) CHR-CHO (jossa Rc, R, ja x tarkoittavat d x b ab — samaa kuin edellä) amiinin R^R^NH läsnäollessa.

Erityisen sopiva kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^ ja/tai R^ on jokin muu kuin vety, valmistusmenetelmä on vastaavan yhdisteen, jossa R3 ja/tai R^ on vety, pelkistävä alkylointi sopivalla aldehydillä tai ketonilla (esim. formaldehydi tai asetoni) sopivan pelkistimen läsnäollessa. Eräissä tapauksissa (esim. kun liitetään ryhmä , jossa R^ on metyyli aldehydi (esim. formalde-hydi) voidaan kondensoida primäärisen amiinin kanssa ja näin muodostettu välituote voidaan myöhemmin pelkistää käyttämällä sopi-vaa pelkistintä.

Haluttu NR3R4 ryhmä, jossa R3 ja/tai R4 on jokin muu kuin vety, voidaan myös valmistaa pelkistämällä vastaava amidi, esim. Alk NR^COR^ (jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä).

Pelkistäminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. hydraamalla katalyyttisesti tai käyttämällä pelkistintä kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliboorihydridiä tai ·.: syanoboorihydridiä tai metallihydridiä. Pelkistäminen voidaan --- tarkoituksenmukaisesti suorittaa orgaanisessa reaktiomeediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa liuotinta. Sopivia liuottimia ovat alkoholit, esim. etanoli tai propanoli; sykliset eetterit, esim. dioksaani tai tetrahydrofuraani; asykliset eetterit, esim. dietyylieetteri; amidit, esim. dimetyyliformamidi; ja esterit 16 80260 esim. etyyliasetaatti; ja nitriilit, esim. asetonitriili.

Huomattava on, että pelkistimen reaktio-olosuhteiden valinta riippuu ryhmien W ja A1 laadusta.

Sopiviin pelkistimi in, joita voidaan käyttää edellisessä menetelmässä pelkistettäessä kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, joissa W tarkoittaa esimerkiksi ryhmiä TNO_, AlkN,, (CHRc) CHR^CN, (CHR5)xCR6=NOH, CH (OH) CHRg-NR3R4 (jossa T, Rg ja Rg ja x tarkoittavat samaa kuin edellä), kuuluvat vety metallikatalyy-tin läsnäollessa, esim. raney-nikkeli tai jalometallikatalyytti kuten platina, platinaoksidi, palladium tai rhodium, jotka voivat olla tuettuja esim. hiilen, piimään tai alumiinioksidin päälle. Raney-nikkelin tapauksessa voidaan vetylähteenä käyttää myös hydratsiinia. Tämä menetelmä voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa liuottimessa kuten alkoholissa, esim. etanolissa; eetterissä, esim. dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa; amidissa, esim. dimetyyliformamidissa; tai esterissä, esim. etyyliasetaatissa, ja lämpötilassa -10 - + 50°C, parhaiten -5 - + 30°C.

Pelkistämismenetelmä voidaan suorittaa myös yleiskaavan (VI) mu-kaisille yhdisteille, joissa W tarkoittaa esim. ryhmiä TN02, CH(OH)CHRgNR^R^ tai COCHRg (jossa T, Rg ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä) , käyttämällä alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-·· boorihydridiä tai -syanoboorihydridiä, esim. natrium- tai kal- siumboorihydridiä tai -syanoboorihydridiä. Tämä menetelmä voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa alkoholissa kuten propanolissa tai etanolissa tai nitriilissä kuten asetonitriilissä ja lämpötilassa 0-100°C, parhaiten 50-100°C. Eräissä tapauksissa pelkistäminen, jossa käytetään boorihydridiä, voidaan suorittaa koboltti (kaksi) kloridin läsnäollessa.

Yleiskaavan (VI) mukaisten yhdisteiden, joissa W tarkoittaa esim. ryhmiä TNO_ , AlkN0 , AlkNR,COR, CHR.COZ, (CHRc) CR =NOH (OH) CHRgNR^R^, -COCONR3R4 ja COCHRgZ (jossa T, R^, Rg, Rg, Z ja x tarkoittavat samaa kuin edellä), pelkistäminen voidaan suorittaa ..· myös käyttämällä diboraania tai metallihydridiä kuten litiumalu- miinihydridiä. Tämä menetelmä voidaan suorittaa liuottimessa, 17 80260 esim. eetterissä kuten tetrahydrofuraanissa, ja tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa -10-100°C, parhaiten 50-100°C:ssa.

Yleismenetelmän (C) eräässä suoritusmuodossa pelkistetään yleiskaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa W on ryhmä CHR^CN, esim. pel-

O

kistämällä katalyyttisestä vedyllä katalyytin kuten palladium/ hiilen tai rhodium/alumiinioksidin läsnäollessa, valinnaisesti amiinin HNR^R^ läsnäollessa, tai muodostetaan yhdiste, jossa R3 ja R^ tarkoittavat kumpikin vetyä, käyttämällä litiumalumiini-hydridiä ilman amiinia.

Sopiviin pelkistimiin, joita voidaan käyttää ryhmä A^ pelkistämisessä, kuuluu vety metallikatalyytin läsnäollessa. Sopivat metal-likatalyytit ja menetelmän olosuhteet ovat samoja kuin mitä on kuvattu ryhmän W pelkistämisen yhteydessä.

Yleiskaavan (VI) mukaiset lähtöaineet tai välituotteet voidaan valmistaa samanlaisilla menetelmillä kuin joita on kuvattu julkaistussa UK patenttihakemuksessa no 2035310 ja "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II" Kappale VI, toim.

W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.

Yleiskaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa W on ryhmä AlkNHCOR^ , " voidaan valmistaa asyloimalla vastaava substituoimaton amiini käyttämällä tavanomaista tekniikkaa.

Fischerin indolisyklisointimenetelmää voidaan käyttää tavalliseen tapaan sellaisen yleiskaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseen, jossa W on ryhmä (CHR^)^CHRgCN tai CHR^CHRgNC^.

Kaavan(VI) mukainen yhdiste, jossa A on alkenyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, voidaan valmistaa saattamalla vastaava yleiskaavan (VII) mukainen 5-halogeeni-indoli

Hal W

Y (vii)

H

18 80260 jossa W tarkoittaa samaa kuin yleiskaavassa (VT) ja Ha] on halo-geeniatomi, esim. bromi tai jodi, reagoimaan sopivan kaavan R^I^NSC^ (CH2)pCH=CH2 mukaisen alkeenin kanssa (jossa p on 0 tai 1-3) katalyytin kuten palladium (2) suolan, esim. asetaatin ja fosfiinin, esim. fenyylifosfiinin tai tri-o-tolyylifosfiinin läsnäollessa, yhdessä tertiäärisen typpi-emäksen kuten trietyyliamiinin tai tri-n-butyyliamiinin kanssa. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa liuottimessa, esim. asetonitriilissä, metanolissa tai dimetyyliformamidissa, ja lämpötilassa 75-160oC. Kaavan (VI) mukaiset voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla sopiva yleiskaavan (VIII) mukainen indoli-5-karboksaldehydi

0 H C (C H 2 ) g W

--S (Vili) N /

H

jossa W tarkoittaa samaa kuin yleiskaavassa (VI) ja q on kokonaisluku 1-4, reagoimaan esimerkiksi sopivan dialkyylifosfonaatin kanssa käyt-" tämällä vakio-olosuhteita.

Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yleismene-telmällä (D), jossa yleiskaavan (IX) mukainen indoli XS02A AlkNR3R4 ö Tf) (

H

jossa X on poistuva ryhmä saatetaan reagoimaan yleiskaavan (X) mukaisen amiinin kanssa n 19 80260 R1

^NH

/ (X)

r2X

Esimerkkejä sopivasta poistuvasta ryhmästä X yleiskaavan (IX) yhdisteessä ovat halogeeniatomi (esim. fluori-, kloori- tai bromiatomi) tai ryhmä OR^, jossa Ry tarkoittaa hydrokarbyyli-ryhmää kuten aryyliryhmää, esim. fenyyliä. Aryyliryhmä voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituent ilia kuten halogeeniatomilla; tai nitro-; syano-; amino-; alkyyli-, esim. metyyli-; alkoksi-, esim. metoksi-; asyyli-, esim. asetyyli- ja alkoksikarbonyyli-, esim. etoksikarbonyyliryh-millä. Ryhmän X esittämä poistuva ryhmä on parhaiten fenoksiryh-mä.

Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti liuottimen läsnäollessa ja se voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä '·". mediumissa. Reaktiomediumi voi siten sisältää yhtä tai useampaa orgaanista liuotinta kuten eettereitä, esim. dioksaania tai tet-rahydrofuraania; amideita, esim. N,N-dimetyyliformamidia tai N-metyylipyrrolidonia; alkoholeja, esim. metanolia tai etanolia; estereitä, esim. etyyliasetaattia; nitriileitä, esim. asetonit-riiliä; halogenoituja hiilivetyjä, esim. dikloorimetaania; ja tertiäärisiä amiineja, esim. trietyyliamiinia tai pyridiiniä, valinnaisesti veden läsnäollessa. Eräissä tapauksissa kaavan (X) mukainen amiini voi itse toimia liuottimena.

Aminolyysi voidaan haluttaessa suorittaa emäksen kuten tertiää-risen amiinin (esim. trietyyliamiini tai pyridiini); alkoksidin - - (esim. natrium t-butoksidi) tai hydridin (esim. natriumhydridi) läsnäollessa.

Reaktio voidaan tarkoituksen mukaisesti suorittaa lämpötilassa -20 - +150°C.

20 8 0 2 6 0

Yleiskaavan (IX) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja muodostavat osan tästä keksinnöstä. Niillä on tehokas ja selektiivinen vasokonstrektoriaktiivisuus, kuten on kuvattu edellä yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden yhteydessä.

Yleiskaavan (IX) mukaiset lähtöaineet, jossa X on ryhmä OR7, voidaan valmistaa pelkistämällä yleiskaavan (XI) mukainen yhdiste xso7a w

. I I

n s

H

(jossa W tarkoittaa ;amaa kuin yleiskaavassa (VI)) tai sen suola tai suojattu johdos.

Pelkistäminen voidaan suorittaa samalla tavoin kuin yleismenetel-mässä (C) . Yleismenetemän (C) yhteydessä on annettu esimerkkejä sopivista ryhmistä W ja yksityiskohtia reaktio-olosuhteista.

Kaavan (IX) mukainen yhdiste, jossa X on halogeeniatomi, voidaan j valmistaa esimerkiksi saattamalla vastaava sulfonihappojohdos tai sen suola reagoimaan halogenointiaineen kuten fosforihaloge-nidin tai oksihalogenidin kanssa inertissä orgaanisessa liuotti-messa, esim. fosforipentakloridin kanssa dikloorimetaanissa. Kaavan (IX) mukainen sulfonihappo, jossa X on OH, voidaan valmistaa esim. hapon tai emäksen katalysoiman kaavan (IX) mukaisen este-rin (so. yhdiste, jossa X on ryhmä OR^) hydrolyysin kautta.

Yleiskaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa samanlaisilla menetelmillä kuin mitä on kuvattu julkaistussa UK patenttihakemuksessa no 2035310 ja kirjassa "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II" Kappale VI toim W.J. Hamilton (1972) Wiley Interscience, New York, sekä vireillä olevassa UK patenttihakemuksessamme no 8315564.

ti 2i 80260

Yleismenetelmässä (E) voidaan keksinnön mukainen yhdiste, jolla on kaava (I), tai sen suola tai suojattu johdos muuntaa toiseksi tämän keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.

Esimerkiksi yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampi ryhmä R]_, R2, R3 ja R4 tarkoittavat alkyyliryhmää, voidaan valmistaa vastaavista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa yksi tai useampi ryhmä R]_, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyatomia, pelkistämällä sopivalla alkylointiaineella kuten kaavan RXL mukaisella yhdisteellä, jossa Rx on haluttu R]_, R2, R3 tai R4 ryhmä ja L on poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi tai tosylaattiryhmä, tai sulfaatilla (Κχ>2δ04· Alkylointiaine voi siten olla esim. alkyylihalogenidi (esim. metyyli- tai etyylijodidi), alkyylitosylaatti (esim. metyylitosylaatti) tai dialkyylisulfaatti (esim. dimetyylisulfaatti). Alkylointi-reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten amidissa (esim. dimetyyliformamidi), eetterissä (esim. tetrahydrofuraani) tai aromaattisessa hiilivedyssä (esim. tolueeni), parhaiten emäksen läsnäollessa. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkalimetallihydridit kuten natrium- tai kaliumhydridi, alkalimetalliamidit kuten natrium-amidi, alkalimetallialkoksidit kuten natrium- tai kaliummetok-sidi, -etoksidi tai -t-butoksidi. Kun alkylointiaineena käytetään alkyylihalogenidia voidaan reaktio suorittaa myös happo-siepparin kuten probleeni- tai etyleenioksidin läsnäollessa. Voidaan käyttää myös katalyyttiä kuten tetrabutyyliammonium-fluoridia. Reaktio voidaan tarkoituksen mukaisesti suorittaa lämpötilassa -20 - +100°C.

Yleismenetelmässä (F) voidaan keksinnön mukainen yhdiste, jolla on yleiskaava (I), tai sen suola valmistaa poistamalla suoja- 22 80260 ryhmä tai suojaryhmät suojatusta yleiskaavan (I) mukaisesta johdoksesta tai sen suolasta.

Reaktiosarjassa, jossa valmistetaan yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa, voi siten alkuvaiheessa olla tarpeen tai toivottavaa suojata yksi tai useampi molekyylin arka ryhmä, jotta vältyttäisiin ei-toivotuilta sivureaktioilta. Esimerkiksi voi olla tarpeen suojata ryhmä NR^R^, jossa R^ ja/tai R^ on vety, protonoimalla tai ryhmällä, jotka voidaan helposti poistaa reaktiosar jän lopussa. Tällaisia ryhmiä ovat esim. aralkyyliryhmät kuten bentsyyli, difenyylimetyyli tai trifenyylimetyyli; tai asyyliryhmät kuten N-bentsyylioksikarbonyyli tai t-butoksikarbo-nyyli tai ftaloyyli.

Eräissä tapauksissa voi olla myös toivottavaa suojata indolityppi esim. aralkyyliryhmällä kuten bentsyylillä.

Suojaryhmä tai -ryhmät voidaan myöhemmin lohkaista pois tavanomaisilla menetelmillä. Siten aralkyyliryhmä kuten bentsyyli voi-'· daan lohkaista hydrogenolysoimalla katalyytin (esim. palladium/ hiili) läsnäollessa tai natriumilla ja nestemäisellä ammoniakilla; asyyliryhmä kuten N-bentsyylioksikarbonyyli voidaan poistaa :· hydrolysoimalla esim. vetybromidilla etikkahapossa tai pelkistä- ·· mällä esim. katalyyttisen hydrauksen avulla. Ftaloyyliryhmä voi- ·. daan poistaa hydratsinolysoimalla (esim. käsittelemällä hydrat- siinihydraatilla) tai käsittelemällä primäärisellä amiinilla (esim. metyyliamiini).

Huomionarvoista on, että eräissä edellä kuvatuissa yleismenetel-missä (A) - (E) voi olla tarpeen tai toivottavaa suojata mahdol-'.· liset arat molekyyliryhmät juuri edellä kuvatulla tavalla. Siten J reaktiovaihe, jossa poistetaan suojaus suojatusta yleiskaavan (I) mukaisesta johdoksesta tai sen suolasta, voidaan suorittaa edellä kuvattujen menetelmien (A) - (E) jälkeen.

Keksinnön mukaan voidaan siten suorittaa tarvittaessa ja/tai haluttaessa seuraavat reaktiot (G) missä tahansa sopivassa järjestyksessä menetelmien (A) - (E) jälkeen: « il 23 80260 (i) poistetaan mahdolliset suojaryhmät; (ii) muunnetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai solvaatikseen (esim. hydraatti).

Kun keksinnön mukainen yhdiste halutaan eristää fysiologisesti sopivana suolana, esim. happoadditiosuolana, tämä voi tapahtua käsittelemällä yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs sopivalla hapolla (esim. meripihkahappo tai suolahappo) parhaiten käyttämällä ekvivalenttimäärä sopivassa liuottimessa (esim. vesipitoinen etanoli).

Lähtöaineet tai välituotteet, joita tarvitaan tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, joiden kanssa analogisia menetelmiä on kuvattu julkaistussa UK patenttihakemuksessa no 2035310.

Sen lisäksi, että edellä annettuja yleismenetelmiä, joilla valmistetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, käytetään valmistussarjan viimeisenä päävaiheena voidaan niitä käyttää myös haluttujen ryhmien liittämiseen halutun yhdisteen valmistuksen välivaiheessa. Siten esim. 5-asemassa haluttu ryhmä voidaan tuoda joko ennen syklisointia tai sen jälkeen niin, että muodostuu indoliydin. Sen vuoksi on huomattava, että tällaisissa monivaiheisissa menetelmissä tulisi reaktioiden järjestys valita niin, että reaktio-olosuhteet eivät vaikuta sellaisiin molekyylissä oleviin ryhmiin, jotka halutaan lopulliseen tuotteeseen.

Keksintöä on edelleen havainnollistettu seuraavilla esimerkeillä. Kaikki lämpötilat ovat celciusasteina. ’Hyflo’ on suodatusapu- aine. Reaktivial-pullot ovat neljän millilitran paksuseinäisiä lasipulloja, jotka on varustettu kierrehatulla ja teflonpintai-sella levyllä, valmistaja Pierce ja Warriner (UKK) Ltd. Kromato-grafia suoritettiin joko tavalliseen tapaan käyttämällä silika-geeliä (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) tai 'flash’-kromatogra-fiana (W.C. Still, M. Kahn ja A.Mitra, J. Org.Chem. 2923, 43, 1978 silikalla (Merck 9385) ja ohutlevykromatografiana (TLC) silakalla (Macherly-Nagel, Polygram) ellei toisin ole mainittu.

24 80260

Kromatografiässä ja TLC-kromatografiässä käytetty eluentti on määritelty seuraavien lyhennysten avulla.

(Δ) Metyleeniklor i.di-etanoli-0.88 ammoniakki 50:8:1 (B) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 100:8:1 (C) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 60:8:1 (D) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 25:8:1 (E) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 200:8:1 (F) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 750:10:1 (G) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 40:10:1 (H) Eetteri-sykloheksaani 1:1 (I) Metanoli-kloroformi 5:95 (J) Eetteri (K) Metyleenikloridi-eetteri 1:1 (L) Metyleenikloridi-etanoli 0.88 ammoniakki 75:8:1 (M) Isopropyyliasetaatti (N) Etyyliasetaatti-eetteri 1:1 (O) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 83.5:15:1.5 (P) Etikkahappo-etyyliasetaatti 1:99 - (Q) Etyyliasetaatti-sykloheksaani 1:1 : (R) Kloroformi-metanoli 50:1 (S) Kloroformi-metanoli 19:1 (T) Metyleeniklor idi-etanoli-0.88 ammoniakki 150:8:1 (U) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 89:10:1 (V) Petrolieetteri (kp.60-80°)-etyyliasetaatti 2:1 (W) Sykloheksaani-eetteri 2:1 Välituotteiden puhtaus määritettiin rutiinimaisesti ohutlevykro-matografiällä käyttämällä detektoinnissa UV-valoa ja spray-rea-gensseja kuten kaliumpermanganaattia (KMnO^). Indoli-välituotteet : detektoitiin lisäksi suihkuttamalla vesipitoista seeriumsulfaat- tia (CeIV) ja tryptamiinit suihkuttamalla jodiplatinahapon (IPA) ' tai seeriumsulfaatin liuosta.

Protooni (½) NMR-(nuclear magnetic resonance) spektri saatiin käyttämällä joko Varian EM390 laitetta (90MHz) tai Bruker AM tai WM 250-laitetta (250MHz). s=singletti, d=doubletti, t= tripletti, q= kvartetti ja m= multipletti.

fi 25 8 0 2 6 0

Valmistusesimerkki 1 N-Metyyli-4-nitrobentseenietaanisulfonamidi-hydraatti (4 :1) 4-nitrobentseenietaanisulfonyylikloridin (6,5 g) liuos metyleeni-kloridissa (50 ml) lisättiin tipottain 0,25 tunnin aikana nopeasti sekoitettuun jääkylmään seokseen,joka sisälsi 40 % vesipitoista metyyliamiinia (4 ml) metyleenikloridissa (20 ml). 40 % vesipitoista metyyliamiinia (1 ml) lisättiin vielä lisää sen jälkeen kun suspensiota oli vastaavasti sekoitettu 1 tunti ja 0,5 tuntia 0°C:ssa. Suspensiota sekoitettiin sen jälkeen vielä 0,5 tuntia 0°C:ssa, minkä jälkeen haihdutettiin alipaineessa kiinteäksi aineeksi (noin 7,0 g). Tämä aine hierrettiin veden kanssa (100 ml) ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin petroli-eetterillä (kiehumispiste 60-80°C) (50 ml) ja kuivattiin, jolloin otsikkoyhdiste saatiin jauheena (5,46 g) sp. 126-129°C.

Analyysi saatu: C,43.35; H,4.9; N, 11.1. C.H..N.0 S.0.25H.0

y \ Z Z h Z

laskettu : C,43.45; H,5.1; N,11.3%.

Valmistusesimerkki 2 4-Amino-N-metyylibentseenimetaanisulfonamidi

Valmistusesimerkin 1 tuotteen (7,9 g) liuos etanolissa (150 ml) ja dimetyyliformamidissa (10 ml) lisättiin 10 % palladiumoksidi/ hiilen (1,0 g, 50 % vesitahna) esipelkistettyyn suspensioon etanolissa (50 ml) ja hydrattiin ilmakehän paineessa. 2,75 tunnin kuluttua lisättiin vielä katalyyttiä (1,0 g) ja hydrausta jatkettiin vielä 2 tuntia. Vetyä absorboitui yhteensä 2,14 litraa. Katalyytti ja liuotin poistettiin vastaavasti suodattamalla ja pyöröhaihduttimessa ja jäljelle jäänyt kiinteä aine (8 g) uutettiin kiehuvalla etyyliasetaatilla (3 , 50 ml). Yhdistetyt kuumat uutteet suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Tämä hierrettiin petrolieetterin kanssa (kiehumispiste 60-80°C), jolloin saatiin otsikkoyhdiste jauheena (5,2 g), kiehumispiste 101-105°C.

Valmistusesimerkki 3 4-Hydratsino-N-metyylibentseenietaanisulfonamidi-hydrokloridi 26 8 0 2 6 0

Valmistusesimerkin 2 (1,0 g) veteen (6 ml) suspendoitu tuote (1,0 g) käsiteltiin väkevällä suolahapolla (10 ml), joka saosti hydrokloridisuolan. Seos jäähdytettiin sen jälkeen -5°C:een ja käsiteltiin natriumnitriitillä (0,38 g) vedessä (2 ml) ja sekoitettiin 50 minuuttia pitämällä lämpötila alle -5°C. Reagoimaton lähtöaine poistettiin suodattamalla suspensio nopeasti ja suodos lisättiin hitaasti stannokloridiin (5,0 g) väkevässä suolahapossa (10 ml) -5°C:ssa. Liuoksen annettiin lämmetä 20°C:een voimakkaasti sekoittaen ja muodostunut sakka otettiin talteen ja pestiin eetterillä (50 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (1,2g, puhtaus 66 %) jauheena. TLC (A) Rf 0.8 (IPA).

Valmistusesimerkki 4 4-/2-(3-Syanopropyylideeni)hydratsino/-N-metyyli-bentseenietaani- sulfonamidi

Valmistusesimerkin 3 tuotteen (0,6 g, puhtaus 67 %) suodatettuun liuokseen vedessä (13 ml) ja laimeassa suolahapossa (2N, 0,25 ml) lisättiin 3-syanopropanaali-dimetyyliasetaania (0,23 g) ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (2 x 30 ml), dietyylieetterillä (50 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste jauheena (0,3 g), sp. 96-97°C.

Valmistusesimerkki 5 3-(Syanometyyli)-N-metyyli-1H-indoli-5-etaanisulfonamidi

Valmistusesimerkin 4 tuotteen (0,25 g) suspensiota polyfosfaatti-esterissä (2,5 g) ja kloroformissa (5 ml) kuumennettiin refluk-soiden 5 minuuttia ja kaadettiin sen jälkeen jäiden päälle. Saatua suspensiota sekoitettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen uutet-: tiin kloroformilla (4 x 10 ml) . Uute pestiin 8 % :11a natrium

bikarbonaatilla (10 ml) ja vedellä (10 ml), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi (0,35 g). Tämä öljy kromatografoi-tiin (J) jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,06 g) öljynä. TLC

(J) Rf 0.5 (UV) .

tl 27 8 0 2 6 0

Esimerkki 1 3- (2-Aminoetyyli)-N-metyyli-IH-indoli-5-etaanisulfonamidi-hemisukkinaatti

Menetelmä_(_l)

Valmistusesimerkin 3 tuotteen (1,019 g) liuosta metanolissa (25 ml) ja vedessä (50 ml) sekoitettiin 50°C:ssa ja lisättiin 4- klooributanaali-dimetyyliasetaalia (0,117 g). Sekoitettiin 0,75 tuntia 50°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin uudelleen 4-kloo-ributanaali-dimetyyliasetaalia (0,117 g) ja sekoittamista jatkettiin vielä 0,75 tuntia 50°C:ssa. Liuos säädettiin pH-arvoon 4 lisäämällä ammoniumasetaattia (0,3 g) ja refluksoitiin 5 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös käsiteltiin kaiiumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (15 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin kumimaiseksi aineeksi (0,69 g). Tämä gromatografoitiin (B), (C) jolloin saatiin tryptamiinivapaata emästä kumimaisena aineena (0,072 g), joka otettiin kuumaan iso-propanoliin (2 ml) ja käsiteltiin meripihkahapon (0,0151 g) kuumalla liuoksella kuumassa isopropanolissa (0,5 ml). Kiehuvaan seokseen lisättiin absoluuttista alkoholia (noin 1,0 ml) ja liuoksen annettiin jäähtyä. Kiteytynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedettömällä eetterillä ja kuivattiin jolloin saatiin ots ikkoyhdiste jauheena (0,046 g) sp. 1 33-1 38°C . Analyysi, saatu: C , 50.8 ;H, 6.1 ;N, 11 . 4 ci tH1qN-0oS.0.5C.H,0. .O.1C-,Hq0.0.7 5HoO 131932 464 38 2 laskettu: C,51.1;H,6.8;N,11.7% NMR 6(CD3SOCD3)2.65(3H,s,MeNHS02)2.7-3.4(8H,m,NHS02CH2CH2 ja Cl^CI^Ni^) , 6.8-7.5 (4H,m,aromaattinen) .

Esimerkki 2 ; N-Metyyli-3-/2-(metyyliamino)etyyli/-1H-indoli-5-etaanisulfonami- di^ yhdiste meripihkahapon ja veden kanssa (6:4:3)

Valmistusesimerkin 5 tuotteen (0,45 g) liuos etanolipitoisessa metyyliamiinissa (25 % w/v, 25 ml) hydrattiin 10 % palladiumoksi-di/hiilellä (0,8 g, 50% vesitahna), joka oli esipelkistetty 28 8°260 etanolissa (5 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla 'hyflo'-suodatusaineen läpi ja suodos väkevöitiin kumimaiseksi aineeksi (0,45 g), joka liuotettiin kuumaan isopropanoliin (5 ml) ja käsiteltiin meripihkahapon (0,093 g) liuoksella metanolissa (0,5 ml). Paksu kumimainen aine saostui. Reaktioseos väkevöitiin tyhjiössä (liuotinta noin 1 ml). Liuotin dekantoitiin pois ja jäljelle jäänyt kumimainen aines hierrettiin dietyylieetterin kanssa (3 x 25 ml) . Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste jauheena 0,33 g, sp. 62-65°C.

Analyysi, saatu: C , 52.5;H,6.8;N,11.0.

C14H21N3°2S*0-66C4H602-°*5H20 laskettu: C , 52.3;H,7.2;N,10.9% NMR-spektri vastasi esimerkin 3 spektriä.

Esimerkki 3 N-Metyyli-3-/2-(metyyliamino)etyyli/-1H-indoli-5-etaanisulfon-amidi-hydrokloridi

Esimerkin 2 mukaisella tavalla valmistuesimerkin 5 tuote (0,70 g) hydrattiin, suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Saatu kumimainen •aine (0,70 g) puhdistettiin flash-gromatografisesti (T, kolonnin halkaisija 3 cm). Saatu kumi (0,3 g ) uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml), suodatettiin ja käsiteltiin ylimäärällä eetteripitoista kloorivetyä. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin ; eetterillä (25 ml) ja kuivattiin (15 tuntia, 20°C, tyhjiöpistooli) jolloin saatiin otsikkoyhdiste jauheena, (0,24 g) sp.151-154°C. Analyysi, saatu: C,49.3;H,6.6;N,11.8 C14H21N3°2S,HC1·0·5Η2°’°'07C4H8°2 laskettu: C,49.3;H,6.8,-N,12.1.

NMR 6 (CD3SOCD3) 2,50 (3H, sNHMe) 2.66 (3H, s SC^NHMe) 2.9-3.5 (8H,m C^Ct^SC^NH ja CI^CH^NH) ja 6.9-7.5 (m aromaattinen) .

Esimerkki 4 3- (2-Aminoetyyli) -N- (fenyylimetvyli) -1 H-indoli.-5-etaanisulfon-amidi- yhdiste kreatiniinin, rikkihapon ja veden kanssa (1:1:1:1) li 29 80260 (i) 4-Nitro-N-(fenyylimetyyli)bentseenietaanisulfonamidi Bentsyyliamiinia (9,83 ml) dikloorimetaanissa (10 ml) lisättiin tipottain jääkylmään sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 4-nit-robentseenietaanisulfonyylikloridia (7 g) dikloorimetaanissa (250 ml). 18 tunnin kuluttua seos pestiin vedellä (3 x 40 ml), suolaliuoksella (3 x 25 ml), kuivattiin, (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin. Tuote kiteytettiin uudelleen isopropanolista (50 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste neulasina (6 g),sp.125-127°C.

(i i) 4-Amino-N-(fenyylimetyyli)bentseenietaanisulfonamidi Vaiheen (i) tuotteen (11 g) suspensio metanolissa (120 ml) hyd-rattiin esipelkistetyllä 10 % palladiumoksidi/hiilellä (50 % vesitahna, 2 g) huoneen lämpötilassa ja paineessa, kunnes vedyn kulutus (1,99 1) lakkasi. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu kiinteä aine puhdistettiin kiteyttämällä metanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (3,2 g) sp. 109-111°C.

TLC (E) Rf 0.4 (CelV).

(iii) 4-Hydratsino-N-(fenyylimetyyli)bentseenietaanisulfonamidi-hydrokloridi : Natriumnitriitin (0,25 g) liuos vedessä (1,9 ml) lisättiin vai heen (ii) tuotteen (1 g) kylmään suspensioon väkevän suolahapon (7,5 ml) ja veden (4,5 ml) seoksessa pitäen lämpötila alle -5°C. Tätä seosta sekoitettiin 50 minuuttia -5°C:ssa ja jäljelle jäänyt kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Sen jälkeen lisättiin jäissä jäähdytetty suodos hitaasti stannokloridi-dihydraatin (3,5 g) liuokseen väkevässä suolahapossa (7,5 ml) pitäen lämpötila alle 0°C. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin dietyy-lieetterillä (3 x 50 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikko-yhdiste jauheena (0,46 g). TLC (B) Rf 0,43 (IPA).

(iv) 3-(2-Aminoetyyli)-N-(fenyylimetyyli)-1H-indoli-5-etaani-sulfonamidi- yhdiste kreatiniinin, rikkihapon ja veden kanssa (1:1:1:1) .· 4-klooributanaali-dimetyyliasetaalia (0,18 g) lisättiin vaiheen (iii) tuotteen (0,45 g) sekoitettuun liuokseen etanoliin (18 ml) 30 8 0 2 6° ja veden (4,5 ml) seoksessa ja seosta kuumennettiin refiuksoiden 2 tuntia. Jäähdytetty seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kro-matografoitiin kahdesti ‘(A) , jolloin saatiin tryptamiini öljynä (70 mg). Tämä liuotettiin etanolin (5,6 ml) ja veden (0,7 ml) kiehuvaan seokseen ja käsiteltiin kreatiniinin ja rikkihapon (1:1, 2M, 0,1 ml) vesiliuoksella. Otsikkoyhdiste saostui jäähdytettäessä kiinteänä aineena (96 mg) sp. 217-220°C (pehmenee 210°C:ssa).

Analyysi, saatu: C,47.0;H,5.9;N,14.2.

C1QH--N-0oS.C.H_No0.H_S0..H_0 192332 473 2 4 2 laskettu: C,47.1;H,5.8;N,14.3%.

NMR 6 (CD3SOCD3) 2.9-3.3(8H,m,NHS02 CH2CH2 ja CH2CH2NH2), 4.24 (2H, s.CH2NHS02)6.85-7.5(m, aromaattinen).

Esimerkki 5 3-/2-(Etyyliamino)etyyli/-N-metyyli-1H-indoli-5-etaanisulfon- amidi-hemisukkinaatti hemihydraatti

Menetelmä (I) 10 % palladiumoksidi/hiilen (0,8 g 50 %:sta tahnaa veden kanssa) : suspensio etanolissa (5 ml) esihydrattiin 20 minuuttia. Tähän lisättiin valmistusesimerkin 5 tuote (0,40 g) etanolipitoisessa etyyliamiinissa (25 ml) ja saatua suspensiota sekoitettiin kaksi -- tuntia 20°C:ssa. Suspensio suodatettiin hyflo-suodatusaineen lä- *. pi ja suodos väkevöitiin tyhjiössä. Saatu öljy (0,38 g) kroma- tografoitiin kaksi kertaa (B), jolloin saatiin tryptamiini öljynä (0,114 g), öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (2 ml) ja tähän lisättiin meripihkahappoa (22,5 mg) etanolissa. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (70 mg) sp. 148-150°C.

* Analyysi, saatu: C,54.5?H,7.1;N,10.9.

C.,H.,N,0 S.0.5C.H.0 .0.5H00 152332 464 2 laskettu : C , 54.1 ; H, 7.2 ;N , 1 1 . 1 % .

I NMR6 (CD3SOCD3) 1.11(3H,t,NHCH2Me),2.64(3H,s,MeNHS02),2.78(2H,q, NHCH2CH3), 2.85-3.4(8H,m,NHS02CH2CH2, ja CH2CH2NH)6.9-7.5 / (4H, m, aromaattinen).

Il 31 80260

Menetelmä (II) (i) N-/2-/5-/2-/(Metyyliamino)sulfonyyli/etyyli/-1H-indoli-3- yyli/etyyli/asetamidi

Esimerkin 1 tuotteen (0,3 g) liuos vedettömässä tetrahydrofuraa-nissa (15 ml) käsiteltiin etikkahappoanhydridillä (0,084 ml) ja sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen saatu liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml). Ety.yliasetaattiliuos pestiin vesipitoisella 8 %:lla natriumbikarbonaatilla (20 ml) ja sen jälkeen vedellä (10 ml), kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa. Saatu kumimainen aine (0,45 g) kromatografoitiin (A),jolloin saatiin otsikkoyhdiste kumimaisena aineena (0,389 g). TLC (A) Fr 0.6.

Ui) 3-/2-(Etyyliamino)etyyli/-N-metyyli-1H-indoli-5-etaanisulfo-niamidi-hemisukkinaatti

Vaiheen (i) tuotteen (0,3 g) liuos vedettömässä tetrahydrofuraa-nissa (THF) (16 ml) lisättiin litiumalumiinihydridin (0,353 g) sekoitettuun seokseen tetrahydrofuraanissa (20 ml) typpikaasun alla. Saatua suspensiota sekoitettiin 2 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen refluksoitiin vielä 1 tunti. Reaktioseoksen jäähdyttämisen (jäähaude) jälkeen lisättiin vettä (10 ml) ja saatu seos suodatettiin hyflo-suodatusaineen läpi. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 25 ml) ja uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Saatu kumimainen aine (0,187 g) kromatografoitiin (A), . . jolloin saatiin vapaa emäs kumimaisena aineena (0,12 g). Vapaan emäksen (0,12 g) liuos kuumassa absoluuttisessa alkoholissa (2 ml) käsiteltiin meripihkahapon (0,0229 g) liuoksella metano-lissa (0,75 ml). Saatu liuos haihdutettiin kuiviin. Saatu vaahto hierrettiin vedettömän eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste hygroskooppisena vaahtona (0,068 g), sp. 65-75°C.

Tuote oli NMR:n ja TLC:n (B, Rf 0,25) perusteella identtinen menetelmä (I) tuotteen kanssa.

Esimerkki 6 3-(3-Aminopropyyli)-N-metyyli-IH-indoli-5-etaanisulfonamidi- yh diste oksaalihapon ja etanolin kanssa (1:1.2:0.83) 32 80260 (i) 3-/3-(1,3-Dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol -2-yyli)propyyli/-N-metyyli-IH-indoli-5-etaanisulfonamidi

Valmistusesimerkin 3 tuotteen (puhtaus 68%; 2,5 g) ja 2-(5,5-dimetoksipentyyli)-1H-isoindoli-1,3(2H)-dionin (puhtaus 83 %; 3,15 g) seosta 10 1:ssa vesipitoisessa etikkahapossa (200 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,75 tuntia, minkä jälkeen refluksoitiin 3,5 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä, uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin 2N suolahapolla (100 ml) ja 2N natriumkarbonaatilla (100 ml), kuivattiin, (Na2S04) ja väkevöitiin tyhjiössä. Pylväskromatografoimal-la jäljelle jäänyt kumimainen aine (4,33 g) Short-path-menetel-mällä (F, kolonnin halkaisija 15 cm) saatiin kiinteätä ainetta (0,43 g). Tämä kiteytettiin kloroformin ja metanolin seoksesta (1:1, 10 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (0,25 g) sp. 169-169,5°C. TLC (F) Rf 0.19 (CelV).

(ii) 3- (3-Aminopropyyli) -N-metyyli-1 HT-indoli-5-etaanisulfonami-di- yhdiste oksaalinapon ja etanolin kanssa (1:1.2:0,83) Hydratsinhydraattia (0,34 ml) lisättiin vaiheen (i) tuotteen (250 mg) refluksoituvaan suspensioon etanolissa (10 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin 4 tuntia, minkä jälkeen annettiin jäähtyä. Suspensio väkevötiin tyhjiössä ja jäljelle jäänyt kiinteä aine jaettiin 2N natriumkarbonaatin (25 ml) ja etyyliasetaatin (3 x 25 ml) kesken. Yhdistetys orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin tyhjiössä. Pylväskromatografoimalla jäännös (110 mg) Flash-menetelmällä (G, kolonnin halkaisija 1 cm) saatiin kumimaista ainetta (98 mg), joka liuotettiin refluksoi-tuvaan absoluuttiseen etanoliin (3 ml) ja lisättiin oksaalihapon (30 mg) liuos absoluuttisessa etanolissa (0,5 ml). Kumimaista suspensiota lämmitettiin varovasti niin, että saatiin liuos. Tämän annettiin jäähtyä, jolloin samalla sekoitettiin. Saatu suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin absoluuttisella etanolilla (3 x 1 ml) ja kuivattiin tyhjiössä 18 tuntia 50°C:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (110 mg) sp. 160-162°C (pehmenee > 98°C).

Analyysi, saatu : C,49.2;H,6.85;N,9.6.

80260 33 C14H21N302S*1'2C2H2°'0-83C2H60' laskettu: C,49.1;H,6.5;N , 9.5% .

NMR (CD3SOCD3) 1 .90 (2H,m,CH2CH2NH2) , 2.6 2 ( 3H , d , MeNHSC>2), 2,73 ja 2,82(4H,t ja~t, CH2CH2CH2NH2) ,2.95-3.3 (4H,m,NHS02CH2CH2),6.95-7.45 (4H,m,aromaattinen).

Esimerkki 7 3-(2-Aminopropyyli)-N-metyyli-1H-indoli-5-etaanisulfonamidi- hydrokloridi (i) 4-Nitropentanaali

Akroleiinin (45 ml) ja nitroetaanin (120 ml) kylmään liuokseen eetterissä (750 ml) lisättiin tri-n-butyylifosfiinin (15 tippaa) liuos eetterissä (60 ml) niin, että lämpötila ei ylittänyt -8°C. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, lisättiin metyyli-jodidia (2 tippaa) ja eetteri poistettiin haihduttamalla tyhjiössä 40°C:ssa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (H), jolloin saatiin öljyä (6,7 g), joka tislattiin 130-135°C/ 3mmHg) jolloin otsikkoyhdiste saatiin öljynä (1,5 g).

TLC (H) Rf 0.3 (KMn04).

(ii) N-Metyyli-4-/2-(4-nitropentyylideeni)hydratsino/bentseeni-etaanisulfonamidi

Valmistusesimerkin 3 tuotteen (3,678 g, puhtaus 67 %) suodatettuun liuokseen vedessä (20 ml) lisättiin tipottain 4-nitropenta-naalia (1,5 g) ja reaktiota seurattiin ohutlevykromatografiän avulla. Reaktioseos uutettiin kloroformilla (200 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljymäinen otsikkoyhdiste (2,8 g) käytettiin seuraavassa vaiheessa sitä enempää puhdistamatta. TLC (I) Rf 0.4 (CelV).

(iii) N-Metyyli-3-(2-nitropropyyli)-1H-indoli-5-etaanisulfon-amidi

Vaiheen (ii) tuotteen (2,8 g) liuosta polyfosfaattiesterissä (28 g) ja kloroformissa (50 ml) kuumennettiin refluksoiden 5 minuuttia ja sen jälkeen kaadettiin jäiden päälle (100 g). Saatua suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia ja uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). Orgaaninen uute pestiin 8 %:lla natriumbikarbo- 34 8 0 2 6 0 naattiliuoksella (2 x 100 ml) ja vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin (MgSO/j), suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu öljy (5,2 g) puhdistettiin flash-kromatografisesti (J, kolonnin halkaisija 8 cm), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,47 g) öljynä.

TLC (J) Rf 0.8 (ΚΜη04, ΙΡΛ).

Analyysi, saatu: C,51.5;H,5.6;N,12.7.

C14H19N3°4S' laskettu: C,51.7;H,5.9;N,12.9.

(iv) 3-(2-Aminopropyyli)-N-metyyli-1H-indoli-5-etaanisulfonamidi- hydrokloridi

Vaiheen(iii) tuotteen (0,43 g) liuos etanolissa (50 ml) hydrat-tiin esipelkistetyllä 10 % palladiumoksidi/hiilellä (0,4 g) 75,5 tunnin ajan ilmakehän paineessa ja lämpötilassa. Reaktio-seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy (0,27 g) kromatografoitiin (A, kolonnan halkaisija 3 cm), jolloin saatiin tryptamiini öljynä (0,23 g), öljyn liuos etanolissa (5 ml) käsiteltiin eetteripitoisella kloorivedyllä (pH 3), suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin otsikkoyhdiste saatiin kiinteänä aineena (0,2 g) sp. 211-212°C.

Analyysi, saatu: C , 50.4 ; H,6.7;N,12.2.

;:· C14H21N302S.HC1.0.18H20, ;· laskettu : C , 50 . 2 ; H , 6.7 ; N , 1 2.5 .

NMR 6 (CD3SOCD3)1.19(3H,d,CH-CH3),2.64(3H,dfS02NHCH3), 2.75-3.5 (7H,m,CH2CH(Me)NH2 ja CH2CH2SC>2NH) , 7-7.55(5H, m, aromaattinen + NHSC>2) .

Esimerkki 8 3-(2-Aminoetyyli)-N,N-dimetyyli-1H-indoli-5-etaanisulfonaimidi-yhdiste kreatiniinin ja rikkihapon kanssa (1:1:1) (i) 2- (1H-Indol-5-yylj) -N,N-dimetyylieteenisulfonamidi • · 5-bromi-indolin (7,7 g), N,N-dimetyylietaanisulfoamidin (5,3 g), trietyyliamiinin (15 ml), asetonitriilin (5 ml), palladium (II) asetaatin (0,35 g) ja tri-o-tolyylifosfiinin (0,95 g) seosta kuumennettiin 3 tuntia autoklaavissa 100°C:ssa. Saatu jäähdytetty seos jaettiin suolahapon (2N, 300 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 150 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja

II

35 8 0 2 6 0 haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistetiin ' flash'-kromato-grafisesti (V, kolonni 7 cm), jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiteisenä aineena (3,8 g) sp. 148-150°C.

(ii) N,N-Dimetyyli-1H-indoli-5-etaanisulfonamidi

Vaiheen (i) tuotteen (3,8 g) liuos etanolissa (400 ml) hydrat-tiin huoneen lämpötilassa ja paineessa 10 % palladiumoksidi/hii-lellä (50 % vesitahna, 0,5 g) kahden tunnin ajan. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja korvattiin uudella erällä (50 % vesitahna, 0,5 g) ja hydraamista jatkettiin vielä 1 tunti. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Saatu kiinteä aine (2,8 g) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja hek-saanin seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (2,0 g) sp. 1 2 5-127°C.

(iii) 3-/(Dimetyyliamino)metyyli/-N,N-dimetyyli-1H-indoli-5-etaanisulfonamidi -- Vaiheen (ii) tuotteen (0,8 g) liuosta asetonitriilissä (40 ml), joka sisälsi N,N-dimetyylimetyylimetyleeniammoniumikloridia (0,6 g), sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu liuos jaettiin natriumkarbonaatin (2N, 50 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 50 ml) kesken. Orgaaniset uutteet kuivattiin (Ν32304) ja haihdu-tettiin tyhjiössä, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Hierrettäessä eetterin kanssa saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (0,9 g) sp. 156-159°C.

(iv) 3-(Syanometyyli)-N,N-dimetyyli-1H-indoli-5-etaanisulfon-amidi

Jodimetaania (1,1 ml) lisättiin vaiheen (iii) tuotteen (2,7 g) sekoitettuun liuokseen kuivassa dimetyylisulfoksidissa (30 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin 10 minuutti huoneen lämpötilassa. Lisättiin kaiiumsyanidia (2,7 g ) ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Seos jaettiin natriumkarbonaatin (2N, 300 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 100 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (N2SC>4) ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy puhdistettiin 'f lash'-kromatografisesti (J, kolonni 5 cm) , jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (1,3 g) sp.

10 5-10 7°C.

36 8 0 2 6 0 (v) 3-(2-Aminoetyyli)-N,N-dimetyyli-11I-indoli-5-ctaanisulfonami-di, yhdiste kreatiniinin ja rikkihapon kanssa (1:1:1)

Vaiheen (iv) tuotteen (0,2 g) liuos etanolissa (40 ml), joka sisälsi väkevää suolahappoa (0,1 ml), hydrattiin 24 tunnin aikana huoneen lämpötilassa ja paineessa 10% palladiumoksidi/hiilel-lä (50 % vesitahna, 0,2 g). Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjiössä öljyksi. Öljy jaettiin suolahapon (2N, 20 ml) ja etyyliasetaatin (20 ml) kesken. Vesikerros tehtiin emäksiseksi (Na2S03) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin tryptamiini öljynä (0,05 g).

Tämä liuotettiin etanoliin (9 ml) ja veden (1 ml) kuumaan seokseen ja lisättiin kreatiniinin liuos ja rikkihapossa (2M, 1:1, 0,08 ml). Suodattamalla jäähdytetty seos saatiin otsikkoyhdite kiinteänä aineena (0,05 5 g) sp. 223-225°C (hajoaa).

Analyysi,saatu : C,39.9;H,6.2;N,15.85; C14H21N3°2S'C4H7N3°'H2S04·2Η2°' laskettu : C,39.9; H,6.3; N,15.5 % NMR 6 (CD3SOCD3))2.82(6H,s.S02NMe2), 2.9-3.4(8H,m, CH2CH2S02N ja CH2CH2NH2)/ 7.0-7.55(4H,m,aromaattinen).

:· Esimerkki 9 3-/2-(Dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-etaanisulfon-amidi, yhdiste kreatiniinin, rikkihapon ja veden kanssa (1:2:1.5:2)

Valmistusesimerkin 5 tuotteen (0,4 g) liuos etanolipitoisessa dimetyyliamiinissa (33 % w/w, 25 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja paineessa 3 tunnin ajan esipelkistetyllä 10 % palla-diumoksidi/hiilellä (50 % vesitahna, 0,7 g). Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tyhjiössä, jolloin saa-tiin öljyä (0,35 g), joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (B, kolonnin halkaisija 8 cm). Saatu öljy (0,25 g) liuotettiin kuumaan etanoliin (20 ml) ja veteen (2,5 ml) ja käsiteltiin kreatiniinin ja rikkihapon vesiliuoksella (1:1, 2M, 0,4 ml).

Seos jäähdytettiin 5°C:een, jolloin otsikkoyhdiste saostui kiinteänä aineena (0,22 g), sp. 193-197°C.

Analyysi, saatu : C,38.2;H,5.6;N,17.0.

fi 37 80260 C.,Η,,Ν,Ο-S.2C.H_N_0.1. 5H-SO.. 2H„0 152332 473 24 2 laskettu C,38.45;H,6.05;N,17.5 %.

NMR vastasi esimerkin 10 spektriä.

Esimerkki 10 3-/2-(Dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-1H-indoli-5-etaanisulfon-amidi-hydrokloridi

Menetelmä (I) 10 % palladiumoksidi/hiilen (14 g, 50% tahna veden kanssa) suspensio etanolissa (100 ml) esihydrattiin 20 minuutin ajan. Tähän lisättiin valmistusesimerkin 5 tuote (8 g) etanolipitoisessa di-metyyliamiinissa (33 % w/v, 400 ml) ja saatua suspensiota sekoitettiin 18 tuntia 20°C:ssa vetykaasun alla. Suspensio suoritettiin hyflo-suodatusaineen läpi ja haihdutettiin öljyksi (8,4 g). Tämä puhdistettiin flash-kromatografisesti (kolonnin halkaisija 8 cm), jolloin saatiin tryptamiini öljynä (6,0 g), öljy uutettiin dietyylieetterilla (2 1) ja etyyliasetaatilla (200 ml). Saatu jäännös (0,5 g) heitettiin pois. Orgaaniset uutteet yhdistettiin haihdutettiin tyhjiössä ja liuotettiin analar- laatuiseen etyyliasetaattiin (300 ml). Lisättiin tipottain ja samalla nopeasti sekoittaen eetteripitoista kloorivetyä. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä (100 ml) ja kuivattiin :' 16 tuntia 60°C:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (5,5 g) sp.

137-139°C.

Analyysi, saatu : C,51.8 fH,6.7;N,11.9.

C15H23N3°2S-HC1' ·_ laskettu C , 52.1 ;H, 7.0 ;N, 1 2 .1 5 .

NMR. (CD3SOCD3)2,65(3H,d,MeNHS02),2.84(6H,s,NMe2), 3.0- 3.45(8H,m,CH2CH2NMe2 ja NHS02CH2CH2), 7.0- 7.6(5H,m,aromaattinen + NHS02) .

Menetelmä (II) (i) 5-/2-/(Metyyliamino)sulfonyyli/etyyli/-1H-indoli-3-etikka- happo

Valmistusesimerkin 5 tuotteen (0,3 g) liuosta etanolissa (15 ml) ja vedessä (15 ml), joka sisälsi kaiiumhydroksidia (1,5 g) kuu- 38 8 0 2 6 0 mennettiin refluksoiden 18 tuntia, minkä jälkeen jäähdytettiin ja etanoli haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös jaettiin suolahapon (2N, 50 ml) ja etyyliasetaatin (250 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös puhdistettiin 'flash 1-kromatografisesti (M, kolonnin halkaisija 3 cm), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä. Tämä kiteytyi seisotettaessa (0,1 cj) sp. 123-125°C.

(i i) 3-(2-Hydroksietyyli)-N-metyyli-1H-indoli-5-etaanisulfon- amidi

Vaiheen (i) tuotteen (1,0 g) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanis-sa (THF, 50 ml), joka sisälsi litiumalumiinihydridiä (1,0 g), kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia typen alla. Saatu seos jäähdytettiin ja ylimääräinen pelkistin hajoitettiin lisäämällä ylimäärä 10 % vesipitoista tetrahydrofuraania. Saatu seos jaettiin natriumkarbonaatin (2N, 50 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 50 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na^O^) ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy puhdistettiin 'flash'-kromatografisesti ‘ (N, kolonnin halkaisija 4 cm), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (0,35 g).

TLC (N) Rf 0.4 (CelV).

(iii) 3-/2-(Dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-1H-indoli-5-etaani-sulfonamidi-hydrokloridi

Trifenyylifosfiini (0,44 g) liuos tetrahydrofuraanissa (THF, 3 ml) lisättiin yhtenä eränä N-bromisukkinimidin (NBS, 0,3 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (5 ml), jolloin saatiin sakkaa. Lisättiin vaiheen (ii) tuotteen (0,39 g) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin dimetyyliamiinia (33 % w/v etanolissa, 20 ml) liuos ja saatua - liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää. Tämän jälkeen haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös jaettiin suolahapon (2N, 25 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 25 ml) kesken. Vesikerros tehtiin emäksiseksi (Na2CO.j) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy puhdistettiin 'flash'-kromatografisesti (A, kolonnin halkaisija 4 cm), jolloin saatiin puhdasta vapaata emästä öljynä (0,08 g). Tämä öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin

II

39 8 0 2 6 0 (5 ml) , tehtiin happameksi eetteripitoisella kloorivedyllä ja laimennettiin kuivalla eetterillä. Tällöin otsikkoyhdiste saostui hygroskooppisena kiinteänä aineena, joka NMR:n ja TLC:n (A, Rf 0.4) perusteella oli identtinen menetelmä (i) tuotteen kanssa.

Menetelmä (III) (i) 4-/2-/4-(Dimetyyliamino)butyylideeni/hydratsino/-N-metyyli-bentseenietaanisulfonamidi 4,4-Dimetoksi-N,N-dimetyylibutaaniamiinia (0,87 g) lisättiin vai-mistusesimerkin 3 tuotteen (2,0 g ;puhtaus n. 65%) liuokseen vedessä (40 ml). Lisättiin 2N suolahappoa (2,2 ml) ja seosta (pH noin 1,5) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia typen alla. Asetaalia (165 mg) lisättiin uudelleen ja sekoittamista jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seos tehtiin emäksiseksi 8 % vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (20 ml) ja uutettiin kloroformilla (3 x 70 ml). Vesikerros kyllästettiin natriumklo-- ridilla ja uutettiin jälleen kloroformilla (3 x 120 ml). Yhdis tetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi (2,25 g). Näyte (113 mg) öljystä puhdistettiin flash-kromatografisesti (U, kolonnin halkaisija 2 cm) jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (71 mg).

TLC (U) Rf 0.4 (IPA).

(ii) 3-/2-(Dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-1H-indoli-5-etaani-sulfonamidi-hydrokloridi

Vaiheen (i) tuotetta (2,1 g) ja polyfosfaattiesteriä (10,5 g) kloroformissa (40 ml) kuumennettiin refluksoiden ja samalla sekoittaen typen alla 8 minuutin ajan. Seos kaadettiin jäiden päälle, sekoitettiin 1,75 tuntia, tehtiin emäksiseksi 2N natriumkarbonaatilla (100 ml) ja uutettiin kloroformilla (3 x 250 ml).

. . Orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi - (1,96 g). Puhdistamalla osittain flash-kromatograafisesti (O, : kolonnin halkaisija 3 cm) saatiin öljyä (0,726 g). Puhdistamalla edelleen short path-kromatografiän avulla saatiin puhdasta vapaata emästä öljynä (0,56 g), öljy lämmitettiin analar-laatui-sen etyyliasetaatin (30 ml) kanssa ja osa (12 ml) liuoksesta *0 80260 suodatettiin ja tehtiin happameksi eetteripitoisella kloorivedyllä (pH arvoon 2). Saatu sakka pestiin dekantoimalla kuivan eetterin kanssa ja kuivattiin tyhjiössä (60°C, 17h), jolloin otsikkoyhdiste saatiin hygroskooppisena kiinteänä aineena (129 mg). NMR:n ja TLC:n (O, Rf 0.25) perusteella tämä oli identtinen menetelmä (I) tuotteen kanssa.

Menetelmä (IV) (i) NyN-Dimetyyli-5-/2-/(metyyliamino)sulfonyyli/etyyli/-1H-indoli-3-asetamidi N,N'-karbonyyli-di-imidatsolin (0,57 g) ja menetelmän (II) vaiheen (i) tuotteen (0,9 g) seosta juuri tislatussa tetrahydrofu-raanissa (25 ml) sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa.

Sen jälkeen seos jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin dimetyylia-miinia (2 ml). Sekoitettiin 2 tuntia (0°C:ssa), minkä jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös kromatografoitiin (P), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (0,53 g).

TLC (P) Rf 0.25 (CelV).

(ii) 3-/2-(Dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-1H-indoli-5-etaani-sulfonamidi-hydrokloridi

Vaiheen (i) tuotteen (0,15 g) liuos juuri tislatussa tetrahydro-furaanissa (5 ml) lisättiin litiumalumiinihydridin (87 mg) kylmää (0°C) suspensioon juuri tislatussa tetrahydrdofuraanissa (10 ml) typen alla ja seosta refluksoitiin 2 tuntia. Jäähdytetty seos lisättiin kaliumkarbonaatin kyllästettyyn liuokseen (15 ml) ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin etanolilla (20 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutettiin alipaineessa. Saatu öljy liuotettiin alkoholiin (1 ml) ja lisättiin eette-ripitoista kloorivetyliuosta (3 ml). Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös hierrettiin etyyliasetaatti-sykloheksaanin (1:1) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,1 g), sulamispiste 132-134°C. TLC:n (B, Fr 0,1) ja NMR:n perusteella tämä oli identtinen menetelmä (I) tuotteen kanssa.

Menetelmä (V)

II

4i 80260 (i) (E)-2-(1H-indoli-5-yyli)-N-metyylieteenisulfonamidi 5-bromi-indolin (6,6 g), N-metyylieteenisulfonamidin (5,1 g), palladium (II) asetaatin (75 mg), tri-o-tolyylifosfiinin (0,2 g), trietyyliamiinin (12 ml) ja asetonitriilin (5 ml) seosta kuumennettiin 100°C:ssa 3 tuntia autoklaavissa. Reaktioseos jäähdytettiin ja jaettiin suolahapon (1N, 300 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 150 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy puhdistettiin 'flash'-kroma-tograafisesti (Q, kolonnin halkaisija 7 cm), jolloin saatiin ot-sikkoyhdiste kiinteänä aineena (2,3 g) sp. 164-166°C.

TLC (Q) Rf 0.25 (CelV).

(ii) N-Metyyli-1H-indoli-5-etaanisulfonamidi

Vaiheen (i) tuotteen (2,3 g) liuos etyyliasetaatin (30 ml) ja metanolin (15 ml) seoksessa hydrattiin huoneen lämpötilassa ja paineessa 10 % palladiumoksidi/hiilellä (50 % vesitahna, 0,2 g) 4 tunnin ajan, kunnes vedyn kulutus lakkasi (240 ml). Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy kiteytettiin etyyliasetaatista,jolloin saatiin otsikko-yhdiste kiinteänä aineena (1,8 g) sp. 122-124°C.

TLC (R) Rf 0.4(CelV).

(iii) N,N-Dimetyyli-5-/2-/(metyyliamino)sulfonyyli/etyyli/-a- ' okso-1H-indoli-3-asetamidi

Oksalyylikloridia (0,3 ml) lisättiin tipottain typen alla vaiheen (ii) tuotteen (0,7 g) sekoitettuun liuokseen tetrahydrofu-raanissa (30 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpöti-:\ lassa. Sen jälkeen liuoksen läpi kuplitettiin 10 minuutin ajan dimetyyliamiinikaasua. Saatu suspensio jaettiin suolahapon (2N, - - 50 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 50 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy puhdistettiin ' f lash'-kromatograf isesti (S, kolonnin halkaisija 4 cm). Saatu öljy kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (0.4 g) sp. 151-1530C.

(i v) 3-/2-(Dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-1H-indoli-5-etaani- sulfonamidi-hydrokloridi-hemihydraatti 42 8 0 2 6 0

Vaiheen (iii) tuotteen (0,3 g) liuosta tetrahydrofuraanissa (30 ml), joka sisälsi litiumalumiinihydridiä (0,3 g), kuumennettiin 3 tuntia refluksoiden, jäähdytettiin ja ylimääräinen pelkistin hajoitettiin lisäämällä 10 % vesipitoista tetrahydrofuraania. Saatu seos jaettiin natriumkarbonaatin (2N, 100 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 50 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy puhdistettiin 'flash'-kromatografisesti (A, kolonnin halkaisija 4 cm). Saatu öljy (0,15 g) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (5 ml), tehtiin happameksi eetteripitoisella kloorivedyllä ja suola saostettiin lisäämällä ylimäärä kuivaa eetteriä. Suola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä. Otsikkoyhdiste saatiin kiinteänä aineena (0,12 g) sp. 86-92°C (pehmenee 62°C:ssa). Tuote oli NMR:n ja TLC:n (A, Rf 0.4) perusteella identtinen menetelmä (I) tuotteen kanssa.

Menetelmä (IV) esimerkin 1 tuotteen (vapaa emäs, 0,4 g) liuos n-propanolissa (16 ml), joka oli jäähdytetty jäähauteella, käsiteltiin vesipitoisella formaldehydillä (noin 40 % liuos, 0,64 ml) ja saatua suspensiota sekoitettiin 0,75 tuntia typpikaasun alla. Lisättiin natriumboorihydridiä (0,54 g) ja saatua seosta sekoi-‘ tettiin jäähauteella 2 tuntia. Suspensio käsiteltiin 2N suolaha- * polla (noin 6 ml) ja sekoitettiin 10 minuuttia. Saatu seos haih dutettiin pieneen tilavuuteen (lämpötila pidettiin alle 50°C:een) tehtiin emäksiseksi 8 %:lla vesipitoisella natriumbikarbonaatti-liuoksella (20 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 15 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Saatu *: öljy (0,35 g) kromatografoitiin (B), jolloin saatiin tryptamiini *- öljynä (0,148 g). Osa öljystä (0,140 g) absoluuttisessa etanolis- : sa (2 ml) käsiteltiin ylimäärällä eetteripitoista suolahappoa (4 ml) ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt puolikiinteä aine hierrettiin vedettömän eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (0,1 g) sp. 130-136°C (pehmenee 128°C) . Tuote oli NMR:n ja TLC:n (A, Rf 0.3) perusteella identtinen menetelmä (I) tuotteen kanssa.

Menetelmä (VII)

Esimerkin 12 tuotteen (146 mg) liuokseen vedettömässä tetrahydro- 43 80260 furaanissa (15 ml) lisättiin ympäristön lämpötilassa tetrabu-tyyliammoniumfluoridia (0,99 ml, 1,0M liuos tetrahydrofuraanis-sa). Sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 40 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin propyleeniokdidia (100 mikrolitraa) ja tämän jälkeen metyylijodidia (1 ml, 0,25M liuos tetrahydrofuraanissa) ja seos pidettiin ympäristön lämpötilassa 40 minuuttia, minkä jälkeen reaktio sammutettiin vesipitoisella natriumtiosulfaatti-liuoksella (20 ml, 10 % liuos) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 15 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja väkevöi-tiin tyhjiössä. Reaktioseosksen TLC-tutkimus (D) osoitti mukana olevan otsikkoyhdistettä (Rf 0,50), joka oli identtinen menetelmällä (I) valmistetun näytteen kanssa.

Esimerkki 11 3-/2-(Dimetyyliamino)etyyli/-N-Metyyli-1H-indoli-5-etaanisulfon- amidi-oksalaatti

Esimerkin 10 tuotteen (vapaa emäs, 0,13 g) kuuma liuos käsiteltiin oksaanihapolla (40mg) etanolissa (2 ml), jolloin oksalaatti-suola saostui heti. Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen kuumasta metanolista (10 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (80 mg) sp.

: 198-199°C.

Analyysi, saatu: C,50.9;H,6.2;N,10.4.

C15H23N3°2S-C2H2°4' laskettu C,51.1;H,6.3;N,10.5 %.

TLC (L) Rf 0.2 (IPA, Ce).

Esimerkki 12 3-/2-(Dimetyyliamino)etyyli/-1H-indoli-5-etaanisulfonamidioksa-laatti

Esimerkin 18 vaiheen (V) tuotteen (70 mg) seosta nestemäisessä ammoniakissa (15 ml) kuumennettiin 3 tuntia autoklaavissa 110°C: ssa ja sen jälkeen vielä 2 tuntia 175°C:ssa. Ympäristön lämpötilaan jäähdytettäessä annettiin ammoniakin haihtua ja autoklaavi panostettiin uudelleen pyridiinillä (2 ml) ja nestemäisellä ammoniakilla (15 ml). Autoklavoitiin 14 tuntia 155°C:ssa, minkä 44 80260 jälkeen jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja ammoniakin annettiin haihtua. Seos väkevöitiin tyhjiössä ja saatu kumimainen aine puhdistettiin flash-kromatografisesti, jolloin saatiin tuote lasimaisena aineena (15,3 mg). Tämä otettiin etanoliin (0,25 ml), suodatettiin ja lisättiin oksaalihapon (4,6 mg) liuokseen etanolissa (0,5 ml). Väkevöitäessä tyhjiössä saostui kiinteätä ainetta, joka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjiössä yön yli, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, (5 mg).

TLC (A) Rf 0.^3 (IPA, KMn04).

NMR δ (CD3SOCD3)2.83(6H,s,NMe2), 3.0-3.4(8H,m,CH2CH2-NMe2 ja CH2CH2S02) , 6.92 (2H, br, SC>2NH2) , 7.0-7.6 (4H,m,aromaat-tinen.

Esimerkki 13 3-/2-Dimetyyliamino)etyyli/-1H-indoli-5-etaanisulfonamidi (i) (E)-2-/3-(Syanometyyli)-1H-indoli-5-yylieteenisulfonamidi Eteenisulfonamidin (428 mg, 5-bromi-3-(syanometyyli)-1H-indolin • (940 mg), palladium (II) asetaatin (21 mg), tri-o-tolyylifosfii-nin (67 mg) ja kuivan trietyyliamiinin (1,1 ml) liuosta kuivassa .. asetonitriilissä (15 ml) kuumennettiin 48 tuntia autoklaavissa *· 130°C:ssa. Ympäristön lämpötilan jäähdyttyä seos kaadettiin ve- teen (30 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Yhdis-·. tetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin tyh jiössä. Flash-kromatografisesti (B) saatiin jäännöksestä jauhetta. Kiteyttämällä uudelleen (heksaani-diklooriraetaani) saatiin otsikkoyhdiste jauheena (550 mg) sp. 176-178°C. 1 (ii) 3- (Syanometyyli) -1H-indoli-5-ietaanisulfonamidi

Vaiheen (i) tuotteen (443,6 mg) liuos absoluuttisessa etanolissa (50ml) hydrattiin 18 tunnin aikana huoneen lämpötilassa ja paineessa esipelkistetyllä 10 % palladiumoksidi/hiilellä (1,30 g , 50 % vesipitoinen tahna absoluuttisessa etanolissa, 30 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla hiekka-seliittikerroksen läpi, joka sen jälkeen pestiin hyvin etanolilla (200 ml). Yhdistetyt suodokset väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä (B). Saatu viskoosinen öljy jähmettyi hierrettäessä dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikko- 45 80260 yhdiste amorfisena jauheena. (260 mg) sp.109-111°C.

(iii) 3-/2-(Dimetyyliamino)etyyli/-TH-indoli-5-etaanisulfon-amidi

Vaiheen (ii) tuotteen (4,9 mg) liuos etanolipitoisessa dimetyy-liamiinissa (33 %, 5 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja paineessa 14 tunnin ajan esipelkistetyllä 10 % palladiumoksidi/hii-lellä (10 mg, 50 % vesitahna, esipelkistetty absoluuttisessa etanolissa, 5 ml). Seos suodatettiin hiekka-seliittikerroksen läpi, joka sen jälkeen pestiin etanolilla (3 x 10ml) ja yhdistetyt suodokset väkevöitiin tyhjiössä. Flash-kromatografoimalla (A) jäännös saatiin otsikkoyhdiste (3,7 mg), joka TLC:n (A, Rf 0,22) ja NMR:n perusteella oli identtinen esimerkin 12 tuotteen kanssa.

Esimerkki 14 3-/2-(Etyylimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-1H-indoli-5-etaani-sulfonamidi-hydrokloridi (i) N-Etyylimetyyli-5-/2-(metyyliamino)sulfonyyli/etyyli/-1H-indoli-3-asetamidi

Esimerkin 10 (II) vaiheen (i) tuotteen (0,7 g) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (50ml), joka sisälsi karbonyylidi-imidatsolia (0,5 g), sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Lisättiin N-metyylietyyliamiinia (2 ml) ja liuosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos jaettiin 2N suolahapon (50 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 50 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet pestiin 2N natriumkarbonaatilla (50 ml) kuivattiin (NajSO^) ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin öljyä, öljy puhdistettiin 1flasc1-kromatografisesti eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (0,2 g).

TLC, etyyliasetaatti (CelV) Rf 0.2.

(ii) 3-/2-(Etyylimetyyliamlno)etyyli/-N-metyyll-1H-indoli-5-etaanlsulfonamidirhydrokloridi

Vaiheen (i) tuotteen (0,2 g) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (50ml), joka sisälsi litiumalumiinihydridiä (0,2 g), kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia, jäähdytettiin ja ylimääräinen pelkistin hajotettiin lisäämällä 10 %:sta vesipitoista tetrahyd- 46 80260 rofuraania. Saatu seos jaettiin 2N natriumkarbonaatin (50 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 50ml) kesken. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy liuotettiin etanoliin (5 ml), tehtiin happameksi eetteripitoisella kloorivedyllä ja suola saostettiin lisäämällä ylimäärä kuivaa eetteriä (300 ml). Suola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste hygroskooppisena kiinteänä aineena (0,08 g) sp. 95-99°C.

Analyysi, saatu : C,53.0;H,7.6;N,11.4.

C16H25N3°2S,HC1, laskettu : C , 53.4;H,7.3;N,11.7 %.

NMR δ (CD3SOCD3)1.28(3H,t,CH2CH3) ,2.65(3H,d, S02NHCH3), 2.81(3H,s, CH^NCH3), 3.0-3.5 (m,CH2CH“S02 ja CH2CH2NMe ja NCH2CH3) , 7.0-7.6(5H,m, aromaattiset +S02NH).

Esimerkki 15 N-Metyyli-3-/2-(2-propenyyliamino)etyyli/-1H-indoli-5-etaanisul-fonamidi-oksalaatti (i) 5-/2- (Metyyliamino) sulfonyyli£tyylj/-N- (2-propenyyli) -1H-in-doli-3-asetamidi

Esimerkin 10 (II) vaiheen (i) tuotteen (0,7 g) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (50 ml), joka sisälsi karbonyvlidi-imidatsolia (0,5 g), sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Lisättiin allyyliamiinia (2 ml) ja liuosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos jaettiin 2N suolahapon (50 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 50 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy puhdistettiin 'flash'-kromatografisesti eluoimalla etyyliasetaatilla. Näin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (0,25 g), joka kiteytyi seisotettaessa. Sulamispiste 123-125°C.

(ii) N-Metyyli-3-/2-(2-propenyyliamino)etyyli/-1H-indoli-5-etaa-ni-sulfonamidioksalaätti

Vaiheen (i) tuotteen (0,2 g) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), joka sisälsi litiumalumiinihydridiä (0,4 g), kuumen 47 80260 nettiin 24 tuntia refluksoiden, jäähdytettiin ja ylimääräinen pelkistin hajotettiin lisäämällä 10 % vesipitoista tetrahydro-furaania. Saatu seos jaettiin 5N suolahapon (50 ml) ja etyyliasetaatin (30 ml) kesken. Vesikerros tehtiin emäksiseksi (Na^O^) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy (82 mg) liuotettiin etanoliin (5 ml), tehtiin happameksi oksaalihapon (25 mg) liuoksella metanolissa (2 ml) ja liuos haihdutettiin tyhjiössä. Hierrettäessä kuivan eetterin kanssa saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena. (80 mg) sp. 105-108°C.

Analyysi, saatu : C,49.7;H,6.2;N,9.6.

C16H23°2S'C2H2°4 *1 *5H2°' laskettu : C,49.3;H,6.4;N,9.6 %.

NMR (vapaa emäs) δ (CD3SOCD3) 2.65 (3H, s ,SC>2NHMe) , 3.0-3.4 (10H ,m, CH2CH2S02 ja CH2CH2N ja NCH2CH=), 5.17(2H, m,-CH=CH2) , 5.88 (lH,m,-CH=CH2) , 7.0-7.5 (4H, m, aromaattinen) .

Esimerkki 16 N-Metyyli-3-/2-/(fenyylimetyylideeni)amino/etyyli/-1 H-indoli-5-etaanisulfonamidi

Esimerkin 1 tuotteen vapaan emäksen (1,0 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (10 ml), joka sisälsi juuri tislattua bentsaldehydiä (0,04 g) ja 3A molekyyliseulaa (0,5 g), sekoitettiin typen alla 2 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Suspensio suoritettiin hyflo-suodatusapuaineen läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa kumimaiseksi aineeksi (0,036 g). Hierrettäessä vedettömän eetterin kanssa saatiin otsikkoyhdiste jauheena (0,01 g) sp. 146-148°C.

NMR 6 (CD3SOCD3/CDC13)2.72(3H,d,S02NHMe) 3.08-3.32 (6H,m,CH2CH2- so 2 ja CH2CH2N=) , 6.3(1H, lev.q,S02NH)7.38-7.7 ( 6H,m, N=CH-Ph ja insoli-4) 8.18(1H,s,N=CH).

Esimerkki 17 3-/2-(Dimetyyliamino)etyyli/-N-(2-propenyyli)-1H-indoli-5-etaa-ni-sulfonamidi 48 80260

Esimerkin 18 vaiheen (v) tuotteen (30 mg) ja allyyliamiinin (2 ml) liuosta kuivassa pyridiinissä kuumennettiin 36 tuntia 100°C:ssa "reactivialpullossa. Jäähdytetty reaktioseos väke-vöitiin tyhjiössä ja puhdistettiin 1 flash'-kromatograafisesti (A), jolloin saatiin otsikkoyhdiste viskoosisena öljynä (3,4 mg). TLC (A) Rf 0,36 (IPA).

NMR 6 (CD3SOCD3)2.26(6H,s,NMe2) 3.68(2H, lev. CH2CH=CH2) 5.17(1H,dd,CH=CH2,E-protoni,5,32 (1H,dd7cH=CH2, z-protoni) 5.97Th ,ddt,CH=CH2) ,7.4(2H,lev.SO^NH ja indoli-4) .

Esimerkki 18 3- /2-(Dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-1H-indoli-5-etaanisulfon-amidi (i) Fenyyli 4-nitrobentseenietaanisulfonaatti 4- nitrobentseenietaanisulfonyylikloridin (14,4 g) liuokseen bent-seenissä (200 ml) ja tetrahydrofuraanissa (THF) (5 ml) lisättiin fenolia (5,5 g) ja trietyyliamiinia (8,5 ml) tetrahydrofuraanissa (20ml) jäissä jäähdyttäen. Saatua suspensiota sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Saatu seos pestiin laimealla suolahapolla (2x 20 ml), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin. Saatu öljy jähmettyi seisotettaessa. Kiinteä aine pestiin eetterillä (400 ml) ja kuivattiin ilmassa tunnin ajan, jolloin saatiin fe-nyylisulfonaatti (11,45 g). Näyte (400 mg) kiteytettiin uudelleen etanolista (20 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (250 mg) sp. 90-91°C.

(ii) Fenyyli 4-aminobentseenietaanisulfonaatti-hydrokloridi Esipelkistettyyn 10 % palladiumoksidiin (2 g; 50 % tahnana veden kanssa) etanolissa (50 ml) lisättiin vaiheen (i) tuotteen (11 g) suspensio etanolissa (100 ml) ja etyyliasetaatissa (200 ml) ja hydrattiin kahden tunnin ajan ilmakehän paineessa ja lämpötilassa. Vedyn kulutus oli 1,9 litraa. Katalyytti erotettiin suodattamalla (hyflo), pestiin etanolilla (250 ml) ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin kloroformiin (200 ml). Liuokseen lisättiin etanolipitoista kloorivetyä (pH-arvoon 1,

II

49 80260 jolloin otsikkoyhdiste saostui kiinteänä aineena (3,1 g).

TLC metyleenikloridi Rf 0.25 (CelV).

(iii) Fenyyli 4-hydratsinobentseenietaanisulfonaatti hydroklo-ridi

Vaiheen (ii) tuotteen (1 g) suspensioon väkevässä suolahapossa (10 ml) ja vedessä (10 ml) lisättiin -5°C:ssa (jää-suola-haude) natriumnitriittiä 0,46 g) vedessä (2 ml). Lisättiin vielä vettä (20 ml) ja saatu suspensio suodatettiin. Suodos lisättiin -5°C: ssa stannokloridin (6,6 g) liuokseen väkevässä suolahapossa (10 ml). Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatukiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä (50 ml) ja kuivattiin ilmassa 30 minuutin ajan, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,51 g), joka sisälsi epäpuhtautena epäorgaanista ainetta. Tämä käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.

TLC (A) Rf 0.75.

(iv) Fenyyli 4-/2-/4-(dimetyyliamino)butyylideeni/hydratsino/ bentseenietaanisulfonaatti

Vaiheen (iii) tuotteen (0,5 g) ja 4,4-dimetoksi-N,N-dimetyylibu-taaniamiinin (0,5 g) suspensiota veden (10 ml) ja laimean suolahapon (2N; 5 ml; pH 1) seoksessa sekoitettiin 2 tunti huoneen lämpötilassa. Saatu liuos kyllästettiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 20 ml). Uute kuivattiin ja haihdutettiin. Otsikkoyhdiste saatiin öljynä (0,33 g),joka käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.

TLC (A) Rf 0.5 (CelV, IPA).

(v) Fenyyli 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-1H-indoli-5-etaani-sulfonaatti

Vaiheen (iv) tuotetta (0,33 g) polyfosfaattiesterissä (3,3 g) ja kloroformissa (8 ml) kuumennettiin 10 minuutti refluksoiden, kaadettiin jäiden päälle (20 g) ja neutraloitiin kiinteällä kalium-karbonaatilla. Vesikerros uutettiin kloroformilla (4 x 15 ml), uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella (2 x 10 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin (B), jolloin saatiin hieman epäpuhdasta tuotetta öljynä (0,1 g). Pieni näyte so 80260 (15 mg) puhdistettiin uudelleen preparatiivisen levekromato-grafian avulla (L, 20 x 20 cm; 2 mm), jolloin saadaan puhdasta otsikkoyhdistettä öljynä (7 mg).

TLC (A) Rf 0,5 (CelV, IPA).

(vi) 3-[2-(Dimetyyliamino)etyyli 1-N-metyyli-lH-indoli-5-etaanisulfonamidi

Vaiheen (v) tuotetta (70 mg) metyyliamiiniin kyllästetyssä liuoksessa pyridiinissä (4 ml) kuumennettiin 1,5 tuntia 100°C:ssa "reactivial',-pullossa. Seos väkevöitiin ja jäännös-öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti (B), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (7 mg). NMR:n ja TLC:n (B, Rf 0,3) perusteella tämä oli identtinen esimerkin 10 (Menetelmä (I)) tuotteen kanssa.

Claims (2)

1. 5i 80260 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-aminosulfo- nyylialkyyli-indoleja, joiden yleiskaava (I) on RiRoNSOoA AlkNR^R* xxr H jossa Rl on vetyatomi tai Ci_g alkyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai Ci_3 alkyyli-, C^s alkenyyli-f fenyyli- tai fen(Ci-4)alkyyliryhmä; R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai Ci_3 alkyyli- tai 2-propenyyliryhmä tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä benstylideeniryhmän; Alk on alkyleeniketju, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, jotka voivat olla substituoimattomia tai substituoituja enintään kahdella Ci_3 alkyyliryhmällä; ja A on alkyleeniketju, jossa on 2 hiiliatomia, jotka voivat olla substituoimattomia tai substituoituja enintään kahdella Ci_3 alkyyliryhmällä, tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia, tunnettu siitä, että menetelmässä (A) syklisoidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste r1r2nso2a XX NHN=CHCH2AlkQ jossa Q on ryhmä NR3R4 tai sen suojattu johdos tai poistuva ryhmä ja Rl, R2, R3, R4, A ja Alk tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I); tai 52 8 0 2 6 0 (B) yleiskaavan (V) mukainen yhdiste RtR.NSO^A AlkY XXf - H jossa Y on helposti korvattavissa oleva ryhmä ja , R2, A ja tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I) , tai sen suojattu johdos saatetaan reagoimaan kaavan R^R^NH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I); tai (C) pelkistetään yleiskaavan (VI) mukainen yhdiste R1R2NS02ä1 W Ό^ί ™ H jossa W on ryhmä, joka voidaan pelkistää ryhmäksi AlkNR^R^ tai niin, että muodostuu AlkNR^R^ ryhmän suojattu johdos, A^ on ryhmä A tai ryhmä, joka voidaan pelkistää ryhmäksi A ja R^, R2/ R^, R^,Alk ja A tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I), tai sen suola tai suojattu johdos; tai (D) yleiskaavan (IX) mukainen yhdiste XSO-A AlkNR-R, rrr N / H jossa 53 80260 X on poistuva ryhmä ja R^ , R4 , A ja Alk tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I) saatetaan reagoimaan yleiskaavan (X) mukaisen amiinin kanssa (X) jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I); tai (E) muunnetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola tai suojattu johdos toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi tai suojatuksi johdokseksi; tai (F) yleiskaavan (I) mukainen suojattu johdos saatetaan reagoimaan niin, että yksi tai useampi suojaryhmä poistuu; ja tarvittaessa/ haluttaessa kohdistetaan näin saatuun yhdisteeseen yksi tai useampi lisäreaktio,joissa (G) (i) poistetaan mahdollinen suojaryhmä tai ryhmät; ja/tai (ii) muunnetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola fysiologisesti sopivaksi suolakseen tai sol-vaatikseen. ,λ 80260 54 P^tentkrav
2. 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 5-aminosulfonylalkylindo.ler med den allmänna forme.ln (I) R, R-NSO-A AlkNR^R - Ocr H där R^ är en väteatom e.ller en C1_6a.lkylgrupp; r2 är en väteatom eller en C^_2alky.l-, C^galkenyl-, fenyl- eller fen(C1-4) alkylgrupp; R^ och R4, som kan vara likadana eller olika, är envar en väteatom eller en C^_2alkyl- eller 2-propenylgrupp eller R^ och R4 tillsammans bildar en bensylidengrupp; Alk är en a.lkylenkedja med 2 eller 3 kolatomer, som kan vara o-substituerad eller substituerad med högst tvä C^^alkylgrup-per; och A Sr en a.lkylenkedja med 2 kolatomer, som kan vara ösiibstitueräd eller substituerad med högst tvä C^^alkylgrupper; eller dess fysiologiskt godtagbara sait e.ller soivat, kännetecknat därav, att i förfarandet I (A) cykliseras en förening med den allmänna forme.ln (II) RlWY^| NHN=CHCH2AlkQ där Q är en grupp NR^R4 eller dess skyddade derivat eller en avgäende ··[ grupp och : Rl' R2' R3, R4, A oc^ AI k avser samma som i den allmänna forme.ln (I) ; eller 11 55 8 0 2 6 0 (B) en förening raed den allmänna forme In (V) R, R-NSO~A Λ AlkY Ocr H där Y är en lätt ersättbar grupp och R^, R2> A och Alk avser Saima som i den allmänna formeln (I), eller dess skyddade derivat omsättes med en förening med formeln R^R^NH, där och R4 avser seutuna som i den allmänna formeln (I) ; eller (C) en förening med den allmänna formeln (VI) Κ1Κ2Ν502α1\^% XXX H där W är en grupp, som kan reduceras tili en grupp AlkNR^R^ eller sä, att ett skyddat derivat av AlkNR-R.-gruppen bildas, 1; J 4 A ar en grupp A eller en grupp, som kan reduceras gruppen A och R^, R2# R^, R^, Alk och A avser samma som i den allmänna for- meln (I) ; eller dess sait eller skyddade derivat; eller (D) en förening med den allmänna formeln (IX) 'Der“ H där ______ -· 1 _ _ 56 80260 X är en avgaende grupp och R^» A och Aik avser samxna som i den al.lmänna forme In (I) omsättes med en amin med den al.lmänna formeln (X) ”H (X) R2^ där och R2 avser samma som i den allmänna formeln (I); eller (E) en förening med den allmänna formeln (I) eller dess salt eller skyddade derivat omvandlas till en annan förening med den allmänna formeln (I) eller dess salt eller skyddade derivat; eller (F) ett skyddat derivat med den allmänna formeln (I) omsättes sä, att en eller flera skyddsgrupper avgär; och vid behov/ om sä önskas, underkastas en sä erhällen förening en eller flera ti.lläggsreaktioner, där (G) (i) en eventue11 skyddsgrupp eller grupper avlägsnas; och/eller (ii) en förening med den allmänna formeln (I) eller dess salt omvandlas till sitt fysiologiskt lämpliga salt i:‘ eller soivat.