CN102690245A - 一种盐酸三氟拉嗪的制备方法 - Google Patents

一种盐酸三氟拉嗪的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102690245A
CN102690245A CN2012101705636A CN201210170563A CN102690245A CN 102690245 A CN102690245 A CN 102690245A CN 2012101705636 A CN2012101705636 A CN 2012101705636A CN 201210170563 A CN201210170563 A CN 201210170563A CN 102690245 A CN102690245 A CN 102690245A
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluoperazine
triphthasine
preparation
toluene
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012101705636A
Other languages
English (en)
Inventor
倪明前
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TAICANG HENGYI MEDICINE CHEMICAL MATERIAL FACTORY
Original Assignee
TAICANG HENGYI MEDICINE CHEMICAL MATERIAL FACTORY
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TAICANG HENGYI MEDICINE CHEMICAL MATERIAL FACTORY filed Critical TAICANG HENGYI MEDICINE CHEMICAL MATERIAL FACTORY
Priority to CN2012101705636A priority Critical patent/CN102690245A/zh
Publication of CN102690245A publication Critical patent/CN102690245A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种盐酸三氟拉嗪的制备方法，其包括（1）缩合反应：使2-三氟甲基吩噻嗪与4-甲基-1-氯丙基哌嗪在有机溶剂中、催化剂作用下，以及pH为9~12、温度为80℃~120℃下发生缩合反应，获得三氟拉嗪粗品；（2）三氟拉嗪粗品的纯化：通过先使三氟拉嗪粗品转化为三氟拉嗪二草酸盐，然后再加碱使三氟拉嗪二草酸盐转化为三氟拉嗪进行所述提纯；（3）使步骤（2）所得的三氟拉嗪与盐酸发生成盐反应生成盐酸三氟拉嗪。本发明提供的盐酸三氟拉嗪的制备方法，工艺路线简单、成本低、收率高，适于工业化生产盐酸三氟拉嗪。

Description

一种盐酸三氟拉嗪的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸三氟拉嗪的制备方法。
背景技术
盐酸三氟拉嗪，化学名称为10–[3–(4–甲基–1–哌嗪基)丙基]-2–(三氟甲基)–吩噻嗪二盐酸盐，结构式如下：
盐酸三氟拉嗪为吩噻嗪类抗精神病药，抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺受体有关，抑制延脑催吐化学感受区的多巴胺受体及直接抑制呕吐中枢，产生强大镇吐作用，镇静作用和抗胆碱作用，适用于各型精神分裂症，紧张型的木僵症状及慢性精神分裂症等。目前还未见关于盐酸三氟拉嗪的中国专利报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题克服现有技术的不足，提供一种工艺路线简单、成本低、收率高，适于工业化生产的盐酸三氟拉嗪的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取的如下技术方案：
一种盐酸三氟拉嗪的制备方法，其包括如下步骤：
（1）、缩合反应：使2-三氟甲基吩噻嗪与4-甲基-1-氯丙基哌嗪在有机溶剂中、催化剂作用下，以及pH为9~12、温度为80℃~120℃下发生缩合反应，获得三氟拉嗪粗品；
（2）、三氟拉嗪粗品的纯化：通过先使三氟拉嗪粗品转化为三氟拉嗪二草酸盐，然后再加碱使三氟拉嗪二草酸盐转化为三氟拉嗪进行所述提纯；
（3）、使步骤（2）所得的三氟拉嗪与盐酸发生成盐反应生成盐酸三氟拉嗪。
根据本发明的一个优选方面：步骤（1）中，所述有机溶剂为甲苯，缩合反应在回流温度下进行。催化剂为四丁基溴化铵。2-三氟甲基吩噻嗪、4-甲基-1-氯丙基哌嗪以及催化剂的投料重量比优选为1：0.95~1.05：0.008~0.1，更优选为1：1：0.01~0.02。根据一个具体方面，步骤（1）的具体实施过程如下：在装有回流冷凝器分水器的反应釜中，抽入甲苯、加入2-三氟甲基吩噻嗪和氢氧化钾、四丁基溴化铵，搅拌升温至回流，开始滴加4-甲基-1-氯丙基哌嗪和甲苯的混合溶液，控制30～40分钟加完，继续回流脱水至少5小时，反应完毕后，冷却至室温，将料转入提取釜中，加水搅拌20~40分钟，静止分层，水层弃去，取甲苯层加盐酸与水的混合液提取，所得酸水层用5wt%~15wt%液碱碱化至pH 11～12，再用甲苯提取，甲苯层水洗涤，抽入蒸馏釜中，减压回收甲苯，即得三氟拉嗪粗品。
根据本发明的进一步实施方案：
步骤（2）中，使三氟拉嗪粗品转化为三氟拉嗪草酸盐的具体实施过程如下：在反应釜中加入水、三氟拉嗪粗品，搅拌下加入5wt%~10wt%草酸水溶液，至pH 2～3恒定，并搅拌30~60分钟，甩滤，水洗，得三氟拉嗪二草酸盐。
步骤（2）中，使三氟拉嗪草酸盐转化为三氟拉嗪的具体实施过程如下：在反应釜中加入水、三氟拉嗪二草酸盐，搅拌下加5wt%~15wt%液碱碱化至pH 11～12，用甲苯提取，甲苯层用水洗涤，减压回收甲苯，得三氟拉嗪。
步骤（3）的具体实施过程如下：在溶解釜中抽入无水乙醇，加入步骤（2）所得三氟拉嗪、活性炭，搅拌升温，升温回流脱色30~60分钟，趁热压滤至成盐釜中，冷却至50～55℃，通入干燥氯化氢气体，调节pH 2～3，冷却结晶至28±1℃，甩滤，无水乙醇洗涤，干燥、粉碎，即得所述盐酸三氟拉嗪。
优选地，所述干燥在干燥机中、真空度-0.080～-0.095MPa以及温度60～70℃下进行。
本发明的制备方法可用合成路线表示如下：
Figure BDA00001697796400021
Figure BDA00001697796400031
由于采取以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的盐酸三氟拉嗪的制备方法，工艺路线简单、成本低、收率高，适于工业化生产盐酸三氟拉嗪。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1三氟拉嗪粗品的制备（缩合反应）
（1）缩合反应的投料参见表1：
表1
  原料名称   投料量（kg）
  2-三氟甲基吩噻嗪   40
  4-甲基-1-氯丙基哌嗪   40
  四丁基溴化铵   0.5
  氢氧化钾   8.4
  甲苯   300+50+300
  饮用水   200+160+200
  盐酸   34
  10%液碱   适量
（2）具体实施过程如下：
在装有回流冷凝器分水器的反应釜中，抽入甲苯300kg、加入2-三氟甲基吩噻嗪40kg和氢氧化钾8.4kg、四丁基溴化铵0.5kg，搅拌升温至110℃回流，开始滴加40kg4-甲基-1-氯丙基哌嗪和50kg甲苯的混合溶液，控制30～40分钟加完，继续回流脱水5小时，反应完毕后,冷却至室温，将料转入提取釜中，加饮用水200kg，搅拌30分钟，静止30分钟，分层，水层弃去，取甲苯层加盐酸34kg和饮用水160kg的混合液提取，所得酸水层用10%液碱碱化至pH 11～12，再用甲苯300kg提取，甲苯层用饮用水200kg洗涤，抽入蒸馏釜中，减压回收甲苯至110℃，得三氟拉嗪粗品51～56kg，该粗品为红棕色粘稠液体，三氟拉嗪含量90.0%~92.0%。
实施例2纯化三氟拉嗪粗品制备三氟拉嗪
（1）纯化步骤的投料参见表2：
表2
Figure BDA00001697796400041
（2）具体实施过程如下：
在反应釜中加入饮用水500kg、三氟拉嗪粗品一批(51～56kg)，搅拌下加5%草酸水溶液，至pH 2～3恒定，并搅拌30分钟，甩滤，水洗，得三氟拉嗪二草酸盐，为白色或类白色粉末，熔点218℃～220℃。
在反应釜中加入饮用水200kg、草酸盐一批，搅拌下加10%液碱碱化至pH 11～12，用甲苯300kg提取一次，甲苯层用饮用水200kg洗涤一次，减压回收甲苯至110℃，得三氟拉嗪47～52kg，为红棕色粘稠液体，含量≥97.0%。
实施例3盐酸三氟拉嗪的制备（成盐反应）
（1）成盐反应的投料参见表3：
表3
  原料名称   投料量(kg)
  三氟拉嗪   47～52
  无水乙醇   300+10
  活性炭   1
  氯化氢气体   适量
（2）具体实施过程如下：
在溶解釜中抽入无水乙醇300kg，加入实施例2所得三氟拉嗪一批（47～52kg）、活性炭1kg，搅拌升温，升温回流(78±1℃)脱色45分钟，趁热压滤至成盐釜中，冷却至50～55℃，通入干燥氯化氢气体，调节pH 2～3，冷却结晶至28±1℃，甩滤，用10kg无水乙醇洗涤，再按如下步骤干燥、粉碎，得盐酸三氟拉嗪成品30～35kg。
干燥：打开双锥回转干燥器料盖，将盐酸三氟拉嗪湿品放入干燥机内，紧固好加料盖；开启干燥机，调整真空度-0.080～-0.095MPa及蒸汽压力0.3MPa，在60～70℃，干燥4小时；干燥结束，冷却30分钟，出料。
粉碎：将盐酸三氟拉嗪分次加入装有40～100目网筛粉碎机进行粉碎，粉碎机出口用专用桶接收，称量，清场。
上述所得盐酸三氟拉嗪成品的质量指标如下：
Figure BDA00001697796400051
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种盐酸三氟拉嗪的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
（1）、缩合反应：使2-三氟甲基吩噻嗪与4-甲基-1-氯丙基哌嗪在有机溶剂中、催化剂作用下，以及pH为9~12、温度为80℃~120℃下发生缩合反应，获得三氟拉嗪粗品；
（2）、三氟拉嗪粗品的纯化：通过先使三氟拉嗪粗品转化为三氟拉嗪二草酸盐，然后再加碱使三氟拉嗪二草酸盐转化为三氟拉嗪进行所述提纯；
（3）、使步骤（2）所得的三氟拉嗪与盐酸发生成盐反应生成所述盐酸三氟拉嗪。
2.根据权利要求1所述的盐酸三氟拉嗪的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述有机溶剂为甲苯，所述缩合反应在回流温度下进行。
3.根据权利要求1所述的盐酸三氟拉嗪的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的催化剂为四丁基溴化铵。
4.根据权利要求3所述的盐酸三氟拉嗪的制备方法，其特征在于：所述2-三氟甲基吩噻嗪、4-甲基-1-氯丙基哌嗪以及催化剂的投料重量比为1：0.95~1.05：0.008~0.1。
5.根据权利要求4所述的盐酸三氟拉嗪的制备方法，其特征在于：所述2-三氟甲基吩噻嗪、4-甲基-1-氯丙基哌嗪以及催化剂的投料重量比为1：1：0.01~0.02。
6.根据权利要求3或4或5所述的盐酸三氟拉嗪的制备方法，其特征在于：步骤（1）的具体实施过程如下：在装有回流冷凝器分水器的反应釜中，抽入甲苯、加入2-三氟甲基吩噻嗪和氢氧化钾、四丁基溴化铵，搅拌升温至回流，开始滴加4-甲基-1-氯丙基哌嗪和甲苯的混合溶液，控制30～40分钟加完，继续回流脱水至少5小时，反应完毕后，冷却至室温，将料转入提取釜中，加水搅拌20~40分钟，静止分层，水层弃去，取甲苯层加盐酸与水的混合液提取，所得酸水层用5wt%~15wt%液碱碱化至pH 11～12，再用甲苯提取，甲苯层水洗涤，抽入蒸馏釜中，减压回收甲苯，即得三氟拉嗪粗品。
7.根据权利要求1所述的盐酸三氟拉嗪的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，使三氟拉嗪粗品转化为三氟拉嗪草酸盐的具体实施过程如下：在反应釜中加入水、三氟拉嗪粗品，搅拌下加入5wt%~10wt%草酸水溶液，至pH 2～3恒定，并搅拌30~60分钟，甩滤，水洗，得三氟拉嗪二草酸盐。
8.根据权利要求1或6所述的盐酸三氟拉嗪的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，使三氟拉嗪草酸盐转化为三氟拉嗪的具体实施过程如下：在反应釜中加入水、三氟拉嗪二草酸盐，搅拌下加5wt%~15wt%液碱碱化至pH 11～12，用甲苯提取，甲苯层用水洗涤，减压回收甲苯，得三氟拉嗪。
9.根据权利要求1所述的盐酸三氟拉嗪的制备方法，其特征在于：步骤（3）的具体实施过程如下：在溶解釜中抽入无水乙醇，加入步骤（2）所得三氟拉嗪、活性炭，搅拌升温，升温回流脱色30~60分钟，趁热压滤至成盐釜中，冷却至50～55℃，通入干燥氯化氢气体，调节pH 2～3，冷却结晶至28±1℃，甩滤，无水乙醇洗涤，干燥、粉碎，即得所述盐酸三氟拉嗪。
10.根据权利要求8所述的的盐酸三氟拉嗪的制备方法，其特征在于：所述干燥在干燥机中、真空度-0.080～-0.095MPa以及温度60～70℃下进行。
CN2012101705636A 2012-05-29 2012-05-29 一种盐酸三氟拉嗪的制备方法 Pending CN102690245A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012101705636A CN102690245A (zh) 2012-05-29 2012-05-29 一种盐酸三氟拉嗪的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012101705636A CN102690245A (zh) 2012-05-29 2012-05-29 一种盐酸三氟拉嗪的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102690245A true CN102690245A (zh) 2012-09-26

Family

ID=46855996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012101705636A Pending CN102690245A (zh) 2012-05-29 2012-05-29 一种盐酸三氟拉嗪的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102690245A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921069A (en) * 1956-04-09 1960-01-12 Smith Kline French Lab Substituted trifluroromethylpheno-thiazine derivatives
US2928767A (en) * 1957-07-17 1960-03-15 Smith Kline French Lab Stabilized phenothiazine preparations
CN1582940A (zh) * 2004-05-21 2005-02-23 南昌弘益科技有限公司 盐酸三氟拉嗪滴丸及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921069A (en) * 1956-04-09 1960-01-12 Smith Kline French Lab Substituted trifluroromethylpheno-thiazine derivatives
US2928767A (en) * 1957-07-17 1960-03-15 Smith Kline French Lab Stabilized phenothiazine preparations
CN1582940A (zh) * 2004-05-21 2005-02-23 南昌弘益科技有限公司 盐酸三氟拉嗪滴丸及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUPPUSWAMY NAGARAJAN，等: "10-Alkyl- and 10-aminoalkyl-2,2"-bis(trifluoromethyl)-3,10"-biphenothiazines", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 17, no. 6, 1 July 1974 (1974-07-01), pages 652 - 653 *
上海第二制药厂 等: "三氟拉嗪缩合工艺改进", 《医药工业》, no. 7, 31 July 1975 (1975-07-31), pages 11 - 12 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106397372A (zh) 一种3-甲胺四氢呋喃的制备方法
CN104610161A (zh) 一种替米沙坦的制备方法
CN101781313A (zh) 喹诺酮类药物的合成方法
CN104761555A (zh) 托法替布中间体的制备方法及利用其制备托法替布或其盐的方法
CN108623456A (zh) 丁苯酞及其药物中间体的制备方法
CN102911164A (zh) 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法
CN102304055B (zh) 制备乙醇胺盐酸盐及联产品乙醇胺的方法
CN106946726A (zh) 一种合成对氨基苯甲酰胺的方法
CN102442972B (zh) 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法
CN104058936B (zh) 一种分离提纯对甲酚的方法
CN109503568A (zh) 一种达沙替尼的制备方法
CN102295611B (zh) 一种神经激肽1受体拮抗剂类药物的合成方法
CN103012288B (zh) 6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法
CN102690245A (zh) 一种盐酸三氟拉嗪的制备方法
CN101239983A (zh) 一种(-)-氢溴酸加兰他敏的手性合成方法
CN105348323A (zh) 一种以三氯乙酰氯为初始原料水相合成毒死蜱的方法
CN107011288B (zh) 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法
CN105330545A (zh) 以氯化锡为催化剂回收三嗪环环合母液渣子中草酸的方法
CN105153169A (zh) 一种盐酸依匹斯汀的合成方法
CN106316956A (zh) 吡唑的工业生产方法
CN107382883A (zh) 利用2‑卤代乙胺化合物制备n‑甲基高哌嗪的工艺方法
CN107973747A (zh) 2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法
CN111747926B (zh) 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
CN104193701A (zh) 一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法
CN105367571B (zh) 一种米氮平的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20120926