JP4589724B2 - アミノアルコールのエナンチオ選択的水素化法 - Google Patents
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Description
R1は、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環式もしくは複素環式の基(非置換であるか、あるいは、R3および/またはR4により、一置換もしくは多置換されている)を表し、
R2は、1〜20個のC原子をもつアルキル、あるいはHを表し、
R3、R4は、それぞれ、互いに独立に、H、1〜20個のC原子をもつアルキルまたはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、またはCOOR2、F、Cl、Br、OH、CN、NO2、N(R2)2またはNHCOR 2 を表し、
nは、1、2または3を表す)
式IIのアミノケトンのエナンチオ選択的水素化を、
R1、R2およびnは前記の意味をもつ)
非ラセミ触媒の存在下で行い、該触媒が遷移金属錯体であり、錯体中の遷移金属がキラルなジホスフィン配位子のA、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ、互いに独立に、H、1〜20個のC原子をもつアルキルもしくはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、または、F、Cl、Br、N(R2)2またはNHCOR 2 を表し、
R9およびR10は、それぞれ、互いに独立に、
R11は、H、1〜20個のC原子をもつアルキルまたはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、または、SO3Na、COOR12、F、Cl、N(R12)2またはNHCOR12を表し、
R12は、1〜20個のC原子をもつアルキルまたはHを表し、
mは、0、1、2または3を表し、
但し、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8は、一緒になって、
−(CH2)4−、−CH=CH−CH=CH−、
またはB
Yは、OH、P(シクロヘキシル)2、P(3,5−ジメチルフェニル)2またはP(C(CH3)3)2を表し、
Zは、HまたはP(フェニル)2を表し、
Qは、PPh2、P(シクロヘキシル)2、P[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]2、P(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)2またはP(C(CH3)3)2を表し、
Phはフェニル、o−、m−またはp−メチルフェニルまたはジメチルフェニルを表す)
と錯形成することを特徴とする方法に関する。
R1は、特に好ましくは、置換されていない。
R1が炭素環式基を表す場合、この基は、好ましくは、例えば、フェニル、o−、m−またはp−トリル、o−、m−またはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−またはp−メトキシフェニル、o−、m−またはp−フルオロフェニルである。
前記複素環基は、さらにR3および/またはR4により置換されていてもよい。
R2は、好ましくは、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル、特にメチルを表す。
R3およびR4は、互いに独立に、H、メチル、特にHを表す。
R5およびR6は、好ましくは、H、アルキル、O−アルキル、ClまたはFを表す。
さらに、R5およびR6が合わせて環系をなす、式Aの化合物が好ましい。
R7およびR8は、好ましくは、Hを表す。
R11は、好ましくは、Hまたはメチル、特にメチルである。
R12は、好ましくは、メチルまたはエチルである。
nは、好ましくは、0または1、特に1である。
mは、好ましくは1である。
Phは、好ましくは、フェニル、4−トリルまたは3,5−ジメチルフェニルを表し、4−トリルが特に好ましい。
Zは、好ましくはHを表す。
Qは、好ましくはP(フェニル)2を表す。
Q=PPh2;Y=P(tert−ブチル)2
Q=P(シクロヘキシル)2;Y=P(シクロヘキシル)2
Q=PPh2;Y=P(3,5−ジメチルフェニル)2
Q=P[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]2;Y=P(シクヘキシル)2
Q=P(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)2;Y=P(3,5−ジメチルフェニル)2
Q=P[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]2;Y=P(3,5−ジメチルフェニル)2
Q=P(シクロヘキシル)2;Y=P(tert−ブチル)2
Q=P(tert−ブチル)2;Y=P(3,5−ジメチルフェニル)2
本発明による方法は、アルコールである、(S)−3−メチルアミノ−1−フェニル−プロパノール、または、(S)−3−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノールの調製に特に適しており、これらは、有利にも、活性成分である、デュロキセチン、フルオキセチン、トモキセチンおよびLY227942にさらに転換され得る。
純粋な鏡像異性体の遷移金属錯体を使用することが好ましい。
Cl、Br、I、PF6、[PF3(C2F5)3]、SbF6、BF4、ClO4、BPh4、テトラ(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)ホウ酸、OOCCH3、OOCCF3、OOCH、OOCCH2CH3、トリフルオロメタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
および
ジエチルエーテルまたは次の不飽和化合物の1つ:
1,5−シクロオクタジエン、シクロオクテン、2,5−ノルボルナジエン、ノルボルネン。
関連する薬剤は、例えば、J.Labelled Compd.Radiopharm.1995,36(3),213に記載されている。
実施例1
51.4mgの[Rh(COD)Cl]2を5mlの溶剤混合物トルエンに溶かし、5mlのトルエンと、当量の1.1の(S)−(−)−2,2’ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルからなる溶液を加えた。
水素化生成物の鏡像異性体過剰率をキラルなHPLC相で求めた。
スチールのオートクレーブで、5.3mgのビス(1,5−シクロオクタジエニル)ジロジウム(I)ジクロリドと、17.2mgの(S)−(−)−2,2’ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルとを、8.23gの3−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノンに加え、50mlのメタノールと50mlのトルエンをこの混合物に加える。反応器を密封した後、反応器に数回窒素で、次に水素でフラッシングを行うことにより、酸素を取り除く。反応器に55barの水素を充填し、50℃に温める。反応の経過をオートクレーブ内の圧力低下によりモニターする。反応は15時間後に完了する。
実施例2により得られたオイル状の残留物を300mlの水に入れ、各回250mlのジクロロメタンで3回抽出し、有機相を棄てる。次に再び、250mlのジクロロメタンを水性相に加え、41.0gの32%水酸化ナトリウム溶液を用いて、pHを14に調節し、相分離させる。有機相が溶剤から取り除かれる。得られたオイルを、55℃で320gのMTBエーテル/トルエンの混合物に溶かし、2.5gの活性炭を加え、混合物を温かいうちに濾過する。実質的に無色の溶液を室温までゆっくり冷やした後、反応溶液に数個の種結晶を入れ、−15℃で16時間冷却する。沈積した結晶を吸引濾別し減圧乾燥して、所望の(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3(2−チエニル)プロパンアミンを、>99%のee値で得る。
18.93g(92mmol)の3−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノンを秤量し、スチールのオートクレーブに入れ、90mlのメタノールを加え、7barの窒素を3回注入した後、減圧にすることによりこの混合物を不活性雰囲気に置く。10.8mg(0.022mmol)のビス(1,5−シクロオクタジエニル)ジロジウム(I)ジクロリドと、32.5mg(0.051mmol)の(S)−BINAPを秤量し、シュレンク管に入れ、アルゴン中で18mlのトルエンに溶かす。この溶液を、窒素を逆方向に流しながらカニューレを用いてオートクレーブに移す。次に、オートクレーブに10barの水素を3回充填し、各回毎に、後で減圧にすることにより、オートクレーブのフラッシングを行う。
495g(2.4mol)の3−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノンを秤量し、スチールのオートクレーブに入れ、2.3Lのメタノールと0.4Lのトルエンとを加え、7barの窒素を3回注入した後、減圧にすることによりこの混合物を不活性雰囲気に置く。297mg(0.60mmol)のビス(1,5−シクロオクタジエニル)ジロジウム(I)ジクロリドと、900mg(1.325mmol)の(S)−TolBINAPを秤量し、シュレンクフラスコに入れ、アルゴン中で80mlのトルエンに溶かす。この溶液を、窒素を逆方向に流しながらカニューレを用いてオートクレーブに移す。次に、オートクレーブに10barの水素を3回充填し、各回毎に、後で減圧にすることにより、オートクレーブのフラッシングを行う。オートクレーブを50℃に加熱し、この温度に達した後、内部の圧力を水素が60barになるように調節する。8時間後に、水素の消費が止まり、反応を終了し、反応溶液を分析する。
16.46g(80mmol)の3−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノンを秤量し、スチールのオートクレーブに入れ、75mlのメタノールを加え、7barの窒素を3回注入した後、減圧にすることによりこの混合物を不活性雰囲気に置く。5.2mg(0.011mmol)のビス(1,5−シクロオクタジエニル)ジロジウム(I)ジクロリドと、15.2mg(0.022mmol)の(S)−TolBINAPを秤量し、シュレンク管に入れ、アルゴン中で15mlのトルエンに溶かす。この溶液を、窒素を逆方向に流しながらカニューレを用いてオートクレーブに移す。次に、オートクレーブに10barの水素を3回充填し、各回毎に、後で減圧にすることにより、オートクレーブのフラッシングを行う。オートクレーブを50℃に加熱し、この温度に達した後、内部の圧力を水素が120barになるように調節する。11時間後に、水素の消費が止まり、反応を終了し、反応溶液を分析する。
Claims (14)
- 式Iのアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法において、
R1は、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環式または複素環式の基(非置換であるか、または、R3および/またはR4により、一置換もしくは多置換されている)を表し、
R2は、1〜20個のC原子をもつアルキル、またはHを表し、
R3、R4は、それぞれ、互いに独立に、H、1〜20個のC原子をもつアルキルまたはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、またはCOOR2、F、Cl、Br、OH、CN、NO2、N(R2)2またはNHCOR 2 を表し、
nは、1、2または3を表す)
式IIのアミノケトンのエナンチオ選択的水素化を、
R1、R2およびnは前記の意味をもつ)
非ラセミ触媒の存在下で行い、該触媒が遷移金属錯体であり、錯体中の遷移金属がキラルなジホスフィン配位子のA、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ、互いに独立に、H、1〜20個のC原子をもつアルキルまたはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、または、F、Cl、Br、N(R2)2またはNHCOR 2 を表し、
R9およびR10は、それぞれ、互いに独立に、
R11は、H、1〜20個のC原子をもつアルキルまたはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、または、SO3Na、COOR12、F、Cl、N(R12)2またはNHCOR12を表し、
R12は、1〜20個のC原子をもつアルキルまたはHを表し、
mは、0、1、2または3を表し、
但し、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8は、一緒になって、
−(CH2)4−、−CH=CH−CH=CH−、
と錯形成することを特徴とするアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。 - R1が、フェニルまたは2−チエニルを表す請求項1に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
- R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルを表す請求項1または2に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
- nが1を表す請求項1から3のいずれか一項に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
- (S)−3−メチルアミノ−1−フェニル−1−プロパノール、または、(S)−3−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノール、またはこれらの酸付加塩を調製する請求項1に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
- 前記キラルで非ラセミ体の触媒が、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびパラジウムからなる群から選択される1種以上の金属またはこれらの金属塩を含む遷移金属錯体であることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
- 前記キラルで非ラセミ体の触媒がロジウムまたはその塩を含む遷移金属錯体であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
- 使用される前記キラルなジホスフィン配位子が、(S)−(−)−2,2’ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、または、(S)−(−)−2,2’ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルであることを特徴とする請求項7または8に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
- 前記反応の温度が0と200℃の間であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
- 前記触媒/基質の比が1:5000と1:50の間であることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
- 前記水素化が、1〜200barの水素の下で実施されることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
- 前記水素化がアルコールの存在下に実施されることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
- 前記のキラルで非ラセミ体の触媒が、硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、PF6、BF4、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ヘキサクロロアンチモン酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を陰イオンとして含む遷移金属錯体であることを特徴とする請求項1から13のいずれか一項に記載のアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法。
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