KR101017884B1 - 아미노 알콜의 거울상이성질 선택성 수소화 반응을 위한 제조방법 - Google Patents

아미노 알콜의 거울상이성질 선택성 수소화 반응을 위한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ 의 아미노 알콜의 거울이성질 선택성 제조를 위한 제조방법에 관한 것으로, 여기에서 R1, R2 및 n 은 본문에 지시된 의미를 갖는다:
[화학식 1]
Figure 112005009352109-pct00028
거울상이성질체, 거울상이성질 선택성, 거울상이성질 선택성 수소화 반응, 아미노 알콜, 전이-금속 착물, 산-부가 염, 키랄 디포스핀 리간드, 비라세믹 촉매, (S)-3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올, (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올

Description

아미노 알콜의 거울상이성질 선택성 수소화 반응을 위한 제조방법{PROCESS FOR THE ENANTIOSELECTIVE HYDROGENATION OF AMINO ALCOHOLS}
본 발명은 비-라세믹 촉매 (non-racemic catalyst) 의 존재 하에 하기의 화학식 Ⅱ 의 아미노 케톤의 거울상이성질 선택성 수소화 반응 (enantioselective hydrogenation) 에 의한 하기의 화학식 Ⅰ 의 아미노 알콜의 거울상이성질 선택성 제조를 위한 제조방법에 관한 것으로:
Figure 112008054935884-pct00001
삭제
[식 중,
R1 은 비치환되거나 또는 R3 및/또는 R4 에 의해 모노- 또는 폴리-치환된 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고,
R2 는 탄소수 1 내지 20 의 알킬 또는 H 를 나타내고,
R3, R4 는 각각, 상호 독립적으로, H, 탄소수 1 내지 20 의 알킬 또는 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 COOR2, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, N(R2)2 또는 NHCOR2 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다];
Figure 112005009352109-pct00002
[식 중,
R1, R2 및 n 은 상기에서 지시한 의미를 갖는다];
여기서 상기 촉매는 전이 금속이 하기의 키랄 디포스핀 리간드 A 또는 B 와 착화되어 있는 전이-금속 착물임을 특징으로 한다:
Figure 112005009352109-pct00003
[식 중,
R5, R6, R7 및 R8 은 각각, 상호 독립적으로, H, 탄소수 1 내지 20 의 알킬 또는 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 F, Cl, Br, N(R2)2 또는 NHCOR2 를 나타내며,
R9 및 R10 은 각각, 상호 독립적으로,
Figure 112005009352109-pct00004
또는 시클로헥실을 나타내고,
R11 은 H, 탄소수 1 내지 20 의 알킬 또는 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 SO3Na, COOR12, F, Cl, N(R12)2 또는 NHCOR12를 나타내고,
R12 은 탄소수 1 내지 20 의 알킬 또는 H 를 나타내고,
m 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내며,
여기서 R5 및 R6, R6 및 R7 그리고 R7 및 R8 은 함께 또한
Figure 112005009352109-pct00005
인 의미를 가질 수 있다];
Figure 112005009352109-pct00006
[식 중,
Y 는 OH, P(시클로헥실)2, P(3,5-디메틸페닐)2 또는 P(C(CH3)3)2 를 나타내고,
Z 는 H 또는 P(페닐)2 를 나타내고,
Q 는 PPh2, P(시클로헥실)2, P[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]2, P(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)2 또는 P(C(CH3)3)2 를 나타내고,
Ph 는 페닐, o-, m- 또는 p-메틸페닐 또는 디메틸페닐을 나타낸다].
상기 화학식 A 의 화합물에서, R9 및 R10 은 바람직하게는
Figure 112005009352109-pct00007
또는 시클로헥실을 나타낸다.
화학식 A1 의 화합물이 특히 바람직하다.
Figure 112005009352109-pct00008
Figure 112005009352109-pct00009
Figure 112005009352109-pct00010
Figure 112005009352109-pct00011
Figure 112005009352109-pct00012
[식 중, Ph 는 상기에서 지시한 의미를 가지며, X 는 H, 알킬, O(알킬), Cl, 또는 F 를 나타내고, R' 은 알킬 O(알킬) 또는 F 를 나타낸다]
Ph 는 페닐을 나타내고, X 는 H 를 나타내고, R' 은 OCH3 를 나타내는 상기 화학식 A3 의 화합물이 특히 바람직하다.
상기 화학식 A 의 바람직한 화합물은 대칭적 (symmetrical) 이다.
상기 화학식 Ⅱ 의 화합물은 바람직하게는 산-부가 염으로서 사용되며, 여기에서, 특히, 예를 들면 히드로할릭산, 메틸-, p-톨루엔- 또는 벤젠술폰산, 과염소산, 황산 또는 인산과 같은 강산 뿐만 아니라 아세트산, 포름산 또는 프로판산의 산-부가 염이 적절하다. 상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 황산 또는 히드로클로라이드와의 산-부가 염이 특히 바람직하다. 상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 산-부가 염의 사용은 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 산-부가 염을 제공하며, 여기서 자유 염기는 알칼리 금속 카보네이트 또는 히드록시드와 같은 강염기의 첨가에 의해 유리될 수 있다.
따라서 본 발명은, 특히, 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 특히 n 이 1 인 화학식 1의 화합물의 광학활성을 갖는 형태, 및 그 염, 수화물 및 용매화물, 예를 들면 알코올레이트의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 항울제의 제조에 있어 전구체로서 적절한, 광학활성을 갖는, 아릴-치환 3-모노알킬아미노프로판올의 합성을 용이하게 해준다.
특히, 상기는 3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논으로부터 시작하는 단순한 방식으로 거울이성질적으로 순수하거나 거울이성질적으로 풍부한 (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올을 수득할 가능성을 열어 준다. 마찬가지로, 거울이성질적으로 순수하거나 거울이성질적으로 풍부한 (S)-3-메틸-아미노-1-페닐-1-프로판올은 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로파논으로부터 시작하는 단순한 방식으로 수득될 수 있다.
라세믹 알콜의 분할은 3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올의 목적하는 거울상이성질체를 최대 50% 의 수율로 자연히 수득 가능케 한다 (예를 들면, Chirality 2000, 12, 26 또는 EP 650965 에서와 유사).
문헌 [J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36(3), 213] 및 [Tetrahedron Lett. 1990, 31(49), 7101] 에서는 (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올의 비대칭적 합성 (asymmetric synthesis) 에 대해 기재하고 있다. 그러나, 양 합성 루트는 추가적인 변형 또는 키랄 시약의 화학양론적 사용을 필요로 한다. 이와는 반대로, 본원에 기재된 본 발명에 따른 제조방법은 추가적 변형 없이도 높은 선택성 및 수율로 목적하는 최종 생성물의 거울상이성질체를 제공한다.
일반적으로, 3-아미노케톤의 균질적인 수소화 반응은, 대다수의 경우에 있어서 목적하는 알콜 대신 제거반응 생성물이 수득되기 때문에 문제가 있는 것으로 여겨진다 (J. Organomet. Chem. 1982, 232, C17 또는 Synlett 1997, 1306). 본 발명에 따른 제조방법에 있어서는, 이러한 제거반응은 무시할 만한 것으로 판명된다 (제거반응 생성물의 비율은 2 % 미만임).
비교할만한 3-아미노알콜의 제조방법이 [Synlett 1991, 689]에 기재되어 있으나, 유사 화합물은 현저히 열악한 거울상이성질 선택성으로 상응하는 알콜로 환원된다. 문헌 [Org. Lett. 2000, 2(12), 1749] 에서 사용된 균질 루테늄 촉매는 3-디메틸-아미노케톤의 수소화 반응에 있어 유사하게 양호한 선택성으로 상기 알콜을 제공하기는 하나, 본 발명에 따른 제조방법과는 대조적으로, 목적하는 (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올 또는 (S)-3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올을 수득하기 위해서는 착물 디메틸레이션 (complex demethylation) 반응을 뒤이어 수행함이 요구된다. 여기서 독성 및 발암성 메틸 클로라이드가 생성됨이 특히 불리하다는 점이 밝혀져 있다.
따라서, 본 발명은 특히 의약 합성에 있어 중간체로 사용될 수 있는 화합물의 제조를 위한, 상기-언급한 단점을 갖지 않는 제조방법을 찾는데 그 목적이 있다.
의약, 특히 예를 들면 중추신경계에 작용을 나타내는 의약의 제조를 위한 중요한 중간체인 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 염은 키랄, 비-라세믹 전이 금속 촉매의 존재 하에 상기 화학식 Ⅱ 의 화합물의 거울상이성질 선택성 수소화 반응에 의해 수득될 수 있다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12, Q, Y 및 Z 그리고 지수 m 및 n 은, 다른 뜻으로 언급된 바 없다면, 화학식 Ⅰ, Ⅱ, A 및 B 에 대해 지시된 의미를 갖는다. 이들이 한 화학식 내에서 1 회 이상 사용된다면, 상기 개별 라디칼의 의미는 상호 독립적이다.
상기 화학식에서, 알킬은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 1 내지 6, 특히는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며, 추가로는 프로필, 이소프로필, 추가로는 또한 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.
R1 은 바람직하게는 비치환되거나 또는 R3 및/또는 R4 에 의해 치환된 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼이다. 상기 라디칼은 모노- 또는 폴리시클릭일 수 있으며, 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭이나, 특히는 모노시클릭이다. R1 은 특히 바람직하게는 비치환되어 있다.
R1 이 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다면, 상기 라디칼은 바람직하게는, 예를 들면, 페놀, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m-, 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐이다.
R1 이 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다면, 바람직하게는 예를 들면, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤조옥사디아졸-5-일이 적절하다.
상기 헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 전체로 수소화되어 있을 수 있다. 따라서 사용된 상기 헤테로시클릭 라디칼은 또한, 예를 들면, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥소란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에 닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르포리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 더욱 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소-푸라닐이다.
상기 헤테로시클릭 라디칼은 R3 및/또는 R4 에 의해 추가로 치환될 수 있다.
R1 은 특히 바람직하게는 페닐 또는 2-티에닐을 나타낸다.
R2 는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내나, 특히는 메틸을 나타낸다.
R3 및 R4 는, 상호 독립적으로 H, 메틸을 나타내며, 특히는 H 를 나타낸다.
R5 및 R6 은 바람직하게는 H, 알킬, O-알킬, Cl 또는 F를 나타낸다.
특히 바람직하게는, R5 및 R6 가 함께 고리 시스템을 형성하는 화학식 A 의 화합물이 제공된다.
R7 및 R8 은 바람직하게는 H 를 나타낸다.
R11 은 바람직하게는 H 또는 메틸이며, 특히는 메틸이다.
R12 는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
n 은 바람직하게는 0 또는 1이고, 특히는 1이다.
m 은 바람직하게는 1이다.
아릴옥시는 바람직하게는, 예를 들면, 페닐옥시, o-, m- 또는 p-톨릴옥시, o-, m- 또는 p-히드록시페닐옥시, o-, m- 또는 p-메톡시페닐옥시, o-, m- 또는 p-플루오로페닐옥시를 나타낸다.
아릴은 바람직하게는, 예를 들면, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐을 나타낸다.
바람직하게는 상기 화학식 A 의 키랄 리간드가 사용된다.
Ph 는 페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐을 나타낸다.
Ph 는 바람직하게는 페닐, 4-톨릴 또는 3,5-디메틸페닐을 나타내며, 여기서 4-톨릴이 특히 바람직하다.
Y 는 바람직하게는 P(C(CH3)3)2 를 나타낸다.
Z 는 바람직하게는 H를 나타낸다.
Q 는 바람직하게는 P(페닐)2 를 나타낸다.
바람직하게는, 여기서 Z 가 H 및 Y P(C(CH3)3)2 의 의미를 가지는 상기 화학식 B 의 키랄 리간드가 제공된다. 더욱 바람직하게는 Z 는 P(페닐)2 의 의미를 가지며, Y 는 OH 의 의미를 갖는 화학식 B 의 리간드가 제공된다.
더욱 바람직하게는 다음의 라디칼 Q 및 Y 의 조합을 갖는 화학식 B 의 리간드가 제공된다.
Q = PPh2 ; Y = P(시클로헥실)2
Q = PPh2 ; Y = P(tert-부틸)2
Q = P(시클로헥실)2 ; Y = P(시클로헥실)2
Q = PPh2 ; Y = P(3,5-디메틸페닐)2
Q = P[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]2 ; Y = P(시클로헥실)2
Q = P(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)2 ; Y = P(3,5-디메틸페닐)2
Q = P[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]2 ; Y = P(3,5-디메틸페닐)2
Q = P(시클로헥실)2 ; Y = P(tert-부틸)2
Q = P(tert-부틸)2 ; Y = P(3,5-디메틸페닐)2
본 발명에 따른 제조방법은 알콜 (S)-3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올 또는 (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올의 제조에 특히 적합하며, 이는 추가로 활성성분인 덜옥세틴, 플루옥세틴, 토목세틴 및 LY227942로 유리하게 전환될 수 있다.
상기 화학식 Ⅰ 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 따라서 다양한 입체 이성질체 형이 존재할 수 있다. 상기 화학식 Ⅰ 은 이러한 모든 형태를 포함한다.
"거울상이성질 선택성 제조 (enantioselective preparation)" 란 용어는 반응 생성물로서 하기의 화학식 ⅠA 의 화합물 및 화학식 ⅠB 의 화합물로 이루어진 혼합물을 일반적으로 생산하는 제조방법으로 정의되며:
[화학식 ⅠA]
Figure 112005009352109-pct00013
[화학식 ⅠB]
Figure 112005009352109-pct00014
[식 중, R1, R2 및 n 은 상기에서 지시한 의미를 갖는다]
여기서 상기 혼합물은 라세미는 아니며, 바람직하게는 사용된 촉매의 키랄성과 선택성에 따라서 목적하지 않은 거울상이성질체를 단지 미량으로만 함유한다. 이 경우에 있어서, 상기 및 하기에서 화학식 ⅠA 또는 ⅠB 의 거울이성질체적으로 순수한 화합물의 제조방법을 참조한다. 화학식 ⅠA 의 거울이성질체적으로 순수한 화합물의 제조를 위한 제조방법이 바람직하다.
특히, 상기 화학식 Ⅱ 의 화합물을 포스핀 A 또는 B 를 함유하는 거울이성질체적으로 순수한 로듐-포스핀 콤플렉스를 사용하여 수소화 (hydrogenation) 시킴으로써 거울이성질체적으로 순수하거나 거울이성질체적으로 풍부한 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제공할 수 있음이 알려져 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 키랄, 비-라세믹 촉매가 로듐, 이리듐, 루테늄 및 팔라듐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 금속 또는 그의 염을 함유하는 거울이성질체적으로 풍부한 전이-금속 착물인 것을 특징으로 한다. 특히 바람직하게는 로듐 또는 로듐 염을 함유하는 전이-금속 착물이 사용된다.
특히 바람직하게는 음이온으로서 술페이트, 클로라이드, 메탄술포네이트, 톨 루엔술포네이트, 헥사클로로안티모네이트, 헥사플루오로안티모네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트를 함유하는 전이-금속 염이 제공된다.
바람직하게는 거울이성질체적으로 순수한 전이-금속 착물이 사용된다.
상기 및 하기의 "거울이성질체적으로 순수한 (enantiomerically pure)" 이란 용어는 [>90 % ee] 의 거울상이성질 순도를 나타내며, 바람직하게는 [>92 % ee] 를 나타내며, 특히는 [>99 % ee] 를 나타낸다.
상기 촉매에 있어 리간드의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체의 선택에 따라, (R)- 또는 (S)-거울상이성질체가 과량으로 수득된다.
특히 바람직하게는 상기 리간드가 제공된다:
(S)-BINAP:
Figure 112005009352109-pct00015
(S)-TolBINAP:
Figure 112005009352109-pct00016
여기서 Tol 은 4-메틸페닐을 나타낸다. (S)-TolBINAP 이 특히 바람직하다.
키랄 착물의 제조를 위해 사용된 원료 화합물은 바람직하게는, 예를 들면, [Rh(COD)2]OTf (시클로옥타디에닐로듐 트리플레이트), [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)2]BF4, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4, [Rh(NBD)Cl]2 (노르보나디에닐로듐 클로라이드), [Rh(에틸렌)2Cl]2, RhX3·nH2O (여기서 X 는 Cl, Br 또는 I 를 나타냄) 또는 [Ru(COD)Cl2]X 와 같은 화합물이다. [Rh(COD)Cl]2 가 바람직하다.
더욱 바람직한 로듐 착물은 다음의 음이온: Cl, Br, I, PF6, [PF3(C2F5)3], SbF6, BF4, ClO4, BPh4, 테트라(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)보레이트, OOCCH3, OOCCF3, OOCH, OOCCH2CH3, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 중 하나 및 디에틸 에테르 또는 다음의 불포화 화합물: 1,5-시클로옥타디엔, 시클로옥텐, 2,5-노르보나디엔, 노르보넨 중 하나를 함유한다.
추가로, 상기 화학식 Ⅱ 의 화합물 및 또한 그의 제조를 위한 원료 물질이 문헌 (예를 들면, [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chmistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart] 와 같은 표준 저술에서) 에 기재된 바와 같은 자체 공지된 방법에 의해, 공지되고 상기 반응을 위해 적절한 반응 조건 하에서 제조된다. 또한 여기서 더 자세히 언급되지 아니한 자체 공지된 변형법을 이용하는 것이 가능하다.
희망한다면, 원료 물질은 또한 반응 혼합물로부터 이를 분리하지 않는 대신 이를 추가로 화학식 Ⅰ 의 화합물로 즉시 전환함으로써 제자리에서 (in situ) 생성될 수 있다.
적절한 용매는, 예를 들면, 물, 탄화수소, 예컨대 헥산, 페트롤륨 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소 (chlorinated hydrocarbons); 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; PEG, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 카본 디술피드; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트과 같은 에스테르, 또한 희망한다면 상기 용매의 상호 혼합물 또는 물과의 혼합물이다. 특히 바람직하게는 탄화수소와 알콜의 혼합물, 특히 메탄올과 톨루엔의 혼합물이 제공된다.
특히 바람직하게는 상기 수소화 반응이 하나 이상의 알콜, 특히 메탄올의 존재하에 수행되는 제조방법이 제공된다.
거울상이성질 선택성 수소화반응의 반응시간은, 사용된 조건에 따라, 수분 내지 14 일 사이이고, 반응온도는 0 내지 200℃ 사이이며, 정상적으로는 10 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 130℃ 사이이고, 특히는 20 내지 70℃ 사이이다. 촉매/기질 비는 통상 1:10,000 내지 1:20 사이이며, 바람직하게는 1:5000 내지 1:50, 특히 바람직하게는 1:2000 내지 1:100 사이이다. 이어서, 반응시간은, 예를 들면, 0.1 내지 30 사이, 바람직하게는 3 내지 20 시간이다. 상기 수소화 반응은 1 내지 250 바 (bar), 바람직하게는 3 내지 210 바, 특히는 120 내지 200 바 사이의 수소 압력 하에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 무산소 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 정제를 위해, 수소화 반응에 이어 결정화반응을 수행함이 유리할 수 있다. 본 경우에 있어서, 특히 R1 은 2-티에닐을 나타내고, R2 는 메틸을 나타내는 경우에 있어서, 특히 높은 거울이성질체성 과량은 수율에 있어서 수용되어야만 하는 현저한 감소 없이도 달성될 수 있다.
더욱이 본 발명은 의약의 합성을 위한 중간체로서 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상응하는 의약은, 예를 들면, [J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36(3), 213] 에 언급되어 있다.
더욱이 본 발명은 중추 신경계에 작용을 나타내는 의약의 합성을 위한 중간체로서 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 를, 압력은 바 (bar) 를 나타낸다.
모든 반응은 비활성 조건 하에서 수행하였다. (예를 들면, 무수 및 무산소 반응 조건)
1. 촉매/기질 용액의 제조
실시예 1:
[Rh(COD)Cl]2 51.4 mg 을 용매 혼합 톨루엔 5 ml 에 용해시키고, 톨루엔 5 ml 및 1.1 당량의 (S)-(-)-2,2'비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸을 함유한 용액을 첨가하였다.
2. 샘플링 및 분석
상기 수소화 반응 생성물의 거울상이성질체성 과량을 키랄 HPLC 상에서 결정하였다.
실시예 2:
비스(1,5-시클로옥타디에닐)디로듐(Ⅰ) 디클로라이드 5.3 mg 및 (S)-(-)-2,2'비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'비나프틸 17.2 mg 을 스틸 오토클레이브에서 3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논 8.23 g 에 첨가하고, 메탄올 50 ml 및 톨루엔 50 ml 을 상기 혼합물에 첨가한다. 상기 반응 장치를 밀봉한 후, 상기 반응 장치를 상당시간 질소 및 뒤이어 수소로 일소하여 산소를 제거했다. 상기 반응 장치를 55 바의 수소로 충전시킨 후 50℃ 까지 데운다. 상기 반응 과정을 오토클레이브에서 압력 강하를 통해 모니터한다. 상기 반응은 15 시간 후에 완결된다.
목적하는 알콜은 92.8 % ee 의 거울상이성질체성 과량으로 수득된다.
실시예 3:
실시예 2 에 따라 수득한 오일 잔류물을 물 300 ml 에 용해시키고, 매회 디클로로메탄 250 ml 로 3회 추출한 후, 유기상은 제거한다. 이어서, 디클로로메 탄 250 ml 을 수성상에 다시 첨가하고, 32 % 수산화 나트륨 용액 41.0 g 을 사용하여 pH 를 14로 조정한 후, 상을 분리한다. 상기 유기상을 용매로부터 분리한다. 상기 수득한 오일을 55℃ 에서 MTB 에테르/톨루엔 혼합물 320 g 에 용해시키고, 활성탄 2.5 g 을 첨가한 후, 상기 혼합물을 가열하며 여과한다. 상기 사실상 무색인 용액을 서서히 상온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액을 몇 개의 시드 크리스탈 (seed crystal) 을 이용하여 시딩 (seed) 한 후, 16 시간 동안 -15℃ 에서 냉각시킨다. 침전 크리스탈을 흡입하며 여과시키고 진공에서 건조시켜, 목적하는 (S)-N-메틸-3-히드록시-3(2-티에닐)프로판아민을 [>99 %] 의 ee 값으로 수득한다.
실시예 4:
3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논 18.93 g (92 mmol) 을 칭량해 스틸 오토클레이브에 넣고, 메탄올 90 ml 을 첨가한 후, 상기 혼합물에 7 바의 질소를 3회 주입하고 이어서 감압함으로써 비활성화시킨다. 비스(1,5-시클로옥타디에닐)디로듐(Ⅰ) 디클로라이드 10.8 mg (0.022 mmol) 및 (S)-BINAP 32.5 mg (0.051 mmol) 을 칭량해 Schelenk 튜브에 넣고, 아르곤 하에서 톨루엔 18 ml 에 용해시킨다. 상기 용액을 질소 역류에서 캐뉼라를 사용하여 오토클레이브로 옮긴다. 그 다음, 상기 오토클레이브를 매회 10 바의 수소로 3회 충전하고 이어서 감압함으로써 세척한다.
상기 오토클레이브를 50℃ 까지 가열하고, 상기 온도에 도달 후 내부 압력을 수소 120 바로 조정한다. 7 시간 후, 수소의 흡입을 중지시키고, 상기 반응을 종결시킨 후, 상기 반응 용액을 분석한다.
상기 생성물로의 전환: 98%; 상기 생성물 내 거울상이성질체성 과량: 94 %.
실시예 5:
3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논 495 g (2.4 mol) 을 칭량해 스틸 오토클레이브에 넣고, 메탄올 2.3 l 및 톨루엔 0.4 l 을 첨가한 후, 상기 혼합물에 7 바의 질소를 3회 주입하고 이어서 감압함으로써 비활성화시킨다. 비스(1,5-시클로옥타디에닐)-디로듐(Ⅰ) 디클로라이드 297 mg (0.60 mmol) 및 (S)-TolBINAP 900 mg (1.325 mmol) 을 칭량해 Schlenk 플라스크에 넣고 아르곤 하에서 톨루엔 80 ml 에 용해시킨다. 상기 용액을 질소 역류에서 캐뉼라를 사용하여 오토클레이브로 옮긴다. 그 다음, 상기 오토클레이브를 매회 10 바의 수소로 3회 충전하고 이어서 감압함으로써 세척한다.
상기 오토클레이브를 50℃ 까지 가열하고, 상기 온도에 도달 후 내부 압력을 수소 60 바까지 조정한다. 8 시간 후, 수소 흡입을 중지시키고, 상기 반응을 종결시킨 후, 상기 반응 용액을 분석한다.
상기 생성물로의 전환율: >99%; 상기 생성물 내 거울상이성질체성 과량: 92%
실시예 6:
3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논 16.46 g (80 mmol) 을 무게를 측정하여 스틸 오토클레이브에 넣고, 메탄올 75 ml 을 첨가하고, 상기 혼합물에 7 바의 질소를 3회 주입하고 이어서 감압함으로써 비활성화시킨다. 비스(1,5-시클로옥타디에닐)-디로듐(Ⅰ) 디클로라이드 5.2 mg (0.011 mmol) 및 (S)-TolBINAP 15.2 mg (0.022 mmol) 을 칭량해 Schlenk 튜브에 넣고, 아르곤 하에서 톨루엔 15 ml 에 용해시킨다. 상기 용액을 질소 역류에서 캐뉼라를 사용하여 오토클레이브로 옮긴다. 그 다음, 상기 오토클레이브를 매회 10 바의 수소로 3회 충전하고 이어서 감압함으로써 세척한다. 상기 오토클레이브를 50℃ 까지 가열하고, 상기 온도에 도달 후, 내부 압력을 수소 120 바 까지 조정한다. 11 시간 후, 수소의 흡입을 중지시키고, 상기 반응을 종결시키고, 상기 반응 용액을 분석한다.
상기 생성물로의 전환율: >99%; 상기 생성물 내 거울상이성질체성 과량: 92%

Claims (14)

  1. 비라세믹 촉매의 존재 하에 하기의 화학식 Ⅱ 의 아미노 케톤의 거울상이성질 선택성 수소화 반응 (enantioselective hydrogenation) 에 의한 하기의 화학식 Ⅰ 의 아미노 알콜의 거울상이성질 선택성 제조를 위한 제조방법으로서:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112010072277718-pct00017
    [식 중,
    R1 은 비치환되거나 또는 R3 및/또는 R4 에 의해 모노- 또는 폴리치환된 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고,
    R2 는 탄소수 1 내지 20 의 알킬 또는 H 를 나타내고,
    R3, R4 는 각각, 상호 독립적으로, H, 탄소수 1 내지 20 의 알킬 또는 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 COOR2, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, N(R2)2 또는 NHCOR2 를 나타내고,
    n 은 1, 2 또는 3 을 나타냄];
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112010072277718-pct00018
    [식 중,
    R1, R2 및 n 은 상기에서 지시한 의미를 갖는다];
    상기 촉매는 전이 금속이 키랄 디포스핀 리간드 A 와 착화되어 있는 전이-금속 착물임을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 A]
    Figure 112010072277718-pct00019
    [식 중,
    R5, R6, R7 및 R8 은 각각, 상호 독립적으로, H, 탄소수 1 내지 20 의 알킬 또는 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 F, Cl, Br, N(R2)2 또는 NHCOR2 를 나타내며,
    R9 및 R10 은 각각, 상호 독립적으로,
    Figure 112010072277718-pct00020
    또는 시클로헥실을 나타내고,
    R11 은 H, 탄소수 1 내지 20 의 알킬 또는 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 SO3Na, COOR12, F, Cl, N(R12)2 또는 NHCOR12 를 나타내고,
    R12 은 탄소수 1 내지 20 의 알킬 또는 H 를 나타내고,
    m 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고,
    여기서 또한 R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8 은 함께
    Figure 112010072277718-pct00021
    인 의미를 가질 수 있다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 페닐 또는 2-티에닐을 나타내는 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내는 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n 이 1 을 나타내는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, (S)-3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올 또는 (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올 또는 이의 산-부가 염의 제조를 위한 것인 제조방법.
  6. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄, 비라세믹 촉매가 로듐, 이리듐, 루테늄 및 팔라듐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 금속 또는 이의 염을 함유하는 전이-금속 착물인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조방법.
  7. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄, 비라세믹 촉매가 로듐 또는 이의 염을 함유하는 전이-금속 착물인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조방법.
  8. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 키랄 디포스핀 리간드가 화학식 A1 내지 A5 중 한 화합물임을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 A1]
    Figure 112008054935884-pct00023
    [화학식 A2]
    Figure 112008054935884-pct00024
    [화학식 A3]
    Figure 112008054935884-pct00025
    [화학식 A4]
    Figure 112008054935884-pct00026
    [화학식 A5]
    Figure 112008054935884-pct00027
    [식 중, Ph 는 제 1 항에서 지시한 의미를 가지며, X 는 H, 알킬, O(알킬), Cl 또는 F 를 나타내며, R' 은 알킬 O(알킬) 또는 F 를 나타냄].
  9. 제 7 항에 있어서, 사용된 키랄 디포스핀 리간드가 (S)-(-)-2,2'비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 (S)-(-)-2,2'비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 0 내지 200℃ 사이에 있음을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조방법.
  11. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매/기질 비가 1:5000 내지 1:50 사이에 있음을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조방법.
  12. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화 반응이 1 내지 200 바의 수소 하에서 수행됨을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조방법.
  13. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화 반응이 알콜의 존재 하에 수행됨을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조방법.
  14. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄, 비-라세미 촉매가 음이온으로서 술페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, PF6, BF4, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 헥사클로로안티모네이트, 헥사플루오로안티모네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트를 함유하는 전이-금속 착물임을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조방법.
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