JP2005536556A - アミノアルコールのエナンチオ選択的水素化法 - Google Patents

アミノアルコールのエナンチオ選択的水素化法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）のアミノアルコール（Ｒ1、Ｒ2およびｎの意味は明細書を参照）のエナンチオ選択的調製方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、式Ｉのアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法に関する。
Figure 2005536556
ラセミ体アルコールの分割により、３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの所望のエナンチオマーを、当然であるが５０％の最大収率で得ることが可能である（例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２０００，１２，２６、あるいはＥＰ ６５０９６５と同様に）。
Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ．Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９５，３６（３），２１３、および、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，３１（４９），７１０１は、（Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの不斉合成を記載する。しかし、どちらの文献の合成経路も、さらなる転換あるいはキラルな試薬の化学量論的な使用が必要である。対照的に、ここに記載される本発明による方法では、さらなる転換の必要なしに、高い選択性と収率で最終生成物の所望のエナンチオマーが得られる。
一般に、３−アミノケトンの均一系での水素化は、大多数の場合に所望のアルコールではなく脱離生成物が得られるので、問題が多いと見なされている（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２３２，Ｃ１７、または、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９７，１３０６）。本発明による方法では、この脱離は重要でないことが分かる（脱離生成物の割合は２％未満）。
３−アミノアルコールを調製する類似の方法が、Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９１，６８９に記載されているが、同様の化合物が、かなり低いエナンチオ選択率で、対応するアルコールに還元される。Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２（１２），１７４９で使用される均一系ルテニウム触媒により、３−ジメチルアミノケトンの水素化で、同様に高い選択率でアルコールが得られるが、所望の（Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール、または（Ｓ）−３−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールを得るためには、本発明による方法と対照的に、後で複雑な脱メチル化を実施する必要がある。この場合、有毒で発ガン性の塩化メチルの生成が特に不都合であることが分かる。
こうして、本発明には、特に薬剤合成の中間体として使用され得る、前記の不都合をもたない化合物を調製する方法を見出すという目的があった。
薬剤、特に、例えば中枢神経系への作用を示すものの調製の重要な中間体である式Ｉの化合物とそれらの塩を、キラルで非ラセミ体の遷移金属触媒体の存在下に、式ＩＩの化合物のエナンチオ選択的水素化により得ることができるということが見出された。
本発明は、式Ｉのアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法に関するものであり、
Figure 2005536556
（式中、
Ｒ1は、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環式もしくは複素環式の基（非置換であるか、あるいは、Ｒ3および／またはＲ4により、一置換もしくは多置換されている）を表し、
Ｒ2は、１〜２０個のＣ原子をもつアルキル、あるいはＨを表し、
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、１〜２０個のＣ原子をもつアルキルまたはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、またはＣＯＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ2）2またはＮＨＣＯＲ2を表し、
ｎは、０、１、２または３を表す）
式ＩＩのアミノケトンのエナンチオ選択的水素化を、
Figure 2005536556
（式中、
Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記の意味をもつ）
非ラセミ触媒の存在下で行い、該触媒が遷移金属錯体であり、錯体中の遷移金属がキラルなジホスフィン配位子のＡ、
Figure 2005536556
（式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、１〜２０個のＣ原子をもつアルキルもしくはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ2）2またはＮＨＣＯＲ2を表し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、互いに独立に、
Figure 2005536556
あるいは、シクロヘキシルを表し、
Ｒ11は、Ｈ、１〜２０個のＣ原子をもつアルキルまたはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、または、ＳＯ3Ｎａ、ＣＯＯＲ12、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ12）2またはＮＨＣＯＲ12を表し、
Ｒ12は、１〜２０個のＣ原子をもつアルキルまたはＨを表し、
ｍは、０、１、２または３を表し、
但し、Ｒ5およびＲ6、Ｒ6およびＲ7、Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、
−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
Figure 2005536556
または
Figure 2005536556
の意味ももち得る）
またはＢ
Figure 2005536556
（式中、
Ｙは、ＯＨ、Ｐ（シクロヘキシル）2、Ｐ（３，５−ジメチルフェニル）2またはＰ（Ｃ（ＣＨ3）3）2を表し、
Ｚは、ＨまたはＰ（フェニル）2を表し、
Ｑは、ＰＰｈ2、Ｐ（シクロヘキシル）2、Ｐ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］2、Ｐ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）2またはＰ（Ｃ（ＣＨ3）3）2を表し、
Ｐｈはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニルまたはジメチルフェニルを表す）
と錯形成することを特徴とする方法に関する。
式Ａの化合物において、Ｒ9およびＲ10は、好ましくは、
Figure 2005536556
またはシクロヘキシルを表す。
特に好ましいのは、式Ａ１の化合物である：
Figure 2005536556
Figure 2005536556
（式中、Ｐｈは前記の意味であり、Ｘは、Ｈ、アルキル、Ｏ（アルキル）、ＣｌまたはＦを表し、Ｒ’は、アルキルＯ（アルキル）またはＦを表す）。特に好ましいのは、Ｐｈがフェニルを表し、ＸがＨを表し、またＲ’がＯＣＨ3を表す式Ａ３の化合物である。
式Ａの好ましい化合物は対称である。
式ＩＩの化合物は、好ましくは、酸付加塩として用いられ、特に、例えば、ハロゲン化水素酸、メチル−、ｐ−トルエンまたはベンゼンスルホン酸、過塩化物酸、硫酸もしくはリン酸のような強酸、ならびに、酢酸、ギ酸またはプロパン酸の酸付加塩が適切である。特に好ましいのは、式ＩＩの化合物の硫酸との酸付加塩または塩酸塩である。式ＩＩの化合物の酸付加塩を使用することにより、式Ｉの化合物の酸付加塩が得られ、それから、アルカリ金属の炭酸塩または水酸化物のような強塩基の添加により、塩になっていない塩基を遊離させることができる。
こうして、本発明は、特に、式Ｉの化合物、特にｎが１を表す式Ｉの化合物の、光学活性体、それらの塩、水和物および溶剤和化合物、例えばアルコラートを調製する方法に関する。
本発明により、好ましくも、抗うつ薬の調製で前駆体として適する、光学活性なアリール置換３−モノアルキルアミノプロパノールの合成が容易になる。
特に、３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンから出発して簡単な方法で、（Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの純粋な鏡像異性体、あるいは、含有率の高い鏡像異性体を得る可能性を開く。同様に、３−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノンから出発して簡単な方法で、（Ｓ）−３−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの純粋な鏡像異性体、あるいは、含有率の高い鏡像異性体を得ることができる。
以上および以下で、基、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12、Ｑ、ＹおよびＺと指数ｍおよびｎは、そうではないと明記されていなければ、式Ｉ、ＩＩ、ＡおよびＢに指定された意味をもつ。それらが１つの式に１回を超えて現れる場合、個々の基の意味は互いに独立である。
上の式で、アルキルは、１から２０個のＣ原子、好ましくは１から６個、特に１、２、３または４個のＣ原子をもつ。アルキルは、好ましくは、メチルまたはエチル、さらに、プロピル、イソプロピル、さらにまた、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
Ｒ1は、好ましくは、芳香族炭素環式または複素環式の基（非置換であるか、または、Ｒ3および／またはＲ4により置換されている）を表す。この基は、単環式または多環式であってよく、好ましくは、単環式または２環式であるが、特に、単環である。
Ｒ1は、特に好ましくは、置換されていない。
Ｒ1が炭素環式基を表す場合、この基は、好ましくは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニルである。
Ｒ1が、複素環式基を表す場合、好ましく適切であるのは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２、または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに、好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル（ｏｘａｚｉｎｙｌ）、さらに、好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。
複素環式基はまた部分的または完全に水素化されていてもよい。こうして、使用される複素環基はまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、または−５−ピロリル、１−、２−、または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−、または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３、４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、さらに、好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、あるいはまた、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに、好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−フラニルであり得る。
前記複素環基は、さらにＲ3および／またはＲ4により置換されていてもよい。
Ｒ1は、特に好ましくは、フェニルまたは２−チエニルを表す。
Ｒ2は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、特にメチルを表す。
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、Ｈ、メチル、特にＨを表す。
Ｒ5およびＲ6は、好ましくは、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣｌまたはＦを表す。
さらに、Ｒ5およびＲ6が合わせて環系をなす、式Ａの化合物が好ましい。
Ｒ7およびＲ8は、好ましくは、Ｈを表す。
Ｒ11は、好ましくは、Ｈまたはメチル、特にメチルである。
Ｒ12は、好ましくは、メチルまたはエチルである。
ｎは、好ましくは、０または１、特に１である。
ｍは、好ましくは１である。
アリールオキシは、好ましくは、例えば、フェニルオキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリルオキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニルオキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニルオキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニルオキシを表す。
アリールは、好ましくは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニルを表す。
式Ａのキラルな配位子を使用することが好ましい。
Ｐｈは、フェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニルを表す。
Ｐｈは、好ましくは、フェニル、４−トリルまたは３，５−ジメチルフェニルを表し、４−トリルが特に好ましい。
Ｙは、好ましくはＰ（Ｃ（ＣＨ3）3）2を表す。
Ｚは、好ましくはＨを表す。
Ｑは、好ましくはＰ（フェニル）2を表す。
ＺがＨで、ＹがＰ（Ｃ（ＣＨ3）3）2の意味をもつ、式Ｂのキラルな配位子が好ましい。さらに、ＺがＰ（フェニル）2の意味をもち、またＹがＯＨの意味をもつ、式Ｂの配位子が好ましい。
さらに、基ＱとＹの次の組合せをもつ、式Ｂの配位子が好ましい。
Ｑ＝ＰＰｈ2；Ｙ＝Ｐ（シクロヘキシル）2
Ｑ＝ＰＰｈ2；Ｙ＝Ｐ（ｔｅｒｔ−ブチル）2
Ｑ＝Ｐ（シクロヘキシル）2；Ｙ＝Ｐ（シクロヘキシル）2
Ｑ＝ＰＰｈ2；Ｙ＝Ｐ（３，５−ジメチルフェニル）2
Ｑ＝Ｐ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］２；Ｙ＝Ｐ（シクヘキシル）2
Ｑ＝Ｐ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）2；Ｙ＝Ｐ（３，５−ジメチルフェニル）2
Ｑ＝Ｐ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］２；Ｙ＝Ｐ（３，５−ジメチルフェニル）2
Ｑ＝Ｐ（シクロヘキシル）2；Ｙ＝Ｐ（ｔｅｒｔ−ブチル）2
Ｑ＝Ｐ（ｔｅｒｔ−ブチル）2；Ｙ＝Ｐ（３，５−ジメチルフェニル）2
本発明による方法は、アルコールである、（Ｓ）−３−メチルアミノ−１−フェニル−プロパノール、または、（Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製に特に適しており、これらは、有利にも、活性成分である、デュロキセチン、フルオキセチン、トモキセチンおよびＬＹ２２７９４２にさらに転換され得る。
式Ｉの化合物は１つまたは複数のキラル中心をもち、したがって、様々な立体異性体が生じ得る。式Ｉはこれらの全ての異性体を含む。
「エナンチオ選択的調製」という用語は、反応生成物として一般的には式ＩＡの化合物と式ＩＢの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、前記の意味をもつ）とを含む混合物を生成する方法を定め、
Figure 2005536556
Figure 2005536556
ここで、この混合物はラセミ体でなく、好ましくは、使用された触媒のキラリティと選択性に応じて、望ましくないエナンチオマーを痕跡量だけ依然として含んでいる。この場合、以上および以下では、近似的に、式ＩＡまたはＩＢの純粋な鏡像異性化合物の調製方法として参照される。式ＩＡの純粋な鏡像異性化合物の調製方法が好ましい。
特に、ホスフィンＡまたはＢを含む純粋な鏡像異性体のロジウム−ホスフィン錯体を用い、式ＩＩの化合物を水素化して、純粋な鏡像異性体であるか、または鏡像異性体の純度の高い式Ｉの化合物を得られることが見出された。
本発明はまた、前記のキラルで非ラセミ体の触媒が、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびパラジウムからなる群から選択される１種または複数の金属あるいはそれらの塩を含む、鏡像異性体の純度の高い遷移金属錯体であることを特徴とする、式Ｉの化合物の調製方法にも関する。特に好ましいのは、ロジウムまたはロジウム塩を含む遷移金属錯体を使用することである。
特に好ましいのは、硫酸塩、塩化物、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ヘキサクロロアンチモン酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩の陰イオンを含む、遷移金属塩である。
純粋な鏡像異性体の遷移金属錯体を使用することが好ましい。
以上および以下で「純粋な鏡像異性体」という用語は、鏡像異性体の純度が、＞９０％ｅｅ、好ましくは＞９２％ｅｅ、特に９９％ｅｅであることを表す。
触媒の配位子に（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーを選択することに応じて、（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが過剰に得られる。
特に好ましい配位子は次のものであり：
Figure 2005536556
式中、Ｔｏｌは、４−メチルフェニルを表す。（Ｓ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰが特に好ましい。
キラルな錯体の調製に用いられる出発物質は、好ましくは、例えば、［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＯＴｆ（シクロオクタジエニルロジウムトリフラート）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2、［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＢＦ4、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2、［Ｉｒ（ＣＯＤ）2］ＢＦ4、［Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｃｌ］2（ノルボルナジエニルロジウムクロリド）、［Ｒｈ（エチレン）2Ｃｌ］2、ＲｈＸ3・ｎＨ2Ｏ（ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す）、または［Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ2］Xである。［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2が好ましい。
さらなる好ましいロジウム錯体は、次の陰イオンの１つを含む：
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＰＦ6、［ＰＦ3（Ｃ2Ｆ5）3］、ＳｂＦ6、ＢＦ4、ＣｌＯ4、ＢＰｈ4、テトラ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホウ酸、ＯＯＣＣＨ3、ＯＯＣＣＦ3、ＯＯＣＨ、ＯＯＣＣＨ2ＣＨ3、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
および
ジエチルエーテルまたは次の不飽和化合物の１つ：
１，５−シクロオクタジエン、シクロオクテン、２，５−ノルボルナジエン、ノルボルネン。
さらに、式ＩＩの化合物とそれらの調製のための出発物質も、文献に記載されているように（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（有機化学の方法）」（Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）のような標準的な著作）、知られている前記の反応に適した反応条件の下に正確にあれば、それら自体は知られている方法により調製される。ここでは、より詳細には記載されないが、それら自体は知られている変形形態をここで利用することもできる。
望ましければ、出発物質を、反応混合物からそれらを単離する替わりに、直接式Ｉの化合物にさらにそれらを転換させることにより、ｉｎ ｓｉｔｕで生成させることもできる。
適切な溶剤は、例えば、水、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩化物化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えば、ＰＥＧ、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはブタノン；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル、さらに、望ましければ、前記溶剤同士の混合物または水との混合物である。特に好ましいのは、炭化水素とアルコールの混合物、特にメタノールとトルエンの混合物である。
特に好ましいのは、１種または複数のアルコール、特にメタノールの存在下に、水素化が実施される方法である。
エナンチオ選択的水素化の反応時間は、用いられる条件に応じて、数分と１４日の間であり、反応温度は、０と２００℃の間、通常は１０と１５０℃、好ましくは２０と１３０℃の間、特に２０と７０℃の間である。触媒／基質の比は、通常、１：１０，０００と１：２０の間、好ましくは、１：５０００と１：５０の間、特に好ましくは、１：２０００と１：１００の間である。このとき、反応時間は、例えば０．１と３０の間、好ましくは３と２０時間の間である。水素化は、１〜２５０ｂａｒ、好ましくは、３〜２１０ｂａｒ、特に１２０と２００ｂａｒの間の、水素の圧力の下で実施されることが好ましい。
前記の反応は、好ましくは、酸素の無い反応条件で実施される。
式Ｉの化合物の生成には、水素化の後に結晶化を行うと都合がよい。この場合、特にＲ1が２−チエニルを表しＲ2がメチルを表す場合、収率の不可避な低下はそれ程でなく、特に大きな鏡像異性体の過剰率が達成される。
本発明はさらに、薬剤合成の中間体として式Ｉの化合物を利用することに関する。
関連する薬剤は、例えば、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９５，３６（３），２１３に記載されている。
本発明はさらに、中枢神経系に作用を示す薬剤合成のための中間体として式Ｉの化合物を利用することに関する。
以上および以下では、全ての温度は℃で、圧力はｂａｒで示される。
全ての反応は、不活性雰囲気（すなわち、無水で酸素の無い反応条件）の下で実施された。
１．触媒／基質の溶液の調製
実施例１
５１．４ｍｇの［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2を５ｍｌの溶剤混合物トルエンに溶かし、５ｍｌのトルエンと、当量の１．１の（Ｓ）−（−）−２，２’ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルからなる溶液を加えた。
２．サンプリングと分析
水素化生成物の鏡像異性体過剰率をキラルなＨＰＬＣ相で求めた。
実施例２
スチールのオートクレーブで、５．３ｍｇのビス（１，５−シクロオクタジエニル）ジロジウム（Ｉ）ジクロリドと、１７．２ｍｇの（Ｓ）−（−）−２，２’ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルとを、８．２３ｇの３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンに加え、５０ｍｌのメタノールと５０ｍｌのトルエンをこの混合物に加える。反応器を密封した後、反応器に数回窒素で、次に水素でフラッシングを行うことにより、酸素を取り除く。反応器に５５ｂａｒの水素を充填し、５０℃に温める。反応の経過をオートクレーブ内の圧力低下によりモニターする。反応は１５時間後に完了する。
所望のアルコールが９２．８％ｅｅの鏡像異性体過剰率で得られる。
実施例３
実施例２により得られたオイル状の残留物を３００ｍｌの水に入れ、各回２５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を棄てる。次に再び、２５０ｍｌのジクロロメタンを水性相に加え、４１．０ｇの３２％水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを１４に調節し、相分離させる。有機相が溶剤から取り除かれる。得られたオイルを、５５℃で３２０ｇのＭＴＢエーテル／トルエンの混合物に溶かし、２．５ｇの活性炭を加え、混合物を温かいうちに濾過する。実質的に無色の溶液を室温までゆっくり冷やした後、反応溶液に数個の種結晶を入れ、−１５℃で１６時間冷却する。沈積した結晶を吸引濾別し減圧乾燥して、所望の（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３（２−チエニル）プロパンアミンを、＞９９％のｅｅ値で得る。
実施例４
１８．９３ｇ（９２ｍｍｏｌ）の３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンを秤量し、スチールのオートクレーブに入れ、９０ｍｌのメタノールを加え、７ｂａｒの窒素を３回注入した後、減圧にすることによりこの混合物を不活性雰囲気に置く。１０．８ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）のビス（１，５−シクロオクタジエニル）ジロジウム（Ｉ）ジクロリドと、３２．５ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを秤量し、シュレンク管に入れ、アルゴン中で１８ｍｌのトルエンに溶かす。この溶液を、窒素を逆方向に流しながらカニューレを用いてオートクレーブに移す。次に、オートクレーブに１０ｂａｒの水素を３回充填し、各回毎に、後で減圧にすることにより、オートクレーブのフラッシングを行う。
オートクレーブを５０℃に加熱し、この温度に達した後、内部の圧力を水素が１２０ｂａｒになるように調節する。７時間後に、水素の消費が止まり、反応を終了し、反応溶液を分析する。
生成物への転化率：９８％；生成物の鏡像異性体過剰率：９４％。
実施例５
４９５ｇ（２．４ｍｏｌ）の３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンを秤量し、スチールのオートクレーブに入れ、２．３Ｌのメタノールと０．４Ｌのトルエンとを加え、７ｂａｒの窒素を３回注入した後、減圧にすることによりこの混合物を不活性雰囲気に置く。２９７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のビス（１，５−シクロオクタジエニル）ジロジウム（Ｉ）ジクロリドと、９００ｍｇ（１．３２５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰを秤量し、シュレンクフラスコに入れ、アルゴン中で８０ｍｌのトルエンに溶かす。この溶液を、窒素を逆方向に流しながらカニューレを用いてオートクレーブに移す。次に、オートクレーブに１０ｂａｒの水素を３回充填し、各回毎に、後で減圧にすることにより、オートクレーブのフラッシングを行う。オートクレーブを５０℃に加熱し、この温度に達した後、内部の圧力を水素が６０ｂａｒになるように調節する。８時間後に、水素の消費が止まり、反応を終了し、反応溶液を分析する。
生成物への転化率：＞９９％；生成物の鏡像異性体過剰率：９２％。
実施例６
１６．４６ｇ（８０ｍｍｏｌ）の３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンを秤量し、スチールのオートクレーブに入れ、７５ｍｌのメタノールを加え、７ｂａｒの窒素を３回注入した後、減圧にすることによりこの混合物を不活性雰囲気に置く。５．２ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のビス（１，５−シクロオクタジエニル）ジロジウム（Ｉ）ジクロリドと、１５．２ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰを秤量し、シュレンク管に入れ、アルゴン中で１５ｍｌのトルエンに溶かす。この溶液を、窒素を逆方向に流しながらカニューレを用いてオートクレーブに移す。次に、オートクレーブに１０ｂａｒの水素を３回充填し、各回毎に、後で減圧にすることにより、オートクレーブのフラッシングを行う。オートクレーブを５０℃に加熱し、この温度に達した後、内部の圧力を水素が１２０ｂａｒになるように調節する。１１時間後に、水素の消費が止まり、反応を終了し、反応溶液を分析する。
生成物への転化率：＞９９％；生成物中の鏡像異性体過剰率：９２％。

Claims (14)

  1. 式Ｉのアミノアルコールのエナンチオ選択的調製方法に関するものであり、
    Figure 2005536556
     （式中、
    Ｒ1は、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環式または複素環式の基（非置換であるか、または、Ｒ3および／またはＲ4により、一置換もしくは多置換されている）を表し、
    Ｒ2は、１〜２０個のＣ原子をもつアルキル、またはＨを表し、
    Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、１〜２０個のＣ原子をもつアルキルまたはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、またはＣＯＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ2）2またはＮＨＣＯＲ2を表し、
    ｎは、０、１、２または３を表す）
    式ＩＩのアミノケトンのエナンチオ選択的水素化を、
    Figure 2005536556
     （式中、
    Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記の意味をもつ）
    非ラセミ触媒の存在下で行い、該触媒が遷移金属錯体であり、錯体中の遷移金属がキラルなジホスフィン配位子のＡ、
    Figure 2005536556
     （式中、
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、１〜２０個のＣ原子をもつアルキルまたはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ2）2またはＮＨＣＯＲ2を表し、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、互いに独立に、
    Figure 2005536556
     または、シクロヘキシルを表し、
    Ｒ11は、Ｈ、１〜２０個のＣ原子をもつアルキルまたはアルコキシ、アリール、アリールオキシ、または、ＳＯ3Ｎａ、ＣＯＯＲ12、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ12）2またはＮＨＣＯＲ12を表し、
    Ｒ12は、１〜２０個のＣ原子をもつアルキルまたはＨを表し、
    ｍは、０、１、２または３を表し、
    但し、Ｒ5およびＲ6、Ｒ6およびＲ7、Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、
    −（ＣＨ2）4−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
    Figure 2005536556
     または
    Figure 2005536556
     の意味ももち得る）
    またはＢ
    Figure 2005536556
     （式中、
    Ｙは、ＯＨ、Ｐ（シクロヘキシル）2、Ｐ（３，５−ジメチルフェニル）2またはＰ（Ｃ（ＣＨ3）3）2を表し、
    Ｚは、ＨまたはＰ（フェニル）2を表し、
    Ｑは、ＰＰｈ2、Ｐ（シクロヘキシル）2、Ｐ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］2、Ｐ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）2またはＰ（Ｃ（ＣＨ3）3）2を表し、
    Ｐｈはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニルまたはジメチルフェニルを表す）
    と錯形成することを特徴とする方法。
  2. Ｒ1が、フェニルまたは２−チエニルを表す請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ2が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す請求項１または２に記載の方法。
  4. ｎが１を表す請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. （Ｓ）−３−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、または、（Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール、またはこれらの酸付加塩を調製する請求項１に記載の方法。
  6. 前記キラルで非ラセミ体の触媒が、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびパラジウムからなる群から選択される１種以上の金属またはこれらの金属塩を含む遷移金属錯体であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の、式Ｉの化合物の調製方法。
  7. 前記キラルで非ラセミ体の触媒がロジウムまたはその塩を含む遷移金属錯体であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の、式Ｉの化合物の調製方法。
  8. 使用される前記のキラルなジホスフィン配位子が、式Ａ１からＡ５の化合物であることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法：
    Figure 2005536556
    Figure 2005536556
     （式中、Ｐｈは請求項１で示された意味をもち、Ｘは、Ｈ、アルキル、Ｏ（アルキル）、Ｃｌ、またはＦを表し、Ｒ’は、アルキルＯ（アルキル）またはＦを表す）。
  9. 使用される前記キラルなジホスフィン配位子が、（Ｓ）−（−）−２，２’ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、または、（Ｓ）−（−）−２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであることを特徴とする請求項７または８に記載の方法。
  10. 前記反応の温度が０と２００℃の間であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の、式Ｉの化合物の調製方法。
  11. 前記触媒／基質の比が１：５０００と１：５０の間であることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の、式Ｉの化合物の調製方法。
  12. 前記水素化が、１〜２００ｂａｒの水素の下で実施されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の、式Ｉの化合物の調製方法。
  13. 前記水素化がアルコールの存在下に実施されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の、式Ｉの化合物の調製方法。
  14. 前記のキラルで非ラセミ体の触媒が、硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ＰＦ6、ＢＦ4、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ヘキサクロロアンチモン酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を陰イオンとして含む遷移金属錯体であることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の、式Ｉの化合物の調製方法。
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