KR101143386B1 - 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법 - Google Patents

광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101143386B1
KR101143386B1 KR1020090063981A KR20090063981A KR101143386B1 KR 101143386 B1 KR101143386 B1 KR 101143386B1 KR 1020090063981 A KR1020090063981 A KR 1020090063981A KR 20090063981 A KR20090063981 A KR 20090063981A KR 101143386 B1 KR101143386 B1 KR 101143386B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
heteroarylethanol
sulfonyloxy
derivative
compound
Prior art date
Application number
KR1020090063981A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110006377A (ko
Inventor
이기인
곽세훈
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020090063981A priority Critical patent/KR101143386B1/ko
Publication of KR20110006377A publication Critical patent/KR20110006377A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101143386B1 publication Critical patent/KR101143386B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/46—Ruthenium, rhodium, osmium or iridium
    • B01J23/464—Rhodium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 α-설포닐옥시헤테로아릴케톤 화합물을 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 함유하는 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 이루어지는 광학 활성을 갖는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 상기 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체를 출발물질로 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 광학 활성을 갖는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법에 의하면 광학 활성을 갖는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체를 종래의 어떤 방법보다도 높은 ee로 수득할 수 있으며, 출발물질로 상기 높은 광학 활성을 가지는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체를 이용함으로써 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤을을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 종래 방법보다도 높은 ee로 수득할 수 있다.
α-설포닐옥시헤테로아릴 에탄올 유도체, 비대칭 전달 수소화, 광학 활성 아미노 알코올, 부푸랄롤

Description

광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법{Method for preparing optically active 2-sulfonyloxy-1-heteroarylethanol and method for preparing enantiomeric pure bufuralol}
본 발명은 효율이 높은 광학 활성을 가지는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법에 관한 것이다.
광학 활성을 갖는 2-아미노-1-헤테로아릴에탄올 잔기는 다양한 농,의약품 중간체, 정밀화학제품, 또는 빌딩블럭(building block)으로 사용되고 있다. 예를 들어 둘록세틴(duloxetine)이나 부푸랄롤(bufuralol) 등과 같이 현재 사용되고 있거나, 혹은 임상시험 중이거나 개발단계에 있는 베타3-아드레날린성 수용체(β3-adrenergic receptor agonist)나 5-리폭시지나아제 저해제(5-lipoxygenase inhibitor) 등이 핵심중간체로 2-아미노-1-헤테로아릴에탄올 잔기를 포함하고 있 다.
상기 핵심중간체로 헤테로고리를 함유하는 아미노알콜 골격을 갖는 화합물을 하기 화학식 7의 구조로 나타낼 수 있다.
[화학식 7]
Figure 112009042718825-pat00001
상기 화학식 7의 구조를 갖는 약물로는 예를 들면, 둘록세틴(duloxetine), 부푸랄롤(bufuralol), 질루톤(Zileuton) 등이 있다. 상기 핵심중간체로 헤테로고리를 함유하는 아미노알콜 골격을 갖는 대표적인 화합물을 하기 화학식 8에 나타내었다.
[화학식 8]
Figure 112009042718825-pat00002
Figure 112009042718825-pat00003
우울증과 범불안장애 치료에 사용되는 둘록세틴(duloxetine)은 당뇨병성 신경병증에 의해 유발되는 통증과 저린 증상에도 또한 사용되고 있는 선택적 세로토닌 및 노에피네프린 재흡수차단제 계열에 속하는 약물이다. 이 같은 둘록세틴(duloxetine)은 뇌 속 세로토닌이나 노에피네프린 농도를 높여 작용하는바 이 같은 성분들은 정신균형을 유지하고 통증 신호를 차단하는 역할을 한다(US 7,435,563; 공개특허 10-2007-0104942). 부푸랄롤(bufuralol)은 베타-아드레날린 수용체 차단제(beta-adrenoceptor blocking agent)로서, 고혈압치료제로 사용되고 있다(Tetrahedron: Asymmetry 16 (2005) 3205). 또한, 임상시험 중이거나 개발단계에 있는 베타3-아드레날린성 수용체 작용제(β3-adrenergic receptor agonist)로 질루톤(zileuton(Tetrahedron: Asymmetry 19 (2008) 956)), 5-리폭시지나아제 저해제(5-lipoxygenase inhibitor)로 L-770,644(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 9 (9), p.1251-1254) 등이 핵심 중간체로 2-아미노-1-헤테로아릴에탄올 잔기를 포함하고 있다.
퓨란, 싸이오펜, 벤조퓨란 등의 헤테로아릴에탄올 잔기를 포함하는 유도체는 5-리폭시지나아제(5-lipoxygenase), 사이클로옥시제나제-2(cyclooxygenase-2) 및 베타 아밀로이드 집적의 저해제로서; 뇌 카나비노이드 수용체(brain CB1 receptor), 중추 및 말초 GABAB-수용체(central and peripheral GABAB-receptor), 안지오텐신 수용체(the angiotensin II receptor), 옥시토신 호르몬(oxytocin hormone)의 길항제로서 작용하고 있다(Tetrahedron: Asymmetry, 14 (12), p.1659-1664). 또한 천연물로서 피토케미컬(phytochemical) 등은 곤충독소(insect toxin)로 알려져 있다(J. Nat. Prod. 1997, 60, 1214).
상기 화학식 7의 화합물을 제조하는 공정은 일반적으로 하기 화학식 9, 10, 11 및 12로 표시되는 핵심중간체들을 거치게 된다.
[화학식 9]
Figure 112009042718825-pat00004
(상기 화학식 9에서 상기 X, Y는 본 명세서 내에 정의한 바와 같다.)
[화학식 10]
Figure 112009042718825-pat00005
(상기 화학식 10에서 상기 X는 본 명세서 내에 정의한 바와 같으며, W는 염소, 브롬 및 요오드이다.)
[화학식 11]
Figure 112009042718825-pat00006
(상기 화학식 11에서 상기 X는 본 명세서 내에 정의한 바와 같다.)
[화학식 12]
Figure 112009042718825-pat00007
(상기 화학식 12에서 상기 X는 본 명세서 내에 정의한 바와 같으며, Z는 아지도, 시아노 및 아미노이다.)
상기 화학식 9에서 Y는 톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시로서; 통상적인 화학반응을 통하여 염소, 브롬, 요오드(화학식 10); 에폭사이드(화학식 11); 아지도, 시아노, 아미노(화학식 12) 등으로 변환될 수 있다. 이는 상기 화학식 9의 구조는 핵심적인 중간체로, 통상적인 화학반응을 통하여 화학식 7으로 표시되는 헤테로고리를 함유하는 아미노알콜로 매우 쉽고 유용하게 전환될 수 있다.
상기 화학식 7 내지 12로 표현되는 광학활성 중간체는 매우 다양한 용도로 사용되고 있으며, 그 합성법들이 알려져 있다. 예를 들어 종래에 공지된 상기 화학식 10 또는 11의 화합물의 제조법으로는 옥사자보롤리딘(oxazaborolidine) 촉매와 보란(borane)을 이용한 α-치환된 아세토페논류의 비대칭 환원반응(논문[Angew . Chem . Int . Ed . 37, 1986 (1998)]; [Tetrahedron Lett . 38, 1125 (1997)]; 및 [Tetrahedron Lett . 42, 8919 (2001)] 참조); 비대칭 전달 수소화반응(asymmetric transfer hydrogenation)을 이용한 α-치환된 아세토페논류의 비대칭 환원반응(논 문[Org . Lett . 7, 5489 (2005)]; [Org . Lett . 4, 4373 (2002)]; 및 일본 특허공개 2002-251994 참조); 고압의 수소에 의한 아미노케톤의 비대칭 환원반응(논문 [J. Am . Chem . Soc . 122, 6510 (2000)] 참조); 비대칭 다이하이드록실레이션(asymmetric dihydroxylation)을 이용한 디올의 합성(논문[Tetraderon : Asymmetry 15, 3955 (2004)] 참조); 효소에 의해 α-아지도알콜을 비대칭 아실화에 의하여 분할하는 방법(논문[Tetraderon : Asymmetry 15, 3939 (2004)] 참조); 미생물을 이용한 α-아지도케톤의 환원(논문[Tetraderon : Asymmetry 12, 3381 (2001)]; [J. Mol . Cat . B: Enzymatic 39, 9 (2006)] 참조) 등이 알려져 있다.
상기 방법들 중에서 옥사자보롤리딘 촉매와 보란을 이용한 α-치환된 아세토페논류의 비대칭 환원반응이 가장 빈번하게 사용되고 있다. 그러나, 상기 반응은 본질적으로 사용되는 고가 촉매의 부하(loading)량이 기질에 대하여 0.1 당량 정도로 많은 반면에 저농도에서 반응이 이루어지며; 페닐 고리의 치환에 따른 광학활성도의 편차가 매우 크며; 상기 반응은 물이나 습기에 매우 민감하며; 고압의 수소에 의한 아미노케톤의 비대칭 환원반응은 아미노기가 이치환된 경우에만 가능하여 이로부터 유도체화 하는데 어려움이 있으며; 고압반응장치가 필요하고; 위험성 있는 수소가스를 사용한다는 문제점이 있다.
또한, 비대칭 전달 수소화를 이용한 α-치환된 아세토페논류의 비대칭 환원반응도 매우 효과적으로 응용되고 있다. 그러나, 상기 반응은 α-치환체가 주로 -염소, -아지도, -시아노 등이어서 기질인 α-할로아세토페논은 피부와 눈에 매우 자극적이며 또한 빛에 매우 불안정하여 대량생산시에 문제점이 있고, α-아지도-, 또는 α-시아노-아세토페논은 α-할로아세토페논에 비하여 낮은 ee값으로 얻어진다는 문제점이 있다.
부푸랄롤(bufuralol)은 벤조퓨란 고리를 갖는 아미노알코올로, 베타-아드레날린 수용체 길항제(beta-adrenoceptor antagonist)이다. 부푸랄롤은 아미노알코올-측쇄에 키랄성(chirality)을 갖는 키랄 분자로, 거울상 이성질체로 존재한다. 그러나, 약학적으로 베타-아드레날린 수용체 차단 활성(beta-adrenoceptor blocking activity)은 (S)-부푸랄롤에 대부분 의존한다. 배경기술에 대하여 설명하면 다음과 같이 표시할 수 있다.
Figure 112009042718825-pat00008
브로모케톤을 (-)-DIP-Cl으로 비대칭환원하였을 경우에 생성물인 브로모알코 올의 광학활성도가 87% ee로 낮은 형편이고(Tetrahedron: Asymmetry 14, 2003, 1659), Rh-촉매로 비대칭수소화하였을 경우에는 그 수율이 66%로 낮다 (Tetrahedron: Asymmetry 16, 2005, 3205). 또한, 상기 반응식과 같이 리파제 등을 이용한 효소적 방법을 이용하여, β-아지도알코올을 분할하는 방법 및 이를 통한 제조방법이 공지되어 있으나, 이 방법은 근본적으로 전환율이 50%를 넘지 못하고, 혼합 생성물을 분리 및 정제하여야 하는 단점이 있다(Tetrahedron: Asymmetry 14, 2003, 567).
이에 본 발명자들은 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법을 연구하던 중, α-설포닐옥시헤테로아릴케톤 화합물을 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 함유하는 로듐 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 광학 활성을 갖는 2-설포닐옥시-1-헤테로에탄올 유도체를 이용하여 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤을 종래의 어떤 방법보다도 높은 수율과 ee로 수득할 수 있는 제조방법을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 효율이 높은 광학 활성을 가지는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 효율이 높은 광학 활성을 가지는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체를 이용하여 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 α-설포닐옥시헤테로아릴케톤 화합물을 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 함유하는 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 이루어지는 광학 활성을 갖는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조된 광학 활성을 가지는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴 에탄올 유도체를 출발물질로 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 α-설포닐옥시헤테로아릴케톤 화합물을 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 함유하는 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원 반응시켜 이루어지는 광학 활성을 갖는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법에 의하면 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체를 종래의 어떤 방법보다도 높은 ee로 수득할 수 있으며, 출발물질로 상기 높은 광학 활성을 가지는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체를 이용함으로써 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 종래 방법보다도 높은 ee로 수득할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 3의 α-설포닐옥시헤테로아릴케톤 화합물을 화학식 4의 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 함유하는 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 이루어지는 광학활성을 갖는 화학식 1의 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112009042718825-pat00009
상기 반응식 1에서
X는 산소 또는 황이고,
Y는 톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시이고,
R은 수소, 할로겐, C1-C6의 알콕시, 나이트로 및 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 반응식 1에 있어서,
상기 X는 산소 또는 황이고,
Y는 톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시이고,
R은 수소, 할로겐, C1-C4의 알콕시, 나이트로 및 비치환 또는 할로겐으로 치 환된 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 반응식 1에 있어서,
상기 X는 산소 또는 황이고,
Y는 톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시이고,
R은 수소, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 부톡시, 나이트로, 메틸, 에틸, tert-부틸 및 트리플르오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
상기 반응은 촉매적 비대칭 전달 수소화에 의한 방법을 사용하는 것을 특징으로 한다. 상기 Y는 매우 우수한 이탈기로서, N3 - 또는 아민 등의 친핵체와 용이하게 반응하여 광학 활성을 갖는 2-아미노에탄올 유도체로 전환될 수 있다. 또한, CN- 등의 친핵체와 용이하게 반응하여 광학 활성을 갖는 3-아미노에탄올 유도체의 전구체로 전환될 수 있다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 화학식 3의 α-설포닐옥시케톤 화합물은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112009042718825-pat00010
(상기 반응식 3에서, X, Y 및 R은 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 3의 α-톨루엔설포닐옥시헤테로아릴케톤 화합물은 일반적으로 상기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 상기 화학식 5의 헤테로아릴케톤을 실릴 에놀 에테르로 전환한 후에 (히드록시(톨루엔설포닐옥시)요오도)벤젠과의 반응으로 합성될 수 있다(Moriarty et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 1101).
본 발명에서 사용된 화학식 4의 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 가진 로듐 화합물 촉매는 메틸렌 클로라이드 중에서 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체([Rh(C5Me5)Cl2]2)와 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민(TsDPEN)을 반응시킨 후 메틸렌 클로라이드를 제거함으로써 하기 화학식 4의 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 가진 로듐 화합물 촉매를 제조할 수 있다. 이때, 트리에틸아민을 추가로 첨가하여 반응시킬 수 있다.
상기 화학식 4의 로듐 화합물 촉매는 공지된 물질로서, 펜타메틸사이클로펜 타디에닐기(일반적으로 C5Me5, Cp*라고 표현됨)를 갖는 로듐 화합물, 예를 들면 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체[Rh(C5Me5)Cl2]2와 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민(TsDPEN)의 반응으로 얻어지며, TsDPEN-RhCl-Cp*로 나타낼 수 있다.
예를 들어, 상기 로듐 촉매는 논문 [Mashima et al., Chem . Letters , 1199 (1998)]; [Chem . Letters , 1201 (1998)] 참조)에 의해 보고된 바 있으며, 상기 문헌에 의하면, 메틸렌 클로라이드 용매에 1 당량의 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체[Rh(C5Me5)Cl2]2, 2 당량의 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민(TsDPEN) 및 4 당량의 트리에틸아민을 가하여 얻어진 반응물을 물로 세척한 후 재결정하여 70%의 수율로 상기 로듐 촉매를 얻고 있다.
본 발명에 따르면 상기 공지의 방법 이외에도, 하기와 같은 공정에 의해 상기 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다.
방법 (i) : 메틸렌 클로라이드 용매에 1 당량의 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체[Rh(C5Me5)Cl2]2, 2 당량의 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민(TsDPEN) 및 4 당량의 트리에틸아민을 가하여 얻어진 반응물에서 용매를 제거한 후 바로 정량적인 수율로 위의 촉매를 얻는 방법; 및
방법 (ii) : 메틸렌 클로라이드 용매에 1 당량의 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체[Rh(C5Me5)Cl2]2 및 2 당량의 광학활성 1,2-디페닐에 틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민(TsDPEN)을 가하여 트리에틸아민이 없는 상태에서, 얻어진 반응물에서 용매를 제거한 후 정량적인 수율로 위의 촉매를 얻는 방법.
상기 방법 (i) 및 (ii)는 상술한 논문들에 공지된 방법보다 훨씬 용이하게 촉매를 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 촉매의 합성 수율도 월등하며, 효율 면에서도 기 알려진 α-클로로 아세토페논류의 비대칭 환원과 동등한 촉매능을 보여주고 있어, 종래의 어떤 방법보다도 높은 ee(enantiomeric excess)로 목적물을 제조할 수 있게 한다.
상기 촉매에 대한 기질, 즉 출발물질인 상기 화학식 3의 α-설포닐옥시헤테로아릴케톤 화합물의 양은 통상적으로 금속 화합물에 대한 기질의 몰비(S/C)로서 100 내지 100,000 범위를 사용하는 것이 바람직하며, 1,000 내지 10,000 범위를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법은 수소공여체를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 수소공여체는 열적 작용 또는 촉매 작용에 따라서 수소를 공여하는 물질로서, 포름산 또는 그의 금속염 또는 암모늄염, 또는 포름산과 아민(예: Et3N)의 공비화합물 등을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 수소공여체는 용매의 사용 없이 또는 용매에 용해시켜 사용될 수 있다. 상기 용매로는 에틸아세테이트, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF), 아세 토니트릴, 이소프로판올 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 얻어진 화학식 1의 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴 에탄올 유도체 화합물은 통상의 추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다. 합성된 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올의 ee는 다이셀(Daicel)사의 Chiralcel OD-H, DB-H, OJ-H를 장착한 컬럼을 이용한 HPLC로 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 의하면 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체를 종래의 어떤 방법보다도 높은 ee로 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 화학식 1c 또는 1d의 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체 화합물을 t-부틸아민과 반응시켜 이루어지는 화학식 2의 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009042718825-pat00011
(상기 반응식 2에서, Y는 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1a는 화학식 1의 유도체이다).
상기 반응은 화학식 1c 또는 1d의 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체 화합물을 용매에 녹인 후, t-부틸아민을 첨가하고 70 내지 90 ℃에서 환류시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 용매로는 에탄올, 2-프로판올(i-PrOH) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 의하면 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤은 출발물질로 높은 광학 활성을 가지는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체 를 이용함으로써, 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 종래 방법보다도 높은 ee로 부푸랄롤을 수득할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> [S, S]- TsDPEN - RhCl - Cp */ HCl ? Et 3 N 촉매의 제조
5 ㎖ 2구 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon)하에서 0.10 g (0.16 mmol)의 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체와 0.12 g (0.32 mmol)의 (1S,2S)-(-)-N-p-토실 1,2-디페닐에틸렌디아민을 넣은 후, 무수 메틸렌 클로라이드 5 ㎖와 90 ㎕의 무수 트리에틸렌아민(0.65 mmol)을 가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응혼합물을 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하고 고진공하에 2시간 동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 190 ㎎을 얻었다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.
< 제조예 2> [R, R]- TsDPEN - RhCl - Cp */ HCl ? Et 3 N 촉매의 제조
5 ㎖ 2구 둥근바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon)하에서 12.5 ㎎ (0.02 mmol)의 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체와 14.6 ㎎ (0.04 mmol)의 (1R,2R)-(-)-N-p-토실 1,2-디페닐에틸렌디아민을 넣은 후, 무수 메틸렌 클로라이드 2 ㎖와 11.5 ㎕의 무수 트리에틸렌아민(0.08 mmol)을 가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응혼합물을 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하고 고진공하에 2시간 동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 35 ㎎을 얻었다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.
< 제조예 3> [R,R]- TsDPEN - RhCl - Cp * 촉매의 합성
25 ㎖ 2구 둥근바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon)하에서 6.3 ㎎ (0.01 mmol)의 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체와 7.3 ㎎ (0.02 mmol)의 (1R,2R)-(-)-N-p-토실 1,2-디페닐에틸렌디아민을 넣은 후, 무수 메틸렌 클로라이드 1 ㎖를 가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응혼합물을 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하고 고진공하에 4시간 동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 12 ㎎을 얻었다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.
< 제조예 4> [S,S]- TsDPEN - RhCl - Cp * 촉매의 합성
25 ㎖ 2구 둥근바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon)하에서 12.3 ㎎ (0.02 mmol)의 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체와 14.6 ㎎ (0.04 mmol)의 (1S,2S)-(-)-N-p-토실 1,2-디페닐에틸렌디아민을 넣은 후, 무수 메틸렌 클로라이드 1 ㎖를 가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응혼합물을 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하고 고진공하에 4시간 동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 12 ㎎을 얻었다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.
< 실시예 1> (S)-1-(2- 벤조퓨릴 )-2-( p - 톨루엔설포닐옥시 )에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00012
1-(2-벤조퓨릴)-2-(p-톨루엔설포닐옥시)에탄온(330 ㎎, 1 mmol) 및 상기 제조예 1에서 제조한 [S, S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N 촉매(0.8 ㎎, 0.001 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, HCO2H와 Et3N의 혼합용액(5:2) 0.2 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 확인하여 1-(2-퓨릴)-2-(메탄설포닐옥시)에탄온의 스팟(spot)이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피로 310 ㎎의 목적물을 분리하였다.
수율 : 96%
[α]D 27 = - 28.98 (c 0.98, CHCl3)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.74 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.30-7.21 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 5.10 (dd, 1H, J = 10.5 and 5.7 Hz), 4.42 (dd, 1H, J = 10.5 and 3.9 Hz), 4.34 (dd, 1H, J = 10.5 and 6.6 Hz), 2.66 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 2.41 (s, 3H)
< 실시예 2> (R)-1-(2- 벤조퓨릴 )-2-( p - 톨루엔설포닐옥시 )에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00013
상기 제조예 1에서 제조한 [S, S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N 촉매 대신에 상기 제조예 3에서 제조한 [R, R]-TsDPEN-RhCl-Cp* 촉매를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적물을 분리하였다.
수율 : 92%
[α]D 27 = + 27.38 (c 0.23, CHCl3)
< 실시예 3> (S)-1-(5- 나이트로벤조퓨란 -2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00014
(5-나이트로벤조퓨란-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온(189.2 ㎎, 0.5 mmol) 및 상기 제조예 1에서 제조한 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N (2 ㎎, 0.005 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, 여기에 HCO2H와 Et3N의 혼합용액(5:2) 0.1 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 확인하여 (5-나이트로벤조퓨란-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온의 스팟이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(n-헥산 : EA : MC = 5 : 1 : 1)로 분리하여 170 ㎎의 목적물을 얻었다.
수율 : 90.42%
[α]D 20 = - 18.0 (c 0.6 , CHCl3)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.47 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 9.0 and 2.3 Hz), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.88-6.87 (m, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H, J = 10.6 and 3.7 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 10.6 and 6.4 Hz), 2.92 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 2.43 (s, 3H).
키랄 HPLC: 88% ee (Chiralcel OD-H, 250 × 4.6 ㎜, 헥산 : 이소프로필알콜 = 95 : 5, 1 ㎖/min)
< 실시예 4> (S)-1-(5- 메톡시 -2- 벤조퓨릴 )-2-( 메탄설포닐옥시 )에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00015
1-(5-메톡시-2-벤조퓨릴)-2-(메탄설포닐옥시)에탄온(284 ㎎, 1 mmol) 및 상기 제조예 1에서 제조한 [S, S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N(4 ㎎, 0.001 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, HCO2H와 Et3N의 혼합용액(5:2) 0.2 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 확인하여 1-(5-메톡시-2-벤조퓨릴)-2-(메탄설포닐옥시)에탄온의 스팟(spot)이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층 을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 : 90%
[α]D 30 = - 31.97 (c 1.0, CHCl3); 96% ee
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.34 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.01-7.00 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H, J = 8.9 and 2.5 Hz), 6.71 (s, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (d, 1H, J = 5.4 Hz)
< 실시예 5> (S)-1-(5- 메톡시 -2- 벤조퓨릴 )-2-( p - 톨루엔설포닐옥시 )에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00016
1-(5-메톡시-2-벤조퓨릴)-2-(p-톨루엔설포닐옥시)에탄온(360 ㎎, 1 mmol) 및 상기 제조예 1에서 제조한 [S, S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N(4 ㎎, 0.001 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, HCO2H와 Et3N의 혼합용액(5:2) 0.2 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래 피(TLC)로 확인하여 1-(5-메톡시-2-벤조퓨릴)-2-(p-톨루엔설포닐옥시)에탄온의 스팟(spot)이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피로 358 ㎎의 목적물을 분리하였다.
수율 : 99%
[α]D 27 = - 23.15 (c 0.97, CHCl3); 96% ee
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.74 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.28-7.24 (m , 3H), 6.98 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 8.9 and 2.5 Hz), 5.07 (dd, 1H, J = 5.9 and 4.0 Hz), 4.40 (dd, 1H, J = 10.4 and 4.0 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 10.4 and 6.8 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
< 실시예 6> (S)-(5- 브로모벤조퓨란 -2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00017
(5-브로모벤조퓨란-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온(205 ㎎, 0.5 mmol) 및 상기 제조예 1에서 제조한 [S, S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N(1.99 ㎎, 0.005 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, 여기에 HCO2H와 Et3N의 혼합용액(5:2) 0.1 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 확인하여 (5-브로모벤조퓨란-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온의 스팟이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(n-헥산 : EA : MC = 6 : 1 : 1)로 분리하여 194 ㎎의 목적물을 얻었다.
수율 : 94.6%
[α]D 20 = - 18.84 ( c 0.91, CHCl3)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 6.75 and 1.98 Hz), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H, J = 10.5 and 3.9 Hz), 4.32 (dd, 1H, J = 10.5 and 6.51 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.36 (bs, 1H)
키랄 HPLC: 94% ee (Chiralcel OD-H, 250 × 4.6 ㎜, 헥산 : 에탄올 = 95 : 5, 1 ㎖/min)
< 실시예 7> (S)-1-(7- 에틸벤조퓨란 -2-일)-2-메탄설포닐옥시-1-에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00018
(7-에틸벤조퓨란-2-일)-2-메탄설포닐옥시-1-에탄온(283 ㎎, 1mmol) 및 상기 제조예 1에서 제조한 [S, S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N (1.27 ㎎, 0.002 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, 여기에 HCO2H와 Et3N의 혼합용액(5:2) 0.2 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 확인하여 (7-에틸벤조퓨란-2-일)-2-메탄설포닐옥시-1-에탄온의 스팟이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(n-헥산 : EA : MC = 3 : 1 : 1)로 분리하여 276 ㎎의 목적물을 얻었다.
수율 : 97%
[α]D 20 = - 45.15 (c 1.11 , CHCl3)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.40-7.37 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.92 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.6 Hz)
< 실시예 8> (S)-1-(7- 에틸벤조퓨란 -2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00019
(7-에틸벤조퓨란-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온(359 ㎎, 1 mmol) 및 상기 제조예 1에서 제조한 [S, S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N (1.27 ㎎, 0.002 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, 여기에 HCO2H와 Et3N의 혼합용액(5:2) 0.2 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 확인하여 (7-에틸벤조퓨란-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온의 스팟이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(n-헥산 : EA : MC = 5 : 1 : 1)로 분리하여 340 ㎎의 목적물을 얻었다.
수율 : 94.3%
[α]D 20 = - 33.08 (c 0.66 , CHCl3)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.72 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.4 and 1.2 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H, J = 10.3 and 4.0), 4.33 (dd, 1H, J = 10.3 and 6.6 Hz), 2.83 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.5Hz)
키랄 HPLC: 94% ee (Chiralcel OD-H, 250 × 4.6 ㎜, 헥산 : 이소프로필알콜 = 90 : 10, 0.5 ㎖/min)
< 실시예 9> (S)-(7- 메톡시벤조퓨란 -2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00020
(7-메톡시벤조퓨란-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온(216 ㎎, 0.6 mmol) 및 상기 제조예 1에서 제조한 [S, S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N(2.39 ㎎, 0.005 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, 여기에 HCO2H와 Et3N의 혼합용액(5:2) 0.12 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 확인하여 (7-브로모벤조퓨란-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1- 에탄온의 스팟이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(n-헥산 : EA : MC = 7 : 1 : 1)로 분리하여 196.7 ㎎의 목적물을 얻었다.
수율 : 90.46%
[α]D 20 = - 29.61 (c 0.52, CHCl3)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.75-7.72 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H, J = 6.6 and 2.2 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H, J = 10.4 and 3.9 Hz), 4.32 (dd, 1H, J = 10.4 and 6.7 Hz), 3.97 (s, 3H), 2.67 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 2.41 (s, 3H)
키랄 HPLC: 96% ee (Chiralcel OD-H, 250 × 4.6 ㎜, 헥산 : 에탄올 = 95 : 5, 1 ㎖/min)
< 실시예 10> (S)-( 벤조[b]사이오펜 -2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00021
(벤조[b]사이오펜-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온(346 ㎎, 1 mmol) 및 상기 제조예 1에서 제조한 [S, S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N (3.87 ㎎, 0.005 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, 여기에 HCO2H와 Et3N의 혼합용액(5:2) 0.2 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 (벤조[b]사이오펜-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온의 스팟이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(n-헥산 : EA : MC = 10 : 1 : 1)로 분리하여 314 ㎎의 목적물을 얻었다.
수율 : 90%
[α]D 20 = -45.0 (c 0.56 , CHCl3)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.79-7.68 (m, 4H), 7.37-7.25 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H, J = 10.3 and 3.9 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 10.3 and 7.41 Hz), 2.85 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 2.41 (s, 3H)
키랄 HPLC: 96% ee (Chiralcel OD-H, 250 × 4.6 ㎜, 헥산 : 에탄올 = 95 : 5, 1 ㎖/min)
< 실시예 11> (R)-( 벤조퓨란 -3-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00022
(벤조퓨란-3-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온(77 ㎎, 0.23 mmol) 및 상기 제조예 1에서 제조한 [S, S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N (0.92 ㎎, 0.005 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, 여기에 HCO2H와 Et3N의 혼합용액(5:2) 0.047 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 확인하여 (벤조퓨란-3-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온의 스팟이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(n-헥산 : EA : MC = 5 : 1 : 1)로 분리하여 목적물을 얻었다.
수율 : 85%
[α]D 20 = - 40.19 (c 0.51, CHCl3)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.77-7.75 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.34-7.19 (m, 5H), 5.28-5.22 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 10.5 and 3.5 Hz), 4.24 (dd, 1H, J = 10.5 and 7.6 Hz), 2.59 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 2.43 (s, 1H)
키랄 HPLC: 95% ee (Chiralcel OD-H, 250 × 4.6 ㎜, 헥산 : 에탄올 = 85 : 15, 0.7 ㎖/min)
< 실시예 12> (R)-( 벤조[b]사이오펜 -3-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄올의 제조
Figure 112009042718825-pat00023
(벤조[b]사이오펜-3-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온(346 ㎎, 1 mmol) 및 상기 제조예 1에서 제조한 [S, S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HCl?Et3N (3.87 ㎎, 0.005 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, 여기에 HCO2H와 Et3N의 혼합용액(5:2) 0.2 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 (벤조[b]사이오펜-3-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄온의 스팟이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(n-헥산 : EA : MC = 15 : 1 : 1)로 분리하여 290 ㎎의 목적물을 얻었다.
수율 : 83%
[α]D 20 = - 77.05 (c 0.51 , CHCl3)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.86-7.82 (m, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 0.5 Hz), 7.38-7.26 (m, 4H), 5.42-5.37 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H, J = 10.6 and 3.1 Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 10.6 and 8.1 Hz), 2.70 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.42 (s, 3H)
키랄 HPLC: 93% ee (Chiralcel OD-H, 250 × 4.6 ㎜, 헥산 : 에탄올 = 95 : 5, 1 ㎖/min)
< 실시예 13> (S)- 부푸랄롤의 제조 1
Figure 112009042718825-pat00024
상기 실시예 7에서 제조한 (S)-1-(7-에틸벤조퓨란-2-일)-2-메탄설포닐옥시-1-에탄올(144.5 ㎎, 0.51 mmol)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 에탄올 5 ㎖를 넣고 녹였다. 결과 용액에 터셔리부틸아민(0.16 ㎖, 1.52 mmol)을 넣고 80 ℃에서 환류시켰다. TLC로 확인하여 (S)-1-(7-에틸벤조퓨란-2-일)-2-메탄설포닐옥시-1-에탄올 스팟이 모두 사라질 때까지 약 15시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압증발로 용매를 제거한 후 다이에틸에테르, 10% 수산화나트륨 수용액, 증류수로 추출하였다. 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거하고, 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토 그래피(n-Hexane : EA = 1 : 1 )로 목적물을 분리하였다.
수율 : 53%
[α]D 20 = - 54.52 (c 0.37, CHCl3)
키랄 HPLC : 99.1% ee (Chiralcel OD-H, 250 × 4.6 ㎜, 헥산 : 이소프로필알콜 = 98 : 2, 0.5 ㎖/분)
< 실시예 14> (S)- 부푸랄롤의 제조 2
Figure 112009042718825-pat00025
상기 실시예 8에서 제조한 (S)-1-(7-에틸벤조퓨란-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에탄올(173 ㎎, 0.48 mmol)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 에탄올 10 ㎖를 넣고 녹였다. 결과 용액에 터셔리부틸아민(0.152 ㎖, 1.44 mmol)을 넣고 100 ℃에서 환류시켰다. TLC로 확인하여 (S)-1-(7-에틸벤조퓨란-2-일)-2-톨루엔설포닐옥시-1-에 탄올 스팟이 모두 사라질 때까지 약 15시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압증발로 용매를 제거한 후 다이에틸에테르, 10% 수산화나트륨 수용액, 증류수로 추출하였다. 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거하고, 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토 그래피(n-Hexane : EA = 1 : 1 )로 목적물을 분리하였다.
수율 : 56%
[α]D 20 = - 53.39 (c 0.51, CHCl3)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.36 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.81 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (q,2H, J = 7.6 Hz ), 1.33 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.11 (s, 9H)
키랄 HPLC: 97.7% ee (Chiralcel OD-H, 250 × 4.6 ㎜, 헥산 : 이소프로필알콜 = 98 : 2, 0.5 ㎖/분)

Claims (9)

  1. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 3의 α-설포닐옥시헤테로아릴케톤 화합물을 화학식 4의 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 함유하는 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체로서 포름산과 아민의 공비혼합물의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 이루어지는 광학활성을 갖는 화학식 1a 또는 화학식 1b의 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112011058165427-pat00026
    (상기 반응식 1에서
    X는 산소 또는 황이고,
    Y는 톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시이고,
    R은 수소, 할로겐, C1-C6의 알콕시, 나이트로 및 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 산소 또는 황이고,
    Y는 톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시이고,
    R은 수소, 할로겐, C1-C4의 알콕시, 나이트로 및 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 X는 산소 또는 황이고,
    Y는 톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시이고,
    R은 수소, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 부톡시, 나이트로, 메틸, 에틸, t-부틸 및 트리플르오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 로듐 화합물 촉매는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조 방법.
    [화학식 4]
    Figure 112009042718825-pat00027
    (R, R)-TsDPEN-RhCl-Cp*
    Figure 112009042718825-pat00028
    (S, S)-TsDPEN-RhCl-Cp*
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 α-설포닐옥시헤테로아릴케톤 화합물은 금속 화합물에 대한 기질의 몰비(S/C)로서 100 내지 100,000 범위를 사용하는 것을 특징으로 하는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 α-설포닐옥시헤테로아릴케톤 화합물은 금속 화합물에 대한 기질의 몰비(S/C)로서 1,000 내지 10,000 범위를 사용하는 것을 특징으로 하는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조 방법.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 수소공여체는 용매의 사용 없이 또는 용매에 용해시켜 사용되고, 상기 용매는 에틸아세테이트, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토니트릴 및 이소프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조 방법.
  9. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    제1항의 제조방법에 의해 제조되는 화학식 1c 또는 화학식 1d의 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체 화합물을 t-부틸아민과 반응시켜 이루어지는 화학식 2a 또는 화학식 2b의 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112011058165427-pat00029
    (상기 반응식 2에서 Y는 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1c 또는 화학식 1d는 각각 화학식 1a 또는 화학식 1b의 유도체에 속하는 화합물이다).
KR1020090063981A 2009-07-14 2009-07-14 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법 KR101143386B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090063981A KR101143386B1 (ko) 2009-07-14 2009-07-14 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090063981A KR101143386B1 (ko) 2009-07-14 2009-07-14 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110006377A KR20110006377A (ko) 2011-01-20
KR101143386B1 true KR101143386B1 (ko) 2012-05-17

Family

ID=43613225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090063981A KR101143386B1 (ko) 2009-07-14 2009-07-14 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101143386B1 (ko)

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bull. Korean Chem. Soc. 60(6), pp. 1317-1324. (2009.06.20.) *
Bull. Korean Chem. Soc. 60(6), pp. 1317-1324. (2009.06.20.)*
Tetrahedron: Asymmetry 16, pp. 3205-3210. (2005) *
Tetrahedron: Asymmetry 16, pp. 3205-3210. (2005)*

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110006377A (ko) 2011-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100956260B1 (ko) 에스시탈로프람의 제조방법
US8044245B2 (en) Method for the preparation of optically active 2-sulfonyloxy-1-phenylethanol derivatives
JP4589724B2 (ja) アミノアルコールのエナンチオ選択的水素化法
CN1290818C (zh) α－亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法
FR2900927A1 (fr) Procede de preparation du montelukast et des precurseurs de celui-ci
US5495054A (en) Tetrahydroindeno[1,2-D][1,3,2]oxazaboroles and their use as enantioselective catalysts
KR101143386B1 (ko) 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법
CA2184104C (en) Production of optically active 2-halo-1-(substituted phenyl)ethanol and substituted styrene oxide
KR101071293B1 (ko) 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 헤테로아릴-아미노 알코올의 제조방법
WO2004011452A1 (en) Process for the preparation of 3-hydroxy-(2-thienyl)propanamines
Ganesh et al. Enantioselective synthesis of hyperparathyroidism agent Cinacalcet hydrochloride
JPWO2011118625A1 (ja) 光学活性なｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法
US20060135788A1 (en) Process for obtaining cizolirtine and its enantiomers
WO1997006136A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US5580989A (en) Process for the preparation of N-4-[(substituted phenyl)alkylheterocyclic]-N
KR101345749B1 (ko) 고 입체순도를 갖는 4,5-다이아릴 5-원고리 설파미데이트의 제조방법
KR100965833B1 (ko) 아토목세틴 및 (ｒ)-니속세틴의 제조방법
EP2125772B1 (en) A process for the preparation of duloxetin and new key intermediates for use therein
US4533745A (en) Amino ketones and their preparation
CN107474032B (zh) 一种合成手性3,4-二氢香豆素的方法
CN115785031A (zh) 一种手性化合物及其制备方法和应用
JP6182183B2 (ja) デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法
KR100852364B1 (ko) 광학활성 플루옥세틴 또는 노르플루옥세틴의 제조방법
JP2004155756A (ja) 光学活性アルコールの製造方法
EP2719689A1 (fr) Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l&#39;ivabradine et de ses sels d&#39;addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160419

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180425

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190515

Year of fee payment: 8