KR100965833B1 - 아토목세틴 및 (ｒ)-니속세틴의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아토목세틴((R)-토목세틴) 및 (R)-니속세틴의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 방법에 따르면 비대칭 수소화 전이반응(asymmetric transfer hydrogenation)을 통해 광학활성을 지닌 3-아미노-1-페닐프로판올을 중간체로 합성하여 광학활성이 높은 아토목세틴 및 (R)-니속세틴을 효율적으로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 높은 광학활성을 갖는 아토목세틴((R)-토목세틴) 및 (R)-니속세틴의 제조방법에 관한 것이다.
항우울증의 치료제로 사용되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(serotonin reuptake inhibitor) 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(norepinephrine reuptake inhibitor)로서 토목세틴, 니속세틴, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴, 둘록세틴 등이 알려져 있다. 이들 약물들은 기본 골격으로 3-아릴옥시-3-아릴프로필아민 구조를 포함하고 있다. 그중 토목세틴은 a- 혹은 b-아드레날린 수용체에 대한 강력한 친화성 없이 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 항우울제로서 최초로 개발된 약물이다. 토목세틴의 (R)-이성질체는 아토목세틴으로 불리어지는데 (S)-이성질체에 비해 9배 이상의 약효를 나타내며 염산염의 형태로 스트라테라(StratteraTM)라는 이름 으로 시판되고 있다.
현재까지 알려진 아토목세틴 및 니속세틴의 제조방법으로는, N-보호된 3-할로겐-3-페닐프로필아민과 페놀의 반응에 의한 3-아릴옥시-3-페닐프로필아민의 제법 (미국 특허 제 4,018,895 호), 미국 특허 공개 제 US 2006/0009531 A1 호 및 미국 특허 제 6,541,668 호 등에 따라 제조된 N-메틸-3-히드록시-3-페닐프로필아민을 출발물질로 하여 각각 특정한 염기하에서 2-플루오로톨루엔과 반응시켜 토목세틴을 합성한 후 (S)-(+)-만델릭 산을 이용한 광학분할법에 의해 아토목세틴을 합성하는 방법(미국 특허 제 6,541,668 호, 국제 특허 출원 공개 제 WO 00/58262 호 및 제 WO 94/00416 호) 및 3-히드록시-3-페닐프로필할라이드와 페놀의 미츠노부(Mitsunobu) 반응과 연이은 아민화 반응에 의해 3-아릴옥시-3-페닐프로필아민을 제조하는 방법(미국 특허 제 4,868,344 호) 등이 있다. 그러나, 이들 방법은 제조 단가가 고가이고 대량 사용이 제한된 용매의 사용, 높은 반응온도, 강염기의 사용 등 제조상의 문제점을 지니고 있다. 아울러 만델릭산을 이용한 라세믹 토목세틴의 광학분할법에 의한 (R)-(-)-토목세틴(아토목세틴)의 분리법(유럽 특허 제 0052492 호)도 알려져 있다. 그러나, 이러한 광학분할법도 수율이 낮은 한계점을 지니고 있다.
아울러 위에서 언급한 아토목세틴과 니속세틴의 제조방법에서 출발물질로 사용된 광학활성을 지닌 3-아미노-1-페닐프로판의 합성을 위한 여러 가지 방법들이 알려져 있다. 미국 특허 제 5,708,035 호는 하기와 같이 시나밀 알콜(cinnamyl alcohol)에서 샤프리스 에폭시화 반응(Sharpless epoxidation)을 거쳐 에폭시시나 밀 알콜(epoxycinnamyl alcohol)을 만드는 방법(문헌[Gao et al ., J. Org . Chem., 53, 4081-4084, 1988])(반응식 1) 및 3-클로로-1-페닐프로판-1-온을 Ipc2BCl로 환원하는 방법으로 합성된 중간체를 이용하는 방법(반응식 2)이 공지되어 있다:
그러나, 샤프리스 에폭시화 반응이나 Ipc2BCl로 환원하는 방법은 촉매의 제조공정이나 무수한 반응조건 등으로 인해 대량화 공정에 적용하기에는 매우 까다로운 공정이다.
또한, 대한민국 특허 출원 공개 제 2004-93501 호에는 리파제를 이용한 효소적 방법으로 광학활성 알콜 화합물 및 이의 에스테르를 제조하여 이를 이용하는 방법(반응식 3)이 기술되어 있으나, 전환율이 낮은 단점이 있다:
이 밖에도 3-하이드록시-3-페닐프로파니트릴로부터 빵 효모 환원효소(Bakers' yeast reductase)를 이용한 비대칭환원 방법(문헌[Hammond et al., Tetrahedron Lett. 48, 1217-1219, 2007]);
3-하이드록시-3-페닐프로파니트릴로부터 리파제 및 아실공여체로서 비닐아세테이트를 사용하여 알콜을 생성시키는 방법(문헌[Kamal et al., Tetrahedron : Asymmetry, 13, 2039-2051, 2002]);
3-하이드록시-3-페닐프로파니트릴로부터 고분자 물질로 지지된 키랄 설폰아마이드(polymer-supported chiral sulfonamide)를 사용하여 광학활성을 갖는 1,3-아미노알콜을 만드는 방법(문헌[WANG et al., Tetrahedron : Asymmetry, 16, 1873-1879, 2005]);
스티렌(styrene)으로부터 샤프리스 비대칭 이수산화 반응(Sharpless asymmetric dihydroxylation)을 통해 1,2-디올을 제조하고, 이로부터 노르플루옥세틴 및 플루옥세틴을 합성하는 방법(문헌[Pandey et al., Tetrahedron Lett., 43, 4425-4426, 2002]); 및
Pd-촉매를 이용한 벤질 알콜의 속도론적 분할(kinetic resolution)을 통하여 토목세틴 및 플루옥세틴을 합성하는 방법(문헌[Ali et al., Tetrahedron Lett., 43, 5435-5436, 2002])이 공지되어 있다:
그러나, 리파제를 이용하는 방법이나 속도론적 분할에 의한 방법들은 이론적 으로 50%의 수율을 넘지 못하는 한계가 있으며, 또한 혼합 생성물을 분리 정제하여야 하는 단점이 있다.
[문헌 1] 미국 특허 제 4,018,895 호 (엘리 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Company)), 1977. 4. 19
[문헌 2] 미국 특허 공개 제 US 2006/0009531 A1 호 (카스텔리(Castelli) 외), 2006. 1. 12
[문헌 3] 미국 특허 제 6,541,668 호 (엘리 릴리 앤드 컴퍼니), 2003. 4. 1
[문헌 4] 국제 특허 출원 공개 제 WO 00/58262 호 (엘리 릴리 앤드 컴퍼니), 2000. 10. 5
[문헌 5] 국제 특허 출원 공개 제 WO 94/00416 호 (리쳐(Richter) 외), 1994. 1. 6
[문헌 6] 미국 특허 제 4,868,344 호 (알드리치-보레인스 인코포레이티드(Aldrich-Boranes, Inc.)), 1989. 9. 19
[문헌 7] 유럽 특허 공개 제 0052492 호 (엘리 릴리 앤드 컴퍼니), 1982. 5. 26
[문헌 8] 미국 특허 제 5,708,035 호 (세포라코 인코포레이티드(Seporacor Inc.) 외), 1998. 1. 13
[문헌 9] Gao et al., J. Org. Chem., 53, 4081-4084, 1988
[문헌 10] 대한민국 특허 공개 제 2004-93501 호 (엔자이텍 주식회사), 2004. 11. 6
[문헌 11] Hammond et al., Tetrahedron Lett. 48, 1217-1219, 2007
[문헌 12] Kamal et al., Tetrahedron: Asymmetry, 13, 2039-2051, 2002
[문헌 13] WANG et al., Tetrahedron: Asymmetry, 16, 1873-1879, 2005
[문헌 14] Pandey et al., Tetrahedron Lett., 43, 4425-4426, 2002
[문헌 15] Ali et al., Tetrahedron Lett., 43, 5435-5436, 2002
따라서, 본 발명의 목적은 높은 광학활성을 지닌 아토목세틴 및 (R)-니속세틴을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 비대칭 수소화 전이반응(asymmetric transfer hydrogenation)을 통해 광학활성을 지닌 3-아미노-1-페닐프로판올을 중간체로서 합성하여 광학활성이 높은 아토목세틴 및 (R)-니속세틴을 효율적으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 비대칭 수소화 전이반응을 통하여 높은 광학활성을 지닌 아토목세틴 및 (R)-니속세틴을 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명은 1) 촉매 및 수소공여체의 존재하에 비대칭 수소화 전이반응을 통해 하기 화학식 3의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 2) 하기 화학식 4의 화합물과 니트릴 화합물을 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 3) BH3의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 4) 하기 화학식 6의 화합물의 아민기에 보호기로 t-부톡시카르보닐기를 도입시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 5) 미츠노부 반응을 이용하여 하기 화학식 7의 화합물로부터 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 6) 염기의 존재하에 하기 화학식 8의 화합물에 메틸기를 도입시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및 7) 하기 화학식 9의 화합물을 산의 존재하에 탈보호화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 아토목세틴 및 하기 화학식 2의 (R)-니속세틴의 제조방법을 제공한다:
상기 식들에서,
R은 메틸 또는 메톡시기이고;
Ts는 토실이고;
t-Boc는 t-부톡시카르보닐기이다.
본 발명에서, 상기 화학식 3의 화합물, 즉 α-토실옥시 아세토페논 화합물은 티아졸(thiazole), 옥사졸(oxazole), 이미다졸(imidazole), 피라졸(pyrazole), 벤조퓨란(benzofuran) 등의 헤테로환 화합물을 만드는 전구체로서 그 합성방법은 이미 잘 알려져 있다. 즉, α-토실옥시 아세토페논 화합물은 일반적으로 아세토페논을 [하이드록시(토실옥시)이오도]벤젠(코서 시약(Koser's reagent))과 반응시켜 합성한다(문헌[Koser et al., J. Org. Chem., 47, 2487, 1982]).
상기 α-토실옥시 아세토페논 화합물의 합성방법을 하기 반응식 9에 표시하였다:
상기 식에서, X는 토실옥시(OTs) 또는 메실옥시(OMs)이다.
본 발명에서, 중간체로 사용되는 상기 화학식 4의 화합물은 높은 수준의 광학활성도를 갖는 (R)-알콜로서, 상기 화학식 3의 화합물을 촉매의 존재하에 비대칭 수소화 전이반응을 통해 환원시켜 제조할 수 있다.
본 발명에서는, α위치가 각각 Cl, N3, CN, NO2 등으로 치환된 기존에 알려진 아세토페논 화합물을 사용하는 경우에 비하여, 상기 화학식 3의 화합물을 사용하여 특정한 촉매의 존재하에 비대칭 수소화 전이반응을 시킴으로써 월등히 높은 수율로 매우 높은 광학활성도를 가지는 상기 화학식 4의 중간체 화합물을 제조할 수 있다.
상기 촉매는 펜타메틸시클로펜타디에닐(pentamethylcyclopentadienyl; C5Me5, Cp*) 기를 갖는 로듐(rhodium) 화합물과 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민(diphenylethylene-N-(p-toluenesulfonyl)diamine)을 조합시켜 제조할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에서는 (펜타메틸시클로펜타디에닐) 로듐(Ⅲ) 클로라이드 다이머 [Rh(C5Me5)Cl2]2에 2 당량의 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N- (p-톨루엔설포닐)디아민(TsDPEN)을 반응시켜 얻어지는 촉매(TsDPEN-RhCl-Cp*)를 사용하였다. 상기 촉매는 종래 문헌에서 보고된 바 있다(문헌[Mashima et al., Chem. Letters , 1199-1201, 1998]). 화학식 4의 화합물을 제조하는 경우에는 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp를 사용한다.
상기 촉매를 사용하여 상기 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 과정을 하기 반응식 10a 및 10b에 표시하였다:
상기 식에서, X는 토실옥시(OTs) 또는 메실옥시(OMs)이다.
상기 반응에서, 촉매에 대한 기질, 즉 화학식 3의 화합물은 통상적으로 금속화합물에 대한 기질의 몰비(S/C)로서 100 내지 100,000의 양으로 사용하고, 바람직하게는 1,000 내지 10,000의 양으로 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응에서, 수소공여체는 열적 작용 또는 촉매 작용에 따라서 수소를 공여하는 것이면 제한없이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 포름산 및 그 금속염; 포름산 암모늄(ammonium formate); 포름산과 아민의 공비화합물 등을 사용할 수 있다. 이때, 포름산 및 포름산과 아민의 공비화합물을 수소공여체로 이용하는 경우에는 용매를 이용하지 않아도 좋고, 용매를 이용하는 경우에는 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄, 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토니트릴, 이소프로판올 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응은 질소 분위기의 10℃ 내지 40℃의 온도, 예를 들어 상온에서, 3시간 내지 5시간동안 수행되는 것이 바람직하다.
상기한 화학식 1의 아토목세틴 및 화학식 2의 (R)-니속세틴의 제조방법을 하기 반응식 11에 표시하였다:
상기 반응식 11에 표시한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면 촉매 및 수소공여체의 존재하에 비대칭 수소화 전이반응을 통해 상기 화학식 3의 화합물을 환원시켜 상기 화학식 4의 화합물을 제조하고, 얻어진 화학식 4의 화합물과 NaCN, KCN 등과 같은 니트릴 화합물을 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물을 제조한 후, BH3의 존재하에 상기 화학식 5의 화합물을 환원시켜 상기 화학식 6의 화합물을 제조한다. 상기 화학식 6의 화합물의 아민기에 보호기로 t-부톡시카르보닐기(t-Boc)를 도입시켜 상기 화학식 7의 화합물을 제조한다. 미츠노부 반응을 이용하여 화학식 7의 화합물을 각각 2-메톡시페놀(구아니아콜)과 2-메틸페놀(크레솔)과 반응시켜 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 제조한다. 염기의 존재하에 상기 화학식 8a 또는 8b의 화합물에 메틸기를 도입시켜 상기 화학식 9a 또는 9b의 화합물을 제조한 후 산 의 존재하에 탈보호기 반응시켜 각각 화학식 2의 (R)-니속세틴 또는 화학식 1의 아토목세틴을 제조한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
본 발명에서는 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, 선광도 측정법 또는 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 화합물들의 분자구조를 확인하였다.
또한, 합성된 화합물의 광학순도는 광학이성체 분리용 컬럼인 키랄셀(Chiralcel) OD-H, DB-H 및 OJ-H가 장착된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC; 다이셀(Daicel)사)를 이용하여 측정하고, 결과를 거울상체 잉여(enantiomeric excess; ee) 값으로 나타내었다.
[실시예 1] (R)-2-토실옥시-1-페닐에탄올(화학식 4)의 제조
1-페닐-2-(p-토실설포닐옥시)에탄온(2.9 g, 10 mmol) 및 [S,S]-TsDPEN- RhCl-Cp·HCl·Et3N (8 mg, 0.001 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, HCO2H와 Et3N 의 혼합용액(5:2) 2 ㎖를 첨가하였다. 이들을 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시키면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 확인하여 1-페닐-2-(p-토실설포닐옥시)에탄올의 스팟(spot)이 모두 사라질 때까지 약 4시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응액을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 후, 얻어진 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음, 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피(flash silica column chromatography)(n-헥산 : EA = 2:1)로 분리하여 표제의 화합물(2.59 g, 수율: 88.6%)을 얻었다.
융점 73-74 ℃, -54.2 (c 1.05, CHCl3)
1H-NMR(250MHz, CDCl3) δ7.78(d, 2H, J=8.37 Hz), 7.45-7.33(m, 7H), 4.96(d, 1H, J=8.42 Hz), 4.08(dd, 2H, J1=10.37Hz, J2=3.27 Hz), 2.53(d, 1H, J=3.17 Hz), 2.45 (s, 3H)
키랄 HPLC: 99% ee (키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 헥산 : 에탄올 = 95 : 5, 0.5 ml/분)
[실시예 2] (S)-3-하이드록시-3-페닐프로판니트릴(화학식 5)의 제조
실시예 1에서 제조한 (R)-2-토실옥시-1-페닐에탄올(2.8048 ㎖, 9.59 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 에탄올 수용액(EtOh: H2O=4:1) 200 ㎖를 첨가하여 용해시켰다. 0℃에서 결과 용액에 NaCN(1.645 g, 33.56 mmol)을 넣고, 질소 분위기 상온 조건에서 반응시키면서 TLC로 확인하여 (R)-2-토실옥시-1-페닐에탄올의 스팟이 모두 사라질 때까지 약 47시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축하고, 농축된 반응 혼합물을 증류수와 에틸 아세테이트로 추출한 후 식염수로 세척하였다. 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거하고, 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : EA = 2:1)로 표제의 화합물을 분리하였다(1.24 g, 수율: 87.6%).
-83.28 (c 1.32, CHCl3);
1H-NMR(250MHz, CDCl3) δ 7.75(s, 5H), 4.93(t, 1H, J=6.15 Hz), 3.35 (br s, 1H), 2.66 (d, 2H, J=6.17 Hz)
[실시예 3] (S)-3-아미노-1-페닐프로판-1-올(화학식 6)의 제조
실시예 2에서 얻은 (S)-3-하이드록시-3-페닐프로판니트릴(1.153 g, 7.84 mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF) 15 ㎖가 담긴 둥근 바닥 플라스크에 넣고 녹였다. 결과 용액에 보란 디메틸 설파이드 착체(borane dimethyl sulfide complex)(5.5 ㎖, 11 mmol)를 시린지를 이용하여 천천히 점적하고 오일 배스에서 디메틸 설파이드를 증발시킨 후, 반응 혼합물을 환류시키면서 TLC로 확인하여 (S)-3-하이드록시-3-페닐프로판니트릴의 스팟이 모두 사라질 때까지 약 6시간 동안 반응시켰다. 반응액에 1M의 메탄올성 HCl(methanolic HCl)을 넣고 용매를 증발시킨 후, 다시 2M의 HCl을 넣고 50 ㎖의 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 추출물에 5M의 NaOH를 넣은 후 pH 시험지로 pH가 중성 내지 염기성 부근에 있는지를 확인한 다음, 다시 100 ㎖의 CH2Cl2로 5회 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척한 다음, 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 얻은 후, 이를 정제하지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(250MHz, CDCl3) δ 7.35-7.23 (m, 5H), 4.94 (dd, 1H, J1=4.74 Hz, J2=8.25 Hz), 3.64 (br s, 3H), 3.12-2.89 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H).
[실시예 4] (S)-tert-부틸-3-하이드록시-3-페닐프로필카바메이트(화학식 7)의 제조
실시예 3에서 제조한 (S)-3-아미노-1-페닐프로판-1-올(1.185 g, 7.84 mmol)을 디메틸렌 클로라이드 20 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 디-tert-부틸 다이카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)(2.6 g, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 결과 용액에 Na2CO3(1.2 g, 14.9 mmol) 수용액(20 ㎖)을 천천히 첨가하고, 질소 분위기하에 상온에서 24시간 동안 강하게 교반하였다. 증류수와 디메틸렌 클로라이드로 추출하고 식염수로 세척한 뒤, 얻어진 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거하고, 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : EA = 2:1)를 통해 표제의 화합물을 얻었다(1.49 g, 수율: 75%).
=-13.08(c 1.32, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.25 (m, 5H, Ph), 4.94 (s, 1H, CH), 4.72 (m, 1H, NH), 3.45-3.37 (m, 2H, CH2), 3.15 (m, 1H, OH), 1.85 (m, 2H, CH2), 1.44 (s, 9H, CH3)
[실시예 5] (R)-tert-부틸-3-(2-메톡시페녹시)-3-페닐프로필카바메이트(화학식 8)의 제조
트리페닐포스핀 (0.31 g, 0.96 mmol)을 디에틸에테르에 녹인 용액을 디에틸에테르에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.16 mL, 0.80 mmol)을 녹인 용액에 -20℃를 유지하면서 천천히 가한다. 20분 정도 교반후 디에틸에테르에 2-메톡시페놀(0.12 g, 0.96 mmol)을 녹인 용액을 첨가시킨다. 결과 혼합용액에 디에틸에테르에 (S)-tert-부틸-3-하이드록시-3-페닐프로필카바메이트 (0.20 g, 0.80 mmol)를 녹인 용액을 -20℃에서 첨가하여 반응 온도가 상온에 이를 때까지 교반한다. 증류수와 디메틸렌클로라이드로 추출하고 식염수로 세척한 뒤, 얻어진 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거하고, 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : EA = 4:1)를 통해 표제의 화합물을 얻었다(0.20 g, 수율: 70%).
;= +4.08(c 0.52, CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.24 (m, 5H, Ph), 6.88 (m, 2H, Ph), 6.68 (m, 1H, Ph), 6.57 (d, 1H, Ph), 5.12 (t, 1H, CH), 3.94 (s, 3H, CH3), 3.53 (m, 1H, CH2), 2.29-2.22 (m, 1H, CH2), 2.12 (m, 2H, CH2), 1.57 (s, 9H, CH3);
[실시예 6] (
R
)-tert-부틸-3-페닐-3-(o-토일록시)프로필카바메이트(화학식 8)의 제조
2-메톡시페놀 대신에 o-크레졸을 사용하여 실시예 5와 동일한 방법으로 진행하여 원하는 표제 화합물을 얻었다. (0.18g, 수율 : 90%)
= -10.73(c 0.32, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.23 (m, 5H, Ph), 7.13 (d, 1H, Ph), 6.94 (t, 1H, Ph), 6.77 (t, 1H, Ph), 6.57 (d, 1H, Ph), 5.24 (s, 1H, CH), 4.72 (m, 1H, NH), 3.32 (q, 2H, CH2), 2.34 (s, 3H, CH3), 2.13 (m, 2H, CH2), 1.42 (s, 9H, CH3).
[실시예 7] (R)-tert-부틸-3-(2-메톡시페녹시)-3-페닐프로필(메틸)카바메이트(화학식 9)의 제조
실시예 5에서 합성된 (R)-tert-부틸-3-(2-메톡시페녹시)-3-페닐프로필카바메이트(50 mg, 0.15 mmol)를 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 소듐하이드라이드(0.02 g, 0.50 mmol)를 가한다. 상온에서 10분간 교반한후 아이오도메탄 (0.10 g, 0.75 mmol) 을 천천히 적가한다. 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 뒤, 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거하고, 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : EA = 4:1)를 통해 표제 화합물을 얻었다(49 mg, 수율: 88%).
=+13.50(c 0.60, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.24 (m, 5H, Ph), 6.86 (m, 2H, Ph), 6.68 (m, 2H, Ph), 5.10 (t, 1H, CH), 3.87 (s, 3H, CH3), 3.46 (m, 2H, CH2), 2.84 (s, 3H, CH3), 2.30-2.00 (m, 2H, CH2), 1.38 (s, 9H, CH3).
[실시예 8] (R)-tert-부틸 메틸(3-페닐-3-(o-토일록시)프로필)카바메이트 (화학식 9)의 제조
실시예 7과 같은 방법으로 합성하여 표제 화합물을 얻었다. (45 mg, 수율 : 85%)
=-11.65(c 0.85, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.24 (m, 5H, Ph), 7.10 (d, 1H, Ph), 6.92 (t, 1H, Ph), 6.77 (t, 1H, Ph), 6.58 (d, 1H, Ph), 5.14 (s, 1H, CH), 3.42 (m, 2H, CH2), 2.84 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3), 2.14-2.10 (m, 2H, CH2), 1.33 (s, 9H, CH3).
[실시예 9] (R)-3-(2-메톡시페녹시)-N-메틸-3-페닐프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (화학식 2, 니소세틴)
(R)-tert-부틸-3-(2-메톡시페녹시)-3-페닐프로필(메틸)카바메이트(0.07 g, 0.20 mmol)을 2M HCl 디에틸에테르 (2 ml)에 녹인다. 반응 혼합액을 상온에서 1시 간 교반한 후 용매를 감압증류하고, 이어서 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피(메틸렌디클로라이드 : 메탄올 = 4:1)를 통해 표제 화합물을 얻었다.(54 mg, 수율: 89%).
=+6.53(c 0.50, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36-7.27 (m, 5H, Ph), 6.68 (m, 2H, Ph), 6.55 (m, 2H, Ph), 5.24 (m, 1H, CH), 3.94 (s, 3H, CH3), 3.33-3.26 (m, 2H, CH2), 2.79 (s, 3H, CH3), 2.55-2.36 (m, 2H, CH2).
[실시예 10] (
R
)-
N
-메틸-3-페닐-3-(o-토일록시)프로판-1-아민 하이드로클로라이드((화학식 1, 아토모세틴)의 제조
실시예 9와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 얻었다. (50 mg, 수율 : 91%)
=+6.53(c 0.50, CHCl3)=-15.15(c 0.77, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.24 (m, 5H, Ph), 7.08 (d, 1H, Ph), 6.92 (t, 1H, Ph), 6.79 (t, 1H, Ph), 6.59 (d, 1H, Ph), 5.36 (s, 1H, CH), 3.15 (m, 2H, CH2), 2.61 (s, 3H, CH3), 2.46-2.43 (m, 2H, CH2), 2.29 (s, 3H, CH3).
Claims (7)
1) 촉매 및 수소공여체의 존재하에 비대칭 수소화 전이반응(asymmetric transfer hydrogenation)을 통해 하기 화학식 3의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4의 화합물과 니트릴 화합물을 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
3) BH3의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 6의 화합물의 아민기에 보호기로 t-부톡시카르보닐기를 도입시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
5) 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 이용하여 하기 화학식 7의 화합물로부터 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
6) 염기의 존재하에 하기 화학식 8의 화합물에 메틸기를 도입시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및
7) 하기 화학식 9의 화합물을 산의 존재하에 탈보호화시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 아토목세틴 및 하기 화학식 2의 (R)-니속세틴의 제조방법:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
화학식 8
화학식 9
상기 식들에서,
R은 메틸 또는 메톡시기이고;
Ts는 토실이고;
t-Boc는 t-부톡시카르보닐기이다.
제 1 항에 있어서,
단계 1)의 촉매가 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp인 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
단계 1)에서 촉매에 대해 화학식 3의 화합물을 100 내지 100,000의 몰비로 사용하는 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
단계 1)의 수소공여체가 포름산 및 그 금속염; 포름산 암모늄(ammonium formate); 또는 포름산과 아민의 공비화합물인 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법.
제 4 항에 있어서,
수소공여체가 포름산의 금속염 또는 포름산 암모늄이고, 이때
에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄, 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토니트릴 및 이소프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 추가로 사용하는 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
단계 1)의 반응이 질소 분위기하에 10℃ 내지 40℃의 온도에서 3시간 내지 5시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
단계 2)의 니트릴 화합물이 NaCN 또는 KCN인 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법.
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