FR2900927A1 - Procede de preparation du montelukast et des precurseurs de celui-ci - Google Patents
Procede de preparation du montelukast et des precurseurs de celui-ci Download PDFInfo
- Publication number
- FR2900927A1 FR2900927A1 FR0703277A FR0703277A FR2900927A1 FR 2900927 A1 FR2900927 A1 FR 2900927A1 FR 0703277 A FR0703277 A FR 0703277A FR 0703277 A FR0703277 A FR 0703277A FR 2900927 A1 FR2900927 A1 FR 2900927A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- phenyl
- ethenyl
- quinolinyl
- chloro
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 61
- KPCSDMZEMDMWKQ-MHZLTWQESA-N methyl 2-[(3s)-3-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-hydroxypropyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 KPCSDMZEMDMWKQ-MHZLTWQESA-N 0.000 claims abstract description 30
- -1 2-quinolinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 claims description 11
- PONXTPCRRASWKW-ZIAGYGMSSA-N (1r,2r)-1,2-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C1([C@@H](N)[C@H](N)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- QQQMWSCJIPSTEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-oxopropyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC(=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 QQQMWSCJIPSTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical group CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 15
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 8
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 7
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- INXATVZSQVIIHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-oxopropyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CCC(=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 INXATVZSQVIIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(N)C1=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEFAMMONYSJFP-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ZEEFAMMONYSJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012004 corey–bakshi–shibata catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention propose un procédé de production de montélukast ou d'un sel de celui-ci comprenant la réduction de manière stéréosélective de l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]benzoique pour produire le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl]-3-hydroxypropyl]benzoate, et la conversion de ce dernier en montélukast ou en un sel de celui-ci. La présente invention propose également un procédé de production de méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl]-3-hydroxypropyl]benzoate en utilisant un catalyseur chiral de réduction en excès énantiomérique.La présente invention propose en outre un procédé pour purifier le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl]-3-hydroxypropyl]benzoate.Les composés obtenus par les procédés de la présente invention trouvent application dans le domaine pharmaceutique.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DU MONTELUKAST ET DES PRECURSEURS DE CELUI-CI
La présente invention concerne le sel de sodium de l'acide (R-(E))-1-(((1-(3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl)phényl)-3-(2(l-hdrox-l-méthyléthyl)phényl)- propyl)thio)méthyl) cyclopropaneacétique, également `i connu sous le nom de montélukast sodique, lequel est représenté par la formule structurale (1) ci-dessous : ONa (montélukast sodique) 1 10 Le montélukast sodique est un antagoniste du leukotriène, et est ainsi utile comme agent antiasthmatique, antiallergique, anti-inflammatoire et cytoprotecteur. Le montélukast sodique est actuellement indiqué pour le traitement des rhinites allergiques et 15 de l'asthme. Le montélukast sodique et les composés apparentés ont été décrits pour la première fois dans le document EP 0 480 717. Le procédé de préparation du montélukast sodique selon le document EP 0 480 717 comprend une 20 réduction stéréosélective du produit intermédiaire, l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2), en utilisant le (-)-B-chlorodiisopinocamphénylborane (3) ou la S-oxazaborolidine (4) pour obtenir le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl] benzoate (5). Le procédé de préparation du précurseur du montélukast est représenté sur le schéma réactionnel 1 ci-dessous.
Schéma réactionnel 1 réduction chirale CI 2 5 Ph H S-oxazaborolidine Ph 2 BCI 3 4 Les brevets US 4 772 752 et 5 043 479 décrivent la préparation et l'utilisation de mono- et diisopinocamphénylhaloboranes comme agents réducteurs chiraux, le brevet US 5 292 946 décrit une préparation in-situ du diisopinocamphénylchloroborane et l'utilisation de celui-ci dans la réduction des cétones prochirales en alcools optiquement actifs, et les brevets US 5 545 758 et 5 693 816 décrivent des procédés de préparation du diisopinocamphénylchloroborane et l'utilisation de celui-ci pour la réduction du produit intermédiaire, l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2), en méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5). Le brevet US 6 184 381 décrit un procédé de réduction stéréosélective de l'intermédiaire, l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2), en utilisant un complexe ruthénium-diamine, optiquement actif, pour obtenir le composé (5), et le document WO 2006/008562 décrit l'utilisation d'un catalyseur chiral au ruthénium ou au rhodium, en présence d'une source d'hydrogène. Toutefois, les catalyseurs ne sont pas commercialement disponibles et doivent être spécialement préparés, en conséquence le procédé est plus compliqué et plus onéreux. L'étape de réduction stéréosélective du composé (2), comme décrit dans le document EP 0 480 717, utilise le réactif (-)-B-chlorodiisopinocamphénylborane, qui est un réactif cher et instable, et la réaction est effectuée à une température de -25 C, laquelle température ne convient pas pour un développement industriel à grande échelle. En outre, conformément à l'exemple 146 étape 2 du brevet EP 0 480 717, le rapport molaire entre le réactif (-)-B-chlorodiisopinocamphénylborane et la cétone (2) est élevé, à savoir 1,5/1.
Les procédés de réduction stéréosélective du composé (2) en composé (5), cités ci-avant, ont un rapport catalytique élevé, des températures réactionnelles faibles, de catalyseurs onéreux ou instables, ou de l'utilisation de catalyseurs non disponibles dans le commerce. Il existe un besoin dans l'art d'un procédé de réduction amélioré pour la production du montélukast et des sels de celui-ci en utilisant des réactifs peu onéreux et facilement disponibles. La présente invention propose un tel procédé. 10 Résumé de l'invention La présente invention propose un procédé de production du montélukast ou un sel de celui-ci, lequel procédé comprend les étapes suivantes : réduire de 15 manière stéréosélective l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2) en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur chiral de réduction comprenant la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le 20 (-)-B-bromo-diisopino-camphénylborane, le trans- RuH (g1BH4) [ (R) -2, 2' -bis (di-4-tolylphosphino) -1, l' -binaphtyl][(R,R)-1,2-diphényl-éthylènediamine, le trans-RuC12[(R)-2,2'-bis(di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl] [ (R,R)-1,2-diphényléthylène- 25 diamine], ou le [[N(S),N'(S),1R,2R]-N,N'-bis-[[2-(diphénylphosphino)-phényl]méthyl]1, 2-cyclohexanediamine-N,N',P,P'] dichloro-ruthénium, pour produire le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]-phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) ; et convertir le 30 méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]-phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) en montélukast ou un sel de celui-ci. La présente invention propose en outre un procédé de production du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5), lequel procédé comprend la réduction stéréosélective de l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2) en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur chiral de réduction comprenant la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le (-)-B-bromo-diisopinocamphénylborane, le trans-RuH (n1BH4) [ (R) -2,2' -bis (di-4-tolylphosphino) -1,1' -binaphtyl][(R,R)-1,2-diphényléthylènediamine, le transRuCl2[(R)-2,2'-bis (di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl][(R,R)-1, 2-diphényléthylènediamine], ou le [[N(S),N'(S),1R,2R]-N,N'-bis-[[2-(diphénylphosphino)-phényl]méthyl] 1, 2-cyclohexanediamine-N, N' , P, P' ] -dichlororuthénium. Un catalyseur chiral de réduction préféré est la (R)-méthyl-oxazaborolidine (MeCBS) (6).
La présente invention propose en plus un procédé de purification du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) brut, lequel procédé comprend les étapes suivantes : dissoudre le composé (5) brut dans un solvant organique polaire ; ajouter un solvant non polaire et de l'eau ; de manière facultative, ajouter une autre portion du solvant non polaire, refroidir suffisamment pour produire des cristaux du composé (5) ; de manière facultative, isoler les cristaux par filtration ; et de manière facultative, laver et sécher les cristaux.
L'invention sera mieux comprise et d'autres caractéristiques de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description qui suit. La présente invention propose un procédé de production du montélukast ou un sel de celui-ci, lequel procédé comprend les étapes suivantes : réduire de manière stéréosélective l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3- oxopropyl]benzoique (2) en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur chiral de réduction, lequel est de préférence la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le (-)-B-bromo-diisopinocamphénylborane, le trans-RuH (r]1BH4) [ (R) -2, 2' -bis (di-4-tolylphosphino) -1,1'-binapht:yl][(R,R)-1,2-diphényléthylènediamine, le trans-RuC12[(R)-2,2'-bis(di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl] [ (R,R)-1,2-diphényléthylène- diamine], ou le [[N(S),N'(S),1R,2R]-N,N'-bis-[[2-(diphénylphosphino)-phényl]méthyl]1, 2-cyclohexanediamine-N,N',P,P'] dichloro-ruthénium, pour produire le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]-phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) ; et convertir le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]-phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) en montélukast ou un sel de celui-ci. Les procédés de conversion du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]-phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) en montélukast ou un sel de celui-ci (par exemple, le montélukast sodique) sont bien connus dans l'art. Les procédés appropriés de conversion du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]-
benzoate (5) en montélukast ou un sel de celui-ci sont décrits, par exemple, dans le brevet EP 0 480 717. La présente invention propose en outre un procédé de production du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)--éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5), lequel procédé comprend la réduction stéréosélective de l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro--2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]benzoi. que (2) en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur chiral de réduction, lequel comprend de préférence la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le (-)-B-bromo-diisopinocamphénylborane, le trans-RuH (rI'BH4) [ (R) -2, 2' -bis (di-4-tolylphosphino) -1,1'-binaphtyl][(R,R)-1,2-diphényléthylènediamine, le trans-RuC12[(R)-2,2'-bis(di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl] [ (R,R)-1,2-diphényléthylène- diamine] , ou le [ [N (S) ,N' (S) , 1R, 2R] -N, N' -bis- [ [2-(diphénylphosphino)-phényl]méthyl]1,2-cyclohexanediamine-N,N',P, P']dichloro-ruthénium.
Un catalyseur chiral de réduction préféré, utilisé dans le procédé de la présente invention, comprend la (R)-méthyl-oxazaborolidine (désignée dans ce document par McOBS ) (6) qui possède la structure moléculaire suivante : CH3 (R)-methyl oxazaborolidine 6 8 A cet égard, les demandeurs ont découvert de manière surprenante que la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6) est un catalyseur approprié pour effectuer la réduction stéréosélective désirée, et cependant possède la configuration stéréochimique opposée de l'oxazaborolidine (4) qui possède une structure empirique similaire (mais n'est pas identique à (6)). De plus, la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6) est disponible dans le commerce en grande quantité (par exemple, la société BASF propose le réactif en cylindre de 90 litres). Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention propose un procédé de réduction stéréosélective du produit intermédiaire du montélukast, l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2), dans lequel le procédé comprend les étapes de réduction de manière stéréosélective de l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]- phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2) en présence d'un catalyseur chiral de réduction (par exemple, réduction avec du borane en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur de réduction) dans un solvant organique ; tremper le mélange réactionnel ; séparation du produit du mélange réactionnel ; et, de manière facultative, purification du produit. De préférence, le catalyseur chiral de réduction comprend la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le (-)-B-bromo- diisopino-camphénylborane, le trans-RuH(nIBH4)[(R)-2,2'-bis(di-4-tolylphosphino)-1,1'-b.inaphtyl][(R,R)9
1,2-diphényl-éthylènediamine, le trans-RuC12[(R)-2,2'-bis(di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl][(R,R)-1,2-diphényléthylènediamine], ou le [[N(S),N'(S),1R,2R]-N,N'-bis-[[2-(diphénylphosphino)-phényl]méthyl]1, 2-cyclohexanediamine-N,N',P,P']-dichloro-ruthénium. Un catalyseur chiral de réduction particulièrement préféré est la (R)-méthyloxaza- borolidine (6). N'importe quelle quantité appropriée de catalyseur chiral de réduction peut être utilisée dans le procédé de réduction stéréosélective de la présente invention. Conformément à un mode de réalisation de la présente invention, la réduction est effectuée en présence de MeCBS, le rapport molaire entre le MeCBS et la cétone (2) (MeCBS/cétone (2)) étant au moins environ de 0,01/1, et de manière davantage préférée étant au moins de environ 0,15/1 (soit 0,15/1). A cet égard, le procédé de la présente invention requiert un rapport molaire de catalyseur beaucoup plus faible que le procédé décrit dans le document EP 0 480 717, exemple 146, étape 2, qui décrit la réduction de la cétone (2) en présence de (-)-B-chlorodiisopino- camphénylborane dans un rapport de 1,5/1 (catalyseur/cétone (2)).
Le procédé de réduction peut être effectué dans n'importe quel solvant approprié. Les solvants appropriés peuvent comprendre les solvants organiques, de préférence le tétrahydrofurane (THF), le 2-méthyltétrahydrofurane, le diéthyléther, le diisopropyléther, le tert-butylméthyléther, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle et les mélanges de ceux-ci. Un solvant organique particulièrement préféré, qui peut être utilisé dans le procédé de réduction de la présente invention, est le tétrahydrofurane (THF). Le procédé de réduction de la présente invention peut être contrôlé en utilisant n'importe quel procédé de contrôle de réaction chimique. Dans un mode de réalisation, après que le produit de départ (cétone (2)) a été consommé (contrôlé par CCM ou une autre méthode), le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures supplémentaires à 10 C pour assurer l'achèvement de la réaction. Dans certains modes de réalisation de la présente invention, le procédé de réduction de la présente invention peut inclure une trempe en ajoutant un réactif approprié, tel que, par exemple, en trempant avec un ou plusieurs solvants protiques, par exemple, un ou plusieurs alcools. Dans un mode de réalisation, la réaction de réduction est trempée en ajoutant un alcool, qui est de préférence le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol, le sec-butanol, l'isobutanol, ou un mélange de ceux-ci, de préférence le méthanol. Dans certains modes de réalisation de la présente invention, le mélange de la réaction de réduction peut être acidifié, par exemple, après la trempe, à un pH approprié, par exemple, à une valeur de pH dans l'intervalle compris entre 4 et 5, pour former un sel d'addition d'acide du catalyseur, et permettre une procédure de traitement simple pour l'obtention du produit final. Par exemple, la réaction de réduction peut être acidifiée en utilisant un acide organique ou un acide inorganique tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide trifluoroacétique et équivalents, et les mélanges de ceux-ci. Un acide préféré, qui peut être utilisé pour acidifier le mélange de la réaction de réduction, est l'acide chlorhydrique. Dans certains modes de réalisation de la présente invention, il peut être souhaitable d'ajouter la 1C) cétone (2) au catalyseur chiral de réduction (par exemple, en ajoutant la cétone (2) à un mélange contenant un agent réducteur et le catalyseur chiral de réduction) progressivement dans le temps. Dans un mode de réalisation de la présente invention, la cétone (2) 15 est ajoutée goutte à goutte au MeCBS sur une période de temps d'environ 30 minutes, ce qui représente une vitesse d'addition significativement plus rapide que la vitesse d'addition d'environ 2 heures utilisée dans la plupart des réductions asymétriques avec du MeCBS 20 rapportées dans la littérature. Le procédé de réduction de la présente invention peut être effectué à n'importe quelle température. Quand le catalyseur chiral de réduction est le MeCBS, le procédé de réduction est de préférence effectué à 25 une température d'environ 10 C. Bien que la vitesse de réaction soit plus rapide à une température réactionnelle comprise entre 20 et 25 C, il a été trouvé que les rendements peuvent être très faibles quand le procédé de réduction est effectué dans cet 30 intervalle de température. 12
La présente invention propose en outre un procédé de purification du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) brut, lequel procédé comprend de préférence les étapes suivantes : dissoudre le composé (5) brut dans un solvant organique polaire ; ajouter un solvant non polaire et de l'eau ; de manière facultative, ajouter une autre portion du solvant non polaire ; refroidir pendant une période de temps suffisante pour permettre la cristallisation ; isoler de manière facultative le produit, par exemple, par filtration, et, de manière facultative, laver et sécher le produit. Les solvants polaires exemplaires, qui peuvent être utilisés dans le procédé de purification de la présente invention, comprennent l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofurane (THF), le 2-méthyl-tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle et les mélanges de ceux-ci, de préférence le tétrahydrofurane (THF). Les solvants non polaires exemplaires, qui peuvent être utilisés dans le procédé de purification de la présente invention, comprennent le pentane, l'hexane, le cyclohexane, l'heptane, l'éther de pétrole et les mélanges de ceux-ci, de préférence l'heptane. Dans un mode de réalisation, le rapport entre le solvant non polaire, le solvant polaire et l'eau dans le mélange de solvant de cristallisation (rapport solvant non polaire/solvant polaire/eau) est environ de 12/5/0,125 v/v/v. Si on le souhaite, on peut isoler les cristaux (par exemple, par filtration) et lavé avec un solvant approprié (par exemple, un solvant organique approprié ou un mélange 13
approprié de deux solvants organiques ou plus). De préférence, les cristaux sont lavés avec un mélange de THF et d'hexane dans un rapport d'environ 1/6 (THF/heptane, v/v).
Le procédé de réduction stéréosélective de la présente invention produit de préférence le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) ayant un excès énantiomérique (ee) d'au moins environ 98 et, de manière davantage préférée, ayant un excès énantiomérique supérieur ou égal à environ 99,6 % (par exemple, 99,6 ee ou supérieur). L'exemple suivant illustre en outre l'invention mais, bien sûr, ne doit pas être considéré, de quelque manière que ce soit, comme limitant la portée de celle-ci.
Exemple 1 Cet exemple illustre la réduction de l'ester 20 méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]benzoique en utilisant le catalyseur R-Me-CBS. Un ballon tricol de 100 ml, sec, équipé d'une ampoule à addition, d'un orifice d'admission d'azote et 25 d'un agitateur magnétique, qui a été recouvert d'une feuille d'aluminium (de manière à effectuer la réaction dans l'obscurité), a été chargé avec le complexe BH3- THF (solution 1,0 M dans le THF, 4,0 mmoles) suivi de l'ajout de la (R)-méthyloxazaborolidine (6) (0,6 mmoles, 30 solution 1,0 M dans le toluène). Après agitation du mélange réactionnel pendant 45 minutes à 10 C, une
solution d'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]-benzoique (1,82 g, 4,0 mmoles, 98 %) dans le THF sec (20 ml) a été ajoutée goutte à goutte pendant une période de temps de 30 minutes tout en maintenant la température réactionnelle à 10 C. L'ajout terminé, le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures à 10 C. Pour finir, le mélange réactionnel a été refroidi entre 0 et 5 C et trempé par ajout de 8 ml de méthanol goutte à goutte. Le bain froid a été retiré et le mélange réactionnel a été agité jusqu'à la fin du dégagement d'hydrogène. La solution résultante a été versée dans 100 ml dans un ballon à fond rond et le réacteur a été rincé avec 5 ml de méthanol. Le solvant a été distillé sous pression réduite. Un volume supplémentaire de 10 ml de méthanol frais a été ajouté et le solvant a été de nouveau distillé sous pression réduite. Le résidu a été refroidi à température ambiante pour obtenir une huile et ensuite a été trempé par ajout de HCL 1,0 M (5 ml). Du dichlorométhane (3 x 5 ml) a été ajouté et la phase organique a été lavée en premier avec de la saumure (3 x 10 ml), ensuite avec du NaHCO3 saturé (3 x 10 ml) et de nouveau avec de la saumure (3 x 10 ml). Les couches ont été séparées et la phase organique a été filtrée. Le filtrat a été concentré pour donner une huile qui a été dissoute dans le THF (5 ml). De l'heptane (5 ml) a été ajouté, suivi d'un ajout d'eau (environ 0,125 ml) pour induire la cristallisation. De l'heptane a été de nouveau ajouté :30 (7 ml) et le mélange a été maintenu entre 0 et 5 C pendant environ 1 heure pour compléter la cristallisation. Les cristaux ont été obtenus par filtration et le gâteau ainsi formé a été lavé avec un mélange de THF/heptane (1/6), jusqu'à ce que le filtrat devienne presque incolore, et le gâteau a été séché à 40 C sous vide pour obtenir 1,27 g de composé (3), avec un rendement de 68,8 une pureté de 86,5 % et un excès énantiomérique (ee) de 99,7 L'utilisation des termes un , une et le , la et des référents similaires dans le contexte de la description de l'invention (en particulier dans le contexte des revendications suivantes) doivent être considérée comme couvrant à la fois le singulier et le pluriel, sauf indication contraire dans ce document et ou contredit clairement par le contexte. Les termes comprenant , ayant , incluant , et contenant doivent être considérés comme des termes ouverts (c'est-à-dire, signifiant incluant, mais pas limité à ), sauf indication contraire. L'énumération d'intervalles de valeur dans ce document a simplement pour but de servir de procédé abrégé pour se référer individuellement à chaque valeur séparée tombant dans l'intervalle, sauf indication contraire dans ce document, et chaque valeur séparée est incorporée dans le mémoire comme s'il était énuméré individuellement dans ce document. Tous les procédés décrits dans ce document peuvent être effectués dans n'importe quel ordre, sauf indication contraire indiquée dans ce document ou autrement clairement contredit par le contexte. L'utilisation d'un quelconque ou de tous les 0 exemples, ou de langage lié à l'exemple (ex. : tel que ) fournis dans ce document, a pour but simplement de mieux éclairer l'invention et ne limite pas la portée de l'invention, sauf indication contraire dans les revendications. Aucun langage dans le mémoire ne devrait être interprété comme indiquant tout élément non revendiqué comme indispensable à la pratique de l'invention. Les modes de réalisation préférés de la présente invention sont décrits ici, y compris le meilleur mode de réalisation connu des auteurs de l'invention pour exécuter la présente invention. A la lecture de la description qui précède, il apparaîtra clairement à l'homme du métier que des variations peuvent être apportées à ces modes de réalisations préférés. La présente invention englobe toutes les modifications et les équivalences de l'objet énoncé dans les revendications jointes en annexe.
Claims (25)
1 Procédé de production du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5), caractérisé en ce qu'il comprend la réduction stéréosélective de l'ester méthylique de l'acide
2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]- phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2) en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur chiral de réduction comprenant la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le (-)-B-bromo-diisopinocamphénylborane, le trans-RuH(g1BH4)[(R)-2,2'-bis(di-4-tolylphosphino)-1,1'-binaphtyl][(R,R) -1,2-diphényléthylènediamine, le trans-RuC12[(R)-2,2'-bis(di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl] [ (R,R)-1,2- diphényléthylènediamine], ou le [[N(S),N'(S),1R,2R]-N,N'-bis-[[2-(diphényl-phosphino)phényl]méthyl]1, 2-cyclohexanediamine-N, N', P, P'] dichloro-ruthénium. 2. Procédé de production du montélukast, caractérisé en ce qu'il comprend la production de méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl]-3hydroxy-propyl]benzoate (5) par le procédé selon la revendication 1 et la conversion du m é t h y l - 2 -[
3 - (S) - [ 3 [2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl]-3-hydroxy-propyl]benzoate (5)ainsi obtenu en montélukast ou un sel de celui-ci. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le catalyseur est la (R)méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6).
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : réduire l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]-benzoique (2) en présence du catalyseur dans un solvant organique ; tremper le mélange réactionnel ; séparer le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) du mélange réactionnel ; et de manière facultative purifier le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5).
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur est la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6).
6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le rapport molaire (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6) /ester méthylique de l'acide 2- [3- [3- [2(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl]-3-oxopropyl]-benzoique (2) est au moins environ de 0,01/1.
7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le rapport molaire (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6)/ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]- benzoique (2) est au moins environ de 0,15/1.
8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant organique est le tétrahydrofurane (THF), le 2-méthyltétrahydrofurane, le diéthyléther, le diisopropyléther, le tert-butylméthyléther, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle ou un mélange de ceux-ci.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant organique est le tétrahydrofurane (THF).
10. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est trempée avec le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol, le sec-butanol, l'isobutanol, ou un mélange de ceux-ci.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction est trempée avec le méthanol.
12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'acidification du mélange réactionnel avec un acide.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide trifluoroacétique ou une combinaison de ceux-ci.
14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique.
15. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend l'ajout de l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl] phényl]-3-oxopropyl]-benzoique (2) au catalyseur sur une période d'au moins environ 30 minutes.
16. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réduction est réalisée à une température d'environ 10 C.
17. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxy-propyl]benzoate (5), est purifié par : dissolution du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) brut dans un solvant organique polaire ; ajout d'un solvant non polaire et d'eau ; de manière facultative, ajout d'une autre portion du solvant non polaire ; refroidissement suffisant pour produire des cristaux de méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl]-3hydroxypropyl]benzoate (5) ; isolement des cristaux par filtration ; et de manière facultative, lavage et séchage des cristaux.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le solvant polaire est l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofurane (THF), le 2-méthyltétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle ou un mélange de ceux-ci.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé 20 en ce que le solvant polaire est le tétrahydrofurane (THF).
20. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le solvant non polaire est le pentane, l'hexane, le cyclohexane, l'heptane, l'éther de pétrole 25 ou un mélange de ceux-ci.
21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le solvant non polaire est l'heptane.
22. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le rapport solvant non polaire/solvant 30 polaire/eau dans l'étape de cristallisation est environ 96/40/1 (v/v/v). 21
23. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il comprend le lavage des cristaux isolés avec le tétrahydrofurane (THF) et l'heptane dans un rapport d'environ 1/6 (v/v) tétrahydrofurane (THF)/heptane. 5
24. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'excès d'énantiomère des cristaux isolés est au moins d'environ 98
25. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'excès d'énantiomère des cristaux isolés est 10 au moins d'environ 99,6 2900927
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/431,730 US20060223999A1 (en) | 2006-05-10 | 2006-05-10 | Process for preparing montelukast and precursors thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2900927A1 true FR2900927A1 (fr) | 2007-11-16 |
Family
ID=37071474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0703277A Withdrawn FR2900927A1 (fr) | 2006-05-10 | 2007-05-07 | Procede de preparation du montelukast et des precurseurs de celui-ci |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060223999A1 (fr) |
| JP (1) | JP2007302666A (fr) |
| ES (1) | ES2302651B1 (fr) |
| FR (1) | FR2900927A1 (fr) |
| IL (1) | IL180860A0 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103079989A (zh) * | 2010-08-20 | 2013-05-01 | 西江大学校产学协力团 | 有孔可渗透薄膜及其制备方法 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2358923T3 (es) * | 2005-07-05 | 2011-05-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Purificación de montelukast. |
| EP1988079A1 (fr) * | 2007-04-25 | 2008-11-05 | Lonza Ag | Processus de préparation d'alcools éthénylphényl actifs optiquement |
| ATE547513T1 (de) * | 2007-09-28 | 2012-03-15 | Codexis Inc | Ketoreduktase-polypeptide und verwendungen davon |
| CN102046602A (zh) * | 2008-04-25 | 2011-05-04 | 斯索恩有限公司 | 制备孟鲁司特中间体的方法 |
| CN102574803A (zh) * | 2009-10-09 | 2012-07-11 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于制备孟鲁司特的光学活性中间体的合成 |
| WO2014081616A1 (fr) * | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Préparation de précurseurs d'antagonistes de leucotriène |
Family Cites Families (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4308351A (en) * | 1980-04-18 | 1981-12-29 | Joseph Leighton | System for growing tissue cultures |
| US5310674A (en) * | 1982-05-10 | 1994-05-10 | Bar-Ilan University | Apertured cell carrier |
| IL68507A (en) * | 1982-05-10 | 1986-01-31 | Univ Bar Ilan | System and methods for cell selection |
| US5272081A (en) * | 1982-05-10 | 1993-12-21 | Bar-Ilan University | System and methods for cell selection |
| US5681718A (en) * | 1986-03-14 | 1997-10-28 | Celltech Limited | Methods for enhanced production of tissue plasminogen activator in cell culture using alkanoic acids or salts thereof |
| US4722752A (en) * | 1986-06-16 | 1988-02-02 | Robert F. Orr | Apparatus and method for rinsing and drying silicon wafers |
| US5043479A (en) * | 1986-08-29 | 1991-08-27 | Aldrich Chemical Company, Inc. | Chemically and optically pure diisopinocampheylhaloboranes |
| JP2662215B2 (ja) * | 1986-11-19 | 1997-10-08 | 株式会社日立製作所 | 細胞保持装置 |
| GB2233928B (en) * | 1989-05-23 | 1992-12-23 | Brother Ind Ltd | Apparatus and method for forming three-dimensional article |
| US5635386A (en) * | 1989-06-15 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for regulating the specific lineages of cells produced in a human hematopoietic cell culture |
| GB8927742D0 (en) * | 1989-12-07 | 1990-02-07 | Diatec A S | Process and apparatus |
| US5204055A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Three-dimensional printing techniques |
| CA2050820A1 (fr) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | Pamela M. Simpson | Preparation in situ de diisopinocamphenyl-chloroborane |
| US5856322A (en) * | 1990-10-12 | 1999-01-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| DK0480717T3 (da) * | 1990-10-12 | 1999-02-08 | Merck Frosst Canada Inc | Umættede hydroxyalkylquinolinsyrer som leukotrienantagonister |
| US5565473A (en) * | 1990-10-12 | 1996-10-15 | Merck Frosst Canada, Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| GB9215834D0 (en) * | 1992-07-24 | 1992-09-09 | Celltech Ltd | Cell culture |
| US5395588A (en) * | 1992-12-14 | 1995-03-07 | Becton Dickinson And Company | Control of flow cytometer having vacuum fluidics |
| TW416958B (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-01 | Pfizer | Enantioselective oxazaborolidine catalysts |
| US6206672B1 (en) * | 1994-03-31 | 2001-03-27 | Edward P. Grenda | Apparatus of fabricating 3 dimensional objects by means of electrophotography, ionography or a similar process |
| US5545758A (en) * | 1994-08-11 | 1996-08-13 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane |
| US5627045A (en) * | 1995-04-12 | 1997-05-06 | Biolog, Inc. | Multi-test format with gel-forming matrix for characterization of microorganisms |
| US6117612A (en) * | 1995-04-24 | 2000-09-12 | Regents Of The University Of Michigan | Stereolithography resin for rapid prototyping of ceramics and metals |
| US5905031A (en) * | 1995-05-18 | 1999-05-18 | Coulter International Corp. | Identification of blast cells in a leukocyte cell preparation |
| US5840565A (en) * | 1995-08-22 | 1998-11-24 | The Regents Of The University Of California | Methods for enhancing the production of viral vaccines in PKR-deficient cell culture |
| DE69635874T2 (de) * | 1995-12-06 | 2006-12-14 | Japan Science And Technology Agency, Kawaguchi | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkoholen |
| US6043092A (en) * | 1996-03-18 | 2000-03-28 | University Of Pittsburgh | Cell culture media for mammalian cells |
| US6103479A (en) * | 1996-05-30 | 2000-08-15 | Cellomics, Inc. | Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening |
| US6046426A (en) * | 1996-07-08 | 2000-04-04 | Sandia Corporation | Method and system for producing complex-shape objects |
| US5854684A (en) * | 1996-09-26 | 1998-12-29 | Sarnoff Corporation | Massively parallel detection |
| US6692961B1 (en) * | 1996-10-11 | 2004-02-17 | Invitrogen Corporation | Defined systems for epithelial cell culture and use thereof |
| US6627426B2 (en) * | 1997-02-14 | 2003-09-30 | Invitrogen Corporation | Methods for reducing adventitious agents and toxins and cell culture reagents produced thereby |
| US6383810B2 (en) * | 1997-02-14 | 2002-05-07 | Invitrogen Corporation | Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof |
| US5869673A (en) * | 1997-02-28 | 1999-02-09 | Merck & Co., Inc. | Process for 3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl) - benzaldehyde |
| US5952347A (en) * | 1997-03-13 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Quinoline leukotriene antagonists |
| KR100266448B1 (ko) * | 1997-06-26 | 2000-09-15 | 박종헌 | 식물세포 배양 중의 온도변화에 의한 택솔의 대량생산 방법 |
| US6066285A (en) * | 1997-12-12 | 2000-05-23 | University Of Florida | Solid freeform fabrication using power deposition |
| US6610546B1 (en) * | 1998-02-26 | 2003-08-26 | Dionex Corporation | Continuous electrolytically regenerated packed suppressor for ion chromatography |
| US6210910B1 (en) * | 1998-03-02 | 2001-04-03 | Trustees Of Tufts College | Optical fiber biosensor array comprising cell populations confined to microcavities |
| US6378527B1 (en) * | 1998-04-08 | 2002-04-30 | Chondros, Inc. | Cell-culture and polymer constructs |
| US6528286B1 (en) * | 1998-05-29 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Mammalian cell culture process for producing glycoproteins |
| FR2779443B1 (fr) * | 1998-06-08 | 2000-08-04 | Claude Hanni | Dispositif de culture de cellules organiques et d'etude de leur activite electrophysiologique et membrane utilisee dans un tel dispositif |
| AT407047B (de) * | 1998-08-03 | 2000-11-27 | Pfaller Walter Dr | Zellkulturvorrichtung |
| KR100271208B1 (ko) * | 1998-08-13 | 2000-12-01 | 윤덕용 | 선택적 용침공정을 이용한 쾌속조형방법및 쾌속조형장치 |
| AU5366499A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-14 | Ontario Cancer Institute, The | The use of high frequency ultrasound imaging to detect and monitor the process of apoptosis in living tissues, (ex-vivo) tissues and cell-culture |
| US6342384B1 (en) * | 1998-08-21 | 2002-01-29 | The University Of Va Patent Foundation | Production of adenoviral vectors using serum-free suspension cell culture in a hollow fiber system |
| DE29817223U1 (de) * | 1998-09-24 | 1998-11-19 | Marotzki, Stefan, Dr., 25436 Tornesch | Vorrichtung zur Aufnahme einer Zellkultur |
| US6228437B1 (en) * | 1998-12-24 | 2001-05-08 | United Technologies Corporation | Method for modifying the properties of a freeform fabricated part |
| US6492148B1 (en) * | 1999-03-05 | 2002-12-10 | Akzo Nobel Nv | Genetically engineered cell culture adapted infectious bursal disease virus (IBDV) mutants |
| US6455310B1 (en) * | 1999-03-23 | 2002-09-24 | Biocrystal Ltd. | Cell culture apparatus and method for culturing cells |
| US6410309B1 (en) * | 1999-03-23 | 2002-06-25 | Biocrystal Ltd | Cell culture apparatus and methods of use |
| JP4543131B2 (ja) * | 1999-04-26 | 2010-09-15 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 糖タンパク質のための細胞培養方法 |
| US6338964B1 (en) * | 1999-05-07 | 2002-01-15 | Bayer Corporation | Process and medium for mammalian cell culture under low dissolved carbon dioxide concentration |
| US6372494B1 (en) * | 1999-05-14 | 2002-04-16 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Methods of making conditioned cell culture medium compositions |
| AU5444800A (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-18 | Research Foundation Of State University Of New York, The | LTiGTin vitroLT/iGT cell culture device including cartilage and methods of usingthe same |
| JP2001037472A (ja) * | 1999-07-28 | 2001-02-13 | Bio Quest:Kk | 三次元細胞培養基材及びそれを用いた細胞培養方法 |
| US6333192B1 (en) * | 1999-08-09 | 2001-12-25 | North Carolina State University | Method of producing an undifferentiated avian cell culture using avian primordial germ cells |
| NZ517215A (en) * | 1999-08-25 | 2004-01-30 | Immunex Corp | Compositions and methods for improved cell culture |
| US6649408B2 (en) * | 2000-03-24 | 2003-11-18 | George Mason University | Microdroplet cell culture technique |
| IL136232A0 (en) * | 2000-05-18 | 2001-05-20 | Bar Ilan University Res Author | Measurements of enzymatic activity in a single, individual cell in population |
| KR20010110945A (ko) * | 2000-06-09 | 2001-12-15 | 김정용 | 음경 확대 방법 |
| US6670184B2 (en) * | 2000-06-23 | 2003-12-30 | Basf Ag | Method for producing a lipid emulsion for use in insect cell culture |
| AU2001294520A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Clonex Development, Inc. | Methods and compositions for increasing protein yield from a cell culture |
| US6509472B2 (en) * | 2000-09-11 | 2003-01-21 | Schering Corporation | 4-Cyclohexyl-1,3,2-oxazaborolidine chiral accessories |
| US7211209B2 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-01 | Surface Logix, Inc. | Method of making device for arraying biomolecules and for monitoring cell motility in real-time |
| US6588586B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-07-08 | Biocrystal Ltd | Mailer for cell culture device |
| US6376148B1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-04-23 | Nanotek Instruments, Inc. | Layer manufacturing using electrostatic imaging and lamination |
| US6403369B1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-06-11 | Gary W. Wood | Cell culture vessel |
| US20020151562A1 (en) * | 2001-02-05 | 2002-10-17 | Seligman Morton J. | Compositions and methods for treating allergic fungal sinusitis |
| US6645757B1 (en) * | 2001-02-08 | 2003-11-11 | Sandia Corporation | Apparatus and method for transforming living cells |
| DE10119718A1 (de) * | 2001-04-21 | 2002-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung inhalierfähiger Arzneistoffe, Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens und nach diesem Verfahren hergestellter Arzneistoff |
| US20020173033A1 (en) * | 2001-05-17 | 2002-11-21 | Kyle Hammerick | Device and method or three-dimensional spatial localization and functional interconnection of different types of cells |
| KR20020088848A (ko) * | 2001-05-21 | 2002-11-29 | (주)코아바이오텍 | 세포배양관 및 이를 이용한 대량 세포배양기 |
| EP1421365A1 (fr) * | 2001-07-19 | 2004-05-26 | Tufts University | Dispositif de reseau optique et procedes d'utilisation de ce dispositif pour le criblage, l'analyse et la manipulation de particules |
| EP2332651A3 (fr) * | 2001-10-25 | 2011-08-31 | Bar Ilan University | Processeur de biopuces transparentes interactives pour cellules individuelles |
| US20030189850A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Cell array system |
| JP2004344036A (ja) * | 2003-05-21 | 2004-12-09 | Fujitsu Ltd | 物質導入装置及び物質導入システム |
| US20050064524A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-03-24 | Mordechai Deutsch | Population of cells utilizable for substance detection and methods and devices using same |
| WO2006058545A1 (fr) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Medichem, S.A. | Nouveau procede de preparation d'un antagoniste de leucotriene |
-
2006
- 2006-05-10 US US11/431,730 patent/US20060223999A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-22 IL IL180860A patent/IL180860A0/en unknown
- 2007-05-07 FR FR0703277A patent/FR2900927A1/fr not_active Withdrawn
- 2007-05-09 JP JP2007124979A patent/JP2007302666A/ja active Pending
- 2007-05-10 ES ES200701278A patent/ES2302651B1/es not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103079989A (zh) * | 2010-08-20 | 2013-05-01 | 西江大学校产学协力团 | 有孔可渗透薄膜及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL180860A0 (en) | 2007-07-04 |
| ES2302651B1 (es) | 2009-06-09 |
| ES2302651A1 (es) | 2008-07-16 |
| US20060223999A1 (en) | 2006-10-05 |
| JP2007302666A (ja) | 2007-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1598333B1 (fr) | Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| FR2900927A1 (fr) | Procede de preparation du montelukast et des precurseurs de celui-ci | |
| EP2042497B1 (fr) | Procédé de synthèse du ranélate de strontium et de ses hydrates | |
| CH648314A5 (fr) | Procede de preparation de trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indoles substitues en position 2 et composes permettant de les obtenir. | |
| CA2056560A1 (fr) | Derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0406112B1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| CA2374553A1 (fr) | Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique | |
| JPH02289A (ja) | 光学活性なアミン−ホウ素系化合物、それを有効成分とする不斉還元剤ならびにそれを用いる光学活性化合物の製造方法 | |
| EP0612716B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
| EP0086678A1 (fr) | Procédé pour la préparation d'acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2H-pyrazino (2,1-a)isoquinoléinones-4 et intermédiaires | |
| EP0888324A1 (fr) | Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2014072640A1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CA2851960C (fr) | Procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivrabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| WO2006048546A1 (fr) | Utilisation d'un acide carboxylique aromatique dans une reaction de catalyse asymetrique | |
| WO2005080299A1 (fr) | Nouveaux composes chiraux derives d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonyles et carbonyles porteurs d'un groupe pyrrolidinyle, leur preparation et leurs applications en catalyse asymetrique | |
| EP2358665B1 (fr) | Procede de preparation de l'hemifumarate d'eplivanserine | |
| EP2719689B1 (fr) | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| KR101143386B1 (ko) | 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 부푸랄롤의 제조방법 | |
| JP3603630B2 (ja) | 光学活性１，２−ジオール類の製造方法 | |
| JP2004155756A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| AU700600B2 (en) | (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylamine and its preparation | |
| CA2438105A1 (fr) | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione | |
| FR2898893A1 (fr) | Procede d'alkylation diastereoselective d'ether d'oxime du compose nopinone et nouveaux intermediaires pour la synthese de derives 2-amino-nopinone diastereospecifiques substitues sur le carbone 3 | |
| WO2001002371A1 (fr) | Composes de piperazine optiquement actifs, leurs intermediaires de preparation et procedes d'obtention des deux | |
| FR2860231A1 (fr) | Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20110131 |