DE10258098A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-(2-thienyl)propanaminen - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 durch katalytische enantioselektive Hydrierung der entsprechenden Ketone. Eingesetzt werden u. a. Rutheniumkatalysatoren mit chiralen Diaminen und chiralen Bisphosphinen als Liganden.

Description

• Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung von speziellen α-Heteroarylketonen gerichtet. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

  
• Diese Verbindungsklasse findet Anwendung als Intermediate zum Aufbau von enantiomerenreinen bioaktiven Wirkstoffen, z.B. Duloxetine^®.
• Duloxetin^®, (S)-(+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminhydrochlorid, ist ein Pharmazeutikum, das als Antidepressivum und zur Behandlung von Urin-Inkontinenz angewandt wird. Es hemmt die Aufnahme sowohl von Norepinephrin (?) als auch von Serotonin. Die Synthese von Duloxetin^® ist in EP-A-273 658 , EP-A-457 559 und EP-A-650 965 ausführlich beschrieben.
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• Ausgehend von 2-Acetylthiophen wird in Schritt A eine Aminomethylierung mit Dimethylamin und Formaldehyd (Mannich-Reaktion) durchgeführt. Das entstandene 3-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon wird in Schritt B mittels komplexer Hydride zum entsprechenden Alkohol 1-Hydroxy-1-(2-thienyl)-3-dimethylaminopropan reduziert. Der Alkohol wird dann in Schritt C mit einem Alkalimetallhydrid und 1-Fluornaphathalin, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Kaliumverbindung (siehe EP-A-650 965 ), in das Naphthylderivat N,N-Dimethyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin überführt. Im letzten Schritt D erfolgt dann die Demethylierung der Aminogruppe durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Phenylchlorformiat oder Trichlorethylchlorformiat, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Mischung aus Zink und Ameisensäure ( EP-A-457 559 ), gefolgt von alkalischer Hydrolyse des Carbamats zum N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin. Das (S)-(+)-Enantiomer des Produkts in Hydrochloridform ist das gewünschte Duloxetin^®.
• Da bei der obigen Synthese von N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin üblicherweise ein Racemat entsteht, sind besondere Maßnahmen zur gezielten Herstellung des (S)-(+)-Enantiomers erforderlich. So offenbart EP-A-457 559 eine asymmetrische Reduktion in Schritt B durch einen Komplex aus Lithiumaluminiumhydrid und einem chiralen Liganden.
• Nachteilig bei oben angeführtem Syntheseweg ist insbesondere Schritt D, die Demethylierung. Hierbei werden in der letzten Synthesestufe eines Arzneimittels stark ätzend wirkende Chlorameisensäureester, gegebenenfalls in Kombination mit toxischem Zink, eingesetzt und karzinogenes Methylchlorid wird freigesetzt. Es sind folglich im Anschluss aufwendige Trenn- und Reinigungsschritte unumgänglich. Eine Überführung der Dimethylaminogruppe in die gewünschte Monomethylaminogruppe in einem früheren Syntheseschritte wäre daher wünschenswert. Ein alternativer Syntheseweg für Duloxetin^® würde über die Umsetzung von (S)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin zu (S)-(+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin im letzten Schritt führen.
• In EP-A-457 559 wird in Beispiel 1B die enantioselektive Reduktion von N-Benzyl-N-methyl-1-(2-thienyl)-1-propanon zu N-benzyl-N-methyl-3-(β-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamin beschrieben. Allerdings ist kein Hinweis vorhanden, wie N-Methyl-N-benzyl-3-(β-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamin debenzyliert werden kann. Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Anmeldung ergaben, dass die Umsetzung von N-Methyl-N-benzyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin mit Wasserstoff in Gegenwart herkömmlicher Palladium-Katalysatoren in Lösungsmitteln wie Alkoholen und Essigsäure nicht zum gewünschten debenzylierten Monomethylamin N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin führt.
• Katalytische enantioselektive Hydrierungen von C=O-Doppelbindungen gehören mittlerweile zu den Standardreaktionen der organischen Chemie. Z.B. offenbart die GB2351735 die Anwendung bestimmter Katalysatoren auf die Reduktion von speziellen α-Arylmethylketone. Hingewiesen wird auch auf den Einsatz von sogenannten Diphosphin-Liganden in Kombination mit Ruthenium und einem chiralen Diamin bei der Reduktion dieses Substrates.
• Es hat sich jedoch gezeigt, dass nicht ein Katalysator oder eine Klasse von Katalysatoren auf alle Hydrierungen gleich gut anwendbar ist, sondern jedes Reduktionsproblem gesondert im Hinblick auf den Katalysatoreinsatz und die Bedingungen untersucht werden muss. Dies gilt umso mehr, als dass man Hydrierungen betrachtet, die mit Katalysatoren vonstatten gehen, die nicht nur aus einem Liganden und einem Übergangsmetall bestehen, sondern, wie im obigen Fall geschildert, zwei verschiedene Liganden und das Übergangsmetall benötigen, um in ausreichendem Maße aktive zu sein.
• Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Angabe eines Verfahrens zur enantioelektiven Reduktion von speziellen α-Heteroarylketonen. Dieses Verfahren sollte im technischen Maßstab unter ökonomischen und ökologischen Gesichtspunkten besonders gut funktionieren, d.h. im Hinblick auf Raumzeit-Ausbeute, Enantiomerenüberschüsse, Robustheit und Stoffeinsatzkosten oder Abfallentsorgungskosten denn gängigen Methoden des Standes der Technik überlegen sein. Insbesondere sollte sich das Verfahren dazu eignen, bestimmte enantiomerenangereicherte Alkohole als Intermediate für die Duloxetine^®-Herstellung in vorteilhafter Art und Weise zur Verfügung zu stellen.
• Diese Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst. Anspruch 1 richtet sich auf das erfindungsgemäße Verfahren. Abhängige Unteransprüche beschreiben bevorzugte Ausführungsformen.
• Anspruch x ist auf ein bestimmtes bei der vorliegenden Reduktion entstehendes Zwischenprodukt gerichtet.
• Dadurch, dass man in einem Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel (2)

  

  worin
  R¹ und R² unabhängig voneinander stehen für H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Acyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₈)-Aryl, (C₆-C₁₉)-Aralkyl, (C₃-C₁₈)-Heteroaryl, (C₄-C₁₉)-Heteroaralkyl, ((C₁-C₈)-Alkyl)_1-3-(C₃-C₈)-Cycloalkyl, ((C₁-C₈)-Alkyl)_1-3-(C₆-C₁₈)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl)_1-3-(C₃-C₁₈)-Heteroaryl,
  oder die Reste R¹ und R² bilden zusammen eine (C₁-C₈)-Alkylenbrücke, wobei diese mit einer oder mehreren (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₈)-Aryl, (C₇-C₁₉)-Aralkyl, (C₃-C₁₈)-Heteroaryl, (C₄-C₁₉)-Heteroaralkyl-Resten unter Ausbildung von weiteren Chiralitätszentren substituiert sein können,
  durch enantioselektive Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

  

  
  worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung annehmen, einen Katalysator aufweisend einen enantiomerenangereicherten zweizähnigen phosphorhaltigen Liganden, ein Übergangsmetall und ein Diamin, vorzugsweise ein chirales, zur Hydrierung einsetzt, gelangt man insbesondere überraschend, keinesfalls vorhersehbar und erfindungsgemäß besonders vorteilhaft zur Lösung der gestellten Aufgabe. Enantiomerenangereicherte Alkohole der allgemeinen Formel (I) sind mithilfe dieser Maßnahmen in sehr kurzen Reaktionszeiten und hohen Ausbeuten sowie ausgezeichneten Enantiomerenüberschüssen zu generieren. Besonders vorteilhaft ist es, wenn in obiger Reaktion Verbindungen eingesetzt werden, in denen R² eine COR¹-Gruppe darstellt.
• Unter phosphorhaltigen Liganden versteht der Fachmann vorzugsweise zweizähnige Bisphosphine oder Bisphosphite bzw. deren gemischte Formen. Vorteilhaft einzusetzende phosphithaltige Liganden sind z.B. in J. Am Chem. Soc. 1994, 116, 4101; J. Org. Chem. 1997, 62, 6012; Asymmetry 10 (1999), 2129-2137; Asymmetry 10 (1999), 4009 oder auch im Anhang „Catalytic asymmetric synthesis", Iwao Ojima, second edition, Wiley-VCH 2000 und dort zitierte Literatur beschrieben. Als Bisphosphin-Liganden können die in „Catalytic asymmetric synthesis", Iwao Ojima, second edition, Wiley-VCH 2000, genannten herhalten. Eine weitere Zusammenstellung ist in ACS-Symposium Series 641 „Reductions in Organic Synthesis, Chapter 2: Chiral Ruthenium(II)catalysts for Asymmetric Hydrogenation", 1996 veröffentlicht. Eine vorteilhafte Auswahl ist im folgenden Schema 1 aufgeführt. Schema 1:

  
• Weitere sind in Schema 2 aufgeführt. Schema 2:

  
• Besonders vorteilhaft ist es, wenn man chirale phosphorhaltige Liganden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Deguphos, Binap, Phanephos, Norphos, DIOP, Duphos, Prophos, BDPP, BPPM, Malphos, Rophos oder Basphos wie in Angew. Chem. 2001, 113, 40-75 und dort zitierte Literatur; in J. Org. Chem. 1999, 64, 6907; in Synthesis 1997, 9, 983-1006 oder in Org. Lett. Vol. 2, No.12, 2000 beschrieben sind, einsetzt. Ebenfalls gut einsetzbar sind solche aus der DE10100971 .
• Besonders geeignet als Phosphitliganden sind die in Schema 3 aufgeführten Liganden.
• Schema 3:

  
• Als Diamin können im Prinzip alle chiralen 1,2-Diaminspezies dienen, welche im betrachteten Katalysator eine ausreichende Aktivität bzw. Selektivität bedingen. Als solche kommen insbesondere die in „Catalytic asymmetric synthesis", Iwao Ojima, second edition, Wiley-VCH 2000, genannten in Betracht. Eine Auswahl ist in folgendem Schema 4 dargelegt.
• Schema 4:

  
• Besonders vorteilhaft hat sich der Einsatz von chiralen Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe DAIPEN, DPEN, DMPEN, 1,2-Cyclohexyldiamin erwiesen.
• Als Übergangsmetalle können prinzipiell alle dem Fachmann für das Hydrierproblem tauglich erscheinende Übergangsmetalle herangezogen werden. Insbesondere sind dies Übergangsmetall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ru, Rh, Ir, Pd, in jedweder dafür geeignet erscheinenden Oxidationsform. Als Ladungsausgleich können dem Gesamtkomplex aus Diamin, Phosphinligand und Übergangsmetall verschiedene Gegenionen wie z.B. OTF^–, CLO₄ ^– SbF₆ ^–, PF₆ ^– oder BF₄ ^– oder dergleichen beigemischt sein.
• Der hieraus resultierende vorteilhafte Katalysator besitzt folgende Struktur V:

  
• X ist ein wie eben aufgeführtes Anion zur Herstellung der Elektroneutralität. Bevorzugte Liganden der allgemeinen Formel (VI)

  

  weisen als Substituenten R eine (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₈)-Aryl, (C₇-C₁₉)-Aralkyl, Methoxy-(C₇-C₁₉)-Aralkyl auf, worin die Phosphan- oder Phosphitgruppen an einem chiralen Kohlenstoffgerüst kovalent verknüpft sind. Die enantiomerenangereicherten Aminliganden sind in der allgemeinen Formel VII dargestellt,

  

  wobei besonders geeignete C2-symmetrische Liganden, wie sie in „Catalytic asymmetric synthesis", Iwao Ojima, second edition, Wiley-VCH 2000 aufgezeigt sind, Verwendung finden können.
• Besonders gut geeignet für die enantioselektive Hydrierung des Ketons (II) sind die in der Tabelle 1 aufgeführten Katalysatoern aus Liganden-Übergangsmetall-Kombinationen und einem entsprechenden Diamin: Tabelle 1:

  

  
• Die Abkürzungen der Ligandennamen, sowie die Formelbilder der Liganden sind zu finden in: Chemicals for Research, Catalog No. 19 von Strem, 2001-2003; Angew. Chem. 2001, 113, 40 [Lit. 16] oder auch in „Handbook of Chiral Chemicals", David J. Alter, Marcel Dekker Inc., 1999.
• Es ist bekannt, enantioselektive katalytische Hydrierungen nach zwei prinzipiell unterschiedlichen Verfahrensvarianten (mit molekularem Wasserstoff oder per Transferhydrierung) auszuführen. Auch das gegenständliche Verfahren kann entweder in Gegenwart von molekularem Wasserstoff oder mittels Transferhydrierung durchgeführt werden. Beide Verfahrensarten sind im Stande der Technik gewürdigt und können analog eingesetzt werden („Asymmetric transferhydrogenation of C=O and C=N bonds", M. Wills et l1. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2045; „Asymmetric transferhydrogenation catylsed by Chiral ruthenium complexes" R. Noyori et al. Acc. Chem. Res. 1997, 30, 97; „Asymmetric catalysis in organic synthesis", R. Noyori, John Wiley & Sons, New York, 1994, S.123; „Transition metals for organic Synthesis" Ed. M. Beller, C. Bolm, Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Bd.2, S.97; „Comprehensive Asymmetric Catalysis" Ed.: Jacobsen, E.N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Springer-Verlag, 1999).
• Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, wenn bei der erfindungsgemäßen Reaktion eine Base anwesend ist. Der Einsatz einer bevorzugten Base richtet sich nach verfahrenstechnischen bzw. kommerziellen Gesichtspunkten. Sie sollte möglichst preisgünstig sein, dafür aber besonders effektiv und sollte vor allen Dingen keinen negativen Einfluss auf z.B. die Enantiomerenreinheit der gebildeten Produkte besitzen. Vorteilhaft sind in diesem Zusammenhang Alkalialkoholate wie z.B. Natriummethanolat, Natriumethanolat oder Kaliumtert.-butylat sowie Kaliumisopropylat oder Carbonate oder Hydroxide der Alkali oder Erdalkalimetalle. Weiterhin von Vorteil sind organische Stickstoffbasen, wie Pyridin, DMAP, Triethylamin, Hünig-Base, 1,2-Ethylandiamin, Diphenylendiamin, 1,2-Di-(4-anisyl)-2-isobutyl-1,2-ethylendiamin, 1,2-Di-(4-anisyl)-2-isopropyl-1,2-ethylendiamin.
• Es ist weiterhin vorteilhaft diese Basen in einer ausreichenden Menge einzusetzen. Es hat sich herausgestellt, dass offensichtlich Säurereste die vorliegende Reaktion derart stören, dass diese einerseits eine geringe Ausbeute und andererseits eine geringe Enantiomerenranreicherung der Produkte bedingen. Es liegt im Ermessen des Fachmannes, hier eine möglichst adäquate Menge an Basezuschuss zu ermitteln. Besonders vorteilhaft ist ein molarer Überschuss an Base bezogen auf den eingesetzten Katalysator von > 1000 : 1, besonders bevorzugt > 100 : 1, und ganz besonderes bevorzugt > 20 : 1. Auf das Substrat bezogen demgemäß eine der oben genannten Basen in einer Menge von 10-50%, besonders bevorzugt 5-10% und ganz besonders bevorzugt 1-5% zugesetzt.
• Als Lösungsmittel kommen alle dem Fachmann für diesen Zweck in Frage kommende Lösungsmittel in Betracht, sofern sie sich gegenüber der erfindungsgemäßen Reaktion als inert erweisen. Insbesondere sind dies Alkohole, vorteilhaft die komplementären Alkohole der oben näher bezeichneten Alkoholate wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert.-Butanol in deren wasserhaltiger oder nicht wasserhaltiger Form. Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz einer Mischung aus Isopropanol und Kaliumtert.-butylat.
• Der Hydrierkatalysator aufweisend das Diamin, Übergangsmetall und den phosphorhaltigen Ligand wird vorteilhafterweise in einer Konzentration von 0,01-5 mol% bezogen auf das zu hydrierende Substrat eingesetzt. Besonders bevorzugt ist der Einsatz in einer Konzentration, bei der möglichst wenig Katalysator bei einer möglichst optimalen Umsatzrate eingesetzt wird. Ganz besonders bevorzugt ist dies bei einer Konzentration von 0,1-1 mol% der Fall. Äußerst bevorzugt verwendet man 0,1-0,5 mol% an Katalysator.
• Die Temperatur während der Reaktion kann der Fachmann im Prinzip beliebig wählen, solange eine ausreichend schnelle und selektive Reaktionsführung gewährleistet ist. Die Reaktion wird daher bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 100, mehr vorzugsweise zwischen 10 und 80 und besonders bevorzugt zwischen 20 und 60°C durchgeführt.
• Sofern man in Gegenwart von molekularem Wasserstoff hydriert sollte ein Wasserstoffdruck von 1-200, vorzugsweise 2-100 und besonders bevorzugt zwischen 5-80 bar eingestellt werden.
• Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das cyclisches Carbamat der Formel III.
• 
• Dieses kann je nach Reaktionsführung als Neben- oder Hauptprodukt bei der Hydrierung des entsprechenden carbamat-geschützten Ketons auftreten ( DE10207586 ) und kann dennoch vorteilhaft durch entsprechende Hydrolyse in die gewünschte entschützte Form überführt werden.
• Zur Herstellung des enantiomerenangereicherten N-Methyl-3-(1-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamins geht der Fachmann so vor, dass er das entsprechende Keton in einem Alkohol löst, die Bestandteile des Hydrierkatalysators zur Mischung dazugibt und anschließend bei angemessener Temperatur und entsprechendem Wasserstoffdruck hydriert.
• Da die Bestandteile des Hydrierkatalysator (Diamin, Übergangsmetall und phosphorhaltiger Ligand) in mehreren Diastereomeren und enantiomeren Formen eingesetzt werden können und der jeweils resultierende Komplex daher in Bezug auf das zu hydrierende Substrat in sogenannten matched- oder mismatched-Konfigurationen vorliegen kann, muss der Fachmann prüfen, welches Paar von enantiomerenangereichertem Diamin und enantiomerenangereichertem Phosphinligand im Hydrierkatalysator am geeignetsten arbeitet. Zur Herstellung des (S)-N-Methyl-3-(1-hydroxy)-3-(2-thienyl)-propanamins hat sich beispielsweise der (S)-PhanePhos-RuCl₂-(R,R)-DPEN-Komplex als Katalysator bewährt.
• Als (C₁-C₈)-Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomeren.
• (C₁-C₈)-Alkoxy ist ein über ein Sauerstoffatom an das betrachtete Molekül gebundener (C₁-C₈)-Alkyl-Rest.
• (C₁-C₈)-Acyl ist ein über eine -C(=O)-Funktion ans betrachtete Molekül gebundener (C₁-C₈)-Alkylrest.
• (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl ist ein über eine -O-C(=O)-Funktion ans Molekül gebundener (C₁-C₈)-Alkylrest.
• Unter einem (C₆-C₁₈)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste. Diese können einfach oder mehrfach mit (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Haloalkyl, OH, Cl, NH₂, NO₂ substituiert sein. Außerdem kann der Rest ein oder mehrere Heteroatome wie N, O, S aufweisen.
• Ein (C₇-C₁₉)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)-Alkylrest an das Molekül gebundener (C₆-C₁₈)-Alylrest.
• (C₁-C₈)-Haloalkyl ist ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierter (C₁-C₈)-Alkyl-Rest. Als Halogenatome kommen insbesondere Chlor und Fluor in Betracht.
• Ein (C₃-C₁₈)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Reste angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-,2-,3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-,4-, 5-Imidazo1y1, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl. Diese können einfach oder mehrfach mit (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH₂, NO₂, SH, S-(C₁-C₈)-Alkyl substituiert sein.
• Unter einem (C₄-C₁₉)-Heteroaralkyl wird ein dem (C₇-C₁₉)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.
• Unter dem Begriff (C₁-C₈) -Alkylenbrücke ist ein (C₁-C₈)-Alkylrest zu verstehen, der über zwei verschiedene C-Atome an das betreffende Molekül gebunden ist. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH₂, NO₂, SH, S-(C₁-C₈)-Alkyl, (C₆-C₁₈)-Arylrest substituiert sein.
• Unter (C₃-C₈)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptyl oder Cyclooctylreste. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH₂, NO₂, SH, S-(C₁-C₈)-Alkyl, (C₆-C₁₈)-Arylrest substituiert sein.
• Halogen ist Fluor, Chlor, Brom, Iod.
• Die dargestellten chemischen Strukuren beziehen sich auf alle möglichen Stereoisomeren, die durch Abänderung der Konfiguration der einzelnen chiralen Zentren, Achsen oder Ebenen erreicht werden können, also alle möglichen Diastereomere, sowie alle darunter fallenden optischen Isomere (Enantiomere).
• Enantiomerenangereichert oder enantiomer angereichert bezeichnet das Vorliegen von einem Enantiomer gegenüber seiner optischen Antipode im Gemisch mit > 50%.
• Die hier zitierten Schriften gelten als von der Offenbarung mitumfasst.
• Beispiel 1: (S)-3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
• 4.9 g (20,4 mmol) 3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon werden in einem 100 ml Büchi-Rührautoklav vorgelegt und evakuiert. 18.4 mg (0.02 mmol) (R)-TolBINAP-RuCl₂-(1R,2R)-Diphenylethylendiamin werden zusammen mit 0.4 ml (0.4 mmol) einer 1 M Kalium-tert. butylat-Lösung in 40 ml Isopropanol gelöst, 15 min gerührt und in den Autoklav gesaugt. Nach dem Spülen mit Wasserstoff werden 10 bar Wasserstoff aufgepresst und 2 h lang bei 40°C hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und eingeengt. Es verbleiben 5.8 g eines gelb-braunen Öls, das laut HPLC den gewünschten Alkohol mit einem ee von 80.1 % enthält. Der Umsatz beträgt > 96 %. Nach längerem Stehen nimmt der Gehalt an cyclischem Carbamat (III) deutlich zu.
  ¹H-NMR DMSO-d⁶): 1.15 (t, CH₃), 1.9 (m, CH₂), 2.85 (s, N-CH₃), 3.20 (m, CH₂), 4.0 (q, O-CH₂), 4.8 (m, CH), 5.65 (t, OH), 6.95 (m, 2H-arom.), 7.4 (m, 1H-arom.).
• Beispiel 2: (S)-[(N-Methyl)-4-(2-thienyl)-tetrahydro-2H-oxazin-2-on (cyclisches Carbamat III).
• 50 g (207,4 mmol) 3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon werden in einem 1 l Rührautoklav vorgelegt und evakuiert. 195 mg (0.2 mmol) (R)-TolBINAP-RuCl₂-(1R,2R)-Diphenylethylendiamin werden zusammen mit 2.2 ml (2.2 mmol) einer 1 M Kalium-tert. butylat-Lösung in 450 ml Isopropanol gelöst, 15 min gerührt und in den Autoklav gesaugt. Nach dem Spülen mit Wasserstoff werden 10 bar Wasserstoff aufgepresst und 24 h lang bei 40°C hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und eingeengt. Es verbleiben 52 g eines gelb-braunen Öls, das beim Stehen langsam erstarrt. Laut HPLC erhält es die gewünschte Verbindung zu > 80 %. 20 g des Rohproduktes werden in Isopropanol verrührt und abgesaugt. Das Rohmaterial wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 6.7 g (34 %) des cyclischen Carbamates.
  ¹H-NMR DMSO-d⁶): 2.18 (m, CH₂), 2.85 (s, N-CH₃), 3.35 (m, CH₂), 5.6 (dd, O-CH), 7.0 (m, 1H-arom.), 7.15 (m, 1H-arom.), 7.55 (m, 1H).
• Beispiel 3:
• 4.9 g (20,4 mmol) 3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon werden in einem 100 ml Büchi-Rührautoklav vorgelegt und evakuiert. 4.9 mg (0.51 mmol) (S)-PhanePhos-RuC1₂-(1R, 2R)-Diphenylethylendiamin werden zusammen mit 0.8 ml (0.8 mmol) einer 1 M Kalium-tert. butylat-Lösung in 40 ml Isopropanol gelöst, 15 min gerührt und in den Autoklav gesaugt. Nach dem Spülen mit Wasserstoff werden 10 bar Wasserstoff aufgepresst und 2 h lang bei 40 °C hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Es verbleiben 4.1 g eines gelb-braunen Öls, das laut HPLC einen ee von 93.4 % aufweist.
• Nach bekannter Arbeitsweise, die in der Anmeldung DE10207586 beschrieben ist, lässt sich aus dem enantiomerenangereicherten Alkohol oder cyclischen Carbamat nach Abspaltung der Schutzgruppen der Monomethylalkohol mit > 99 % ee erhalten.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel (2)

   

   worin R¹ und R² unabhängig voneinander stehen für H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Acyl , (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl , (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₈)-Aryl, (C₇-C₁₉)-Aralkyl, (C₃-C₁₈)-Heteroaryl, (C₄-C₁₉)-Heteroaralkyl, ((C₁-C₈)-Alkyl)_1-3-(C₃-C₈)-Cycloalkyl, ((C₁-C₈)-Alkyl)_1-3-(C₆-C₁₈)-Aryl, ((C₁-C₈)-Alkyl)_1-3-(C₃-C₁₈)-Heteroaryl, oder die Reste R¹ und R² bilden zusammen eine (C₁-C₈)-Alkylenbrücke, wobei diese mit einer oder mehreren (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₈)-Aryl, (C₇-C₁₉)-Aralkyl, (C₃-C₁₈)-Heteroaryl, (C₄-C₁₉)-Heteroaralkyl-Resten unter Ausbildung von weiteren Chiralitätszentren substituiert sein können, durch enantioselektive Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

   

   worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung annehmen, mit einem Katalysator aufweisend einen enantiomerenangereicherten zweizähnigen phosphorhaltigen Liganden, ein Übergangsmetall und ein Diamin.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man chirale phosphorhaltige Liganden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Deguphos, Binap, Phanephos, Norphos, DIOP, Duphos, Prophos, BDPP, BPPM, Malphos, Rophos oder Basphos einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Diamin eine chirale Verbindung ausgewählt aus der Gruppe DIAPEN, DPEN, DMDPEN, 1,2-Cyclohexyldiamin einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Übergangsmetall ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ru, Rh, Ir, Pd einsetzt.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von molekularem Wasserstoff oder mittels Transferhydrierung hydriert.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegenwart einer Base durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Base in einer molaren Menge bezogen auf den Katalysator von >10??? : 1 einsetzt.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Lösungsmitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert.-Butanol in deren wasserhaltiger oder nicht wasserhaltiger Form durchführt.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man den Katalysator aufweisend das Diamin, Übergangsmetall und den phosphorhaltigen Ligand in einer Konzentration von 0,1-0,5 mol% einsetzt.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur während der Hydrierung zwischen 0 und 100, mehr vorzugsweise zwischen 10 und 80 und besonders bevorzugt zwischen 20 und 60°C beträgt.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass im Falle der Hydrierung mit molekularem Wasserstoff ein Wasserstoffdruck von 1-200, vorzugsweise 2-100 und besonders bevorzugt zwischen 5-80 bar eingestellt wird.
12. Cyclisches Carbamat der Formel III.