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Die vorliegende Erfindung ist auf
ein Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung von speziellen α-Heteroarylketonen
gerichtet. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
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Diese Verbindungsklasse findet Anwendung
als Intermediate zum Aufbau von enantiomerenreinen bioaktiven Wirkstoffen,
z.B. Duloxetine®.
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Duloxetin
®, (S)-(+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminhydrochlorid,
ist ein Pharmazeutikum, das als Antidepressivum und zur Behandlung
von Urin-Inkontinenz angewandt wird. Es hemmt die Aufnahme sowohl
von Norepinephrin (?) als auch von Serotonin. Die Synthese von Duloxetin
® ist
in
EP-A-273 658 ,
EP-A-457 559 und
EP-A-650 965 ausführlich beschrieben.
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Ausgehend von 2-Acetylthiophen wird
in Schritt A eine Aminomethylierung mit Dimethylamin und Formaldehyd
(Mannich-Reaktion) durchgeführt.
Das entstandene 3-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon wird
in Schritt B mittels komplexer Hydride zum entsprechenden Alkohol
1-Hydroxy-1-(2-thienyl)-3-dimethylaminopropan
reduziert. Der Alkohol wird dann in Schritt C mit einem Alkalimetallhydrid
und 1-Fluornaphathalin, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Kaliumverbindung
(siehe
EP-A-650 965 ),
in das Naphthylderivat N,N-Dimethyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin überführt. Im
letzten Schritt D erfolgt dann die Demethylierung der Aminogruppe
durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Phenylchlorformiat
oder Trichlorethylchlorformiat, gegebenenfalls in Anwesenheit einer
Mischung aus Zink und Ameisensäure (
EP-A-457 559 ), gefolgt
von alkalischer Hydrolyse des Carbamats zum N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin.
Das (S)-(+)-Enantiomer des Produkts in Hydrochloridform ist das
gewünschte
Duloxetin
®.
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Da bei der obigen Synthese von N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin üblicherweise ein
Racemat entsteht, sind besondere Maßnahmen zur gezielten Herstellung
des (S)-(+)-Enantiomers
erforderlich. So offenbart
EP-A-457
559 eine asymmetrische Reduktion in Schritt B durch einen
Komplex aus Lithiumaluminiumhydrid und einem chiralen Liganden.
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Nachteilig bei oben angeführtem Syntheseweg
ist insbesondere Schritt D, die Demethylierung. Hierbei werden in
der letzten Synthesestufe eines Arzneimittels stark ätzend wirkende
Chlorameisensäureester,
gegebenenfalls in Kombination mit toxischem Zink, eingesetzt und
karzinogenes Methylchlorid wird freigesetzt. Es sind folglich im
Anschluss aufwendige Trenn- und Reinigungsschritte unumgänglich.
Eine Überführung der Dimethylaminogruppe
in die gewünschte
Monomethylaminogruppe in einem früheren Syntheseschritte wäre daher
wünschenswert.
Ein alternativer Syntheseweg für
Duloxetin® würde über die
Umsetzung von (S)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin zu
(S)-(+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin
im letzten Schritt führen.
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In
EP-A-457 559 wird in Beispiel 1B die enantioselektive
Reduktion von N-Benzyl-N-methyl-1-(2-thienyl)-1-propanon zu N-benzyl-N-methyl-3-(β-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamin
beschrieben. Allerdings ist kein Hinweis vorhanden, wie N-Methyl-N-benzyl-3-(β-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamin
debenzyliert werden kann. Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden
Anmeldung ergaben, dass die Umsetzung von N-Methyl-N-benzyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin
mit Wasserstoff in Gegenwart herkömmlicher Palladium-Katalysatoren in
Lösungsmitteln
wie Alkoholen und Essigsäure
nicht zum gewünschten
debenzylierten Monomethylamin N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin
führt.
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Katalytische enantioselektive Hydrierungen
von C=O-Doppelbindungen
gehören
mittlerweile zu den Standardreaktionen der organischen Chemie. Z.B.
offenbart die
GB2351735 die
Anwendung bestimmter Katalysatoren auf die Reduktion von speziellen α-Arylmethylketone.
Hingewiesen wird auch auf den Einsatz von sogenannten Diphosphin-Liganden
in Kombination mit Ruthenium und einem chiralen Diamin bei der Reduktion
dieses Substrates.
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Es hat sich jedoch gezeigt, dass
nicht ein Katalysator oder eine Klasse von Katalysatoren auf alle
Hydrierungen gleich gut anwendbar ist, sondern jedes Reduktionsproblem
gesondert im Hinblick auf den Katalysatoreinsatz und die Bedingungen
untersucht werden muss. Dies gilt umso mehr, als dass man Hydrierungen betrachtet,
die mit Katalysatoren vonstatten gehen, die nicht nur aus einem
Liganden und einem Übergangsmetall
bestehen, sondern, wie im obigen Fall geschildert, zwei verschiedene
Liganden und das Übergangsmetall
benötigen,
um in ausreichendem Maße
aktive zu sein.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung
war die Angabe eines Verfahrens zur enantioelektiven Reduktion von
speziellen α-Heteroarylketonen.
Dieses Verfahren sollte im technischen Maßstab unter ökonomischen
und ökologischen
Gesichtspunkten besonders gut funktionieren, d.h. im Hinblick auf
Raumzeit-Ausbeute, Enantiomerenüberschüsse, Robustheit
und Stoffeinsatzkosten oder Abfallentsorgungskosten denn gängigen Methoden
des Standes der Technik überlegen
sein. Insbesondere sollte sich das Verfahren dazu eignen, bestimmte enantiomerenangereicherte
Alkohole als Intermediate für
die Duloxetine®-Herstellung
in vorteilhafter Art und Weise zur Verfügung zu stellen.
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Diese Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst. Anspruch
1 richtet sich auf das erfindungsgemäße Verfahren. Abhängige Unteransprüche beschreiben
bevorzugte Ausführungsformen.
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Anspruch x ist auf ein bestimmtes
bei der vorliegenden Reduktion entstehendes Zwischenprodukt gerichtet.
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Dadurch, dass man in einem Verfahren
zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen der
allgemeinen Formel (2)
worin
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander stehen für
H, (C
1-C
8)-Alkyl, (C
1-C
8)-Acyl, (C
1-C
8)-Alkoxycarbonyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
6-C
19)-Aralkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
4-C
19)-Heteroaralkyl,
((C
1-C
8)-Alkyl)
1-3-(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
((C
1-C
8)-Alkyl)
1-3-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
8)-Alkyl)
1-3-(C
3-C
18)-Heteroaryl,
oder die Reste R
1 und R
2 bilden zusammen
eine (C
1-C
8)-Alkylenbrücke, wobei
diese mit einer oder mehreren (C
1-C
8)-Alkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
19)-Aralkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl,
(C
4-C
19)-Heteroaralkyl-Resten
unter Ausbildung von weiteren Chiralitätszentren substituiert sein
können,
durch
enantioselektive Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(II)
worin R
1 und
R
2 die oben angegebene Bedeutung annehmen,
einen Katalysator aufweisend einen enantiomerenangereicherten zweizähnigen phosphorhaltigen
Liganden, ein Übergangsmetall
und ein Diamin, vorzugsweise ein chirales, zur Hydrierung einsetzt,
gelangt man insbesondere überraschend,
keinesfalls vorhersehbar und erfindungsgemäß besonders vorteilhaft zur
Lösung
der gestellten Aufgabe. Enantiomerenangereicherte Alkohole der allgemeinen
Formel (I) sind mithilfe dieser Maßnahmen in sehr kurzen Reaktionszeiten
und hohen Ausbeuten sowie ausgezeichneten Enantiomerenüberschüssen zu
generieren. Besonders vorteilhaft ist es, wenn in obiger Reaktion
Verbindungen eingesetzt werden, in denen R
2 eine
COR
1-Gruppe
darstellt.
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Unter phosphorhaltigen Liganden versteht
der Fachmann vorzugsweise zweizähnige
Bisphosphine oder Bisphosphite bzw. deren gemischte Formen. Vorteilhaft
einzusetzende phosphithaltige Liganden sind z.B. in J. Am Chem.
Soc. 1994, 116, 4101; J. Org. Chem. 1997, 62, 6012; Asymmetry 10
(1999), 2129-2137; Asymmetry 10 (1999), 4009 oder auch im Anhang „Catalytic
asymmetric synthesis",
Iwao Ojima, second edition, Wiley-VCH 2000 und dort zitierte Literatur
beschrieben. Als Bisphosphin-Liganden können die in „Catalytic
asymmetric synthesis",
Iwao Ojima, second edition, Wiley-VCH 2000, genannten herhalten.
Eine weitere Zusammenstellung ist in ACS-Symposium Series 641 „Reductions
in Organic Synthesis, Chapter 2: Chiral Ruthenium(II)catalysts for
Asymmetric Hydrogenation",
1996 veröffentlicht.
Eine vorteilhafte Auswahl ist im folgenden Schema 1 aufgeführt. Schema
1:
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Weitere sind in Schema 2 aufgeführt. Schema
2:
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Besonders vorteilhaft ist es, wenn
man chirale phosphorhaltige Liganden ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Deguphos, Binap, Phanephos, Norphos, DIOP, Duphos, Prophos,
BDPP, BPPM, Malphos, Rophos oder Basphos wie in Angew. Chem. 2001,
113, 40-75 und dort zitierte Literatur; in J. Org. Chem. 1999, 64,
6907; in Synthesis 1997, 9, 983-1006 oder in Org. Lett. Vol. 2,
No.12, 2000 beschrieben sind, einsetzt. Ebenfalls gut einsetzbar
sind solche aus der
DE10100971 .
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Besonders geeignet als Phosphitliganden
sind die in Schema 3 aufgeführten
Liganden.
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Als Diamin können im Prinzip alle chiralen
1,2-Diaminspezies
dienen, welche im betrachteten Katalysator eine ausreichende Aktivität bzw. Selektivität bedingen.
Als solche kommen insbesondere die in „Catalytic asymmetric synthesis", Iwao Ojima, second
edition, Wiley-VCH 2000, genannten in Betracht. Eine Auswahl ist in
folgendem Schema 4 dargelegt.
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Besonders vorteilhaft hat sich der
Einsatz von chiralen Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe DAIPEN,
DPEN, DMPEN, 1,2-Cyclohexyldiamin erwiesen.
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Als Übergangsmetalle können prinzipiell
alle dem Fachmann für
das Hydrierproblem tauglich erscheinende Übergangsmetalle herangezogen
werden. Insbesondere sind dies Übergangsmetall
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Ru, Rh, Ir, Pd, in jedweder dafür geeignet
erscheinenden Oxidationsform. Als Ladungsausgleich können dem
Gesamtkomplex aus Diamin, Phosphinligand und Übergangsmetall verschiedene
Gegenionen wie z.B. OTF–, CLO4
– SbF6
–, PF6
– oder
BF4
– oder dergleichen beigemischt
sein.
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Der hieraus resultierende vorteilhafte
Katalysator besitzt folgende Struktur V:
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X ist ein wie eben aufgeführtes Anion
zur Herstellung der Elektroneutralität. Bevorzugte Liganden der allgemeinen
Formel (VI)
weisen als Substituenten
R eine (C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
19)-Aralkyl, Methoxy-(C
7-C
19)-Aralkyl auf, worin die Phosphan- oder
Phosphitgruppen an einem chiralen Kohlenstoffgerüst kovalent verknüpft sind. Die
enantiomerenangereicherten Aminliganden sind in der allgemeinen
Formel VII dargestellt,
wobei besonders geeignete
C2-symmetrische Liganden, wie sie in „Catalytic asymmetric synthesis", Iwao Ojima, second
edition, Wiley-VCH 2000 aufgezeigt sind, Verwendung finden können.
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Besonders gut geeignet für die enantioselektive
Hydrierung des Ketons (II) sind die in der Tabelle 1 aufgeführten Katalysatoern
aus Liganden-Übergangsmetall-Kombinationen
und einem entsprechenden Diamin: Tabelle
1:
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Die Abkürzungen der Ligandennamen,
sowie die Formelbilder der Liganden sind zu finden in: Chemicals
for Research, Catalog No. 19 von Strem, 2001-2003; Angew. Chem.
2001, 113, 40 [Lit. 16] oder auch in „Handbook of Chiral Chemicals", David J. Alter,
Marcel Dekker Inc., 1999.
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Es ist bekannt, enantioselektive
katalytische Hydrierungen nach zwei prinzipiell unterschiedlichen
Verfahrensvarianten (mit molekularem Wasserstoff oder per Transferhydrierung)
auszuführen.
Auch das gegenständliche
Verfahren kann entweder in Gegenwart von molekularem Wasserstoff
oder mittels Transferhydrierung durchgeführt werden. Beide Verfahrensarten
sind im Stande der Technik gewürdigt
und können
analog eingesetzt werden („Asymmetric
transferhydrogenation of C=O and C=N bonds", M. Wills et l1. Tetrahedron: Asymmetry
1999, 10, 2045; „Asymmetric
transferhydrogenation catylsed by Chiral ruthenium complexes" R. Noyori et al.
Acc. Chem. Res. 1997, 30, 97; „Asymmetric
catalysis in organic synthesis",
R. Noyori, John Wiley & Sons,
New York, 1994, S.123; „Transition
metals for organic Synthesis" Ed.
M. Beller, C. Bolm, Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Bd.2, S.97; „Comprehensive
Asymmetric Catalysis" Ed.:
Jacobsen, E.N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Springer-Verlag, 1999).
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Es hat sich als vorteilhaft erwiesen,
wenn bei der erfindungsgemäßen Reaktion
eine Base anwesend ist. Der Einsatz einer bevorzugten Base richtet
sich nach verfahrenstechnischen bzw. kommerziellen Gesichtspunkten.
Sie sollte möglichst
preisgünstig
sein, dafür
aber besonders effektiv und sollte vor allen Dingen keinen negativen
Einfluss auf z.B. die Enantiomerenreinheit der gebildeten Produkte
besitzen. Vorteilhaft sind in diesem Zusammenhang Alkalialkoholate
wie z.B. Natriummethanolat, Natriumethanolat oder Kaliumtert.-butylat sowie
Kaliumisopropylat oder Carbonate oder Hydroxide der Alkali oder
Erdalkalimetalle. Weiterhin von Vorteil sind organische Stickstoffbasen,
wie Pyridin, DMAP, Triethylamin, Hünig-Base, 1,2-Ethylandiamin,
Diphenylendiamin, 1,2-Di-(4-anisyl)-2-isobutyl-1,2-ethylendiamin, 1,2-Di-(4-anisyl)-2-isopropyl-1,2-ethylendiamin.
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Es ist weiterhin vorteilhaft diese
Basen in einer ausreichenden Menge einzusetzen. Es hat sich herausgestellt,
dass offensichtlich Säurereste
die vorliegende Reaktion derart stören, dass diese einerseits
eine geringe Ausbeute und andererseits eine geringe Enantiomerenranreicherung
der Produkte bedingen. Es liegt im Ermessen des Fachmannes, hier
eine möglichst
adäquate
Menge an Basezuschuss zu ermitteln. Besonders vorteilhaft ist ein
molarer Überschuss
an Base bezogen auf den eingesetzten Katalysator von > 1000 : 1, besonders
bevorzugt > 100 :
1, und ganz besonderes bevorzugt > 20
: 1. Auf das Substrat bezogen demgemäß eine der oben genannten Basen
in einer Menge von 10-50%, besonders bevorzugt 5-10% und ganz besonders bevorzugt
1-5% zugesetzt.
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Als Lösungsmittel kommen alle dem
Fachmann für
diesen Zweck in Frage kommende Lösungsmittel in
Betracht, sofern sie sich gegenüber
der erfindungsgemäßen Reaktion
als inert erweisen. Insbesondere sind dies Alkohole, vorteilhaft
die komplementären
Alkohole der oben näher
bezeichneten Alkoholate wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert.-Butanol in deren
wasserhaltiger oder nicht wasserhaltiger Form. Ganz besonders bevorzugt
ist der Einsatz einer Mischung aus Isopropanol und Kaliumtert.-butylat.
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Der Hydrierkatalysator aufweisend
das Diamin, Übergangsmetall
und den phosphorhaltigen Ligand wird vorteilhafterweise in einer
Konzentration von 0,01-5 mol% bezogen auf das zu hydrierende Substrat
eingesetzt. Besonders bevorzugt ist der Einsatz in einer Konzentration,
bei der möglichst
wenig Katalysator bei einer möglichst
optimalen Umsatzrate eingesetzt wird. Ganz besonders bevorzugt ist
dies bei einer Konzentration von 0,1-1 mol% der Fall. Äußerst bevorzugt
verwendet man 0,1-0,5 mol% an Katalysator.
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Die Temperatur während der Reaktion kann der
Fachmann im Prinzip beliebig wählen,
solange eine ausreichend schnelle und selektive Reaktionsführung gewährleistet
ist. Die Reaktion wird daher bevorzugt bei Temperaturen zwischen
0 und 100, mehr vorzugsweise zwischen 10 und 80 und besonders bevorzugt
zwischen 20 und 60°C
durchgeführt.
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Sofern man in Gegenwart von molekularem
Wasserstoff hydriert sollte ein Wasserstoffdruck von 1-200, vorzugsweise
2-100 und besonders bevorzugt zwischen 5-80 bar eingestellt werden.
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Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist das cyclisches Carbamat der Formel III.
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Dieses kann je nach Reaktionsführung als
Neben- oder Hauptprodukt bei der Hydrierung des entsprechenden carbamat-geschützten Ketons
auftreten (
DE10207586 )
und kann dennoch vorteilhaft durch entsprechende Hydrolyse in die
gewünschte
entschützte
Form überführt werden.
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Zur Herstellung des enantiomerenangereicherten
N-Methyl-3-(1-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamins geht
der Fachmann so vor, dass er das entsprechende Keton in einem Alkohol
löst, die
Bestandteile des Hydrierkatalysators zur Mischung dazugibt und anschließend bei
angemessener Temperatur und entsprechendem Wasserstoffdruck hydriert.
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Da die Bestandteile des Hydrierkatalysator
(Diamin, Übergangsmetall
und phosphorhaltiger Ligand) in mehreren Diastereomeren und enantiomeren
Formen eingesetzt werden können
und der jeweils resultierende Komplex daher in Bezug auf das zu
hydrierende Substrat in sogenannten matched- oder mismatched-Konfigurationen vorliegen
kann, muss der Fachmann prüfen,
welches Paar von enantiomerenangereichertem Diamin und enantiomerenangereichertem
Phosphinligand im Hydrierkatalysator am geeignetsten arbeitet. Zur Herstellung
des (S)-N-Methyl-3-(1-hydroxy)-3-(2-thienyl)-propanamins hat sich beispielsweise
der (S)-PhanePhos-RuCl2-(R,R)-DPEN-Komplex als Katalysator bewährt.
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Als (C1-C8)-Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl,
Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomeren.
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(C1-C8)-Alkoxy ist ein über ein Sauerstoffatom an das
betrachtete Molekül
gebundener (C1-C8)-Alkyl-Rest.
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(C1-C8)-Acyl ist ein über eine -C(=O)-Funktion ans
betrachtete Molekül
gebundener (C1-C8)-Alkylrest.
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(C1-C8)-Alkoxycarbonyl ist ein über eine
-O-C(=O)-Funktion ans Molekül
gebundener (C1-C8)-Alkylrest.
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Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit
6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie
Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste. Diese
können einfach
oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy,
(C1-C8)-Haloalkyl,
OH, Cl, NH2, NO2 substituiert
sein. Außerdem kann
der Rest ein oder mehrere Heteroatome wie N, O, S aufweisen.
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Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)-Alkylrest an das
Molekül
gebundener (C6-C18)-Alylrest.
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(C1-C8)-Haloalkyl ist ein mit einem oder mehreren
Halogenatomen substituierter (C1-C8)-Alkyl-Rest. Als Halogenatome kommen insbesondere
Chlor und Fluor in Betracht.
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Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der
Erfindung ein fünf-,
sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18
C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere
Reste angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-,2-,3-Thienyl,
2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-,4-,
5-Imidazo1y1, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-,
6-Pyrimidinyl. Diese können
einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy,
(C1-C8)-Haloalkyl,
OH, Halogen, NH2, NO2,
SH, S-(C1-C8)-Alkyl
substituiert sein.
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Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest
entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.
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Unter dem Begriff (C1-C8) -Alkylenbrücke ist ein (C1-C8)-Alkylrest
zu verstehen, der über
zwei verschiedene C-Atome an das betreffende Molekül gebunden
ist. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH2,
NO2, SH, S-(C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Arylrest substituiert sein.
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Unter (C3-C8)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptyl oder Cyclooctylreste. Dieser
kann einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH2,
NO2, SH, S-(C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Arylrest substituiert sein.
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Halogen ist Fluor, Chlor, Brom, Iod.
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Die dargestellten chemischen Strukuren
beziehen sich auf alle möglichen
Stereoisomeren, die durch Abänderung
der Konfiguration der einzelnen chiralen Zentren, Achsen oder Ebenen
erreicht werden können, also
alle möglichen
Diastereomere, sowie alle darunter fallenden optischen Isomere (Enantiomere).
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Enantiomerenangereichert oder enantiomer
angereichert bezeichnet das Vorliegen von einem Enantiomer gegenüber seiner
optischen Antipode im Gemisch mit > 50%.
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Die hier zitierten Schriften gelten
als von der Offenbarung mitumfasst.
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Beispiel 1: (S)-3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
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4.9 g (20,4 mmol) 3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon
werden in einem 100 ml Büchi-Rührautoklav vorgelegt und evakuiert.
18.4 mg (0.02 mmol) (R)-TolBINAP-RuCl2-(1R,2R)-Diphenylethylendiamin
werden zusammen mit 0.4 ml (0.4 mmol) einer 1 M Kalium-tert. butylat-Lösung in
40 ml Isopropanol gelöst,
15 min gerührt
und in den Autoklav gesaugt. Nach dem Spülen mit Wasserstoff werden
10 bar Wasserstoff aufgepresst und 2 h lang bei 40°C hydriert.
Das Reaktionsgemisch wird über
Celite filtriert und eingeengt. Es verbleiben 5.8 g eines gelb-braunen Öls, das
laut HPLC den gewünschten
Alkohol mit einem ee von 80.1 % enthält. Der Umsatz beträgt > 96 %. Nach längerem Stehen
nimmt der Gehalt an cyclischem Carbamat (III) deutlich zu.
1H-NMR DMSO-d6):
1.15 (t, CH3), 1.9 (m, CH2),
2.85 (s, N-CH3), 3.20 (m, CH2),
4.0 (q, O-CH2), 4.8 (m, CH), 5.65 (t, OH),
6.95 (m, 2H-arom.), 7.4 (m, 1H-arom.).
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Beispiel 2: (S)-[(N-Methyl)-4-(2-thienyl)-tetrahydro-2H-oxazin-2-on (cyclisches
Carbamat III).
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50 g (207,4 mmol) 3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon
werden in einem 1 l Rührautoklav
vorgelegt und evakuiert. 195 mg (0.2 mmol) (R)-TolBINAP-RuCl2-(1R,2R)-Diphenylethylendiamin
werden zusammen mit 2.2 ml (2.2 mmol) einer 1 M Kalium-tert. butylat-Lösung in
450 ml Isopropanol gelöst,
15 min gerührt
und in den Autoklav gesaugt. Nach dem Spülen mit Wasserstoff werden
10 bar Wasserstoff aufgepresst und 24 h lang bei 40°C hydriert.
Das Reaktionsgemisch wird über
Celite filtriert und eingeengt. Es verbleiben 52 g eines gelb-braunen Öls, das
beim Stehen langsam erstarrt. Laut HPLC erhält es die gewünschte Verbindung
zu > 80 %. 20 g des
Rohproduktes werden in Isopropanol verrührt und abgesaugt. Das Rohmaterial
wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 6.7 g (34 %)
des cyclischen Carbamates.
1H-NMR DMSO-d6): 2.18 (m, CH2),
2.85 (s, N-CH3), 3.35 (m, CH2),
5.6 (dd, O-CH), 7.0 (m, 1H-arom.), 7.15 (m, 1H-arom.), 7.55 (m, 1H).
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Beispiel 3:
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4.9 g (20,4 mmol) 3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon
werden in einem 100 ml Büchi-Rührautoklav
vorgelegt und evakuiert. 4.9 mg (0.51 mmol) (S)-PhanePhos-RuC12-(1R, 2R)-Diphenylethylendiamin werden zusammen
mit 0.8 ml (0.8 mmol) einer 1 M Kalium-tert. butylat-Lösung in 40 ml Isopropanol gelöst, 15 min
gerührt
und in den Autoklav gesaugt. Nach dem Spülen mit Wasserstoff werden
10 bar Wasserstoff aufgepresst und 2 h lang bei 40 °C hydriert.
Das Reaktionsgemisch wird über
Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Es verbleiben 4.1 g
eines gelb-braunen Öls,
das laut HPLC einen ee von 93.4 % aufweist.
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Nach bekannter Arbeitsweise, die
in der Anmeldung
DE10207586 beschrieben
ist, lässt
sich aus dem enantiomerenangereicherten Alkohol oder cyclischen
Carbamat nach Abspaltung der Schutzgruppen der Monomethylalkohol
mit > 99 % ee erhalten.
wobei besonders geeignete C2-symmetrische Liganden, wie sie in „Catalytic asymmetric synthesis", Iwao Ojima, second edition, Wiley-VCH 2000 aufgezeigt sind, Verwendung finden können.
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung annehmen, mit einem Katalysator aufweisend einen enantiomerenangereicherten zweizähnigen phosphorhaltigen Liganden, ein Übergangsmetall und ein Diamin.
