DE10233724A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-(2-thienyl)propanaminen - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) DOLLAR F1 durch katalytische enantioselektive Hydrierung der entsprechenden Ketone. Eingesetzt werden u. a. Rutheniumkatalysatoren mit chiralen Diaminen und chiralen Bisphosphinen als Liganden.
Description
- Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung von speziellen α-Heteroarylketonen gerichtet. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):Diese Verbindungsklasse findet Anwendung als Intermediate zum Aufbau von enantiomerenreinen bioaktiven Wirkstoffen, z.B. Duloxetine®.
- Duloxetin®, (S)-(+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminhydrochlorid, ist ein Pharmazeutikum, das als Antidepressivum und zur Behandlung von Urin-Inkontinenz angewandt wird. Es hemmt die Aufnahme sowohl von Norepinephrin (?) als auch von Serotonin. Die Synthese von Duloxetin® ist in
EP-A-273 658 EP-A-457 559 EP-A-650 965 -
- Ausgehend von 2-Acetylthiophen wird in Schritt A eine Aminomethylierung mit Dimethylamin und Formaldehyd (Mannich-Reaktion) durchgeführt. Das entstandene 3-Dimethylamino-l-(2-thienyl)-1-propanon wird in Schritt B mittels komplexer Hydride zum entsprechenden Alkohol 1-Hydroxy-l-(2-thienyl)-3-dimethylaminopropan reduziert. Der Alkohol wird dann in Schritt C mit einem Alkalimetallhydrid und 1-Fluornaphathalin, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Kaliumverbindung (siehe
EP-A-650 965 EP-A-457 559 - Da bei der obigen Synthese von N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin üblicherweise ein Racemat entsteht, sind besondere Maßnahmen zur gezielten Herstellung des (S)(+)-Enantiomers erforderlich. So offenbart
EP-A-457 559 - Nachteilig bei oben angeführtem Syntheseweg ist insbesondere Schritt D, die Demethylierung. Hierbei werden in der letzten Synthesestufe eines Arzneimittels stark ätzend wirkende Chlorameisensäureester, gegebenenfalls in Kombination mit toxischem Zink, eingesetzt und karzinogenes Methylchlorid wird freigesetzt. Es sind folglich im Anschluss aufwendige Trenn- und Reinigungsschritte unumgänglich. Eine Überführung der Dimethylaminogruppe in die gewünschte Monomethylaminogruppe in einem früheren Syntheseschritte wäre daher wünschenswert. Ein alternativer Syntheseweg für Duloxetin® würde über die Umsetzung von (S)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin zu (S)-(+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin im letzten Schritt führen.
- In
EP-A-457 559 - Katalytische enantioselektive Hydrierungen von C=O-Doppelbindungen gehören mittlerweile zu den Standardreaktionen der organischen Chemie. Es hat sich jedoch gezeigt, dass nicht ein Katalysator oder eine Klasse von Katalysatoren auf alle Hydrierungen gleich gut anwendbar ist, sondern jedes Reduktionsproblem gesondert im Hinblick auf den Katalysatoreinsatz und die Bedingungen untersucht werden muss.
- Die
GB2351735 - PhanePhos bezeichnet eine Klasse von Liganden, die in der
US6043387 beschrieben sind. Die WO0174829 beschreibt den Einsatz dieser Liganden in Kombination mit bestimmten Diaminen bei der Hydrierung von Acetophenon. - Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Angabe eines Verfahrens zur enantioelektiven Reduktion von speziellen α-Heteroarylketonen. Dieses Verfahren sollte im technischen Maßstab unter ökonomischen und ökologischen Gesichtspunkten besonders gut funktionieren, d.h. im Hinblick auf Raumzeit-Ausbeute, Enantiomerenüberschüsse, Robustheit und Stoffeinsatzkosten oder Abfallentsorgungskosten denn gängigen Methoden des Standes der Technik überlegen sein. Insbesondere sollte sich das Verfahren dazu eignen, bestimmte enantiomerenangereicherte Alkohole als Intermediate für die Duloxetine®-Herstellung in vorteilhafter Art und Weise zur Verfügung zu stellen.
- Diese Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst. Anspruch 1 richtet sich auf das erfindungsgemäße Verfahren. Abhängige Unteransprüche beschreiben bevorzugte Ausführungsformen.
- Dadurch, dass man in einem Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel Iworin
R1 und R2 unabhängig voneinander stehen für H, (C1-C8)- Alkyl , (C1-C8)-Acyl , (C1-C8)-Alkoxycarbonyl , (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl , (C3-C18)-Heteroaryl , (C4-C19)-Heteroaralkyl , ((C1-C8)-Alkyl)1–3- (C3-C8)-Cycloalkyl , ((C1-C8)-Alkyl)1–3-(C6-C18)-Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1–3-(C3-C18)-Heteroaryl ,
oder die Reste R1 und R2 bilden zusammen eine (C1-C8)- Alkylenbrücke, wobei diese mit einer oder mehreren (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl , (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19) -Heteroaralkyl-Resten unter Ausbildung von weiteren Chiralitätszentren substituiert sein können,
durch enantioselektive Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung annehmen, Katalysatoren einsetzt, die enantiomerenangereicherte Liganden der allgemeinen Formel (III),
worin
X1 und X2 unabhängig voneinander stehen für eine (C2-C4)-Alkylenbrücke, wobei diese mit einer oder mehreren (C1-C8)-Alkyl , (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl , (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl-Resten unter Ausbildung von weiteren Chiralitätszentren substituiert sein können
jedes R3 gleich oder verschieden von den anderen sein kann und die Bedeutung eines der Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1–3-(C3-C8)-Cycloalkyl , ((C1-C8)-Alkyl)1–3-(C6-C18)-Aryl sein kann,
ein Übergangsmetall und ein enantiomerenangereichertes Diamin aufweisen, gelangt man insbesondere überraschend, keinesfalls vorhersehbar und erfindungsgemäß besonders vorteilhaft zur Lösung der gestellten Aufgabe. Enantiomerenangereicherte Alkohole der allgemeinen Formel (II) sind mithilfe dieser Maßnahmen in sehr kurzen Reaktionszeiten und hohen Ausbeuten sowie ausgezeichneten Enantiomerenüberschüssen zu generieren. - Es ist vorteilhaft Verbindungen der Formel (I) einzusetzen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander stehen für (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl . So lassen sich z.B. Verbindungen in denen R1 Methyl und R2 eine unter diesen Hydrierbedingungen stabile N-Schutzgruppe ist nach Reduktion durch Abspaltung der Schutzgruppe einfach und elegant in die gewünschten enantiomerenangereicherten N-monomethylierten Duloxetine®-Intermediate überführen. Geeignete N-Schutzgruppen sind dem Fachmann hinreichend bekannt (z.B. aus The Chemical Synthesis of Peptides, J. Jones, Oxford Science Publications, Clarendon Press, 1991). Insbesondere zählen zu dieser Klasse von Verbindungen die MeOC (Methyloxycarbonyl), EOC, FMOC, BOC oder Acetyl-Schutzgruppe. Ganz besonders bevorzugt ist die EOC (Ethoxycarbonyl) als Schutzgruppe.
- Als enantiomerenangereicherter Phosphinligand kann bei dem gegenständlichen Verfahren eine entsprechende Verbindung wie in der
US 6043387 , der WO0174829 oderGB2351735 GB2351735 - Als Diamin können ebenfalls alle dem Fachmann für diesen Zweck in Frage kommende enatiomerenangereicherte Diamin-Liganden herangezogen werden. Diese können ebenfalls den eben genannten Patentdokumenten oder J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13529 entnommen werden. Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,2-Cyclohexyldiamin, DPEN (WO0174829 S. 2), DIAPEN (WO0174829 S. 2).
- Als Übergangsmetalle können prinzipiell alle dem Fachmann für das Hydrierproblem tauglich erscheinende Übergangsmetalle herangezogen werden. Insbesondere sind dies Übergangsmetall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ru, Rh, Ir, Pd, in jedweder dafür geeignet erscheinenden Oxidationsform. Als Ladungsausgleich können dem Gesamtkomplex aus Diamin, Phosphinligand und Übergangsmetall verschiedene Gegenionen wie z.B. OTF–, CLO4 – SbF6 –, PF6 – oder BF4 – oder dergleichen beigemischt sein.
- Es ist bekannt, enantioselektive katalytische Hydrierungen nach zwei prinzipiell unterschiedlichen Verfahrensvarianten (mit molekularem Wasserstoff oder per Transferhydrierung) auszuführen. Auch das gegenständliche Verfahren kann entweder in Gegenwart von molekularem Wasserstoff oder mittels Transferhydrierung durchgeführt werden. Beide Verfahrensarten sind im Stande der Technik gewürdigt und können analog eingesetzt werden („Asymmetric transferhydrogenation of C=O and C=N bonds", M. Wills et al. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2045; „Asymmetric transferhydrogenation catylsed by chiral ruthenium complexes" R. Noyori et al. Acc. Chem. Res. 1997, 30, 97; „Asymmetric catalysis in organic Synthesis", R. Noyori, John Wiley & Sons, New York, 1994, 5.123; „Transition metals for organic Synthesis" Ed. M. Beller, C. Bolm, Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Bd.2, S.97; „Comprehensive Asymmetric Catalysis" Ed.: Jacobsen, E.N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Springer-Verlag, 1999).
- Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, wenn bei der erfindungsgemäßen Reaktion eine Base anwesend ist. Der Einsatz einer bevorzugten Base richtet sich nach verfahrenstechnischen bzw. kommerziellen Gesichtspunkten. Sie sollte möglichst preisgünstig sein, dafür aber besonders effektiv und sollte vor allen Dingen keinen negativen Einfluss auf z.B. die Enantiomerenreinheit der gebildeten Produkte besitzen. Vorteilhaft sind in diesem Zusammenhang Alkalialkoholate wie z.B. Natriummethanolat, Natriumethanolat oder Kaliumtert.-butylat sowie Kaliumisopropylat oder Carbonate oder Hydroxide der Alkali oder Erdalkalimetalle.
- Als Lösungsmittel kommen alle dem Fachmann für diesen Zweck in Frage kommende Lösungsmittel in Betracht, sofern sie sich gegenüber der erfindungsgemäßen Reaktion als inert erweisen. Insbesondere sind dies Alkohole, vorteilhaft die komplementären Alkohole der oben näher bezeichneten Alkoholate wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert.-Butanol in deren wasserhaltiger oder nicht wasserhaltiger Form. Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz einer Mischung aus Isopropanol und Kaliumtert.-butylat.
- Der Hydrierkatalysator aufweisend aus Diamin, Übergangsmetall und Phosphinligand wird vorteilhafterweise in einer Konzentration von 0,01–5 mol% bezogen auf das zu hydrierende Substrat eingesetzt. Besonders bevorzugt ist der Einsatz in einer Konzentration, bei der möglichst wenig Katalysator bei einer möglichst optimalen Umsatzrate eingesetzt wird. Ganz besonders bevorzugt ist dies bei einer Konzentration von 0,1–1 mol% der Fall. Äußerst bevorzugt verwendet man 0,1-0,5 mol% an Katalysator.
- Die Temperatur während der Reaktion kann der Fachmann im Prinzip beliebig wählen, solange eine ausreichend schnelle und selektive Reaktionsführung gewährleistet ist. Die Reaktion wird daher bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 100, mehr vorzugsweise zwischen 10 und 80 und besonders bevorzugt zwischen 20 und 60°C durchgeführt.
- Sofern man in Gegenwart von molekularem Wasserstoff hydriert sollte ein Wasserstoffdruck von 1–200, vorzugsweise 2–100 und besonders bevorzugt zwischen 5–80 bar eingestellt werden.
- Zur Herstellung des enantiomerenangereicherten N-Methyl-3-(1-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamins geht der Fachmann so vor, dass er das entsprechende Keton in einem Alkohol löst, die Bestandteile des Hydrierkatalysators zur Mischung dazugibt und anschließend bei angemessener Temperatur und entsprechendem Wasserstoffdruck hydriert.
- Da die Bestandteile des Hydrierkatalysator (Diamin und Phosphinligand) in mehreren Diastereomeren und enantiomeren Formen eingesetzt werden können und der jeweils resultierende Komplex daher in Bezug auf das zu hydrierende Substrat in sogenannten matched- oder mismatched- Konfigurationen vorliegen kann, muss der Fachmann prüfen, welches Paar von enantiomerenangereichertem Diamin und enantiomerenangereichertem Phosphinligand im Hydrierkatalysator am geeignetsten arbeitet. Zur Herstellung des (S)-N-Methyl-3-(1-hydroxy)-3-(2-thienyl)-propanamins hat sich beispielsweise der (S)-PhanePhos-RuCl2-(R,R)-DPEN-Komplex als Katalysator bewährt.
- Als (C1-C8)-Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomeren.
- (C1-C8)-Alkoxy ist ein über ein Sauerstoffatom an das betrachtete Molekül gebundener (C1-C8)-Alkyl-Rest.
- (C1-C8)-Acyl ist ein über eine -C(=O)-Funktion ans betrachtete Molekül gebundener (C1-C8)-Alkylrest.
- (C1-C8)-Alkoxycarbonyl ist ein über eine -O-C(=O)-Funktion ans Molekül gebundener (C1-C8)-Alkylrest.
- Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste. Diese können einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, OH, Cl, NH2, NO2 substituiert sein. Außerdem kann der Rest ein oder mehrere Heteroatome wie N, O, S aufweisen.
- Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)- Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-C18)-Arylrest.
- (C1-C8)-Haloalkyl ist ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierter (C1-C8)-Alkyl-Rest. Als Halogenatome kommen insbesondere Chlor und Fluor in Betracht.
- Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Reste angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-,2-,3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl. Diese können einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, NO2, SH, S- (C1-C8)-Alkyl substituiert sein.
- Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.
- Unter dem Begriff (C1-C8)-Alkylenbrücke ist ein (C1-C8)-Alkylrest zu verstehen, der über zwei verschiedene C-Atome an das betreffende Molekül gebunden ist. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, NO2, SH, S-(C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Arylrest substituiert sein.
- Unter (C3-C8)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptyl oder Cyclooctylreste. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (C1-C8) -Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, NO2, SH, S- (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Arylrest substituiert sein.
- Halogen ist Fluor, Chlor, Brom, Iod.
- Die dargestellten chemischen Strukuren beziehen sich auf alle möglichen Stereoisomeren, die durch Abänderung der Konfiguration der einzelnen chiralen Zentren, Achsen oder Ebenen erreicht werden können, also alle möglichen Diastereomere, sowie alle darunter fallenden optischen Isomere (Enantiomere).
- Enantiomerenangereichert oder enantiomer angereichert bezeichnet das Vorliegen von einem Enantiomer gegenüber seiner optischen Antipode im Gemisch mit >50%.
- Die hier zitierten Schriften gelten als von der Offenbarung mitumfasst.
- Beispiel:
- 4.9 g (20,4 mmol) 3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-l-(2-thienyl)-1-propanon werden in einem 100 ml Büchi-Rührautoklav vorgelegt und evakuiert. 4.9 mg (0.51 mmol) (S)-PhanePhos-RuCl2-(1R, 2R)-Diphenylethylendiamin werden zusammen mit 0.8 ml (0.8 mmol) einer 1 M Kalium-tert. butylat-Lösung in 40 ml Isopropanol gelöst, 15 min gerührt und in den Autoklav gesaugt. Nach dem Spülen mit Wasserstoff werden 10 bar Wasserstoff aufgepresst und 2 h lang bei 40 °C hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Celithe filtriert und das Filtrat eingeengt. Es verbleiben 4.1 g eines gelb-braunen Öls, das laut HPLC einen ee von 93.4% aufweist.
- Nach bekannter Arbeitsweise, die in der Anmeldung
DE10207586 beschrieben ist, lässt sich aus dem enantiomerenangereicherten Material nach Abspaltung der Schutzgruppen der Monomethylalkohol mit > 99% ee erhalten.
Claims (10)
- Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel (I)worin R1 und R2 unabhängig voneinander stehen für H, (C1-C8)- Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, ((C1-C8)-Alkyl) 1–3-(C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1–3 (C6-C18)-Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1–3-(C3-C18)-Heteroaryl, oder die Reste R1 und R2 bilden zusammen eine (C1-C8)-Alkylenbrücke, wobei diese mit einer oder mehreren ( C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)- Heteroaralkyl-Resten unter Ausbildung von weiteren Chiralitätszentren substituiert sein können, durch enantioselektive Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung annehmen, mit einem Katalysator aufweisend einen enantiomerenangereicherten Phosphinliganden der allgemeinen Formel (III),
worin X1 und X2 unabhängig voneinander stehen für eine (C2-C4)-Alkylenbrücke, wobei diese mit einer oder mehreren (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18) -Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl-Resten unter Ausbildung von weiteren Chiralitätszentren substituiert sein können jedes R3 gleich oder verschieden von den anderen sein kann und die Bedeutung eines der Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18) -Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1–3(C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1–3-(C6-C18)-Aryl sein kann, ein Übergangsmetall und ein enantiomerenangereichertes Diamin.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phosphinligand PhanePhos einsetzt.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Diamin eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,2-Cyclohexyldiamin, DPEN, DIAPEN einsetzt.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Übergangsmetall ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ru, Rh, Ir, Pd einsetzt.
- Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von molekularem Wasserstoff oder mittels Transferhydrierung hydriert.
- Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegenwart einer Base durchführt.
- Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Lösungsmitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert.-Butanol in deren wasserhaltiger oder nicht wasserhaltiger Form durchführt.
- Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man den Katalysator bestehend aus Diamin, Übergangsmetall und Phosphinligand in einer Konzentration von 0,1–0,5 mol% einsetzt.
- Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur während der Hydrierung zwischen 0 und 100, mehr vorzugsweise zwischen 10 und 80 und besonders bevorzugt zwischen 20 und 60 °C beträgt.
- Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass im Falle der Hydrierung mit molekularem Wasserstoff ein Wasserstoffdruck von 1–200, vorzugsweise 2–100 und besonders bevorzugt zwischen 5–80 bar eingestellt wird.
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