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Die vorliegende Erfindung ist auf
ein Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung von speziellen α-Heteroarylketonen
gerichtet. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
Diese Verbindungsklasse
findet Anwendung als Intermediate zum Aufbau von enantiomerenreinen
bioaktiven Wirkstoffen, z.B. Duloxetine
®.
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Duloxetin
®, (S)-(+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminhydrochlorid,
ist ein Pharmazeutikum, das als Antidepressivum und zur Behandlung
von Urin-Inkontinenz angewandt wird. Es hemmt die Aufnahme sowohl
von Norepinephrin (?) als auch von Serotonin. Die Synthese von Duloxetin
® ist
in
EP-A-273 658 ,
EP-A-457 559 und
EP-A-650 965 ausführlich beschrieben.
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Ausgehend von 2-Acetylthiophen wird
in Schritt A eine Aminomethylierung mit Dimethylamin und Formaldehyd
(Mannich-Reaktion) durchgeführt.
Das entstandene 3-Dimethylamino-l-(2-thienyl)-1-propanon wird
in Schritt B mittels komplexer Hydride zum entsprechenden Alkohol
1-Hydroxy-l-(2-thienyl)-3-dimethylaminopropan
reduziert. Der Alkohol wird dann in Schritt C mit einem Alkalimetallhydrid
und 1-Fluornaphathalin, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Kaliumverbindung
(siehe
EP-A-650 965 ),
in das Naphthylderivat N,N-Dimethyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin überführt. Im
letzten Schritt D erfolgt dann die Demethylierung der Aminogruppe
durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Phenylchlorformiat
oder Trichlorethylchlorformiat, gegebenenfalls in Anwesenheit einer
Mischung aus Zink und Ameisensäure (
EP-A-457 559 ), gefolgt
von alkalischer Hydrolyse des Carbamats zum N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin.
Das (S)-(+)-Enantiomer des Produkts in Hydrochloridform ist das
gewünschte
Duloxetin
®.
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Da bei der obigen Synthese von N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin üblicherweise ein
Racemat entsteht, sind besondere Maßnahmen zur gezielten Herstellung
des (S)(+)-Enantiomers erforderlich. So offenbart
EP-A-457 559 eine asymmetrische
Reduktion in Schritt B durch einen Komplex aus Lithiumaluminiumhydrid
und einem chiralen Liganden.
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Nachteilig bei oben angeführtem Syntheseweg
ist insbesondere Schritt D, die Demethylierung. Hierbei werden in
der letzten Synthesestufe eines Arzneimittels stark ätzend wirkende
Chlorameisensäureester,
gegebenenfalls in Kombination mit toxischem Zink, eingesetzt und
karzinogenes Methylchlorid wird freigesetzt. Es sind folglich im
Anschluss aufwendige Trenn- und Reinigungsschritte unumgänglich.
Eine Überführung der Dimethylaminogruppe
in die gewünschte
Monomethylaminogruppe in einem früheren Syntheseschritte wäre daher
wünschenswert.
Ein alternativer Syntheseweg für
Duloxetin® würde über die
Umsetzung von (S)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin zu
(S)-(+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin
im letzten Schritt führen.
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In
EP-A-457 559 wird in Beispiel 1B die enantioselektive
Reduktion von N-Benzyl-N-methyl-l-(2-thienyl)-1-propanon zu N-benzyl-N-methyl-3-(β-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamin
beschrieben. Allerdings ist kein Hinweis vorhanden, wie N-Methyl-N-benzyl-3-(β-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamin
debenzyliert werden kann. Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden
Anmeldung ergaben, dass die Umsetzung von N-Methyl-N-benzyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin
mit Wasserstoff in Gegenwart herkömmlicher Palladium-Katalysatoren in
Lösungsmitteln
wie Alkoholen und Essigsäure
nicht zum gewünschten
debenzylierten Monomethylamin N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin
führt.
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Katalytische enantioselektive Hydrierungen
von C=O-Doppelbindungen
gehören
mittlerweile zu den Standardreaktionen der organischen Chemie. Es
hat sich jedoch gezeigt, dass nicht ein Katalysator oder eine Klasse
von Katalysatoren auf alle Hydrierungen gleich gut anwendbar ist,
sondern jedes Reduktionsproblem gesondert im Hinblick auf den Katalysatoreinsatz
und die Bedingungen untersucht werden muss.
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Die
GB2351735 offenbart
die Anwendung bestimmter Katalysatoren auf die Reduktion von speziellen α-Arylmethylketone.
Hingewiesen wird auch auf den Einsatz von sogenannten PhanePhos-Liganden
in Kombination mit Ruthenium und einem chiralen Diamin bei der Reduktion
dieses Substrates, was jedoch experimentell dort nicht verifiziert
worden ist.
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PhanePhos bezeichnet eine Klasse
von Liganden, die in der
US6043387 beschrieben
sind. Die WO0174829 beschreibt den Einsatz dieser Liganden in Kombination
mit bestimmten Diaminen bei der Hydrierung von Acetophenon.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung
war die Angabe eines Verfahrens zur enantioelektiven Reduktion von
speziellen α-Heteroarylketonen.
Dieses Verfahren sollte im technischen Maßstab unter ökonomischen
und ökologischen
Gesichtspunkten besonders gut funktionieren, d.h. im Hinblick auf
Raumzeit-Ausbeute, Enantiomerenüberschüsse, Robustheit
und Stoffeinsatzkosten oder Abfallentsorgungskosten denn gängigen Methoden
des Standes der Technik überlegen
sein. Insbesondere sollte sich das Verfahren dazu eignen, bestimmte enantiomerenangereicherte
Alkohole als Intermediate für
die Duloxetine®-Herstellung
in vorteilhafter Art und Weise zur Verfügung zu stellen.
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Diese Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst. Anspruch
1 richtet sich auf das erfindungsgemäße Verfahren. Abhängige Unteransprüche beschreiben
bevorzugte Ausführungsformen.
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Dadurch, dass man in einem Verfahren
zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen der
allgemeinen Formel I
worin
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander stehen für
H, (C
1-C
8)- Alkyl , (C
1-C
8)-Acyl , (C
1-C
8)-Alkoxycarbonyl
, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
19)-Aralkyl ,
(C
3-C
18)-Heteroaryl , (C
4-C
19)-Heteroaralkyl
, ((C
1-C
8)-Alkyl)
1–3-
(C
3-C
8)-Cycloalkyl , ((C
1-C
8)-Alkyl)
1–3-(C
6-C
18)-Aryl, ((C
1-C
8)-Alkyl)1–3-(C
3-C
18)-Heteroaryl
,
oder die Reste R
1 und R
2 bilden
zusammen eine (C
1-C
8)- Alkylenbrücke, wobei
diese mit einer oder mehreren (C
1-C
8)-Alkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
6-C
18)-Aryl ,
(C
7-C
19)-Aralkyl,
(C
3-C
18)-Heteroaryl,
(C
4-C
19) -Heteroaralkyl-Resten
unter Ausbildung von weiteren Chiralitätszentren substituiert sein
können,
durch
enantioselektive Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(II)
worin R
1 und
R
2 die oben angegebene Bedeutung annehmen,
Katalysatoren einsetzt, die enantiomerenangereicherte Liganden der
allgemeinen Formel (III),
worin
X
1 und
X
2 unabhängig
voneinander stehen für
eine (C
2-C
4)-Alkylenbrücke, wobei
diese mit einer oder mehreren (C
1-C
8)-Alkyl
, (C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
19)-Aralkyl ,
(C
3-C
18)-Heteroaryl,
(C4-C19)-Heteroaralkyl-Resten unter Ausbildung von weiteren Chiralitätszentren
substituiert sein können
jedes
R
3 gleich oder verschieden von den anderen
sein kann und die Bedeutung eines der Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
(C
1-C
8)-Alkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
19)-Aralkyl,
((C
1-C
8)-Alkyl)
1–3-(C
3-C
8)-Cycloalkyl
, ((C
1-C
8)-Alkyl)
1–3-(C
6-C
18)-Aryl sein
kann,
ein Übergangsmetall
und ein enantiomerenangereichertes Diamin aufweisen, gelangt man
insbesondere überraschend,
keinesfalls vorhersehbar und erfindungsgemäß besonders vorteilhaft zur
Lösung
der gestellten Aufgabe. Enantiomerenangereicherte Alkohole der allgemeinen
Formel (II) sind mithilfe dieser Maßnahmen in sehr kurzen Reaktionszeiten
und hohen Ausbeuten sowie ausgezeichneten Enantiomerenüberschüssen zu generieren.
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Es ist vorteilhaft Verbindungen der
Formel (I) einzusetzen, bei denen R1 und
R2 unabhängig
voneinander stehen für
(C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl . So lassen sich z.B. Verbindungen
in denen R1 Methyl und R2 eine
unter diesen Hydrierbedingungen stabile N-Schutzgruppe ist nach Reduktion
durch Abspaltung der Schutzgruppe einfach und elegant in die gewünschten
enantiomerenangereicherten N-monomethylierten
Duloxetine®-Intermediate überführen. Geeignete
N-Schutzgruppen sind dem Fachmann hinreichend bekannt (z.B. aus
The Chemical Synthesis of Peptides, J. Jones, Oxford Science Publications,
Clarendon Press, 1991). Insbesondere zählen zu dieser Klasse von Verbindungen
die MeOC (Methyloxycarbonyl), EOC, FMOC, BOC oder Acetyl-Schutzgruppe. Ganz
besonders bevorzugt ist die EOC (Ethoxycarbonyl) als Schutzgruppe.
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Als enantiomerenangereicherter Phosphinligand
kann bei dem gegenständlichen
Verfahren eine entsprechende Verbindung wie in der
US 6043387 , der WO0174829 oder
GB2351735 eingesetzt werden.
Ganz besonders bevorzugt ist jedoch der Einsatz des sogenannten
PhanePhos-Liganden (s.
GB2351735 S.
4, J. Am. Chem. Soc. 1998, 119, 6207).
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Als Diamin können ebenfalls alle dem Fachmann
für diesen
Zweck in Frage kommende enatiomerenangereicherte Diamin-Liganden herangezogen
werden. Diese können
ebenfalls den eben genannten Patentdokumenten oder J. Am. Chem.
Soc. 1998, 120, 13529 entnommen werden. Ganz besonders bevorzugt
ist der Einsatz von Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus 1,2-Cyclohexyldiamin, DPEN (WO0174829 S. 2), DIAPEN (WO0174829
S. 2).
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Als Übergangsmetalle können prinzipiell
alle dem Fachmann für
das Hydrierproblem tauglich erscheinende Übergangsmetalle herangezogen
werden. Insbesondere sind dies Übergangsmetall
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Ru, Rh, Ir, Pd, in jedweder dafür geeignet
erscheinenden Oxidationsform. Als Ladungsausgleich können dem
Gesamtkomplex aus Diamin, Phosphinligand und Übergangsmetall verschiedene
Gegenionen wie z.B. OTF–, CLO4
– SbF6
–, PF6
– oder
BF4
– oder dergleichen beigemischt
sein.
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Es ist bekannt, enantioselektive
katalytische Hydrierungen nach zwei prinzipiell unterschiedlichen
Verfahrensvarianten (mit molekularem Wasserstoff oder per Transferhydrierung)
auszuführen.
Auch das gegenständliche
Verfahren kann entweder in Gegenwart von molekularem Wasserstoff
oder mittels Transferhydrierung durchgeführt werden. Beide Verfahrensarten
sind im Stande der Technik gewürdigt
und können
analog eingesetzt werden („Asymmetric
transferhydrogenation of C=O and C=N bonds", M. Wills et al. Tetrahedron: Asymmetry
1999, 10, 2045; „Asymmetric
transferhydrogenation catylsed by chiral ruthenium complexes" R. Noyori et al.
Acc. Chem. Res. 1997, 30, 97; „Asymmetric
catalysis in organic Synthesis",
R. Noyori, John Wiley & Sons,
New York, 1994, 5.123; „Transition
metals for organic Synthesis" Ed.
M. Beller, C. Bolm, Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Bd.2, S.97; „Comprehensive
Asymmetric Catalysis" Ed.:
Jacobsen, E.N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Springer-Verlag, 1999).
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Es hat sich als vorteilhaft erwiesen,
wenn bei der erfindungsgemäßen Reaktion
eine Base anwesend ist. Der Einsatz einer bevorzugten Base richtet
sich nach verfahrenstechnischen bzw. kommerziellen Gesichtspunkten.
Sie sollte möglichst
preisgünstig
sein, dafür
aber besonders effektiv und sollte vor allen Dingen keinen negativen
Einfluss auf z.B. die Enantiomerenreinheit der gebildeten Produkte
besitzen. Vorteilhaft sind in diesem Zusammenhang Alkalialkoholate
wie z.B. Natriummethanolat, Natriumethanolat oder Kaliumtert.-butylat sowie
Kaliumisopropylat oder Carbonate oder Hydroxide der Alkali oder
Erdalkalimetalle.
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Als Lösungsmittel kommen alle dem
Fachmann für
diesen Zweck in Frage kommende Lösungsmittel in
Betracht, sofern sie sich gegenüber
der erfindungsgemäßen Reaktion
als inert erweisen. Insbesondere sind dies Alkohole, vorteilhaft
die komplementären
Alkohole der oben näher
bezeichneten Alkoholate wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert.-Butanol in deren
wasserhaltiger oder nicht wasserhaltiger Form. Ganz besonders bevorzugt
ist der Einsatz einer Mischung aus Isopropanol und Kaliumtert.-butylat.
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Der Hydrierkatalysator aufweisend
aus Diamin, Übergangsmetall
und Phosphinligand wird vorteilhafterweise in einer Konzentration
von 0,01–5
mol% bezogen auf das zu hydrierende Substrat eingesetzt. Besonders
bevorzugt ist der Einsatz in einer Konzentration, bei der möglichst
wenig Katalysator bei einer möglichst optimalen
Umsatzrate eingesetzt wird. Ganz besonders bevorzugt ist dies bei
einer Konzentration von 0,1–1 mol%
der Fall. Äußerst bevorzugt
verwendet man 0,1-0,5 mol% an Katalysator.
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Die Temperatur während der Reaktion kann der
Fachmann im Prinzip beliebig wählen,
solange eine ausreichend schnelle und selektive Reaktionsführung gewährleistet
ist. Die Reaktion wird daher bevorzugt bei Temperaturen zwischen
0 und 100, mehr vorzugsweise zwischen 10 und 80 und besonders bevorzugt
zwischen 20 und 60°C
durchgeführt.
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Sofern man in Gegenwart von molekularem
Wasserstoff hydriert sollte ein Wasserstoffdruck von 1–200, vorzugsweise
2–100
und besonders bevorzugt zwischen 5–80 bar eingestellt werden.
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Zur Herstellung des enantiomerenangereicherten
N-Methyl-3-(1-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamins geht
der Fachmann so vor, dass er das entsprechende Keton in einem Alkohol
löst, die
Bestandteile des Hydrierkatalysators zur Mischung dazugibt und anschließend bei
angemessener Temperatur und entsprechendem Wasserstoffdruck hydriert.
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Da die Bestandteile des Hydrierkatalysator
(Diamin und Phosphinligand) in mehreren Diastereomeren und enantiomeren
Formen eingesetzt werden können
und der jeweils resultierende Komplex daher in Bezug auf das zu
hydrierende Substrat in sogenannten matched- oder mismatched- Konfigurationen vorliegen
kann, muss der Fachmann prüfen,
welches Paar von enantiomerenangereichertem Diamin und enantiomerenangereichertem
Phosphinligand im Hydrierkatalysator am geeignetsten arbeitet. Zur
Herstellung des (S)-N-Methyl-3-(1-hydroxy)-3-(2-thienyl)-propanamins hat sich
beispielsweise der (S)-PhanePhos-RuCl2-(R,R)-DPEN-Komplex als Katalysator bewährt.
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Als (C1-C8)-Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl,
Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomeren.
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(C1-C8)-Alkoxy ist ein über ein Sauerstoffatom an das
betrachtete Molekül
gebundener (C1-C8)-Alkyl-Rest.
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(C1-C8)-Acyl ist ein über eine -C(=O)-Funktion ans
betrachtete Molekül
gebundener (C1-C8)-Alkylrest.
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(C1-C8)-Alkoxycarbonyl ist ein über eine
-O-C(=O)-Funktion ans Molekül
gebundener (C1-C8)-Alkylrest.
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Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit
6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie
Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste. Diese
können einfach
oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy,
(C1-C8)-Haloalkyl,
OH, Cl, NH2, NO2 substituiert
sein. Außerdem kann
der Rest ein oder mehrere Heteroatome wie N, O, S aufweisen.
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Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)- Alkylrest
an das Molekül
gebundener (C6-C18)-Arylrest.
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(C1-C8)-Haloalkyl ist ein mit einem oder mehreren
Halogenatomen substituierter (C1-C8)-Alkyl-Rest. Als Halogenatome kommen insbesondere
Chlor und Fluor in Betracht.
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Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der
Erfindung ein fünf-,
sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18
C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere
Reste angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-,2-,3-Thienyl,
2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-,
4-, 5-Imidazolyl, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-,
5-, 6-Pyrimidinyl. Diese können
einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy,
(C1-C8)-Haloalkyl,
OH, Halogen, NH2, NO2,
SH, S- (C1-C8)-Alkyl
substituiert sein.
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Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest
entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.
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Unter dem Begriff (C1-C8)-Alkylenbrücke ist ein (C1-C8)-Alkylrest
zu verstehen, der über
zwei verschiedene C-Atome an das betreffende Molekül gebunden
ist. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH2,
NO2, SH, S-(C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Arylrest substituiert sein.
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Unter (C3-C8)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptyl oder Cyclooctylreste. Dieser
kann einfach oder mehrfach mit (C1-C8) -Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH2,
NO2, SH, S- (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Arylrest substituiert sein.
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Halogen ist Fluor, Chlor, Brom, Iod.
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Die dargestellten chemischen Strukuren
beziehen sich auf alle möglichen
Stereoisomeren, die durch Abänderung
der Konfiguration der einzelnen chiralen Zentren, Achsen oder Ebenen
erreicht werden können, also
alle möglichen
Diastereomere, sowie alle darunter fallenden optischen Isomere (Enantiomere).
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Enantiomerenangereichert oder enantiomer
angereichert bezeichnet das Vorliegen von einem Enantiomer gegenüber seiner
optischen Antipode im Gemisch mit >50%.
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Die hier zitierten Schriften gelten
als von der Offenbarung mitumfasst.
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Beispiel:
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4.9 g (20,4 mmol) 3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-l-(2-thienyl)-1-propanon
werden in einem 100 ml Büchi-Rührautoklav vorgelegt und evakuiert.
4.9 mg (0.51 mmol) (S)-PhanePhos-RuCl2-(1R,
2R)-Diphenylethylendiamin werden zusammen mit 0.8 ml (0.8 mmol)
einer 1 M Kalium-tert. butylat-Lösung
in 40 ml Isopropanol gelöst,
15 min gerührt
und in den Autoklav gesaugt. Nach dem Spülen mit Wasserstoff werden
10 bar Wasserstoff aufgepresst und 2 h lang bei 40 °C hydriert.
Das Reaktionsgemisch wird über
Celithe filtriert und das Filtrat eingeengt. Es verbleiben 4.1 g
eines gelb-braunen Öls,
das laut HPLC einen ee von 93.4% aufweist.
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Nach bekannter Arbeitsweise, die
in der Anmeldung
DE10207586 beschrieben
ist, lässt
sich aus dem enantiomerenangereicherten Material nach Abspaltung
der Schutzgruppen der Monomethylalkohol mit > 99% ee erhalten.
worin
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung annehmen, mit einem Katalysator aufweisend einen enantiomerenangereicherten Phosphinliganden der allgemeinen Formel (III),
worin X1 und X2 unabhängig voneinander stehen für eine (C2-C4)-Alkylenbrücke, wobei diese mit einer oder mehreren (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18) -Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl-Resten unter Ausbildung von weiteren Chiralitätszentren substituiert sein können jedes R3 gleich oder verschieden von den anderen sein kann und die Bedeutung eines der Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18) -Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1–3(C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1–3-(C6-C18)-Aryl sein kann, ein Übergangsmetall und ein enantiomerenangereichertes Diamin.