DE69721560T2 - Heteroaryl-Aryl Diphosphine als chirale Liganden - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft chirale Diphosphine eines gemischten Heteroarylaryl-Typus, die Verwendung der Diphosphine als Liganden für Übergangsmetalle, wie auch die Komplexe der Diphosphine mit den Übergangsmetallen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Komplexe als chirale Katalysatoren für sterisch kontrollierte (stereoselektive) Reaktionen wie beispielsweise diastereo- und enantioselektive Reduktionsreaktionen oder asymmetrische Isomerisierungsreaktionen, Hydroformylierungsreaktionen, Hydrocyanierungsreaktionen, wie auch andere Reaktionen unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der chiralen Diphosphine des gemischten Heteroarylaryl-Typus sowie ein Verfahren zur Herstellung der Komplexe der Diphosphine mit den Übergangsmetallen.
  • Überdies betrifft die vorliegende Erfindung auch stereoselektive Reaktionen wie zum Beispiel diastereo- und enantioselektive Reduktionen, die unter Verwendung der chiralen Katalysatoren durchgeführt werden.
  • Bekanntermaßen sind stereoselektive Reaktionen und insbesondere stereokontrollierte Reduktionen wie beispielsweise diastereo- und enantioselektive Hydrierungsreaktionen von großer Bedeutung und werden bereits seit vielen Jahren untersucht. Solche Reaktionen führen direkt zur Bildung optisch aktiver Verbindungen, die ansonsten nur als Racemate erhältlich wären und einer Trennung in die einzelnen Enantiomere nach herkömmlichen Techniken unterzogen werden müßten. In diesen Fällen findet gleichzeitige Bildung identischer Mengen des nicht gewünschten Enantiomers statt, die entfernt und/oder rücküberführt werden müssen. Die Durchführung stereoselektiver Reaktionen ermöglicht die Beseitigung der meisten vorstehend erwähnten Probleme und eröffnet daher ein Forschungsgebiet von großem Interesse.
  • Im allgemeinen können mit stereokontrollierten Reaktionen, die beispielsweise mit Hilfe chiraler Katalysatoren durchgeführt werden, optisch aktive Reaktionsprodukte häufig mit guten Enantiomer-Überschüssen erhalten werden. Chirale Katalysatoren eines bekannten Typus, die auf diesem Gebiet und insbesondere für stereokontrollierte Reduktionsreaktionen eingesetzt werden, bestehen beispielsweise aus Komplexen von Übergangsmetallen mit chiralen Phosphinen wie etwa DIPAMP [Knowles W. S. et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 10 (1972); Vineyard B. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 99, 5946 (1977)] oder CHIRAPHOS [Fryzuk M. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 99, 6562 (1977)]. Zu den weiteren Beispielen für chirale Phosphine gehören zum Beispiel BINAP, BIPHEMP, BICHEP [Noyori R. T. et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 7932 (1980); Schmid R. et al., Helv. Chim. Acta 71, 897 (1988); Miyashita A. et al., Chem. Lett. 1849 (1989)]. Letztere sind Phosphine, deren Chiralität auf das Vorliegen eines atropisomeren Diaryl-Systems (C2-Symmetriesystem) beruht, und sie werden zur Herstellung sehr effizienter chiraler Systeme verwendet. Allerdings ist das Verfahren der Phosphin-Synthese recht aufwendig und umfaßt viele komplizierte Schritte, und demgemäß sind die entsprechenden chiralen Katalysatoren sehr teuer.
  • Beschrieben [WO 96/01831, von der gleichen Anmelderin] sind auch chirale Diphosphine, bestehend aus einem biheterocyclischen 5-atomigen aromatischen System (atropisomeres System mit C2-Symmetrie), die durch Komplexbildung mit Übergangsmetallen sehr leistungsfähige chirale Katalysatoren bilden. Die vorstehend erwähnten Diphosphine werden nach Syntheseverfahren hergestellt, die im Vergleich zu den bei BINAP, BIPHEMP, BICHEP eingesetzten Verfahren einfacher sind, und infolgedessen sind die entsprechenden chiralen Katalysatoren nicht so teuer. Trotzdem sind die Syntheseverfahren für die vorstehenden Diphosphine des biheterocyclischen Typs noch immer recht kompliziert, da sie viele Schritte erfordern; im übrigen ermöglichen die obigen Verfahren lediglich die Herstellung chiraler Phosphine, bei denen die beiden Phosphoratome Substituenten tragen, die stets jeweils gleich sind.
  • Bekannt sind auch chirale Katalysatoren, bestehend aus Komplexen von Phosphin-Systemen mit C1-Symmetrie und Übergangsmetallen; diese Katalysatoren sind zwar im allgemeinen nicht so teuer, sind aber auch oft weniger leistungsfähig als die entsprechenden Katalysatoren mit C2-Symmetrie, da sich möglicherweise andere, nichtäquivalente Katalysator-Spezies im Reaktionsmilieu bilden, die zu entgegengesetzter Stereoselektivität führen können.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines chiralen Diphosphins, das im Vergleich zu den chiralen Diphosphinen des bekannten Typs vom synthetischen Gesichtspunkt her leicht zugänglich ist.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines chiralen Diphosphins, das wirtschaftlich vorteilhaft ist.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines chiralen Diphosphins zur Verwendung als Ligand für Übergangsmetalle zur Bildung besonders stabiler koordinativer Bindungen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung chiraler Diphosphine, das einfache Schritte umfaßt, dessen Kosten im Rahmen liegen, und das industriell anwendbar ist.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der chiralen Diphosphine, das die Realisierung der Diphosphine mit anderen Substituenten als Phosphoratomen erlaubt.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Komplexes aus den chiralen Diphosphinen und den Übergangsmetallen, der stabil und als chiraler Katalysator für stereokontrollierte Reaktionen geeignet ist.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines chiralen Katalysators für stereokontrollierte Reaktionen, der hohe Reaktivität aufweist und mit dem sich hohe Regio-, Chemo-, Diastereo- und Enantioselektivität erhalten läßt.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines chiralen Katalysators für stereokontrollierte Reaktionen, der das Arbeiten unter milden Reaktionsbedingungen, jedoch unter Beibehaltung hoher Reaktionsgeschwindigkeiten erlaubt.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Durchführung stereokontrollierter Reaktionen, insbesondere Reduktions- und Isomerisierungsreaktionen, bei denen die chiralen Katalysatoren verwendet werden, und die zur Bildung optisch aktiver Produkte mit hohen Überschüssen an Diastereomeren oder Enantiomeren führen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Diese und andere Aufgaben und entsprechende Vorteile, die später erörtert werden sollen, werden erreicht mit Hilfe eines chiralen Heteroarylaryldiphosphins vom gemischten Typ mit der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00040001
    worin:
    X = Y oder X ≠ Y, und X, Y ausgewählt sind aus linearem oder verzweigtem C3-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Phenyl, Aryl, substituiertem Phenyl oder A ryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus linearem oder verzweigtem C1-C10, Halogen, OR7, worin R7 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl ist;
    R1 ausgewählt ist aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, OR11, wobei R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, NR12R13, worin R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, Phenyl, Aryl, substituiertem Phenyl oder Aryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, Halogen, OR7, worin R7 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl ist;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Phenyl, Aryl, substituiertem Phenyl oder Aryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, Halogen, OR7, worin R7 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl ist; COOR10, worin R10 lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl ist, NR12R13, worin R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, OR11, wobei R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl;
    oder der 5-atomige heterocyclische aromatische Ring an einen Benzol-Ring oder einen substituierten oder nichtsubstituierten Naphthalin-Ring kondensiert ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Halogen, und in diesem Fall R1 oder R2 oder beide Teil des Benzol- oder Naphthalin-Rings sein können, und der carbocyclische aromatische Ring an einen Benzol-Ring oder einen möglicherweise substituierten Naphthalin-Ring kondensiert ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Halogen;
    R3, R4, R5, R6 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Halogen, OR11, wobei R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, SO3H oder einem entsprechenden Salz, NR12R13, worin R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus linea rem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, oder R12 und R13 mit dem N-Atom einen Morpholin-, Pyrrolidon- oder Piperidin-Ring bilden;
    oder einige der angrenzenden Substituenten R3 bis R6 einen Benzol-Ring darstellen, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Halogen, der an den Aryl-Ring des Diphosphins ankondensiert ist.
  • Das atropisomere chirale Diphosphin des gemischten Heteroarylaryl-Typus der Formel (IA), (IB) gemäß vorliegender Erfindung ist im wesentlichen gekennzeichnet durch ein Heteroarylsystem eines gemischten Typs, bestehend aus dem Rest eines 5-atomigen heterocyclischen aromatischen Rings, der möglicherweise substituiert und/oder kondensiert ist und mit dem Rest eines aromatischen carbocyclischen Rings verknüpft ist, der ebenfalls möglicherweise substituiert und/oder kondensiert ist. Die energetische Rotationsbarriere um die Bindung, die das heterocyclische System mit dem carbocyclischen System verknüpft, muß so beschaffen sein, daß eine Trennung der beiden optischen Antipoden möglich ist.
  • Gemäß vorliegender Erfindung ist der Rest des 5-atomigen heterocyclischen aromatischen Rings insbesondere ausgewählt aus:
    Furyl,
    Thienyl,
    Pyrrolyl,
    2-Imidazolyl,
    und den entsprechenden Benzokondensaten,
    5-Pyrazolyl,
    2-[1,3,4-Triazolyl],
    4-Thiazolyl,
    4-Isoxazolyl.
  • Erfindungsgemäß haben sich die chiralen Heteroarylaryldiphosphine der folgenden Formeln als besonders vorteilhaft erwiesen:
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    worin cy Cyclohexyl bedeutet.
  • Gemäß vorliegender Erfindung ist das Diphosphin der allgemeinen Formel (IA), (IB) ein atropisomeres chirales System mit C1-Symmetrie, wobei das Gerüst, das die Phosphin-Gruppen trägt, wie vorstehend aufgebaut ist, d. h., durch Verknüp fung eines 5-atomigen heteroaromatischen Rings mit einem carbocyclischen Ring.
  • Dank ihrer strukturellen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Diphosphine mit Hilfe sehr einfacher Verfahren synthetisiert werden, die eine begrenzte Anzahl von Schritten umfassen und mit denen hohe Ausbeuten an Phosphinen hoher Reinheit äußerst kostengünstig erhalten werden können.
  • Da es heterocyclische Systeme eines gemischten Typs sind, ist es zudem möglich, chirale Diphosphine mit der Formel (IA), (IB) zu verwirklichen, worin die Gruppen X und Y voneinander verschieden sind und daher je nach beabsichtigter Verwendung des Diphosphins in geeigneter Weise ausgewählt werden können. Zum Beispiel haben sich die Diphosphine der Formel (VA, VB), (VIA, VIB), (VIIA, VIIB), die Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind, als besonders vorteilhaft erwiesen.
  • Bei den atropisomeren chiralen Diphosphin-Systemen nach dem bekannten Stand der Technik dagegen müssen die Substituenten an den Phosphoratomen notwendigerweise jeweils gleich sein, da diese Systeme eine C2-Symmetrie aufweisen.
  • Die chiralen Diphosphine der Formel (IA), (IB) haben sich als sehr vorteilhaft erwiesen, wenn sie als Liganden bei der Bildung von Komplexen mit Übergangsmetallen eingesetzt werden; insbesondere sind diese Komplexe stabil und werden zudem mit Hilfe einfacher und wirkungsvoller Verfahren hergestellt. Da das als Reaktionspartner fungierende Diphosphin, wie bereits erwähnt, mit Hilfe von Verfahren synthetisiert wird, die wirtschaftlich sehr vorteilhaft sind, erweist sich auch der entsprechende chirale Komplex, der durch Komplexierung mit einem Übergangsmetall erhalten wird, als wirtschaftlich vorteilhaft, besonders im Vergleich zu den Kosten chiraler Komplexe, die mit Hilfe von Diphosphinen gemäß dem bekannten Stand der Technik hergestellt werden.
  • Die obigen chiralen Komplexe der erfindungsgemäßen Diphosphine der Formel (IA), (IB) mit Übergangsmetallen werden als chirale Katalysatoren bei stereokontrollierten Reaktionen und insbesondere bei diastero- und enantioselektiven Reduktionsreaktionen und Isomerisierungsreaktionen eingesetzt. Diese Katalysatoren erwiesen sich als überraschend effektiv, da sie sehr wirksam sind und hohe Stereoselektivität aufweisen.
  • Die chiralen Katalysatoren nach dem bekannten Stand der Technik, bestehend aus Komplexen von chiralen Diphosphinen mit C2-Symmetrie und Übergangsmetallen, sind zwar – wie bereits erwähnt – sehr wirkungsvoll, wenn sie zur Durchführung stereokontrollierter Reaktionen verwendet werden, doch sind sie sehr teuer, was ihre Verwendung ziemlich erschwert.
  • Die chiralen Katalysatoren, die ebenfalls zum bekannten Stand der Technik gehören, jedoch aus Komplexen von Diphosphin-Systemen mit C1-Symmetrie und Übergangsmetallen bestehen, sind zwar nicht so teuer und daher wirtschaftlich vorteilhafter als die Katalysatoren, die C2-symmetrische Diphosphine eines bekannten Typs umfassen, doch können sie sich als wenig wirkungsvoll erweisen, da sich möglicherweise andere, nichtäquivalente Katalysator-Spezies im Reaktionsmilieu bilden, die zu entgegengesetzter Stereoselektivität führen können.
  • Die erfindungsgemäßen chiralen Katalysatoren dagegen, bestehend aus Komplexen von chiralen Diphosphinen der Formel (IA), (IB) und Übergangsmetallen, weisen zwar alle die gleiche C1-Symmetrie auf, haben sich aber nicht nur vom wirtschaftlichen Gesichtspunkt her als sehr vorteilhaft, sondern auch als überraschend wirkungsvoll erwiesen, wobei sie einen hohen Grad an Stereoselektivität ergeben, und können daher vorteilhaft bei stereoselektiven Reaktionen eingesetzt werden, wobei sie einen hohen Grad an Stereoselektivität bei sehr begrenzten Kosten sicherstellen.
  • Die erfindungsgemäßen chiralen Heteroarylaryldiphosphine der Formel (IA), (IB) lassen sich vorteilhaft zum Beispiel nach folgendem Syntheseschema herstellen, das die folgenden Schritte umfaßt:
    • – Synthese eines heterocyclischen ortho-Halogenaryl-Systems nach Methoden bekannter Art, wobei das heterocyclische System die Position neben der metallierbaren Bindung zwischen den Ringen aufweist;
    • – eine erste Metallierungsreaktion der Position neben der Bindung zwischen den Ringen oder eine Metall-Halogen-Austauschreaktion des Halogens am Aryl-Ring, unter Bildung eines metallierten arylheterocyclischen Systems;
    • – Reaktion des metallierten Systems mit einem Chlorphosphin oder einem Phosphinylchlorid, unter Bildung eines Phosphinheteroaryl-Systems oder Phosphinylheteroaryl-Systems;
    • – eine zweite Metall-Halogen-Austauschreaktion des Halogens am Aryl-Ring oder Metallierungsreaktion der Position neben der Bindung zwischen den Ringen, unter Bildung eines metallierten Heteroarylphosphin-Systems oder Heteroarylphosphinyl-Systems;
    • – Reaktion des metallierten Heteroarylphosphin-Systems oder Heteroarylphosphinyl-Systems mit einem Chlorphosphin oder einem Phosphinylchlorid, unter Bildung eines racemischen Heteroaryldiphosphin-, Heteroarylphosphinyl- oder Heteroarylphosphin-phosphinyl-Systems;
    • – mögliche Überführung des racemischen Heteroaryldiphosphin-, Heteroarylphosphinyl- oder Heteroarylphosphin-phosphinyl-Systems in ein racemisches Heteroaryldiphosphinyl-System durch Oxidationsreaktion mit Hilfe bekannter Techniken;
    • – Reaktion des racemischen Heteroaryldiphosphinyl-Systems mit einem sauren chiralen Trennmittel, unter Bildung zweier diastereomerer Addukte;
    • – Trennung der diastereomeren Addukte durch fraktionierte Kristallisation;
    • – Basische Behandlung eines jeden getrennten diastereomeren Addukts, unter Bildung des entsprechenden reinen enantiomeren Heteroaryldiphosphinyl-Systems;
    • – Reduktion des enantiomerenreinen Heteroaryldiphosphinyl-Systems mit Reduktionsmitteln bekannter Art, unter Bildung des enantiomerenreinen chiralen Heteroaryldiphosphin-Systems (IA), (IB).
  • Ebenfalls gemäß vorliegender Erfindung können die Reaktionen der Metallierung und des Metall-Halogen-Austauschs auch gleichzeitig vor sich gehen, wobei ein bis-metalliertes System erhalten wird. Dabei wird durch Reaktion dieses bismetallierten Systems mit Chlorphosphin oder Phosphinylchlorid direkt ein racemisches Heteroaryldiphosphin-System bzw. Heteroaryldiphosphinyl-System erhalten, das anschließend wie vorstehend beschrieben behandelt wird.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung sind die Reduktionsmittel vorteilhaft ausgewählt aus z. B. Silanen; zudem kann das racemische Diphosphin-System in vorteilhafter Weise auch direkt durch Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler Hilfsmittel wie beispielsweise stationäre Phase, Elutionsmittelsystem und dergleichen getrennt werden. Immer wenn die erfindungsgemäßen diastereoisomeren Addukte gebildet werden, wird das saure chirale Trennmittel ausgewählt aus z. B. Dibenzoylweinsäure, Ditolylweinsäure, Camphersulfonsäuren und dergleichen.
  • Wird die Metallierungsreaktion in aufeinanderfolgenden Stufen durchgeführt, so ermöglicht das vorstehend beschriebene Verfahren die Synthese von Heteroarylaryldiphosphinen der allgemeinen Formel (IA), (IB), worin X ≠ Y; wie bereits erwähnt, sind Diphosphine dieses Typs im Falle von C2-Symmetriesystemen nach dem bekannten Stand der Technik nicht verfügbar. Hingegen kann bei den chiralen Diphosphinen (IA), (IB), worin X = Y, das Verfahren zweckmäßigennreise durch gleichzeitige Metallierung der beiden Positionen und Reaktion mit Chlorphosphin bzw. Phosphinylchlorid durchgeführt werden, wobei das Heteroaryldiphosphin-System bzw. Heteroaryldiphosphinyl-System direkt erhalten wird. Das vorstehend beschriebene Verfahren schließt dem Fachmann bekannte, alternative Abläufe nicht aus.
  • Wie bereits erwähnt, wird das Heteroaryldiphosphin-System, das Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, als Ligand für die Komplexierung von Übergangsmetallen wie beispielsweise Ru, Rh, Pd, Pt, Ir, Ni verwendet, wobei chirale Komplexe erhalten werden, die wiederum als Katalysatoren für stereokontrollierte Reaktionen eingesetzt werden. Erfindungsgemäß werden die chiralen Komplexe vorzugsweise durch Austauschreaktion zwischen dem Heteroaryldiphosphin-System und einem Komplex des ausgewählten Metalls erhalten, bei dem die Bindung zwischen Metall und Ligand labiler ist als die, die sich zwischen Metall und Heteroaryldiphosphin-System bildet; auf diese Weise ersetzt das Heteroaryldiphosphin-System den Liganden in der Koordination zum Metall, unter Bildung einer bevorzugten koordinativen Bindung. Bei der obigen Austauschreaktion wird das Metall zur Koordinierung von Liganden wie beispielsweise 1,5-cis,cis-Cyclooctadien, Norbornadien, (Ethylen)2, Triarylstilben, Benzonitril, Bismetallyl und dergleichen verwendet. Der durch das ausgewählte Metall und den Liganden gebildete Komplex wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst; danach wird das Heteroaryldiphosphin-System entweder in festem Zustand oder als Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel zugegeben. Der Fortgang der Reaktion und damit die Bildung des Komplexes wird durch Überprüfen möglicher Farbänderungen oder auch auf spektroskopische Art, zum Beispiel mittels 31P-NMR oder mit analytischen Methoden wie etwa GC kontrolliert. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt, und der so erhaltene chirale Komplex kann als solcher verwendet oder einer weiteren Reinigung mit Hilfe bekannter Techniken unterzogen werden. Die zur Herstellung der chiralen Komplexe vorzugsweise verwendeten Lösungsmittel sind zum Beispiel chlorierte Lösungsmittel, Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Dimethylformamid. Die erfindungsgemäßen chiralen Komplexe werden vorzugsweise zu dem Zeitpunkt hergestellt, an dem sie als chirale Katalysatoren bei stereokontrollierten Reaktionen eingesetzt werden sollen.
  • Die mit den chiralen Komplexen der vorliegenden Erfindung als chiralen Katalysatoren durchgeführten stereoselektiven Reaktionen sind gekennzeichnet durch hohe Reaktionsgeschwindigkeiten, milde Reaktionsbedingungen, beispielsweise was Druck- und Temperaturbedingungen sowie die Menge an eingesetztem Katalysator anbetrifft, und zudem ermöglichen sie die Verwendung von Lösungsmitteln mit geringen ökologischen Auswirkungen.
  • Erfindungsgemäß werden die chiralen Komplexe der Erfindung – wie bereits erwähnt – in vorteilhafter Weise als Katalysatoren bei stereokontrollierten Reaktionen und insbesondere bei diastereo- und enantioselektiven Reaktionen wie beispielsweise Reduktion von Olefinen (-C=C-), Reduktion von Keton-Carbonylgruppen (-C=O), Reduktion von Imin-Gruppen (-C=N-), Reduktion von Enaminen (-N-C=C-) eingesetzt, wobei optisch aktive Verbindungen mit hohen Überschüssen an Diastereoisomeren und Enantiomeren erhalten werden. Gemäß vorliegender Erfindung werden die chiralen Katalysatoren auch vorteilhaft zur Durchführung von Hydroformylierungsreaktionen, Hydroborierungsreaktionen, Hydrosilylierungsreaktionen, Hydrocyanierungsreaktionen, anderen Reaktionen zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen und Isomerisierungsreaktionen an Doppelbindungen eingesetzt.
  • Anhand nichteinschränkender Beispiele für die vorliegende Erfindung sollen einige Beispiele der praktischen Durchführung im folgenden beschrieben werden, und insbesondere wird die Herstellung einiger erfindungsgemäßer chiraler Heteroarylaryldiphosphine, die Herstellung einiger chiraler Komplexe aus den Diphosphinen und den Metallen Ru und Rh sowie die Verwendung der Komplexe als chirale Katalysatoren zur Durchführung stereoselektiver Reaktionen beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 3-[(2-Diphenylphosphino)phenyl]-2-diphenylphosphino-4,6-dimethylbenzo[b]furan (IIA, IIB)
  • a) Herstellung von 1-[(2-Brom)phenyl]-2-(3,5-dimethylphenoxy)ethanon
  • Eine Lösung von McONa in Methylalkohol, erhalten durch Lösen von metallischem Natrium (1 g) in Methylalkohol (15 ml), wurde in eine Lösung von 3,5-Dimethylphenol (4,39 g) in Methylalkohol getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Eine Lösung von 1-[(2-Brom)phenyl]-2-bromethanon (10 g), erhalten wie beschrieben von R. E. Lutz et al., J. O. C. Bd. 12, S. 617 (1947), in DMF (30 ml) wurde in eine Lösung des Natrium-Salzes (5,2 g), hergestellt wie vorstehend beschrieben, in DMF (50 ml) getropft, und die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen; der Rückstand wurde mit H2O behandelt und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt der Reaktion wurde mit einer Mischung aus Hexan/Methylenchlorid 6 : 4 (Vol./Vol.) als Elutionsmittel chromatographiert. Aus den mittleren Fraktionen wurde ein Feststoff erhalten, der nach Lösen in Isopropylether reines 1-[(2-Brom)phenyl]-2-(3,5-dimethylphenoxy)ethanon (0,77 g, Schmp.: 74°C) mit einer Ausbeute von 50% ergab. Aus den Endfraktionen wurde 3,5-Dimethylphenol erhalten.
  • 1N-NMR (CDCl3): 2,26 (6H, s), 5,1 (2H, s), 6,52 (2H, s), 6,63 (1H, s) 7,35 (1H, d), 7,4 (1H, t) 7,48 (1H, dd), 7,61 (1H, d).
  • b) Herstellung von 3-[(2-Brom)phenyl]-4,6-dimethylbenzo[b]furan
  • 1-[(2-Brom)phenyl]-2-(3,5-dimethylphenoxy)ethanon (1,3 g) wurde unter kräftigem Rühren in auf 80°C vorgewärmte Polyphosphorsäure (PPA) (13 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in H2O gegossen, mit NH3 auf einen alkalischen pH gebracht und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Aus den ersten Fraktionen wurde 3-[(2-Brom)phenyl]-4,6-dimethylbenzo[b]furan (1,1 g) erhalten.
  • 1H-NMR (CDCl3) (ppm): 2,1 (3H, s, CH3), 2,43 (3H, s, CH3), 6,82 (1H, s), 7,29 (4H, m), 7,47 (1H, s), 7,68 (1H, d).
  • c) Herstellung von 3-[(2-Diphenylphosphinyl)phenyl]-2-diphenylphosphinyl-4,6-dimethylbenzo[b]furan
  • Eine 1,6 M-Lösung von BuLi in Hexan (5,2 ml) wurde in eine auf –70°C gekühlte Lösung von 3-[(2-Brom)phenyl]-4,6-dimethylbenzo[b]furan (1,15 g) und TMEDA (1,2 ml) in THF (100 ml) getropft. Die Reaktion war exotherm, und die Temperatur erreichte –50°C. Die Temperatur wurde auf 20°C ansteigen lassen, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde dann Diphenylchlorphosphin (0,9 g) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen; H2O (20 ml), CH2Cl2 (100 ml) und H2O2 (5 ml) wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus AcOEt/CH2Cl2 3 : 7 (Vol./Vol.) als Elutionsmittel chromatographiert. 3-[(2-Diphenylphosphinyl)phenyl]-2-diphenylphosphinyl-4,6-dimethylbenzo[b]furan (1 g; Schmp.: 218°C) wurde aus den Endfraktionen erhalten.
  • 1H-NMR (CDCl3) (ppm): 1,97 (3H, s, CH3), 2,17 (3H, s, CH3), 6,61 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,48 (14H, m), 7,7 (6H, m), 7,89 (4H, m).
  • d) Herstellung von 3-[(2-Diphenylphosphino)phenyl]-2-diphenylphosphino-4,6-dimethylbenzo[b]furan (IIA, IIB).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 3-[(2-Diphenylphosphino)phenyl]-2-diphenylphosphinonaphthothiophen (IIIA, IIIB)
  • a) Herstellung von 1-[(2-Brom)phenyl]-2-naphthyl)thioethanon
  • Eine Lösung von MeONa in Methylalkohol, erhalten durch Lösen von metallischem Natrium (0,96 g) in Methylalkohol (15 ml), wurde in eine Lösung von 2-Thionaphthol (5,5 g) in Methylalkohol getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Eine Lösung von 1-[(2-Brom)phenyl]-2-bromethanon (10 g) in DMF wurde einer Lösung des Natrium-Salzes (6,2 g), hergestellt wie vorstehend beschrieben, in DMF (30 ml) zugegeben. Die Reaktion war exotherm und setzte sofort ein. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und das Rohprodukt der Reaktion wurde mit H2O und Methylenchlorid behandelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt der Reaktion wurde mit einer Mischung aus Hexan/Methylenchlorid 4 : 6 (Vol./Vol.) als Elutionsmittel chromatographiert. Aus den ersten Fraktionen wurde 1-[(2-Brom)phenyl]-2-naphthyl)thioethanon (4,0 g) erhalten.
  • 1H-NMR (CDCl3): 7,28 (3H, m), 7,46 (4H, m), 7,72 (4H, m).
  • b) Herstellung von 3-[(2-Brom)phenyl]naphthothiophen
  • 1-[(2-Brom)phenyl]-2-(2-naphthyl)thioethanon (0,5 g) wurde unter kräftigem Rühren zu einer auf 80°C vorgewärmten Portion PPA (7,28 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Ammoniak auf einen alkalischen pH gebracht. Die organische Phase wurde erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Hexan 1 : 1 (Vol./Vol.) chromatographiert. Aus den ersten Fraktionen wurde das 3-[(2-Brom)phenyl]naphthothiophen erhalten (6,0 g, Schmp.: 99°C).
  • 1H-NMR (CDCl3) (ppm): 7,28 (1H, t), 7,38 (1H, s), 7,48 (5H, m), 7,78 (2H, d), 7,93 (2H, d).
  • c) Herstellung von 3-[(2-Diphenylphosphinyl)phenyl]-2-diphenylphosphinylnaphthothiophen
  • Eine 1,6 M-Lösung von BuLi in Hexan (8 ml) wurde in eine auf –70°C gekühlte Lösung von 3-[(2-Brom)phenyl]naphthothiophen (2 g) und TMEDA (2 ml) in THF (50 ml) getropft. Die Reaktion war exotherm, und die Temperatur erreichte –50° C. Die Temperatur wurde auf 20°C ansteigen lassen, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde dann Diphenylchlorphosphin (2,4 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen; H2O (2 ml), CH2Cl2 (50 ml) und H2O2 (6 ml) wurden dem Rückstand zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die wäßrige Phase erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus AcOEt/CH2Cl2 3 : 7 (Vol./Vol.) als Elutionsmittel chromatographiert. 3-[(2-Diphenylphosphinyl)phenyl]-2-diphenylphosphinylnaphthothiophen (1,1 g; Schmp.: 303° C) wurde aus den Endfraktionen erhalten.
  • 1H-NMR (CDCl3) (ppm): 7,34 (m, 3OH)
  • 31P-NMR (CDCl3): 20,4 (s, 1P), 28 (s, 1P).
  • d) Herstellung von 3-[(2-Diphenylphosphino)phenyl]-2-diphenylphosphinonaphthothiophen (IIIA, IIIB).
  • Trichlorsilan (2 ml) wurde unter Rühren einer unter Argon-Atmosphäre gehaltenen Lösung von 3-[(2-Diphenylphosphinyl)phenyl]-2-diphenylphosphinylnaphthothiophen (1 g) in Xylol (20 ml) und Triethylamin (2,8 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über 6 Stunden unter Rühren auf 110°C erhitzt und mit entgastem Wasser behandelt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit entgastem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Methylalkohol gelöst, um 3-[(2-Diphenylphosphino)phenyl]-2-diphenylphosphinonaphthothiophen (IIIA, IIIB) zu ergeben (0,9 g; Schmp.: 190°C).
  • 31P-NMR (CDCl3): –24,96 (s, 1P), –14,09 (s, 1P).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 3-[(2-Diphenylphosphino)phenyl]-2-diphenylphosphinonaphthofuran (IVA, IVB)
  • a) Herstellung von 1-[(2-Brom)phenyl]-2-(2-naphthyl)oxyethanon
  • Eine Lösung von MeONa in Methylalkohol, erhalten durch Lösen von metallischem Natrium (3 g) in Methylalkohol (25 ml), wurde in eine Lösung von 2-Naphthol (25 g) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Eine Lösung von 1-[(2-Brom)phenyl]-2-bromethanon (21 g) in DMF (50 ml) wurde einer Lösung des Natrium-Salzes (16,5 g), hergestellt wie vorstehend beschrieben, in DMF (100 ml) zugetropft, und die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mit H2O behandelt und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt der Reaktion wurde mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Aus den letzten Fraktionen wurde 1-[(2-Brom)phenyl]-2-(2-naphthyl)oxyethanon erhalten (16 g, Ausbeute 62%).
  • 1N-NMR (CDCl3) (ppm): 5,22 (s, 2H) 7,39 (m, 11H).
  • b) Herstellung von 3-[(2-Brom)phenyl]naphthofuran
  • 1-[(2-Brom)phenyl]-2-(2-naphthyl)oxyethanon (16 g) wurde unter kräftigem Rühren in auf 80°C vorgewärmte Polyphosphorsäure (PPA) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde und 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in H2O gegossen, mit NH3 auf einen alkalischen pH gebracht und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um 3-[(2-Brom)phenyl]naphthofuran zu ergeben (11 g, Ausbeute 72%).
  • 1H-NMR (CDCl3) (ppm): 7,48 (m, 7H), 7,77 (m, 3H), 7,96 (d, 1H).
  • c) Herstellung von 3-[(2-Diphenylphosphinyl)phenyl]-2-diphenylphosphinylnaphthofuran
  • Eine 1,6 M-Lösung von BuLi in Hexan (25 ml) wurde in eine auf –70°C gekühlte Lösung von 3-[(2-Brom)phenyl]naphthofuran (5,78 g) und TMEDA (6 ml) in THF (100 ml) getropft. Die Reaktion war exotherm, und die Temperatur erreichte –50°C. Die Temperatur wurde auf 20°C ansteigen lassen, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde dann Diphenylchlorphosphin (7,4 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen; H2O (20 ml), CH2Cl2 (100 ml) und H2O2 (20 ml) wurden dem Rückstand zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus AcOEt/CH2Cl2 3 : 7 (Vol./Vol.) als Elutionsmittel chromatographiert. 3-[(2-Diphenylphosphinyl)phenyl]-2-diphenylphosphinylnaphthofuran (6 g, Schmp.: 155–165°C).
  • 1N-NMR (CDCl3) (ppm): 6,63 (2H, m) 7,35 (20H, m), 7,78 (8H, m).
  • 31P-NMR (CDCl3): 18,90 (s, 1P), 31,85 (s, 1P).
  • d) Herstellung von 3-[(2-Diphenylphosphino)phenyl]-2-diphenylphosphinonaphthofuran
  • Trichlorsilan (10,6 ml) wurde unter Rühren einer unter Argon-Atmosphäre gehaltenen Lösung von 3-[(2-Diphenylphosphinyl)phenyl]-2-diphenylphosphinylnaphthofuran (6 g) in Xylol (50 ml) und Triethylamin (12,5 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 100°C, 1 Stunde bei 120°C und 3 Stunden bei 140°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit entgastem Wasser behandelt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit entgastem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde unter Argon-Atmosphäre in entgastem Methylalkohol gelöst, um 3-[(2-Diphenylphosphino)phenyl]-2-diphenylphosphinonaphthofuran (IVA, IVB) zu ergeben (4,2 g, Ausbeute 72%).
  • 31P-NMR (CDCl3): –32,10 (1P, s) –13,72 (1P, s).
  • 1H-NMR (CDCl3) (ppm): 6,93 (2H, t), 7,32 (25H, m), 7,62 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,91 (1H, d).
  • Beispiel 4
  • a) Trennung: (+)-3-[(2-Diphenylphosphinyl)phenyl]-2-diphenylphosphinylnaphthothiophen (IIIA, IIIB)
  • 1,71 g einer Mischung aus racemischem Diphosphinoxid wie erhalten unter Punkt c) von Beispiel 2 und 0,975 g (–)-O,O'-Dibenzoyl-L-weinsäure (DBTA) wurde erhitzt und in 60 ml einer Mischung aus AcOEt/CHCl3 35 : 25 (Vol./Vol.) gelöst. Nach 25 Stunden bei Raumtemperatur wurden durch Filtrieren 1,078 g eines Addukts (V) aus Diphosphinoxid (+) und DBTA (–) erhalten, [α]D 25 = +60,5° (c = 0,35 in EtOH).
  • 1,043 g des Addukts (V) aus Diphosphinoxid (+) und DBTA (–) wurde erhitzt und in 38,5 ml einer Mischung aus AcOEt/CHCl3 22,5 : 16 (Vol./Vol.) gelöst. Nach 25 Stunden bei Raumtemperatur wurden durch Filtrieren 0,973 g des Addukts (V) aus Diphosphinoxid (+) und DBTA (–) erhalten, Schmp.: 165–185°C, [α]D 25 = +64,7° (c = 0,36 in EtOH).
  • b) Spaltung des Addukts (V) des vorhergehenden Abschnitts
  • 0,973 g des Addukts (V) wurden mit 16 ml NaOH behandelt, und die Mischung wurde zweimal mit 2 Portionen CH2Cl2 zu je 20 ml extrahiert. Die so erhaltenen organischen Phasen wurden vereinigt, mit 26 ml Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und es wurden 0,5 g optisch reines Diphosphinoxid (+) erhalten. Das so erhaltene Diphosphinoxid hat einen [α]D 25= Wert von +316° (c = 0,41, Lösungsmittel: Benzol).
  • c) Trennung: Diphosphinoxid (–)
  • Das Lösungsmittel des aus dem unter a) beschriebenen Verfahren resultierenden Filtrats wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und ein Rückstand von 1,58 g wurde erhalten, mit 24 ml 0,75 N NaOH behandelt und dreimal mit 20 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 40 ml Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um 0,927 g rohes (–)-Diphosphinoxid zu ergeben. Das so erhaltene Produkt wurde mit 0,525 g DBTA (+) zusammengegeben, und das Ganze wurde erhitzt und mit 35 ml einer Mischung aus AcOEt/CHCl3 20 : 15 (Vol/Vol.) gelöst. Nach 24 Stunden wurde die Mischung filtriert, und es wurden 0,603 g eines Feststoffs erhalten, bestehend aus einem Addukt (VI) aus (–)-Diphosphinoxid und (+)-DBTA mit [α]D 25 = –67° (c = 0,49, EtOH) und Schmp.: 165–185°C.
  • Das Addukt (VI) wurde wie unter Punkt b) beschrieben gespalten, um ein Diphosphinoxid zu ergeben, charakterisiert durch [α]D 25 = –265° (c = 0,38, Lösungsmittel: Benzol).
  • Das Produkt wurde mit 2-Propanol verrieben, um das (–)-Diphosphinoxid zu ergeben. [α]D 25 = –310,2° (c = 0,36, Lösungsmittel: Benzol).
  • Beispiel 5
  • Reduktion
  • 0,470 g (+)-3-[(2-Diphenylphosphinyl)phenyl]-2-diphenylphosphinylnaphthothiophen, wie erhalten unter Punkt b) von Beispiel 4, wurden in 25 ml Xylol gelöst, und danach wurden 1,1 ml Et3N und 0,8 ml HSiCl3 unter inerten Bedingungen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf 125°C erhitzt, Xylol und Trichlorsilan wurden unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit 3 × 20 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und das so erhaltene Rohmaterial wurde in Methylalkohol gelöst. Es wurden 0,35 g (+)-3-[(2-Diphenylphosphino)phenyl]-2-diphenylphosphinonaphthothiophen erhalten, charakterisiert durch einen Wert von [α]D 25 = +172° (c = 0,4; Lösungsmittel: Benzol).
  • 1H-NMR (CDCl3): 6,9–7,9 (30H, m).
  • 31P-NMR (CDCl3): –14,25 (d, 1P), –25,3 (d, 1P).
  • Das (–)-Diphosphinoxid, wie erhalten unter Punkt c) von Beispiel 4, wurde mit Hilfe eines analogen Verfahrens zum Diphosphin reduziert, und es wurde eine analoge Ausbeute erhalten; das (–)-Diphosphin ist charakterisiert durch einen Wert von [α]D 25 = –168° (c = 0,4; Lösungsmittel: Benzol).
  • Beispiel 6
  • Charakterisierung von (IIIA, IIIB) und (IIA, IIB)
  • a) (±)-[(S)-Dimethyl(α-methylbenzyl)aminat-C2N][(R,S)-3-{(2-diphenylphosphino)phenyl}-2-diphenylphosphinonaphthothiophen]palladium(II)chlorid
  • In einem NMR-Röhrchen wurden 13 mg (–)-Di-μ-chloro-bis[(S)-N,N-dimethyl(αmethylbenzyl)aminat-C,N]dipalladium(II) einer Lösung von 30 mg (R,S)-3-{(2-Diphenylphosphino)phenyl}-2-diphenylphosphinonaphthothiophen in CDCl3 zugegeben. Die Reaktion wurde mittels DC verfolgt, bis das Ausgangsmaterial vollständig verschwunden war. Das 31P-NMR-Spektrum zeigte die Bildung von vier Isomeren.
  • 31P-NMR (CDCl3) (ppm): 6,70 (1P, d, J = 40,9 Hz) 7,42 (1P, d, J = 40,3 Hz), 12,23 (2P, d, J = 41,5 Hz), 29,14 (1P, d, J = 42,7 Hz), 36,40 (1P, d, J = 40,3 Hz), 37,39 (1P, d, J = 40,9 Hz).
  • b) (±)-[(S)-Dimethyl(α-methylbenzyl)aminat-C2N][(R,S)-3-{(2-diphenylphosphino)phenyl}-2-diphenylphosphino-4,6-dimethylbenzo[b]furan]palladium(II)-chlorid
  • In einem NMR-Röhrchen wurden 17 mg (–)-Di-μ-chloro-bis[(S)-N,N-dimethyl(αmethylbenzyl)aminat-C,N]dipalladium(II) einer Lösung von 30 mg (R,S)-3-{(2-Diphenylphosphino)phenyl}-2-diphenylphosphino-4,6-dimethylbenzo[b]furan (IIA, IIB) in CDCl3 zugegeben. Die Reaktion wurde mittels DC verfolgt, bis das Ausgangsmaterial vollständig verschwunden war. Das 31P-NMR-Spektrum zeigte die Bildung von vier Isomeren.
  • 31P-NMR (CDCl3) (ppm): 2,58 (1P, d, J = 39,7 Hz), 3,83 (1P, breites d), 12,83 (1P, d, J = 40,4 Hz), 20,95 (1P, d, J = 41,2 Hz), 25,22 (1P, d, J = 41,9 Hz), 37,43 (1P, d, J = 39,70 Hz), 41,91 (1P, d, J = 38,9 Hz).
  • Beispiel 7
  • Herstellung eines {(+)-3-[{(2-Diphenylphosphino)phenyl}-2-diphenylphosphinonaphthothiophen]RuCl2}n-Komplexes
  • Ein Reagensglas, ausgestattet mit seitlichem Hahn, Schleifkegel und Teflonbeschichtetem Rührstab, wurde wiederholt geleert und mit Argon unter Druck gesetzt; dieser Arbeitsgang wurde dreimal wiederholt. In das Reagensglas wurden – in dieser Reihenfolge – 14 mg chirales (+)-Diphosphin, wie erhalten in Beispiel 5 (2,22·10–2 mmol), 4,5 mg [RuCl2(C6H6)]2 (1,8·10–2 mmol) und 5 ml Dimethylformamid gegeben, das unter einer Inertatmosphäre frisch destilliert und 15 Minuten lang mit Argon entgast worden war. Die rot-braune Suspension wurde 25 Minuten lang unter Rühren auf 100°C erhitzt; die Suspension verwandelte sich rasch in eine klare gelb-orangefarbene Lösung. Die Lösung wurde auf 50°C abgekühlt und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde 1 Stunde lang unter mechanischem Vakuum belassen, und anschließend wurde Argon aufgedrückt. Der so erhaltene Ruthenium-Komplex wurde ohne weitere Reinigung in die enantioselektive Reduktion von Ketoestern eingesetzt.
  • Beispiel 8
  • Herstellung eines {(+)-3-[{(2-Diphenylphosphino)phenyl}-2-diphenylphosphinonaphthothiophen]Ru(η3-2-methylallyl)2}-Komplexes
  • Ein Reagensglas, ausgestattet mit seitlichem Hahn, Schleifkegel und Teflonbeschichtetem Rührstab, wurde wiederholt geleert und mit Argon unter Druck gesetzt; dieser Arbeitsgang wurde wenigstens dreimal wiederholt. In das Reagensglas wurden – in dieser Reihenfolge – 15 mg chirales (+)-Diphosphin, wie erhalten in Beispiel 5 (2,38·10– 2 mmol), 6,9 mg [(1,5-Cyclooctadien)Rubis(methylallyl)] (2,16·10–2 mmol) und 5 ml destilliertes und mit Argon entgastes Toluol gegeben. Die Suspension wurde unter Magnetrühren 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde eine klare gelb-braune Lösung erhalten. Die Lösung wurde abgekühlt und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang unter mechanischem Vakuum belassen, und anschließend wurde Argon aufgedrückt. Der so erhaltene Ruthenium-Komplex wurde ohne weitere Reinigung in die Reduktion α,β-ungesättigter Carbonsäuren eingesetzt.
  • Beispiel 9
  • Reduktion von 3-Oxobuttersäureethylester zu (R)-(–)-3-Hydroxybuttersäureethylester
  • In einem Autoklav aus Edelstahl, ausgestattet mit Glasauskleidung, mechanischem Rührwerk und Heizsystem, wurden mehrmals 50 atm Wasserstoff aufgedrückt (dieser Zyklus wurde wenigstens 5mal wiederholt), und die Temperatur wurde bei 40°C gehalten. Der Katalysator, hergestellt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, wurde mit 0,667 g (5,13·10–3 mol) 3-Oxobuttersäureethylester und 20 ml einer Methylalkohol/Wasser-Mischung (99,5 : 0,5 Vol./Vol.) versetzt, die vorher 30 Minuten mit Argon entgast worden war. Die Lösung wurde mit einer Spritze in den Autoklaven überführt, der auf einen Druck von 100 atm gebracht wurde. Nach 3 Stunden und 30 Minuten wurde der Autoklav abgekühlt, geöffnet, und das Lösungsmittel wurde soweit abgedampft, bis ein öliger brauner Rückstand zurückblieb. Eine Probe wurde mittels GC analysiert (PEG 20 M-Säule, Ofentemperatur 100°C, FID- und Injektortemperatur 200°C); das Ergebnis zeigte quantitative Umsetzung des Substrats. Der Rückstand wurde bei einer Temperatur zwischen 75 und 80°C bei 17 mmHg im Vakuum destilliert. Die Analyse einer Probe des gereinigten Produkts zeigte, daß chemisch reiner 3-Hydroxybuttersäureethylester aus der Hydrierungsreaktion erhalten worden war.
  • 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) (ppm): 4,2 (3H, q und m, überlagert), 2,4 (2H, d), 1,2 (6H, t und d, überlagert).
  • Der Enantiomerenüberschuß wurde mittels HPLC bestimmt (DAICEL CHIRALCEL OD-Säule, Elutionsmittel: Hexan/2-Propanol 90 : 20 Vol./Vol., 1 ml/min) und ergab 96% zugunsten des R-Enantiomers.
  • Beispiel 10
  • Reduktion von Benzoylessigsäureethylester zu (S)-3-Hydroxy-3-phenylpropionsäureethylester
  • In einem Autoklav aus Edelstahl, ausgestattet mit Glasauskleidung, mechanischem Rührwerk und Heizsystem, wurden mehrmals 50 atm Wasserstoff aufgedrückt (dieser Zyklus wurde wenigstens 5mal wiederholt), und die Temperatur wurde bei 55°C gehalten. Das Herstellungsverfahren für den Katalysator war das gleiche wie das von Beispiel 7 (es wurden 18,8 mg chirales (+)-Diphosphin wie erhalten in Beispiel 5 und 6,3 mg [RuCl2(C6H6)]2 eingesetzt). Der Katalysator wurde mit 1,17 g Benzoylessigsäureethylester (6,06·10–3 mol) und 20 ml einer Methylalkohol/Wasser-Mischung (99,5 : 0,5 Vol./Vol.) versetzt, die vorher 30 Minuten mit Argon entgast worden war. Die Lösung wurde mit einer Spritze in den Autoklaven überführt, der auf einen Druck von 100 atm gebracht wurde. Nach 6 Stunden wurde der Autoklav abgekühlt, geöffnet, und das Lösungsmittel wurde soweit abgedampft, bis ein öliger brauner Rückstand zurückblieb. Eine Probe wurde mittels 1N-NMR analysiert, und die Analyse ergab einen Umsatz von 64%. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (70 : 30 Vol./Vol.) gereinigt. Die aufgefangenen Fraktionen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft; das erhaltene Produkt erwies sich als 3-Hydroxy-3-phenylpropionsäureethylester.
  • 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) (ppm): 7,4-7,3 (5H, m), 5,1 (1H, d, d), 4,15 (2H, q), 3,3 (1H, s), 2,75 (2H, m), 1,25 (3H, t).
  • Der Enantiomerenüberschuß wurde mittels HPLC bestimmt (DAICEL CHIRALCEL OD-Säule, Elutionsmittel: Hexan/2-Propanol 90 : 10 Vol./Vol., 1 ml/min) und ergab 73% zugunsten des S-Enantiomers.
  • Beispiel 11
  • Reduktion von Atropasäure zu (R)-(–)-2-Phenylpropionsäure
  • In einem Autoklav aus Edelstahl, ausgestattet mit Glasauskleidung, mechanischem Rührwerk und Heizsystem, wurden mehrmals 50 atm Wasserstoff aufgedrückt (dieser Zyklus wurde wenigstens 5mal wiederholt), und die Temperatur wurde bei 45°C gehalten. Der nach dem Verfahren von Beispiel 8 hergestellte Katalysator wurde mit 0,469 g Atropasäure (3,16·10– 3 mol) und 20 ml Methylalkohol versetzt, der vorher mit Argon entgast worden war. Die Lösung wurde mit einer Spritze in den Autoklaven überführt, der auf einen Druck von 52 atm gebracht wurde. Nach 80 Minuten wurde der Autoklav abgekühlt, geöffnet, und das Lösungsmittel wurde soweit abgedampft, bis ein öliger brauner Rückstand zurückblieb. Eine Probe wurde mittels 1H-NMR analysiert, und die Analyse ergab quantitative Umsetzung des Substrats. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (70 : 30 VoI./Vol.), enthaltend 0,5% Essigsäure, gereinigt. Das Lösungsmittel der aufgefangenen Fraktionen wurde abgedampft, und das chemisch reine Reduktionsprodukt wurde erhalten.
  • 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) (ppm): 7,35 (5H, m) 3,75 (1H, q), 1,5 (3H, d).
  • Der Enantiomerenüberschuß wurde mittels HPLC bestimmt (RR WHELK-Säule, Elutionsmittel: Hexan/2-Propanol/CH3COOH 99 : 1 : 0,5 VoI./Vol., 1 ml/min) und ergab 65% zugunsten des R-Enantiomers.
  • Beispiel 12
  • Herstellung und Verwendung eines Komplexes [Rh(1,5-cyclooctadien)Cl2]/(+)-Diphosphin (IIIA, IIIB) zur Reduktion des Methylesters von 2-Acetamidoacrylsäure.
  • In ein druckfestes 250 ml-Glasgefäß, enthaltend das Diphosphin (IIIA, IIIB) (1,1·10–2 mmol) und [Rh(COD)Cl]2 (5·10–3 mmol) unter Stickstoff, wurde das Lösungsmittel gegeben (10 ml einer 1 : 1-Benzol/MeOH-Mischung). Nach Solubilisierung aller Feststoffe wurde der Methylester von 2-Acetamidoacrylsäure (1 mmol) zugesetzt.
  • Der Stickstoff wurde mit einer mechanischen Pumpe aus dem Reaktor entfernt, dann wurde Wasserstoff mit 3,7 atm aufgedrückt, und es wurde 62 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer Parr-Hydrierapparatur gerührt. Am Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel mit Vakuum abgezogen, und das Produkt wurde durch Destillation (150°C bei 40 Pa) gereinigt.
  • Ausbeute: 98%, Enantiomeren-Reinheit 72%, S-Konfiguration. Die Analyse von Umsatz und Enantiomerenüberschuß wurden mittels Gaschromatographie auf einer Säule mit chiralem Cyclodex B durchgeführt (isotherm bei 105°C; Trägergas He, 55 kPa). Die Retentionszeiten des Methylesters des N-Acetylamins betragen 24,0 und 24,7 Minuten für das (R)-Enantiomer beziehungsweise das (S)-Enantiomer.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 3-[(2-Dicyclohexylphosphino)phenyl]-2-(dicyclohexylphosphino)naphthothiophen (VIIIA, VIIIB)
  • a) Herstellung of 3-[(2-Dicyclohexylphosphinyl)phenyl]-2-(dicyclohexylphosphinyl)naphthothiophen
  • 2,5 M BuLi (2,6 ml), hergestellt wie in Beispiel 2, wurde vorsichtig in eine auf –70°C gekühlte Lösung von 3-(o-Bromphenyl)naphthothiophen (1 g) und TMEDA (1 ml) in THF (40 ml) getropft. Die Temperatur wurde ansteigen lassen, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 20°C gerührt. Dann wurde Dicyclohexylchlorphosphin (1,5 g) zugetropft, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mit H2O (2 ml) behandelt. CH2Cl2 (25 ml) und H2O2 (10 ml, 35%) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit AcOEt/CH2Cl2 (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um 3-[(2-Dicyclohexylphosphinyl)phenyl]-2-(dicyclohexylphosphinyl)naphthothiophen zu ergeben (0,7 g; Schmp.: 274°C; M+ = 684).
  • 31P-NMR (CDCl3): 43,04 (1P, s, P am Thiophen); 44,90 (1P, s, P am Ph).
  • 1N-NMR (CDCl3): 0,5–2,5 (44H, m, Cyclohexyl) 7,0–7,95 (10H, m, aromatisch).
  • b) Herstellung von 3-[(2-Dicyclohexylphosphino)phenyl]-2-(dicyclohexylphosphino)naphthothiophen
  • HSiCl3 (2 ml) wurde vorsichtig einer unter Argon-Atmosphäre gehaltenen, gerührten Lösung von 3-[(2-Dicyclohexylphosphinyl)phenyl]-2-(dicyclohexylphosphinyl)naphthothiophen (0,13 g) in Xylol und Triethylamin (0,25 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 100°C, 1 Stunde bei 120°C und 1 Stunde bei 140°C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und dann wurde die Mischung mit NaOH (10%, 10 ml) behandelt und 15 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit entgastem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Methylalkohol behandelt, um das 3-[(2-Dicyclohexylphosphino)phenyl]-2-(dicyclohexylphosphino)naphthothiophen zu ergeben (0,098 g; Schmp.: 200°C, Zers.)
  • 31P-NMR (CDCl3): –17,5 (1P, d, J = 11 Hz), –9,54 (1P, d, J = 11 Hz).
  • c) Trennung von 3-[(2-Dicyclohexylphosphinyl)phenyl]-2-(dicyclohexylphosphinyl)naphthothiophen
  • (±)-3-[(2-Dicyclohexylphosphinyl)phenyl]-2-(dicyclohexylphosphinyl)naphthothiophen (0,52 g) und (–)-O,O'-Dibenzoyl-L-weinsäure (0,28 g) wurden in einer Mischung aus Chloroform/Et2O 1 : 5 (10 ml) gelöst und 5 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden wurde durch Filtration ein Addukt aus dem (–)-Diphosphinoxid und (–)-DBTA gewonnen (0,270 g), [α]D 25 = –45,8° (c = 0,33, EtOH). Das Addukt wurde durch Behandeln mit verdünntem 0,75 N Natriumcarbonat (5 ml) gespalten, und das (–)-Diphosphinoxid wurde erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit i-Pr2O behandelt, um (–)-3-[(2-Dicyclohexylphosphinyl)phenyl]-2-(dicyclohexylphosphinyl)naphthothiophen zu ergeben (0,07 g).
  • [α]D 25 = –71° (c = 0,31, C5H6).
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 3-[(2-Dicyclohexylphosphino)phenyl]-2-(diphenylphosphino)-naphthothiophen (VIA, VIB)
  • a) Herstellung von 3-(o-Bromphenyl)-2-diphenylphosphinylnaphthothiophen
  • LDA (LithioDiisopropylAmin) (0,0117 mol) wurde vorsichtig in eine auf –70°C ge-kühlte Lösung von 3-(o-Bromphenyl)naphthothiophen (4 g) in THF (170 ml) getropft. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –70°C gehalten, dann wurde die Temperatur auf –40°C ansteigen lassen, und es wurde Diphenylchlorphosphin {2,16 ml, 0,017 mol) unter Rühren über 30 Minuten zugetropft. Die Temperatur wurde bis auf Raumtemperatur ansteigen lassen. Das Lösungsmittel wurde un ter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand wurde mit H2O (8 ml) behandelt, und CH2Cl2 (80 ml) und H2O2 (15 ml, 35%) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit AcOEt behandelt, um 3-(o-Bromphenyl)-2-diphenylphosphinylnaphthothiophen zu ergeben (4,38 g, Schmp.: 193°, M+ 539).
  • Elementaranalyse: C 66,33%; H 3,66%.
  • 31P-NMR (CDCl3): 19,15 (1P, s).
  • 1H-NMR (CDCl3): 7,1–7,9 (20H, m, arom.).
  • b) Herstellung von 3-[(2-Dicyclohexylphosphinyl)phenyl]-2-(diphenylphosphinyl)naphthothiophen
  • t-BuLi (2,5 ml, 1,5 M) wurde vorsichtig in eine auf –78°C gekühlte Lösung von 3-(o-Bromphenyl)-2-diphenylphosphinylnaphthothiophen (1 g) in Et2O (40 ml) getropft. Die Temperatur wurde auf 10°C ansteigen lassen, und es wurde Dicyclohexylchlorphosphin (0,018 mol) zugetropft. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand wurde mit H2O (3 ml) behandelt, und CH2Cl2 (30 ml) und H2O2 (4 ml, 35%) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2/AcOEt (3 : 7) als Elutionsmittel chromatographiert. Das isolierte Produkt wurde mit i-Pr2O behandelt, um 3-[(2-Dicyclohexylphosphinyl)phenyl]-2-(diphenylphosphinyl)naphthothiophen zu ergeben (0,5 g, Schmp.: 242°C, M+ 672).
  • 31P-NMR (CDCl3): 28,7 (1P, s), 44,16 (1P, s).
  • 1N-NMR (CDCl3): 0,7–2,1 (22H, m, Cylohexyl), 6,7–7,9 (20H, m, arom.).
  • c) Herstellung von 3-[(2-Dicyclohexylphosphino)phenyl]-2-(diphenylphosphino)naphthothiophen
  • HSiCl3 (0,24 ml) wurde vorsichtig und unter Rühren einer unter Argon-Atmosphäre gehaltenen Lösung von 3-[(2-Dicyclohexylphosphinyl)phenyl]-2-(diphenylphosphinyl)naphthothiophen (0,2 g) in Xylol (6 ml) und Triethylamin (0,35 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 100°C, 1 Stunde bei 120°C und 2 Stunden bei 140°C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und dann wurde die Mischung mit NaOH (10%, 15 ml) behandelt und 15 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit entgastem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Methylalkohol behandelt, um das 3-[(2-Dicyclohexylphosphino)phenyl]-2-(diphenylphosphino)naphthothiophen zu ergeben (0,12 g, Schmp.: 157°, Zers).
  • 31P-NMR (CDCl3): –18,23 (1P, s), –16,23 (1P, s).
  • 1N-NMR (CDCl3): 0,7–2,0 (22H, m, Cylohexyl), 6,65–7,85 (20H, m, arom.).
  • Beispiel 15
  • Reduktion von Cyclopentanoncarbonsäureethylester mit {[(–)-3-(2-Diphenylphosphinophenyl)-2-diphenylphosphinonaphthothiophen]RuCl2(DMF)}n
  • In ein geschwänztes Reagensglas mit Inertatmosphäre, enthaltend {[(–)-3-(2-Diphenylphosphinophenyl)-2-diphenylphosphinonaphthothiophen]RuCl2(DMF)}n (0,016 mmol), wurde eine Lösung von Cyclopentanoncarbonsäureethylester (2,50 g; 16 mmol) in MeOH/H2O (30 ml/0,5 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einen Autoklaven eingespritzt, der vorher mit Wasserstoff akklimatisiert worden war. Die Reduktion wurde unter Rühren über 8 Stunden bei 100 atm und 40°C durchgeführt. Die Lösung wurde aufgefangen, MeOH wurde unter vermindertem Druck abgezogen und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert. Die ver einigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen.
  • Die 1H-NMR-Analyse des rohen Reaktionsprodukts zeigte, daß die Umsetzung zu 2-Hydroxycyclopentancarbonsäureethylester vollständig war.
  • Das Produkt wurde durch Chromatographie mit Hexan/AcOEt im Verhältnis 6 : 4 als Elutionsmittel gereinigt.
  • Die Enantiomerenüberschüsse wurden mittels HPLC auf einer chiralen stationären Phase (CHIRALCEL OD; Hexan/Isopropanol (9 : 1); Durchsatz 1 ml/min) bestimmt und ergaben sich zu 97% für das anti-Stereoisomer; der Diastereomerenüberschuß, bestimmt durch gaschromatographische Analyse, beträgt 74% zugunsten des trans-Diastereomers.
  • Beispiel 16
  • Reduktion von Cyclopentanoncarbonsäureethylester mit {[(±)-3-[(2-Dicyclohexylphosphino)phenyl]-2-(dicyclohexylphosphino)naphthothiophen]RuCl2(DMF)}n
  • In ein geschwänztes Reagensglas mit Inertatmosphäre, enthaltend {[(±)-3-[(2-Dicyclohexylphosphino)phenyl]-2-(dicyclohexylphosphino)naphthothiophen]-RuCl2(DMF)}n (0,0076 mmol), wurde eine Lösung von Cyclopentanoncarbonsäureethylester (1,15 g; 7,4 mmol) in MeOH/H2O (30 ml/0,5 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einen Autoklaven eingespritzt, der vorher mit Wasserstoff akklimatisiert worden war. Die Reduktion wurde unter Rühren über 28 Stunden bei 100 atm und 50°C durchgeführt. Die Lösung wurde aufgefangen, MeOH wurde unter vermindertem Druck abgezogen und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen.
  • Die 1H-NMR-Analyse des rohen Reaktionsprodukts zeigte, daß die Umsetzung zu 2-Hydroxycyclopentancarbonsäureethylester vollständig war.
  • Der Diastereomerenüberschuß, bestimmt durch gaschromatographische Analyse, betrug 66% zugunsten des trans-Diastereomers.
  • Beispiel 17
  • Reduktion von Cyclopentanoncarbonsäureethylester mit {[(±)-3-[(2-Dicyclohexylphosphino)phenyl]-2-(diphenylphosphino)naphthothiophen]RuCl2(DMF)}n
  • In ein geschwänztes Reagensglas mit Inertatmosphäre, enthaltend {[(±)-3-[(2-Dicyclohexylphosphino)phenyl]-2-(diphenylphosphino)naphthothiophen]-RuCl2(DMF)}n (0,0078 mmol), wurde eine Lösung von Cyclopentanoncarbonsäureethylester (1,2 g; 7,68 mmol) in MeOH/H2O (23 ml/0,5 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einen Autoklaven eingespritzt, der vorher mit Wasserstoff akklimatisiert worden war. Die Reduktion wurde unter Rühren über 30 Stunden bei 100 atm und 45°C durchgeführt. Die Lösung wurde aufgefangen, MeOH wurde unter vermindertem Druck abgezogen und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen.
  • Die 1H-NMR-Analyse des rohen Reaktionsprodukts zeigte, daß die Umsetzung zu 2-Hydroxycyclopentancarbonsäureethylester vollständig war.
  • Der Diastereomerenüberschuß, bestimmt durch gaschromatographische Analyse, betrug 45% zugunsten des trans-Diastereomers.

Claims (35)

  1. Diphosphin eines gemischten Heteroaryl-aryl-Typs mit der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00360001
    worin X = Y oder X ≠ Y, und X, Y ausgewählt werden aus linearem oder verzweigtem C3-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Phenyl, Aryl, substituiertem Phenyl oder Aryl, wobei die Substituenten aus linearem oder verzweigtem C1-C10Alkyl, Halogen, OR7, wobei R7 Wasserstoff ist, linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl ausgewählt sind; R1 ist ausgewählt aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, OR11, wobei R11 gleich Wasserstoff ist, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, NR12R13, wobei R12 und R13 gleich oder unterschiedlich sein können und aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, Phenyl, Aryl, substituiertem Phenyl oder Aryl ausgewählt sind, wobei die Substituenten aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, Halogen, OR7, wobei R7 Wasserstoff ist, linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl ausgewählt sind; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Phenyl, Aryl, substituiertem Phenyl oder Aryl, wobei die Substituenten aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, Halogen, OR7, wobei R7 Wasserstoff ist, linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl ausgewählt sind; COOR10, wobei R10 lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl ist, NR12R13, wobei R12 und R13 gleich oder unterschiedlich sein können und aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, OR11, wobei R11 gleich Wasserstoff ist, linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl ausgewählt sind; oder der heterocyclische aromatische Ring aus 5 Atomen ist zu einem Benzolring oder einem substituierten oder nicht-substituierten Naphthalin-Ring kondensiert, wobei die Substituenten aus linearem oder verzweigtem C1-C10- Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Halogen und in diesem Fall entweder R1 oder R2 ausgewählt werden, oder beide R1 und R2 können Teil des genannten Benzol- oder Naphthalin-Ringes sein; die Reste R3, R4, R5, R6 können gleich oder verschieden sein und ausgewählt sein aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Halogen, OR11, wobei R11 gleich Wasserstoff ist, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, SO3H oder einem korrespondierenden Salz, NR12R13, wobei R12 und R13 gleich oder unterschiedlich sein können und aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl ausgewählt sind, oder R12 und R13 bilden mit dem N-Atom einen Morpholin-, Pyrrolidon- oder Piperidin-Ring; oder ein Paar der benachbarten R3- bis R6-Substituenten stellt einen Benzolring dar, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Halogen, der zu dem Aryl-Ring des genannten Disphosphins kondensiert ist.
  2. Chirales Diphosphin nach Anspruch 1, umfassend ein Radikal eines heterocyclischen aromatischen Ringes aus 5 Atomen, das mit dem Radikal eines aromatischen carbocyclischen Ringes verschmolzen ist, wobei das Radikal des heterocyclischen aromatischen Ringes aus 5 Atomen ausgewählt ist aus: Furyl Thienyl Pyrrolyl 2-Imidazolyl und den entsprechenden Benzokondensaten, 5-Pyrazolyl 2-[1,3,4-Triazolyl] 4-Thiazolyl 4-Isoxazolyl.
  3. Chirales Diphosphin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte heterocyclische aromatische Ring aus 5 Atomen zu einem Benzolring oder einem möglicherweise substituierten Naphthalin-Ring kondensiert ist, wobei die Substituenten aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Halogen und in diesem Fall entweder R1 oder R2 ausgewählt sind, oder es können beide R1 und R2 Teil des genannten Benzol- oder Naphthalin-Ringes sein; und dass der genannte carbocyclische aromatische Ring zu einem Benzolring oder einem möglicherweise substituierten Naphthalin-Ring kondensiert ist, wobei die Substituenten aus linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Halogen ausgewählt sind.
  4. Chirales Diphosphin nach Anspruch 1, das die folgende Formel hat:
    Figure 00380001
  5. Chirales Diphosphin nach Anspruch 1, das die folgende Formel hat:
    Figure 00380002
  6. Chirales Diphosphin nach Anspruch 1, das die folgende Formel hat:
    Figure 00380003
  7. Chirales Diphosphin nach Anspruch 1, das die folgende Formel hat:
    Figure 00390001
    wobei cy Cyclohexyl bedeutet.
  8. Chirales Diphosphin nach Anspruch 1, das die folgende Formel hat:
    Figure 00390002
    wobei cy Cyclohexyl bedeutet.
  9. Chirales Diphosphin nach Anspruch 1, das die folgende Formel hat:
    Figure 00390003
    wobei cy Cyclohexyl bedeutet.
  10. Chirales Diphosphin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten X und Y unterschiedlich voneinander sind und ausgewählt sind aus: linearem oder verzweigtem C3-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Phenyl, Aryl, substituiertem Phenyl oder Aryl, wobei die Substituenten aus linearem oder verzweigtem C1-C10Alkyl, Halogen, OR7, wobei R7 Wasserstoff ist, sowie linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl ausgewählt werden.
  11. Chirales Diphosphin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten X und Y einander gleichwertig sind und ausgewählt sind aus: linearem oder verzweigtem C3-C10-Alkyl, cyclischem C5-C6-Alkyl, Phenyl, Aryl, substituiertem Phenyl oder Aryl, wobei die Substituenten aus linearem oder verzweigtem C1-C10Alkyl, Halogen, OR7, wobei R7 Wasserstoff ist, sowie linearem oder verzweigtem C1-C10-Alkyl ausgewählt werden.
  12. Verfahren zur Herstellung von chiralen Heteroaryl-aryl-diphosphinen nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass es die folgenden Schritte umfasst: – Synthese gemäß den bekannten Verfahren eines heterocyclischen Orthohalogenaryl-Systems, wobei das heterocyclische System die Position neben der Interring-Bindung einnimmt, die metallisiert werden kann, – eine erste Metallisierungsreaktion der genannten Position neben der Interring-Bindung oder eine Metall-Halogen Austauschreaktion von Halogen am Aryl-Ring, wodurch ein metallisiertes heterocyclisches Aryl-System entsteht, – Reaktion des genannten metallisierten Systems mit einem Chlorphosphin oder einem Phosphinylchlorid, wodurch ein Phosphinheteroaryl-System oder ein Phosphinylheteroaryl-System entsteht, – eine zweite Metall-Halogen Austauschreaktion von Halogen am Aryl-Ring oder eine Metallisierungsreaktion der genannten Position neben der Interring-Bindung, wodurch ein Heteroarylphosphin-System oder ein metallisiertes Heteroarylphosphinyl-System entsteht, – Reaktion des genannten Heteroarylphosphin-Systems oder eines Heteroarylphosphinyl-Systems mit einem Chlorphosphin oder einem Phosphinylchlorid, wodurch ein Heteroaryldiphosphin-, Heteroarylphosphinyl- oder ein racemisches Heteroarylphosphin-phosphinyl-System entsteht, – möglicherweise Umwandlung des genannten Heteroaryldiphosphin- oder racemischen Heteroarylphosphin-phosphinyl-Systems in ein racemisches Heteroaryldiphosphinyl-System durch Oxidationsreaktion nach bekannten Verfahren, – Reaktion des genannten racemischen Heteroaryldiphosphinyl-Systems mit einem säurelöslichen chiralen Reagenz, wodurch zwei diastereomere Addukte entstehen, Trennung der genannten diastereomeren Addukte durch fraktionierte Kristallisation. Basische Behandlung jedes der genannten getrennten diastereomeren Addukte, wodurch das entsprechende enantiomerisch reine Heteroaryldisphosphinyl-System erhalten wird, – Reduktion des genannten enantiomerisch reinen Heteroaryldisphosphinyl-Systems durch bekannte Reduktionsmittel, wodurch ein enantiomerisch reines chirales Heteroaryldisphosphin-Systems (IA) (IB) gewonnen wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten Metallisierungs- und Metal-Halogen-Austauschreaktionen gleichzeitig ablaufen, wodurch direkt ein bis-metallisiertes System entsteht.
  14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten Reduktionsmittel Silane sind.
  15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte racemische Heteroaryldisphosphin-System direkt durch Säulenchromatographie herausgelöst wird, wobei eine chirale stationäre Phase oder ein chirales Elutionsmittel verwendet wird.
  16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Lösungsmittel aus Dibenzoylweinsäure, Ditolylweinsäure und Camphersulfonsäuren ausgewählt ist.
  17. Verwendung von chiralen Heteroaryl-aryl-diphosphinen nach Anspruch 1 als chirale Liganden für die Herstellung von Komplexen mit Übergangsmetallen.
  18. Chiraler Komplex, umfasssend zumindest ein chirales Heteroaryl-aryl-diphosphin nach Anspruch 1 als Ligand und zumindest ein Übergangsmetall.
  19. Chiraler Komplex nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Metall aus Ru, Rh, Pd, Pt, Ir und Ni ausgewählt ist.
  20. Verfahren zur Herstellung von chiralen Komplexen nach Anspruch 18, umfassend eine Austauschreaktion zwischen dem genannten chiralen Heteroaryl-aryl-diphosphin und einem Komplex des genannten Metalls, das mittels einer unbeständigen Koordinationsverbindung an einen Liganden koordiniert wird.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Ligand aus 1,5-cis, cis-Cyclooctadien, Norbornadien, (Ethylen)2, Triarylstiben, Benzonitril und bis-Methallyl ausgewählt ist.
  22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass es unter Verwendung eines Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus chlorierten Lösungsmitteln, Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern und Dimethylformamid ausgewählt ist.
  23. Verwendung von chiralen Komplexen nach Anspruch 1 als chirale Katalysatoren für stereokontrollierte Reaktionen.
  24. Chirale Katalysatoren für stereokontrollierte Reaktionen, umfassend zumindest einen Komplex zwischen einem chiralen Heteroarylaryl-diphosphin nach Anspruch 1 und einem Übergangsmetall.
  25. Verwendung von chiralen Katalysatoren nach Anspruch 24 für die Durchführung von stereokontrollierten Reaktionen.
  26. Stereokontrollierte Reaktionen unter Verwendung der chiralen Katalysatoren nach Anspruch 24.
  27. Stereokontrollierte Reaktionen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es diastereo- und enantioselektive Reduktionsreaktionen sind.
  28. Stereokontrollierte Reaktionen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass es Reduktionsreaktionen von Olefinen (-C=C-), Reduktionsreaktionen von Keton-Carbonylgruppen (-C=O), Reduktionsreaktionen von Imingruppen (-C=N-) oder Reduktionsreaktionen von Enaminen (-N-C=C-) sind.
  29. Stereokontrollierte Reaktionen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es Hydroformylierungsreaktionen sind.
  30. Stereokontrollierte Reaktionen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Hydrocyanierungsreaktionen handelt.
  31. Stereokontrollierte Reaktionen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es Doppelbindungs-Isomerisierungsreaktionen sind.
  32. Stereokontrollierte Reaktionen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es Reaktionen zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen sind.
  33. Stereokontrollierte Reaktionen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es Hydroborierungsreaktionen sind.
  34. Stereokontrollierte Reaktionen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es Hydrosilylierungsreaktionen sind.
  35. Chirales Diphosphin nach Anspruch 1, das die folgende Formel hat:
    Figure 00440001
    wobei cy Cyclohexyl bedeutet.
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