ES2200208T3 - Difosfinas arilicas heteroarilicas como ligandos quirales. - Google Patents

Difosfinas arilicas heteroarilicas como ligandos quirales.

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ES2200208T3 ES97951200T ES97951200T ES2200208T3 ES 2200208 T3 ES2200208 T3 ES 2200208T3 ES 97951200 T ES97951200 T ES 97951200T ES 97951200 T ES97951200 T ES 97951200T ES 2200208 T3 ES2200208 T3 ES 2200208T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A DIFOSFINAS DE TIPO MIXTO HETEROARILICO-ARILICO, EN LAS QUE EL ESQUELETO QUE PORTA EL GRUPO FOSFINA ESTA FORMADO POR LA INTERCONEXION DE UN ANILLO HETEROAROMATICO DE CINCO ATOMOS Y DE UN ANILLO AROMATICO CARBOCICLICO, FORMANDO UN SISTEMA QUIRAL ATROPOISOMERICO CON UNA SIMETRIA C SUB,1 . SE PUEDEN UTILIZAR VENTAJOSAMENTE DICHAS DIFOSFINAS QUIRALES COMO LIGANDOS PARA LA FORMACION DE COMPLEJOS QUIRALES CON METALES DE TRANSICION, ESPECIALMENTE RU, RH, PD, IR, NI. LOS COMPLEJOS QUIRALES ASI OBTENIDOS SE UTILIZAN COMO CATALIZADORES QUIRALES PARA REACCIONES ESTEREOCONTROLADAS, ESPECIALMENTE REACCIONES DE REDUCCION DIASTEREO Y ENANTIOSELECTIVAS, REACCIONES DE HIDROFORMILACION, REACCIONES DE HIDROSILILACION, REACCIONES DE HIDROCIANACION, REACCIONES DE ISOMERIZACION DE DOBLES ENLACES Y OTRAS REACCIONES DE FORMACION DE ENLACES CARBONO - CARBONO.

Description

Difosfinas arílicas heteroarílicas como ligandos quirales.
La presente invención se refiere a difosfinas quirales de tipo arílico-heteroarílico mixto, el uso de dichas fosfinas como ligandos para metales de transición, y a complejos entre dichas difosfinas y dichos metales de transición.
La presente invención también se refiere al uso de dichos complejos como catalizadores quirales para las reacciones estereocontroladas (estereoselectivas), tales como por ejemplo las reacciones de reducción diastereo- y enantioselectivas, o las reacciones de isomerización asimétrica, las reacciones de hidroformilación, las reacciones de hidrocianación así como otras reacciones de formación del enlace carbono-carbono.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de dichas difosfinas quirales de tipo arílico-hetereoarílico mixto, así como a un procedimiento para la preparación de dichos complejos entre dichas fosfinas y dichos metales de transición.
Además, la presente invención también se refiere a reacciones estereoselectivas, tales como por ejemplo las reducciones diastereo- y enantioselectivas, realizadas con la utilización de dichos catalizadores quirales.
Es conocido que las reacciones estereoselectivas, y en particular las reducciones estereocontroladas tales como por ejemplo las reacciones de hidrogenación diastereo- y enantioselectivas, son de mayor importancia y han sido estudiadas durante muchos años. Dichas reacciones conducen directamente a la formación de compuestos ópticamente activos que de otro modo sólo se podrían obtener como racematos que podrían ser sometidos a resolución en los enantiómeros individuales de acuerdo con técnicas convencionales. En estos casos, tiene lugar una formación simultánea de cantidades idénticas del enantiómero indeseado que debe ser eliminado y/o reconvertido. La realización de las reacciones estereoselectivas ha permitido eliminar la mayor parte de los problemas anteriormente mencionados, abriendo por consiguiente un campo de investigación de gran interés.
De forma general, las reacciones estereocontroladas realizadas, por ejemplo, por medio de catalizadores quirales, permiten obtener productos de reacción ópticamente activos, a menudo con un buen exceso enantiomérico. Los catalizadores quirales de tipo conocido utilizados en este campo, y particularmente para las reacciones de reducción estereocontroladas, están constituidas, por ejemplo, por complejos entre metales de transición y fosfinas quirales tales como DIPAMP [KNOWLES W.S. y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 10 (1972); VINEYARD B.D. y col., J. Am. Chem. Soc. 99, 5946 (1977)] o CHIRAPHOS [FRYZUK M. D. Y col., J. Am. Chem. Soc. 99, 6562 (1977)]. Otros ejemplos de fosfinas quirales incluyen por ejemplo BINAP, BIPHEMP, BICHEP [NOYORI R. T. Y col., J. Am. Chem. Soc. 012, 7932 (1980); SCHMID R. Y col., Helv. Chim. Acta 71, 897 (1988); MIYASHITA A. Y col., Chem. Lett. 1849 (1989)]. Estas últimas son fosfinas cuya quiralidad es debida a la presencia de un sistema diarílico atropoisomérico (sistema de simetría C_{2}), y han sido utilizadas para la preparación de sistemas quirales muy eficientes; sin embargo, el procedimiento de síntesis de la fosfina es bastante complejo y comprende etapas muy complicadas, y de acuerdo con ello los correspondientes catalizadores quirales son muy caros. También se han descrito [WO 96/01831, por el mismo solicitante] difosfinas quirales constituidas por un sistema aromático biheterocíclico de 5-átomos (sistema atropoisomérico con simetría C_{2}) que, por formación de complejos con metales de transición, forma catalizadores quirales muy eficientes; las difosfinas anteriormente mencionadas se preparan de acuerdo con procedimientos de síntesis más simples en comparación con los utilizados para BINAP, BIPHEMP y BICHEP, y consecuentemente los correspondientes catalizadores quirales son menos caros. A pesar de esto, los procedimientos de síntesis de las difosfinas quirales anteriormente mencionadas de un tipo diheterocíclico son todavía bastante complicados, ya que requiere muchas etapas; además, los procedimientos anteriores sólo permiten preparar fosfinas quirales en las que los dos átomos de fósforo tienen sustituyentes que siempre son iguales entre sí.
También son conocidos los catalizadores quirales constituidos por complejos entre sistemas de fosfina con simetría C_{1} y metales de transición; estos catalizadores, aunque generalmente son menos caros, son también a menudo menos eficientes que los correspondientes catalizadores con simetría C_{2}, ya que al ser diferentes, pueden generarse especies catalizadoras no equivalentes en el entorno de la reacción, que pueden producir un aumento de las estereoselectividades opuestas.
El objeto de la invención es proporcionar una difosfina quiral que sea fácilmente accesible desde el punto de vista sintético en comparación con las difosfinas quirales de tipo conocido.
Otro objeto de esta invención es proporcionar una difosfina quiral que sea ventajosa desde el punto de vista económico.
Un objeto adicional de esta invención es proporcionar una difosfina quiral para uso como un ligando para los metales de transición para la formación de enlaces de coordinación particularmente estables.
Todavía otro objeto de esta invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de difosfinas quirales que comprenda etapas simples, tenga costes contenidos y aplicabilidad industrial.
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Todavía es un objeto adicional de esta invención el proporcionar un procedimiento para la preparación de dichas difosfinas quirales que permita la realización de dichas difosfinas con sustituyentes diferentes de los átomos de fósforo.
Todavía constituye un objeto adicional de esta invención el proporcionar un complejo entre dichas fosfinas quirales y dichos metales de transición que sea estable y adecuado para uso como catalizador quiral para las reacciones estereocontroladas.
Otro objeto de esta invención es el proporcionar un catalizador quiral para las reacciones estereocontroladas que sea altamente reactivo y que permita obtener una elevada regio-, quimio-, diatereo- y enantioselectividad.
Todavía otro objeto de esta invención es el proporcionar un catalizador quiral para las reacciones estereocontroladas que permita operar en condiciones de reacción suaves, manteniendo, sin embargo, elevadas velocidades de reacción.
Un objeto adicional de esta invención es llevar a cabo las reacciones estereocontroladas, en particular las reacciones de reducción e isomerización que implican el uso de dichos catalizadores quirales y conducen a la formación de productos ópticamente activos con elevados excesos diastereoisoméricos o enantioméricos.
Descripción de la invención
Estos y todavía otros objetos y ventajas relacionadas que serán clarificadas más adelante, son conseguidos por una difosfina arílica-heteroarílica quiral de un tipo mixto de la siguiente fórmula general:
1
en donde:
X = Y o X Y, y X, Y están seleccionados de entre alquilo de C_{3}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo cíclico de
C_{5}-C_{6}, fenilo, arilo, fenilo o arilo sustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10}, halógeno, OR_{7}, en donde R_{7} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
R_{1} está seleccionado de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo cíclico de C_{5}-C_{6}, OR_{11}, con R_{11} seleccionado igual a hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, fenilo, arilo, fenilo o arilo sustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, halógeno, OR_{7}, en donde R_{7} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
R_{2} está seleccionado de entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo de C_{5}-C_{6} cíclico, fenilo, arilo, fenilo o arilo sutituidos, en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, halógeno, OR_{7}, en donde R_{7} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
COOR_{10}, en donde R_{10} es un alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} pueden ser iguales o diferentes, y están seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, OR_{11} con R_{11} seleccionado como igual a hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
o el anillo aromático heterocíclico de 5 átomos está condensado a un anillo de benceno o a un anillo de naftaleno sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo cíclico de C_{5}-C_{6}, halógeno, y en este caso tanto R_{1} como R_{2} o ambos pueden formar parte de dicho anillo de benceno o de naftaleno, y el anillo aromático carbocíclico está condensado a un anillo de benceno o a un posible anillo de naftaleno sustituido en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo de C_{5}-C_{6} cíclico, halógeno;
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} pueden ser igual o diferentes y están seleccionados de entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo cíclico de C_{5}-C_{6}, halógeno, OR_{11} con R_{11} seleccionado como igual a hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, SO_{3}H o una sal correspondiente, NR_{12}R_{13} en donde R_{12} y R_{13} pueden ser iguales o diferentes, y seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, o R_{12} y R_{13} forman con el átomo de N un anillo morfolínico, pirrolidónico o piperidínico;
o una pareja de entre los sustituyentes R_{3} y R_{6} representan un anillo de benceno en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo cíclico de C_{5}-C_{6}, halógeno, condensado al anillo de arilo de dicha difosfina.
La difosfina atropoisomérica quiral del tipo arílico-heteroarílico mixto de la fórmula (IA), (IB), de acuerdo con la presente invención está sustancialmente caracterizada por un sistema heteroarílico de un tipo misto, constituido por el radical de un anillo aromático heterocíclico de 5 átomos, posiblemente sustituido y/o condensado, unido al radical de un anillo carbocíclico aromático, también posiblemente sustituido y/o condensado. La barrera de energía de rotación alrededor del enlace que une el sistema heterocíclico al sistema carbocíclico debe ser tal que permita la separación de las dos antípodas ópticas.
En particular, siempre de acuerdo con la presente invención, dicho radical de dicho radical aromático heterocíclico de 5 átomos está seleccionado entre:
furilo
tienilo
pirrolilo
2-imidazolilo
y los correspondientes benzocondensados,
5-pirazolilo
2-[1,3,4-triazolilo]
4-tiazolilo
4-isoxazolilo.
Siempre de acuerdo con la presente invención, las difosfinas quirales arílicas-heteroarílicas que tienen las fórmulas siguientes se han encontrado particularmente ventajosas:
2
3
4
5
6
7
8
en donde cy significa ciclohexilo.
De acuerdo con la presente invención, la difosfina de la fórmula general (IA), (IB), es un sistema atropoisomérico de simetría C_{1}, en donde el esqueleto que soporta los grupos fosfina está constituido tal como se ha señalado anteriormente, por la interconexión de un anillo heteroaromático de 5 átomos y un anillo carbocíclico.
Gracias a sus características estructurales, las difosfinas de acuerdo con la invención pueden ser sintetizadas por medio de procedimientos muy simples, que comprenden un número limitado de etapas que permiten obtener elevados rendimientos de fosfinas de alta pureza a costes extremadamente ventajosos.
Además, debido a que son sistemas heterocíclicos de un tipo mixto, es posible preparar difosfinas quirales de fórmula (IA), (IB), en donde los grupos X e Y son diferentes entre sí y por consiguiente pueden ser seleccionados, de acuerdo con el uso pretendido de la difosfina. Por ejemplo, se ha encontrado que son particularmente ventajosas las difosfinas que tienen la fórmula (VA, VB), (VIA, VIB), (VIIA, VIIB), objeto de la presente invención.
Por el contrario, en los sistemas de difosfinas quirales atropoisométricos, de acuerdo con el estado de la técnica, los sustituyentes sobre los átomos de fósforo deben ser necesariamente iguales entre sí, ya que estos sistemas tienen una simetría en C_{2}.
Las difosfinas quirales de la fórmula (IA), (IB) han demostrado ser muy ventajosas cuando se utilizan como ligandos en la formación de complejos con metales de transición; en particular, dichos complejos son estables y, además, están preparados con procedimientos simples y efectivos. Ya que la difosfina actúa como un reactivo es sistetizado, tal como se ha dicho anteriormente, por medio de un procedimiento que sea muy ventajoso desde el punto de vista económico, también el correspondiente complejo quiral obtenido por formación del complejo con un metal de transición presenta ser económicamente ventajoso, especialmente si se comparan con los costes de complejos quirales preparados por medio de difosfinas de acuerdo con el estado de la técnica conocido.
Los complejos quirales anteriores de las difosfinas de la fórmula (IA), (IB) de acuerdo con la presente invención con metales de transición son utilizados como catalizadores quirales en reacciones estereocontroladas y en particular en reacciones de reducción diastereo- e enantioselectivas y en reacciones de isomerización. Dichos catalizadores han demostrado ser sorprendentemente efectivos ya que son muy activos y tienen altas capacidades de estereoselección.
Los catalizadores quirales de acuerdo con el estado de la técnica conocido constituidos por complejos entre difosfinas quirales con simetría en C_{2} y metales de transición, aunque son bastante efectivos cuando se utilizan para llevar a cabo reacciones estereocontroladas, tal como ya se ha dicho, son muy caros y, consecuentemente, su uso es bastante oneroso.
Los catalizadores quirales siempre de acuerdo con el estado de la técnica conocido, pero constituido por complejos entre sistemas de difosfina con simetría en C_{1} de un tipo conocido y metales de transición, aunque sean menos caros y por consiguiente más ventajosos desde el punto de vista económico que los catalizadores que comprenden difosfinas con simetría en C_{2} de un tipo conocido, pueden probar ser escasamente efectivos, ya que en el entorno de la reacción pueden generar especies catalíticas diferentes, no equivalentes que pueden producir un aumento de las estereoselectividades opuestas.
Por el contrario, los catalizadores quirales de acuerdo con la presente invención, constituidos por complejos entre difosfinas quirales de fórmula (IA) (IB) y metales de transición, aunque sean todos los mismos sistemas de simetría C_{1}, han demostrado ser, no sólo muy ventajosos desde el punto de vista económico, sino también sorprendentemente efectivos, produciendo un aumento hasta un elevado grado de estereoselección, y por consiguiente pueden ser utilizados de forma ventajosa en las reacciones estereoselectivas, asegurando un elevado grado de estereoselección y costes muy limitados.
Las difosfinas arílicas-heteroarílicas de fórmula (IA) (IB) de la presente invención pueden ser ventajosamente preparadas, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis, que incluye las siguientes etapas:
- síntesis de acuerdo con los métodos de un tipo conocido de un sistema orto-halógeno-arilheterocíclico, en donde el sistema heterocíclico tiene la posición contigua el enlace metálico entre anillos,
- una primera reacción de metalación de dicha posición contigua del enlace entre anillos o la reacción de intercambio metal-halógeno del halógeno en el anillo arilo obteniendo un sistema arilheterocíclico metálico,
- reacción de dicho sistema metálico con una clorofosfina o un cloruro de fosfinilo, obteniendo un sistema heteroarílico fosfínico o un sistema heteroarilo fosfinílico,
- una segunda reacción de intercambio metal-halógeno del halógeno en el anillo arílico o reacción de metalación de dicha posición contigua al enlace entre anillos, obteniendo un sistema fosfínico heteroarílico o un sistema heteroaril fosfinílico metálico,
- reacción de dicho sistema fosfínico heteroarílico o del sistema heteroarílico fosfinílico metálico con una clorofosfina o un cloruro de fosfinilo, obteniendo un sistema racémico heteroarilfosfínico, heteroarilfosfinílico o heteroarilfosfínico fosfinílico,
- posible conversión de dicho sistema racémico heteroarildifosfínico o heteroarilfosfínico fosfinílico por una reacción de oxidación de acuerdo con técnicas conocidas,
- reacción de dicho sistema racémico heteroarildifosfinílico con un agente quiral de resolución ácida, obteniendo dos aductos diastereoisoméricos,
- separación de dichos aductos diastereoisoméricos por cristalización fraccionada,
- tratamiento básico de cada uno de dichos aductos diastereoisoméricos separados, obteniendo el correspondiente sistema heteroarildifosfinílico enantioméricamente puro,
- reducción de dicho sistema heteroarildifosfinílico enantioméricamente puro con agentes de reducción de un tipo conocido, obteniendo un sistema quiral heteroarildifosfínico enantioméricamente puro (IA) (IB).
Siempre de acuerdo con la presente invención, dichas reacciones de metalación y de intercambio de metal-halógeno pueden también tener lugar de forma simultánea, obteniendo un sistema bis-metálico. En este caso, es directamente obtenido, por reacción de dicho sistema bis-metálico con clorofosfina o cloruro de fosfinilo, un sistema racémico heteroarildifosfínico o heteroarildifosfinílico, que es tratado de forma subsecuente como se ha descrito anteriormente.
De acuerdo con el procedimiento de la presente invención, los agentes de reducción son seleccionados de forma ventajosa, por ejemplo, entre silanos; además, dicho sistema racémico difosfínico también puede ser resuelto de forma ventajosa directamente por cromatografía de columna utilizando medios quirales, tales como por ejemplo, la fase estacionaria, el sistema eluyente, y similares. Siempre en caso de formación de dichos aductos diastereoisoméricos de acuerdo con la invención, el agente quiral de resolución de tipo ácido es seleccionado de forma preferible, por ejemplo, entre el ácido dibenzoiltartárico, el ácido ditoliltartárico, ácidos camfosulfónicos, y similares.
El procedimiento anteriormente descrito permite, cuando la reacción de metalación se lleva a cabo en las siguientes etapas, sintetizar las difosfinas arílicas-heteroarílicas de fórmula general (IA) (IB), en donde X = Y; tal como se ha dicho, las difosfinas de este tipo no son asequibles en el caso de sistemas de simetría C_{2} de acuerdo con el estado de la técnica conocido. Por el contrario, en el caso de difosfinas quirales (IA) (IB) en donde X = Y, el procedimiento puede ser realizado de forma más conveniente por metalación simultánea de las dos posiciones y reacción con clorofosfina o cloruro de fosfinilo, obteniendo directamente un sistema heteroarildifosfínico o heteroarildifosfinílico. El procedimiento descrito anteriormente no excluye secuencias alternativas conocidas para los expertos en la materia.
Tal como se ha dicho, el sistema heteroarildifosfínico objeto de la presente invención es utilizado como un ligando para la formación de complejos de metales de transición, tales como por ejemplo Ru, Rh, Pd, Pt, Ir, Ni, obteniendo complejos quirales que a su vez son utilizados como catalizadores para reacciones estereocontroladas. Siempre de acuerdo con la presente invención, dichos complejos quirales son obtenidos de forma preferible por reacción de intercambio entre el sistema heteroarildifosfínico y un complejo del metal seleccionado, en donde el enlace entre el metal y el ligando es más lábil que el que se formará entre el metal y el sistema heteroarildifosfínico; de este modo, el sistema heteroarildifosfínico sustituirá el ligando en el metal de coordinación, formando un enlace de coordinación preferido. En la anterior reacción de intercambio, el metal es utilizado en coordinación con ligandos tales como por ejemplo 1,5-cis,cis-ciclooctadieno, norbornadieno, (etilen)_{2}, triarilestilbeno, benzonitrilo, bismetalilo y similares. El complejo constituido por el metal seleccionado y el ligando es disuelto en un disolvente adecuado; después de esto, el sistema heteroarildifosfínico es añadido tanto en estado sólido como en solución de un disolvente adecuado. El progreso de la reacción y por consiguiente la formación del complejo es controlada por medio del examen de las posibles variaciones de color, o también por medio de un tipo espectroscópico, por ejemplo RMN de ^{31}P, o métodos analíticos, tales como CG. Cuando la reacción es completa, se elimina el disolvente y el complejo quiral así obtenido puede ser utilizado como tal o puede ser sometido a una purificación adicional de acuerdo con las técnicas conocidas. Los disolventes preferiblemente utilizados para la preparación de dichos complejos quirales son, por ejemplo, disolventes clorados, alcoholes, hidrocarburos aromáticos, éteres, dimetil formamida. Los complejos quirales de acuerdo con la presente invención son preparados de forma preferible en el momento de ser utilizados como catalizadores quirales en las reacciones estereocontroladas.
Las reacciones estereoselectivas realizadas con los complejos quirales de la presente invención como catalizadores quirales están caracterizadas por altas velocidades de reacción, condiciones de reacción suaves, por ejemplo en lo que respecta a condiciones de presión y temperatura y la cantidad de catalizador utilizada, y además proporcionan la posibilidad de utilizar disolventes de bajo impacto ecológico.
Siempre de acuerdo con la presente invención, los complejos quirales de la invención son utilizados de forma ventajosa, es decir, como catalizadores en reacciones estereocontroladas y en particular en reacciones diastereo- y enantioselectivas, tales como por ejemplo, la reducción de olefinas (-C=C-)-, la reducción de grupos carbonil cetona (-C=O), la reducción de grupos imina (-C=N-), la reducción de enaminas (-N-C=C-), obteniendo compuestos ópticamente activos con elevados excesos diastereoisoméricos y enantioméricos. Siempre de acuerdo con la presente invención, dichos catalizadores quirales también son utilizados de forma ventajosa para llevar a cabo las reacciones de hidroformilación, las reacciones de hidroboración, las reacciones de hidrosililación, las reacciones de hidrocianación, otras reacciones de formación del enlace carbono-carbono y reacciones de isomerización de doble enlace.
Únicamente por vía de ejemplos no limitativos de la presente invención, a continuación se describen algunos ejemplos de realización práctica, y en particular se describe la preparación de algunas difosfinas heteroarílicas arílicas de acuerdo con la invención, la preparación de algunos complejos quirales entre dichas difosfinas y los metales Ru y Rh, así como el uso de dichos complejos como catalizadores quirales para la realización de reacciones estereoselectivas.
Ejemplo 1 Preparación de 3-[(2-difenilfosfino)fenil]-2-difenil fosfino-4,6-dimetilbenzo[b]furano (IIA, IIB) a) Preparación de 1-[(2-bromo)fenil]-2-(3,5-dimetilfenoxi)etanona
Se vertió una solución de MeONa en alcohol metílico, obtenida por disolución de sodio metálico (1 g) en alcohol metílico (15 ml) sobre una solución de 3,5-dimetilfenol (4,39 g) en alcohol metílico. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se obtuvo una solución de 1-[(2-bromo)fenil]-2-bromoetanona (10 g), obtenida tal como se ha descrito por R. E. LUTZ y col., J.O.C. vol 12, pág. 617 (1947) en
DMF (30 ml) se vertió en una solución de la sal de sodio (5,2 g), preparada tal como se ha descrito anteriormente, en
DMF (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 días. Se eliminó el disolvente a presión reducida; se trató el residuo con H_{2}O y se extrajo exhaustivamente con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto crudo de la reacción se cromatografió, utilizando una mezcla de hexano-cloruro de metileno 6:4 (v/v) como eluyente. A partir de las fracciones intermedias se obtuvo un sólido que, se disolvió en éter isopropílico y produjo la 1-[(2-bromo)fenil]-2-(3,5-dimetilfenoxi)etanona pura (0,7 g, punto de
fusión = 74ºC) con un rendimiento del 50%. Se obtuvo el 3,5-dimetilfenil a partir de las fracciones de la cola.
RMN H^{1} (CDCl_{3}):2.26 (6H, s), 5.1 (2H, s), 6.52 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.4 (1H, t), 7.48 (1H, dd),
7.61 (1H, d).
Preparación del 3-[(2-bromo)fenil]-4,6-dimetilbenzo[b]furano
Se añadió 1-[(2-bromo)fenil]-2-(3,5-dimetilfenoxi)etanona (1,3 g) bajo agitación vigorosa sobre ácido polifosfórico (PPA) (13 g) precalentado a 80ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. A continuación se introdujo la mezcla de reacción en H_{2}O, se llevó a pH alcalino con NH_{3} y se extrajo de forma exhaustiva con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cromatografió el residuo utilizando hexano como eluyente. Se obtuvo el 3-[(2-bromo)fenil] -4,6-dimetilbenzo[b]furano (1,1 g) a partir de las fracciones de cabeza.
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RMN H^{1} (CDCl_{3}) (ppm): 2.1 (3H, s, CH_{3}), 2.43 (3H, s, CH_{3}), 6.82 (1H, s), 7.29 (4H, m), 7.47 (1H, s),
7.68 (1H, d).
Preparación del 3-[(2-difenilfosfinil)fenil]-2-difenilfosfinil -4,6-dimetilbenzo[b]furano
Se vertió una solución 1,6 M de BuLi en hexano (5,2 ml) en una solución de 3-'(2-bromo)fenil]-4,6-dimetilbenzo[b]furano (1,15 g) y TMEDA (1,2 ml) en THF (100 ml), se enfrió a -70ºC. La reacción fue exotérmica y la temperatura alcanzó los -50ºC. Se dejó que la temperatura subiera hasta 20ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a esta temperatura. A continuación se añadió la difenilclorofosfina (0,9 g) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida; se añadió a la mezcla de reacción H_{2}O (20 ml), CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y H_{2}O_{2} (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después de la separación de fases, se extrajo la fase acuosa varias veces con cloruro de metileno. Se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cromatografió utilizando una mezcla AcOEt-CH_{2}Cl_{2} 3:7 (v/v) como eluyente. Se obtuvo el 3-[(2-difenilfosfinil)fenil]-2-difenilfosfinil-4,6-dimetilbenzo[b]furano (1 g, punto de fusión = 218ºC) a partir de las fracciones de la cola.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) (ppm): 1.97 (3H, s, CH_{3}), 2.17 (3H, s, CH_{3}), 6.61 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.48 (14H, m),
7.7 (6H, m), 7.89 (4H, m).
d) Preparación de 3-[(2-difenilfosfino)fenil]-2-difenilfosfino -4,6-dimetilbenzo(b)furano (IIA, IIB) Ejemplo 2 Preparación de 3-[(2-difenilfosfino)fenil]-2-difenilfosfino-naftotiofeno (IIIA, IIIB) a) Preparación de la 1-[(2-bromo)fenil]-2-naftil)tioetanona
Se vertió una solución de MeONa en alcohol metílico, obtenido por disolución de sodio metal (0,96 g) en alcohol metílico (15 ml) en una solución de 2-tianaftol (5,5 g) en alcohol metílico. Se agitó la mezcla de reacción durante 320 minutos y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió una solución de 1-[(2-bromo)fenil]-2-bromoetanona (10 g) en DMF sobre una solución de la sal de sodio (6,2 g), preparada tal como se ha descrito anteriormente en DMF (30 ml). La reacción fue exotérmica e instantánea. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el producto crudo de la reacción se trató con H_{2}O y cloruro de metileno. Se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cromatografió el material crudo de la reacción utilizando una mezcla de hexano-cloruro de metileno 4 : 6 (v/v) como eluyente. Se obtuvo la 1-[(2-bromo)fenil]-2-naftil)tioetanona (4,0 g) a partir de las fracciones de la cabeza.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7.28 (3H, m), 7.46 (4H, m), 7.72 (4H, m).
Preparación de 3-[(2-bromo)fenil]-naftotiofeno
Se añadió la 1-[(2-bromo)fenil]-2-(2-naftil)tio-etanona (0,5 g) bajo agitación vigorosa sobre una parte de PPA (7,28 g) precalentada a 80ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 horas, a continuación se vertió sobre hielo y se llevó a pH alcalino con amoníaco. Se extrajo de forma exhaustiva la fase orgánica con cloruro de metileno. Las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cromatografió el residuo utilizando una mezcla de cloruro de metileno-hexano 1:1 (v/v).Se obtuvo el 3-[(2-bromo)fenil]-naftotiofeno (6,0 g, punto de fusión = 99ºC) a partir de las fracciones de cabeza.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) (ppm): 7.28 (1H, t), 7.38 (1H, s), 7.48 (5H, m), 7.78 (2H, d), 7.93 (2H, d).
b) Preparación de 3-[(2-difenilfosfinil)fenil]-2-difenilfosfinil -naftotiofeno
Se vertió una solución de BuLi 1,6 M en hexano (8 ml) en una solución de 3-[(2-bromo)fenil]-naftotiofeno (2 g) y TMEDA (2 ml) en THF (50 ml), se enfrió a -70ºC. La reacción fue exotérmica y la temperatura alcanzó los -50ºC. Se dejó que la temperatura subiera hasta los 20ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a esta temperatura. Se añadió la difenilclorofosfina (2,4 ml) sobre la mezcla de reacción que se agitó durante toda la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se añadió H_{2}O (2 ml), CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y H_{2}O_{2} (6 ml) sobre el residuo y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Después de la separación de fases, se extrajo la fase acuosa de forma exhaustiva con cloruro de metileno; se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cromatografió el residuo, utilizando una mezcla de AcOEt-CH_{2}Cl_{2} 3:7 (v/v) como eluyente. Se obtuvo el
3-[(2-difenilfosfinil)fenil]-2-difenilfosfinil-naftotiofeno (1,1 g; punto de fusión = 303ºC) de las fracciones de la cola.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) (ppm): 7.34 (m, 3OH).
RMN P^{31} (CDCl_{3}): 20.4 (s, 1P), 28 (s, 1P).
c) Preparación de 3-[(2-difenilfosfino)fenil]-2-difenilfosfino -naftotiofeno (IIIA, IIIB)
Se añadió triclorosilano (2 ml) bajo agitación sobre una solución de 3-[(2-difenilfosfinil)fenil]-2-difenilfosfinil-naftotiofeno (1 g) en xileno (20 ml) y trietilamina (2,8 ml), se mantuvo en atmósfera de argón. Se calentó la mezcla de reacción a 110ºC bajo agitación durante 6 h y se trató con agua desgaseada. La fase acuosa se extrajo varias veces con cloruro de metileno desgaseado. Se secaron las fases orgánicas recogidas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en alcohol metílico para dar el 3-[(2-difenilfosfino)fenil] -2-difenilfosfino-naftotiofeno (IIIA,IIIB) (0,9 g; punto de fusión = 190ºC).
RMN P^{31} (CDCl_{3}): -24.96 (s, 1P), -14.09 (s, 1P).
Ejemplo 3 Preparación del 3-[(2-difenilfosfino)fenil]-2-difenilfosfino-naftofurano (IVA, IVB) a) Preparación de la 1-[(2-bromo)fenil]-2-(2-naftil)oxi-etanona
Se vertió sobre una solución de MeONa en alcohol metílico, obtenida por disolución de sodio metal (3 g) en alcohol metílico (25 ml) sobre una solución de 2-naftol (25 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se vertió una solución de 1-[(2-bromo)fenil]-2-bromo-etanona (21 g) en DMF (50 ml) sobre una solución de la sal sódica (16,5 ml), preparada tal como se ha descrito anteriormente, en DMF (100 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 días. Se eliminó el disolvente a presión reducida; el residuo se trató con H_{2}O y se extrajo de forma exhaustiva con cloruro de metileno. Se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cromatografió el material crudo de la reacción utilizando cloroformo como eluyente. Se obtuvo la 1-[(2-bromo)fenil] -2-(2-naftil)oxi-etanona a partir de las fracciones de cola (16 g, rendimiento 62%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) (ppm): 5.22 (s, 2H), 7.39 (m, 11H).
b) preparación del 3-[(2-bromo)fenil]-naftofurano
Se añadió bajo agitación vigorosa la 1-[(2-bromo)fenil]-2-(2-naftil)oxi-etanona (16 g) sobre ácido polifosfórico (PPA) preparado a 80ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y 30 minutos. Se introdujo la mezcla de reacción en H_{2}O, se llevó a pH alcalino con NH_{3} y se extrajo de forma exhaustiva con cloruro de metileno. Se lavaron las fases orgánicas reunidas con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el 3-[(2-bromo)fenil]-naftofurano (11g, rendimiento 72%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) (ppm):7.48 (m, 7H), 7.77 (m, 3H), 7.96 (d, 1H).
c) Preparación del 3-[(2-difenilfosfinil)fenil]-2-difenilfosfinil -naftofurano
Se vertió una solución de BuLi en hexano 1,6 M (25 ml) sobre una solución de 3-[(2-bromo)fenil]-naftofurano (5,78 g) y TMEDA (6 ml) en THF (100 ml), se enfrió a -70ºC. La reacción fue exotérmica y la temperatura alcanzó -50ºC. Se dejó que la temperatura subiera hasta 20ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a esta temperatura. Se añadió la difenilclorofosfina (7,4 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se añadió al residuo H_{2}O (20 ml), CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y H_{2}O_{2} (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Después de la separación de fases, se extrajo la fase acuosa varias veces con cloruro de metileno. Se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cromatografió el residuo utilizando una mezcla de AcOEt/CH_{2}Cl_{2} 3:7 (v/v) como eluyente. Se obtuvo el 3-[(2-difenilfosfinil)fenil] -2-difenilfosfinil-naftofurano (6 g, punto de fusión = 155-165ºC).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) (ppm): 6.63 (2H, m), 7.35 (2OH, m), 7.78 (8H, m).
RMN P^{31} (CDCl_{3}): 18.90 (s, 1P), 31.85 (s, 1P).
Preparación del 3-[(2-difenilfosfino)fenil]-2-difenilfosfino-naftofurano
Se añadió triclorosilano (10,6 ml) bajo agitación sobre una solución de 3-[(2-difenilfosfinil)fenil]-2-
difenilfosfinil-naftofurano (6 g) en xileno (50 ml) y trietilamina (12,5 ml), y se mantuvo bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a 100ºC, 1 h a 120ºC y 3 h a 140ºC. Se trató la mezcla de reacción con agua desgasificada; se extrajo la fase acuosa varias veces con cloruro de metileno desgasificado. Se secaron las fases orgánicas recogidas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en atmósfera de argón con alcohol metílico desgasificado para obtener el 3-[(2-difenilfosfino)fenil] -2-difenilfosfino-naftofurano
(IVA, IVB) (4,2 g, rendimiento = 72%).
RMN P^{31} (CDCl_{3}): -32.10 (1P, s), -13.72 (1P, s)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) (PPM): 6.93 (2H, t), 7.32 (25H, m), 7.62 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.91 (1H, d).
Ejemplo 4 a) Resolución: (+)-3-[(2-difenilfosfinil)fenil]-2-difenilfosfinil -naftotiofeno (IIIA, IIIB).
Se calentaron 1,71 g de una mezcla del óxido de difosfina racémico tal como se obtuvo en el punto c) del Ejemplo 2, y 0,975 g del ácido (-)-o,o'-dibenzoil-L-tartárico (DBTA) y se disolvieron en 60 ml de una mezcla compuesta por AcOEt/CHCl_{3} 35:25 (v/v). Después de 25 h a temperatura ambiente se obtuvo por filtración 1,078 g de un aducto (V) entre el difosfinóxido (+) y DBTA (-), con [\alpha]^{25} = + 60,5º (c = 0,35 en EtOH).
Se calentaron 1,043 g del aducto (V) entre el difosfinóxido (+) y el DBTA (-) y se disolvieron en 38,5 ml de una mezcla constituida por AcOEt/CHCl_{3} 22,5:16 (v/v). Después de 25 h a temperatura ambiente se obtuvieron por filtración 0,973 g de un aducto (V) entre el difosfinóxido (+) y el DBTA (-), con un punto de fusión = 165-185ºC y [\alpha]^{25} = + 64,7º (c = 0,36 en EtOH).
b) Desbloqueo del aducto (V) del punto precedente
Se trataron 0,973 g del aducto (V) con 16 ml de NaOH y la mezcla se extrajo dos veces con 2 porciones de 20 ml cada una de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas así obtenidas se reunieron, se lavaron con 20 ml de agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtró la mezcla, se evaporó el disolvente a presión reducida y se obtuvieron 0,5 g del difosfinóxido ópticamente puro (+). El difosfinóxido así obtenido (+) tiene un valor del [\alpha]^{25} = + 316 (c = 0,41, disolvente: benceno).
c) Resolución: difosfinóxido (-).
Se eliminó el disolvente del filtrado resultante del procedimiento del punto a) descrito anteriormente en el presente documento a presión reducida, y se obtuvo un residuo de 1,58 g y se trató con 24 ml de NaOH 0,75N y se extrajo tres veces con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 40 ml de agua y a continuación se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 0,927 g del difosfinóxido crudo (-). El producto así obtenido se combinó con 0,525 g de DBTA (+) y dicha combinación se calentó y disolvió con 35 ml de una solución constituida por AcOEt/CHCl_{3} 20:15 (v/v). Después de 24 h, se filtró la mezcla y se obtuvieron 0,603 g de un sólido constituido por un aducto (VI) entre el difosfinóxido (-) y el DBTA (+) con [\alpha]^{25} = -67º (c = 0,49, EtOH) y un punto de fusión de 165-185ºC.
El aducto (VI) se desbloqueó tal como se ha descrito en el punto b), obteniéndose el difosfinóxido caracterizado por [\alpha]^{25} = - 265º (c = 0,38, disolvente: benceno).
El producto se trituró con 2-propenol para dar el (-) difosfinóxido [\alpha]^{25} = -310,2º (c = 0,36, disolvente: benceno).
Ejemplo 5 Reducción
Se disolvieron 0,470 g de (+)-3-[(2-difenilfosfinil)fenil]-2-difenil difosfinil-naftotiofeno tal como se ha obtenido en el punto b) del Ejemplo 4en 25 ml de xileno y después de ello se añadieron 1,1 ml de Et_{3}N y 0,8 ml de HsiCl_{3} bajo condiciones inertes. Se calentó la mezcla de reacción durante 3 h a 125ºC, y a continuación se eliminaron el xileno y el triclorosilano a presión reducida, el residuo se trató con agua y se extrajo con 3 x 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas recogidas se secaron, se eliminó el disolvente a presión reducida y el material crudo así obtenido se disolvió con alcohol metílico. Se obtuvieron 0,35 g de (+)-3-[(2-difenilfosfino)fenil] -2-difenilfosfino-naftotiofeno que se caracterizó por un valor de [\alpha]^{25} = + 172º (c = 0,4, disolvente: benceno).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 6,9-7,9 (30H, m)
RMN P^{31} (CDCl_{3}): -14,25 (d, 1P), -25,3 (d, 1P).
El difosfinóxido (-) así obtenido en el punto c) del Ejemplo 4 se redujo a difosfina por un procedimiento análogo y se obtuvo un rendimiento análogo; la difosfina (-) se caracteriza por un valor de [\alpha]^{25} = - 168º (c = 0,4, disolvente: benceno).
Ejemplo 6 Caracterización de (IIIA, IIIB) y (IIA, IIB). a) cloruro de (\pm)-[(S)-dimetil(\alpha-metilbencil) aminato-C^{2}N](R,S)-3-{(2-difenilfosfino)fenil}-2-difenilfosfino-nafto tiofeno]paladio (II).
En un tubo de RMN se añadieron 13 mg de (-) di-\mu-cloro-bis[(S) -N,N-dimetil(\alpha-metilbencil)aminato-2-C,N]dipaladio (II) sobre una solución de 30 mg de (R,S)-3-[(2-difenilfosfino)fenil]-2-naftotiofenoen CDCl_{3}. La reacción se monitorizó por CCF (cromatografia de capa fina) hasta que el producto de partida desapareció completamente. El espectro de RMN P^{31} mostró la formación de cuatro isómeros.
RMN P^{31} (CDCl_{3}) (ppm): 6.70 (1P, d, J=40,9 Hz), 7.42 (1P, d, J=40.3 Hz), 12.23 (2P, d, J=41.5 Hz), 29.14 (1P, d, J= 42.7 Hz), 36.40 (1P, d, J=40.3), 37.39 (1P, d, J=40.9
b) cloruro de (\pm)-[(S)-dimetil(\alpha-metilbencil) aminato-C^{2}N](R,S)-3-{(2-difenilfosfino)fenil}-2-difenilfosfino -4,6-dimetilbenzo[b]furano paladio (II).
En un tubo de RMN se añadieron 17 mg de (-) di-\mu-cloro-bis[(S) -N,N-dimetil(\alpha-metilnaftil)aminato-2-C,N]dipaladio (II) sobre una solución de 30 mg de (R,S)-3-[(2-difenilfosfino)fenil]-2-difenilfosfino -4,6-dimetilbenzo[b]furano (IIA, IIB) en CDCl_{3}. La reacción se monitorizó por CCF hasta que el producto de partida desapareció completamente. El espectro de RMN P^{31} mostró la formación de cuatro isómeros.
RMN P^{31} (CDCl_{3}) (ppm): 2.58 (1P, d, J =39.7 Hz), 3.83 (1P, extendido d), 12.83 (1P, d, J = 40.4 Hz), 20.95 (1P, d, J = 41.2 Hz), 25.22 (1P, d, J = 41.9 Hz) 37.43 (1P, d, J = 39.70 Hz), 41.91 (1P, d, J = 38.9 Hz).
Ejemplo 7 Preparación de un complejo de [(+)-3-{(2-difenilfosfino)fenil} -2-difenilfosfino-naftotiofen)RuCl_{2}]_{n}
Un tubo de ensayo equipado con un tapón lateral, un cono esmerilado y una varilla de agitación cubierta con teflón, se vació repetidamente y se presurizó con argón; la operación se repitió 3 veces. En el tubo de ensayo se introdujo, en el orden, 14 mg de (+) difosfina quiral tal como se obtuvo en el Ejemplo 5 (2,22 10^{-2} mmoles), 4,5 mg de [RuCl_{2}(C_{6}H_{6})]_{2} (1,8 10^{-2} mmoles) y 5 ml de dimetilformamida recién destilada en una atmósfera inerte y se desgasificó con argón durante 15 minutos. La suspensión roja-marrón se calentó a 100ºC durante 15 minutos con agitación; la suspensión se transformó rápidamente en una solución de color amarillo-naranja claro. Se enfrió la solución a 50ºC y se evaporó hasta sequedad. Se dejó el residuo bajo vacío mecánico durante una hora y subsecuentemente se presurizó con argón. El complejo de rutenio así obtenido se utilizó sin purificaciones adicionales, en la reducción enantioselectiva de cetoésteres.
Ejemplo 8 Preparación de un complejo de [(+)-3-{(2-difenilfosfino)fenil} -2-difenilfosfino-naftotiofen)Ru(\eta^{3}-2-metilalil)_{2}].
Un tubo de ensayo equipado con un tapón lateral, un cono esmerilado y una varilla de agitación cubierta con teflón, se vació repetidamente y se presurizó con argón; la operación se repitió 3 veces. En el tubo de ensayo se introdujo, en este orden, 15 mg de la (+) difosfina quiral tal como se obtuvo en el Ejemplo 5 (2,38 10^{-2} mmoles), 6,9 mg de [(1,5-ciclooctadieno) Ru-bis-(metalil)] (2,16 10^{-2} mmoles) y 5 ml de tolueno destilado y desgasificado con argón. La suspensión se calentó a 100ºC durante 2 horas con agitación magnética; la suspensión se calentó a 100ºC durante 2 horas bajo agitación magnética. Al final de la reacción se obtuvo una solución de color amarillo-marrón claro. Se enfrió la solución y se evaporó hasta sequedad. Se dejó el residuo bajo vacío mecánico durante dos horas y después de este tiempo se presurizó con argón. El complejo de rutenio se utilizó sin purificaciones adicionales en la reducción de ácidos carboxílicos \alpha,\beta-insaturados.
Ejemplo 9 Reducción del 3-oxo-butirato de etilo a (R)-(-)-3-etilhidroxibutirato.
Se presurizó un autoclave de acero inoxidable, equipado con una línea de vidrio, agitación mecánica y sistema de calefacción y se presurizó varias veces a 50 atm con hidrógeno (el ciclo se repitió al menos 5 veces) y la temperatura se mantuvo a 40ºC. Sobre el catalizador preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 7 se añadió 0,667 g (5,13 10^{-3} moles) de 3-oxo-butirato de etilo y 20 ml de una mezcla de alcohol metílico/agua (99,5:0,5 v/v) previamente desgasificada con argón durante 30 minutos. La solución se transfirió con jeringa al autoclave que se presurizó a 100 atm. Después de 3 horas y 30 minutos, se enfrió el autoclave, se abrió y el disolvente se evaporó hasta que dejó un residuo en forma de aceite marrón. Se analizó una muestra por CG (cromatografía de gases) (columna PEG 20 M, temperatura del horno 100ºC, temperaturas del FID y del inyector 200ºC); el resulto mostró una conversión cuantitativa del substrato. El residuo se destiló a vacío a una temperatura comprendida entre 75 y 80ºC a 17 mm Hg. El análisis de una muestra del producto purificado indicó que se había obtenido el 3-hidroxibutirato de etilo químicamente puro a partir de la reacción de hidrogenación.
RMN H^{1} (200 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 4.2 (3H, superpuesto q y m), 2.4 (2H, d), 1.2 (6H, superpuesto t y d).
Se determinó el exceso enantiomérico por HPLC (columna DAICEL CHIRALCEL OD, eluyente: hexano-2-
propanol 90:10 v/v, 1 ml/min) y resultó ser del 96% a favor del enantiómero R.
Ejemplo 10 Reducción del bencilacetato de etilo a (S)-etil-3-hidroxi-3-fenilpropionato.
Se presurizó un autoclave de acero inoxidable, equipado con una línea de vidrio, agitación mecánica y sistema de calefacción varias veces a 50 atm con hidrógeno (el ciclo se repitió al menos 5 veces) y se mantuvo la temperatura a 55ºC. El procedimiento de preparación del catalizador fue el mismo que el del Ejemplo 7 (se utilizaron 18,8 mg de la (+) difosfina quiral tal como se obtuvo en el Ejemplo 5 y 6,3 mg de [RuCl_{2}(C_{6}H_{6})]_{2}). Se añadieron al catalizador 1,17 g de etilbenzoilacetato (6,06 10^{-3} moles) y 20 ml de una mezcla de alcohol metílico/agua (99,5:0,5 v/v) previamente desgasificado con argón durante 30 minutos. La solución se transfirió con una jeringa a un autoclave que se presurizó a 100 atm. Después de 6 horas, se enfrió el autoclave, se abrió y se evaporó el disolvente hasta que dejó un residuo en forma de líquido marrón. Se analizó una muestra por RMN H^{1} y el análisis indicó un 64% de conversión. Se purificó el residuo con una cromatografía flash utilizando una mezcla de hexano:acetato de etilo (70:30 v/v). Se reunieron las fracciones recogidas y se evaporó el disolvente; el producto obtenido resultó ser el 3-hidroxi-3-fenilpropionato de etilo: RMN H^{1} (200 MHz; CDCl_{3}) (ppm): 7.4-7.3 (5H, m), 5.1 (1H, d, d), 4.15 (2H, q) 3.3 (1H, s), 2.75 (2H, m), 1.25 (3H, t).
Se determinó el exceso enantiomérico por HPLC (cromatografía líquida de alta presión) (columna DAICEL
CHIRALCEL OD, eluyente: hexano: 2-propanol 90:10 v/v, 1 ml/min) y dio lugar a un 73% a favor del enantiómero S.
Ejemplo 11 Reducción del ácido atrópico al ácido (R)(-)-2-fenilpropiónico.
Se presurizó un autoclave de acero inoxidable, equipado con una línea de vidrio, agitación mecánica y sistema de calefacción varias veces a 50 atm con hidrógeno (el ciclo se repitió al menos 5 veces) y se mantuvo la temperatura a 45ºC. Se añadieron sobre el catalizador, preparado de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 8, 0,469 g de ácido atrópico (3,16 10^{-3} moles) y 20 ml de alcohol metílico previamente desgasificado con argón. La solución se transfirió con una jeringa a un autoclave que se presurizó a 52 atm. Después de 80 minutos, se enfrió el autoclave, se abrió y se evaporó el disolvente hasta que dejó un residuo en forma de un aceite marrón. Se analizó una muestra por RMN H^{1}; el análisis indicó una conversión cuantitativa del substrato. Se purificó el residuo con una cromatografía flash utilizando una mezcla de hexano:acetato de etilo (70:30 v/v) conteniendo un 0,5% de ácido acético. Se evaporó el disolvente de las fracciones recogidas y se obtuvo el producto de reducción químicamente puro.
RMN H^{1} (200 MHz; CDCl_{3}) (ppm): 7.35 (5H, m), 3.75 (1H, q), 1.5 (3H, d).
Se determinó el exceso enantiomérico por HPLC (columna RR WHELK, eluyente: hexano: 2-propanol: CH_{3}COOH 99:1:0,5 v/v/v, 1 ml/min) y dio lugar a un 65% a favor del enantiómero R.
Ejemplo 12 Preparación y uso de un complejo [Rh(1,5-ciclooctadieno)Cl_{2}]/(+)difosfina (IIIA, IIIB) para la reducción del éster metílico del ácido 2-acetamidoacrílico.
En un recipiente de vidrio resistente a la presión de 250 ml conteniendo difosfina (IIIA, IIIB) (1,1 10^{-2} mmoles) y [Rh(COD)Cl]_{2} (5.10^{-3} mmoles) bajo nitrógeno, se añadió el disolvente (10 ml de una mezcla 1:1 de benceno/MeOH). Cuando se solubilizó todo el sólido, se añadió el éster metílico del ácido 2-acetamidoacrílico (1 mmol).
El reactor se vació de nitrógeno por medio de una bomba mecánica, a continuación se presurizó con hidrógeno a 3,7 atm y se agitó a temperatura ambiente durante 62 horas en un aparato de hidrogenación Parr. Al final de la reacción, se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el producto por destilación (150ºC a 40 Pa).
Rendimiento: 98%, pureza enantiomérica 72%, configuración S.
El análisis de la conversión y el exceso enantiomérico se llevaron a cabo por cromatografía de gases en una columna quiral Cyclodex-B, de 20 m (isotérmica a 105ºC; gas de soporte He, 55 kPa). Los tiempos de retención del éster metílico de la N-acetilamina son 24,0 y 24,7 minutos para el enantiómero (R) respecto al enantiómero (S).
Ejemplo 13 Preparación de 3-[(2-diciclohexilfosfino)fenil] -2-(diciclohexilfosfino)naftotiofeno (VIIIA, VIIIB) a) Preparación de 3-[(2-diciclohexilfosfinil)fenil] -2-(diciclohexilfosfinil)naftotiofeno
Se vertió BuLi 2,5 M (2,6 ml), preparado según el Ejemplo 2 cuidadosamente sobre una solución de 3-(o-bromofenil)naftotiofeno (1g) y TMEDA (1 ml) en THF (40 ml), se enfrió a -70ºC. Se dejó que la temperatura aumentara y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 20ºC. A continuación se vertió diciclohexilclorofosfina (1,5 g) y la mezcla se agitó toda la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se trató el residuo con H_{2}O (2 ml). Se añadió CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y H_{2}O_{2} (10 ml, 35%). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Habiendo separado las fases, se extrajo la fase acuosa varias veces con cloruro de metileno; se secaron las fases orgánicas (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cromatografió el residuo, utilizando AcOEt CH_{2}Cl_{2} (1 
\face
como eluyente, obteniéndose el 3-(2-diciclohexilfosfinilfenil)-2-(diciclohexil fosfinil)naftotiofeno (0,7 g); punto de fusión = 274ºC; M^{+} = 684).
RMN P^{31} (CDCl_{3}): 43,04 (1P, s, P en el tiofeno); 44,90 (1P, s P en el Ph)
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,5-2,5 (44H, m ciclohexilo); 7,0-7,95 (10H, m aromático)
b) Preparación de 3-[(2-diciclohexilfosfino)fenil] -2-(diciclohexilfosfino)naftiotiofeno
Se añadió cuidadosamente HSiCl_{3} (0,20 ml) sobre una solución de 3-(2-diciclohexil fosfinil fenil)-2-(diciclohexil fosfinil)nafto tiofeno (0,13 g) en xileno y trietilamina (0,25 ml), se mantuvo bajo atmósfera de argón y se agitó. Se mantuvo la mezcla de reacción a 100ºC durante 1 hora, a 120ºC durante 1 hora y a 140ºC durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida y a continuación se trató la mezcla con NaOH (10%, 10 ml) y se calentó a 60ºC durante 15 min. Se extrajo la fase acuosa varias veces con cloruro de metileno desgasificado. Se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trató el residuo con alcohol metílico para producir el 3-(2-diciclohexilfosfinofenil) -2-diciclohexilfosfino)naftotiofeno (0,098 g).
(punto de fusión = 200ºC descomposición).
RMN P^{31} (CDCl_{3}): -17,5 (1 P, d, J = 11 Hz); -9,54 (1 P, d, J = 11 Hz)
c) Resolución de 3-(2-diciclohexil fosfinil fenil)-2-(diciclohexil fosfinil)naftotiofeno
Se disolvió el (\pm)-3-(2-diciclohexil fosfinil fenil)-2-(diciclohexil fosfinil)naftotiofeno (0,52 g) y el ácido (-)-o,o'-dibenzoil-L-tartárico (0,28 g) en una mezcla de cloroformo/Et_{2} O 1:5 (10 ml) y se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de 24 horas, se recuperó por filtración un aducto entre el (-)-difosfinóxido y el (-)-DBTA (0,270 g), [\alpha]_{D}^{25} = -45,8º (c = 0,33, EtOH). Se rompió el aducto por tratamiento con carbonato sódico diluido 0,75 N (5 ml), y se extrajo de forma exhaustiva el (-)-difosfinóxido con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trató el residuo con iPr_{2}O para producir el (-)-3-(2-diciclohexilfosfinilfenil)-2-(diciclohexilfosfinil)naftotiofeno (0,07 g).
[\alpha]_{D}^{25} = -71º (c = 0,31, C_{6}H6).
Ejemplo 14 Preparación de 3-[(2-diciclohexil fosfino)fenil] -2-(difenilfosfino)naftotiofeno (VIA, VIB) a) Preparación de 3-[(2-diciclohexil fosfino)fenil] -2-(difenilfosfino)naftotiofeno.
Se vertió cuidadosamente LDA (litiodiisopropilamina) (0,0117 moles) en una solución de 3-(o-bromofenil)-
naftotiofeno (4 g) en THF (170 ml),se enfrió a -70ºC. La mezcla de mantuvo a -70ºC durante 15 minutos, a continuación se dejó que la temperatura incrementara hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida, el residuo se trató con H_{2}O (8 ml) y se añadió CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y H_{2}O_{2} (15 ml, 35%9. Se agitó la mezcla durante 2 horas. Habiendo separado las fases, se extrajo la fase acuosa varias veces con cloruro de metileno; se secaron las fases orgánicas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trató el residuo con AcOEt, para producir
3-(o-bromofenil)-2-difenil fosfinil naftotiofeno (4,38 g, punto de fusión = 193ºC, M+ 539).
Análisis elemental: C = 66,33%; H = 3,66%
RMN P^{31} (CDCl_{3}): 19,15 (1 P, s);
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,1-7,9 (20 H, m, arom)
b) Preparación del 3-(2-ciclohexilfosfinilfenil)-2-(difenil fosfinil)naftotiofeno
Se vertió cuidadosamente t-BuLi (2,5 ml, 1,5 M) en una solución de 3-(o-bromofenil)-2-difenil fosfinil naftotiofeno (1 g) en Et2O (40 ml), enfriada a -78ºC. Se dejó que la temperatura incrementase hasta 10ºC y se añadió diciclohexilclorofosfina (0,018 moles). Se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se trató el residuo con H_{2}O (3 ml) y CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se añadió H_{2}O_{2} (4 ml, 35%). La mezcla se agitó durante 2 horas. Habiendo separado las fases, se extrajo la fase acuosa varias veces con cloruro de metileno; se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cromatografió el residuo utilizando CH_{2}Cl_{2}: AcOEt (3:7) como eluyente. Se trató el producto aislado con iPr_{2}O para obtener el 3-(2-diciclohexilfosfinil fenil)-2-(difenil fosfinil)naftotiofeno (0,5 g, punto de fusión = 242ºC, M+ = 672).
RMN P^{31} (CDCl_{3}): 28,7 (1 P, s); 44,16 (1 P, s);
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,7-2,1 (22H, m, ciclohexil); 6,7-7,9 (20H, m, arom)
\newpage
c) Preparación de 3-(2-diciclohexilfosfinofenil) -2-(difenilfosfino)naftotiofeno
Se añadió cuidadosamente HSiCl_{3} (0,24 ml) sobre una solución de 3-(2-diciclohexilfosfinilfenil)-2-(difenilfosfinil)naftotiofeno (0,2 g) en xileno (6 ml) y trietilamina (0,35 ml) mantenido en atmósfera de argón y bajo agitación. Se mantuvo la mezcla de reacción s 100ºC durante 1 hora, a 120ºC durante 1 hora y a 140ºC durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y a continuación se trató la mezcla con NaOH (10%, 15 ml) y se calentó a 60ºC durante 15 min. Se extrajo la fase acuosa varias veces con cloruro de metileno desgasificado. Se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trató el residuo con alcohol metílico para producir 3-(2-diciclohexilfosfinofenil) -2-(difenilfosfino)naftotiofeno (0,12 g, punto de fusión = 157º C con descomposición).
RMN P^{31} (CDCl_{3}): -18,23 (1 P, s); -16,23 (1 P, s);
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,7-2,0 (22 H, m, ciclohexilo); 6,65-7,85 (20 H, m, arom).
Ejemplo 15 Reducción del ciclopentanonacarboxilato de etilo con {[(-)-3-(2-difenilfosfinofenil)-2-difenilfosfino naftotiofen]RuCl_{2}(DMF)]}_{n}
En un tubo de ensayo colector, bajo atmósfera inerte, conteniendo {[(-)-3-(2-difenilfosfinofenil)-2-difenilfosfino naftotiofeno]RuCl_{2}(DMF)]}_{n} (0,016 mmoles) se introdujo una solución de ciclopentanonacarboxilato de etilo
(2,50 g; 16 mmoles) disuelto en MeOH/H_{2}O (30 ml/0,5 ml). La solución obtenida se inyectó en un autoclave previamente aclimatizado con hidrógeno. La reducción se llevó a cabo a 100 atm a 40ºC durante 8 horas bajo agitación. La solución se recogió, el MeOH se eliminó a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida.
El análisis por RMN H^{1} del producto crudo de la reacción indicó que la conversión a 2-hidroxi-ciclopentanonacarboxilato de etilo era completa.
El producto se purificó por cromatografía con hexano/AcOEt como eluyente en una relación 6:4. Se determinó el exceso enantiomérico por HPLC sobre una fase estacionaria quiral (CHIRALCEL OD; hexano/isopropanol (9/1); flujo: 1 ml/min) y resultó ser del 97% para el anti estereoisómero; el exceso diastereoisomérico, determinado por análisis por cromatografía de gases, es del 74% a favor del diastereoisómero trans.
Ejemplo 16 Reducción del ciclopentanonacarboxilato de etilo con {[(\pm)-3-(2-diciclohexilfosfino fenil)-2-diciclohexil fosfino naftotiofen]RuCl_{2}(DMF)}_{n}
En un tubo de ensayo colector, bajo atmósfera inerte, conteniendo {[(\pm)-3-(2-diciclohexilfosfinofenil)-2-diciclohexilfosfino naftotiofeno]RuCl_{2}(DMF)]}_{n} (0,0076 mmoles) se introdujo una solución de ciclopentanonacarboxilato de etilo (1,15 g; 7,4 mmoles) disuelto en MeOH/H_{2}O (30 ml/0,5 ml). La solución obtenida se inyectó en un autoclave previamente aclimatizado con hidrógeno. La reducción se llevó a cabo a 100 atm a 50ºC durante 28 horas bajo agitación. La solución se recogió, el MeOH se eliminó a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida.
El análisis por RMN H^{1} del producto crudo de la reacción indicó que la conversión a 2-hidroxi-ciclopentanonacarboxilato de etilo era completa.
El exceso diastereoisomérico, determinado por análisis por cromatografía de gases, fue del 66% a favor del diastereoisómero trans.
Ejemplo 17 Reducción del ciclopentanonacarboxilato de etilo con {[(\pm)-3-(2-diciclohexilfosfino fenil)-2-dienil fosfino naftotiofen]RuCl_{2}(DMF)}_{n}
En un tubo de ensayo colector, bajo atmósfera inerte, conteniendo {[(\pm)-3-(2-diciclohexilfosfinofenil)-2-difenilfosfino naftotiofeno]RuCl_{2}(DMF)]}_{n} (0,0078 mmoles) se introdujo una solución de ciclopentanonacarboxilato de etilo (1,2 g; 7,68 mmoles) disuelto en MeOH/H_{2}O (23 ml/0,5 ml). La solución obtenida se inyectó en un autoclave previamente aclimatizado con hidrógeno. La reducción se llevó a cabo a 100 atm a 45ºC durante 30 horas bajo agitación. La solución se recogió, el MeOH se eliminó a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida.
El análisis por RMN H^{1} del producto crudo de la reacción indicó que la conversión a 2-hidroxi-ciclopentanonacarboxilato de etilo era completa.
\newpage
El exceso diastereoisomérico, determinado por análisis por cromatografía de gases, fue del 45% a favor del diastereoisómero trans.

Claims (35)

1. Una difosfina arílica-heteroarílica quiral de un tipo mixto de la siguiente fórmula general:
9
en donde:
X = Y o X Y, y X, Y están seleccionados de entre alquilo de C_{3}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo cíclico de
C_{5}-C_{6}, fenilo, arilo, fenilo o arilo sustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10}, halógeno, OR_{7}, en donde R_{7} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
R_{1} está seleccionado de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo cíclico de C_{5}-C_{6}, OR_{11}, con R_{11} seleccionado igual a hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, fenilo, arilo, fenilo o arilo sustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, halógeno, OR_{7}, en donde R_{7} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
R_{2} está seleccionado de entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo de C_{5}-C_{6} cíclico, fenilo, arilo, fenilo o arilo sutituido, en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, halógeno, OR_{7}, en donde R_{7} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
COOR_{10}, en donde R_{10} es un alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} pueden ser iguales o diferentes, y están seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, OR_{11} con R_{11} seleccionado como igual a hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
o el anillo aromático heterocíclico de 5 átomos está condensado a un anillo de benceno o a un anillo de naftaleno sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo cíclico de C_{5}-C_{6}, halógeno, y en este caso tanto R_{1} como R_{2} o ambos pueden formar parte de dicho anillo de benceno o de naftaleno, y el anillo aromático carbocíclico está condensado a un anillo de benceno o a un posible anillo de naftaleno sustituido en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo de C_{5}-C_{6} cíclico, halógeno;
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} pueden ser igual o diferentes y están seleccionados de entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo cíclico de C_{5}-C_{6}, halógeno, oR_{11} con R_{11} seleccionado como igual a hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, SO_{3}H o una sal correspondiente, NR_{12}R_{13} en donde R_{12} y R_{13} pueden ser iguales o diferentes, y seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, o R_{12} y R_{13} forman con el átomo de N un anillo morfolínico, pirrolidónico o piperidínico;
o una pareja de entre los sustituyentes R_{3} y R_{6} representan un anillo de benceno en donde los sustituyentes están seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo cíclico de C_{5}-C_{6}, halógeno, condensado al anillo de arilo de dicha difosfina.
2. La difosfina quiral de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un radical de anillo aromático heterocíclico de 5 átomos unido al radical de un anillo carbocíclico aromático, de modo que dicho radical de dicho anillo aromático heterocíclico de 5 átomos está seleccionado entre:
\newpage
furilo
tienilo
pirrolilo
2-imidazolilo
y los correspondientes benzocondensados,
5-pirazolilo
2-[1,3,4-triazolilo]
4-tiazolilo
4-isoxazolilo.
3. La difosfina quiral de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada en que dicho anillo aromático heterocíclico de 5 átomos está condensado a un anillo de benceno o a un anillo de naftaleno posiblemente sustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo de C_{5}-C_{6} cíclico, halógeno, y en este caso tanto R_{1} como R_{2} o ambos dos pueden ser parte de dicho anillo de benceno o de naftaleno, y dicho anillo aromático carbocíclico está condensado a un anillo de benceno o a un anillo de naftaleno posiblemente sustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo de C_{5}-C_{6} cíclico, halógeno.
4. La difosfina quiral de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
10
5. La difosfina quiral de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
11 
\newpage
6. La difosfina quiral de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
12
7. La difosfina quiral de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
13
8. La difosfina quiral de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
14 
\newpage
9. La difosfina quiral de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
15
10. La difosfina quiral de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque dichos X e Y son diferentes entre sí y están seleccionados entre: alquilo de C_{3}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo de C_{5}-C_{6} cíclico, fenilo, arilo, fenilo o arilo sustituido, en donde los sutituyentes están seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, halógeno, OR_{7}, en donde R_{7} es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{10}.
11. La difosfina quiral de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho X e Y son iguales entre sí y están seleccionados entre: alquilo de C_{3}-C_{10} lineal o ramificado, alquilo cíclico de C_{5}-C_{6}, fenilo, arilo, fenilo o arilo sustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, halógeno, OR_{7}, en donde R_{7} es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{10}.
12. Un procedimiento para la preparación de difosfinas quirales arílicas-heteroarílicas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque este procedimiento comprende las siguientes etapas:
- síntesis de acuerdo con métodos de un tipo conocido de un sistema orto-halógeno-arilheterocíclico, en donde el sistema heterocíclico tiene la posición contigua al enlace entre anillos, que puede estar metalado,
- una primera reacción de metalación de dicha posición contigua al enlace entre anillos o una reacción de intercambio de metal-halógeno del halógeno en el anillo de arilo, obteniendo un sistema arilheterocíclico metalado,
- reacción de dicho sistema metalado con una clorofosfina o un cloruro de fosfinilo, obteniendo un sistema heteroarílico fosínico o un sistema heteroarílico fosfinílico,
- una segunda reacción de intercambio metal-halógeno del halógeno en el anillo arílico o reacción de metalación de dicha posición contigua al enlace entre anillos, obteniendo un sistema fosfínico heteroarílico o un sistema heteroaril fosfinílico metálico,
- reacción de dicho sistema fosfínico heteroarílico o del sistema heteroarílico fosfinílico metálico con una clorofosfina o un cloruro de fosfinilo, obteniendo un sistema racémico heteroarilfosfínico, heteroarilfosfinílico o heteroarilfosfínico fosfinílico,
- posible conversión de dicho sistema racémico heteroarildifosfínico o heteroarilfosfínico fosfinílico por una reacción de oxidación de acuerdo con técnicas conocidas,
- reacción de dicho sistema racémico heteroarildifosfinílico con un agente quiral de resolución ácida, obteniendo dos aductos diastereoisoméricos,
- separación de dichos aductos diastereoisoméricos por cristalización fraccionada,
- tratamiento básico de cada uno de dichos aductos diastereoisoméricos separados, obteniendo el correspondiente sistema heteroarildifosfinílico enantioméricamente puro,
- reducción de dicho sistema heteroarildifosfinílico enantioméricamente puro con agentes de reducción de un tipo conocido, obteniendo un sistema quiral heteroarildifosfínico enantioméricamente puro (IA) (IB).
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque dichas reacciones de metalación y de intercambio de metal-halógeno tienen lugar de forma simultánea, obteniendo directamente un sistema bis-metalado.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque dichos agentes de reducción son silanos.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque dicho sistema heteroarildifosfínico es resuelto de forma directa por cromatografía de columna, utilizando una fase estacionaria quiral o un eluyente quiral.
16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque dicho agente de resolución está seleccionado entre ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoliltartárico, ácidos camfosulfónicos.
17. Uso de difosfinas quirales arílicas-heteroarílicas de acuerdo con la reivindicación 1, como ligandos quirales para la preparación de complejos con metales de transición.
18. Un complejo quiral que comprende al menos una difosfina quiral arílica-heteroarílica de acuerdo con la reivindicación 1 como ligando y al menos un metal de transición.
19. El complejo quiral de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque dicho metal está seleccionado entre Ru, Rh, Pd, Pt, Ir, Ni.
20. Un procedimiento para la preparación de complejos quirales de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende una reacción de intercambio entre dicha difosfina quiral arílica-heteroarílica y un complejo de dicho metal coordinado a un ligando por medio de un enlace de coordinación lábil.
21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque dicho ligando está seleccionado entre 1,5-cis, cis-ciclooctadieno, norbornadieno, (etilen)2, triarilestilbeno, benzonitrilo y bismetalilo.
22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque se lleva a cabo utilizando un disolvente seleccionado entre disolventes clorados, alcoholes, hidrocarburos aromáticos, éteres y dimetil formamida.
23. Uso de complejos quirales de acuerdo con la reivindicación 1 como catalizadores quirales para reacciones estereocontroladas.
24. Catalizadores quirales para reacciones estereocontroladas que comprende al menos un complejo entre una difosfina quiral arílica-heteroarílica de acuerdo con la reivindicación 1 y un metal de transición.
25. Uso de catalizadores quirales de acuerdo con la reivindicación 24 para la realización de reacciones estereocontroladas.
26. Reacciones estereocontroladas utilizando los catalizadores quirales de acuerdo con la reivindicación 24.
27. Las reacciones estereocontroladas de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizadas por que son reacciones de reducción diastereo- y enantioselectiva.
28. Las reacciones estereocontroladas de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizadas porque son la reacción de reducción de olefinas (-C=C-), la reducción de grupos carbonil cetona (-C=O), la reducción de grupos imina
(-C=N-) o la reducción de enaminas (-N-C=C-).
29. Las reacciones estereocontroladas de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizadas porque son reacciones de hidroformilación.
30. Las reacciones estereocontroladas de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizadas porque son reacciones de hidrocianación.
31. Las reacciones estereocontroladas de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizadas porque son reacciones de isomerización de un doble enlace.
32. Las reacciones estereocontroladas de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizadas porque son reacciones de formación de un enlace carbono-carbono.
33. Las reacciones estereocontroladas de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizadas porque son reacciones de hidroboración.
34. Las reacciones estereocontroladas de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizadas porque son reacciones de hidrosililación.
\newpage
35. La difosfina quiral de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
16
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