ES2213022T3 - Derivados de aminopirrolidina heterociclicos utiles como agentes melatonergicos. - Google Patents
Derivados de aminopirrolidina heterociclicos utiles como agentes melatonergicos.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula W- Z , --¿\ N I R en la que el enlace quebrado ( ) representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S); R1 y R2 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o halógeno; W es CR5, CR5R6 o (CH2)n, con n = 1-2 Z es CH2, CH u oxígeno; R3 es hidrógeno o alquilo C1, 4; R4 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-6, alquilamino C1-66, cicloalquilamino C3-6, di (C1-4)alquilamino, alcoxi(C1-4)alquilo C1-4, alquiltio(C1-4) alquilo C1-4 o trifluorometil(C1~2)alquilo C1-4; y R5 y R6 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4; o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
Description
Derivados de aminopirrolidina heterocíclicos
útiles como agentes melatonérgicos.
La invención atañe a derivados de
aminopirrolidina heterocíclicos y sustituidos que tienen propiedades
farmacológicas y de influencia biológica y a su preparación,
formulaciones farmacéuticas y uso. En particular, la invención
atañe a benzodioxoles, benzofuranos, dihidrobenzofuranos,
dihidrobenzodioxanos y derivados relacionados que portan grupos
aminopirrolidina sustituidos. Estos compuestos poseen propiedades
melatonérgicas que podrían hacerlos útiles en el tratamiento de
ciertos trastornos médicos.
La melatonina
(N-acetil-5-metoxitriptamina)
es una hormona que está sintetizada y es secretada principalmente
por la glándula pineal. Las concentraciones de melatonina muestran
un patrón cíclico y circadiano, presentándose las concentraciones
más altas durante el periodo oscuro de un ciclo circadiano de
luz-oscuridad. La melatonina está implicada en la
transducción de la información fotoperiódica y parece modular una
diversidad de funciones neurales y endocrinas en los vertebrados,
incluyendo la regulación de la reproducción, el peso corporal y el
metabolismo en los mamíferos fotoperiódicos, el control de los
ritmos circadianos y la modulación de la fisiología de la
retina.
Evidencias recientes demuestran que la melatonina
ejerce sus efectos biológicos a través de receptores específicos. El
uso del agonista, biológicamente activo, marcado con radiactividad,
[^{125}I]-2-yodomelatonina ha
conducido a la identificación de receptores de melatonina de alta
afinidad en el SNC de una diversidad de especies. Se han publicado
las secuencias de dos receptores clonados de melatonina humana
[Reppert y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 92, págs.
8734-8738 (1995) y Reppert y col., Neuron
13, págs. 1177-1185 (1994)]. En el cerebro
de los mamíferos, los estudios autorradiográficos han localizado la
distribución de los receptores de melatonina en unas pocas
estructuras específicas. Aunque hay diferencias significativas en la
distribución de los receptores de melatonina, incluso entre
especies cercanamente relacionadas, en general, la mayor densidad
de sitios de unión se presenta en núcleos discretos del hipotálamo.
En los seres humanos, la unión específica de
[^{125}I]-2-yodomelatonina dentro
del hipotálamo se localiza completamente en el núcleo
supraquiasmático, lo que sugiere fuertemente que los receptores de
melatonina se localizan dentro del reloj biológico humano.
Se ha encontrado que la administración de
melatonina exógena sincroniza los ritmos circadianos en las ratas
(Cassone y col., J. Biol. Rhythms,
1:219-229, 1986). En los seres humanos, la
administración de melatonina sea usado para tratar los trastornos
del sueño relacionados con el desfase horario, que se considera que
están provocados por la desincronización de los ritmos circadianos
(Arendt y col., Br. Med. J. 292: 1170,1986). Además, se ha
reivindicado el uso de una dosis única de melatonina para inducir el
sueño en los seres humanos por Wurtman en la solicitud de patente
internacional WO 94/07487, publicada el 14 de abril de 1994.
Además, los agonistas de melatonina deberían ser
particularmente útiles para el tratamiento de los trastornos del
sueño y otros trastornos cronobiológicos. Los agonistas de
melatonina también serían útiles en el estudio adicional de las
interacciones con los receptores de melatonina así como en el
tratamiento de las dolencias afectadas por la actividad de la
melatonina tales como depresión, desfase horario, síndrome de los
turnos de trabajo, trastornos del sueño, glaucoma, reproducción,
cáncer, síndrome premenstrual, trastornos inmunológicos,
enfermedades inflamatorias articulares y trastornos
neuroendocrinos.
Aparte de los derivados indólicos simples de la
melatonina en sí misma, se han preparado diversas estructuras
bicíclicas y se ha descrito su uso como ligandos de melatonina. En
general, estas estructuras amídicas y bicíclicas pueden
representarse como:
en la que Z es un arilo o un sistema heteroarilo
unido mediante un puente de dos carbonos al grupo amida. Algunos
ejemplos específicos se dan a
continuación.
Yous y col., en la solicitud de patente europea
EP-527.687 A, publicada el 17 de febrero de 1993,
describen como ligandos de melatonina las ariletilaminas i,
en las que Ar' es, entre otros, un radical
benzo[b]tiofen-3-ilo,
benzimidazol-1-ilo,
benzo[b]furan-3-ilo,
1,2-bencisoxazol-3-ilo,
1,2-bencisotiazol-3-ilo
o indazol-3-ilo sustituido o
insustituido; R_{1} es, entre otros, un grupo alquilo o
cicloalquilo y R_{2} es hidrógeno o alquilo
inferior.
Yous y col., en la solicitud de patente europea
EP-506.539 A, publicada el 30 de septiembre de 1992,
reivindican los ligandos ii,
en la que A es oxígeno o azufre; X es un grupo
metileno o un enlace; R es H o alquilo inferior cuando p es 1 y B se
define mediante el radical
iii,
en el que R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior
y R_{2} es, entre otros, hidrógeno, alquilo inferior o
cicloalquilo. De modo alternativo, R se define mediante el radical
iii cuando p es 0 ó 1 y B es alcoxi
inferior.
También se han descrito diversos derivados de
naftaleno como ligandos de melatonina.
Yous y col., en la solicitud de patente europea
EP-562.956 A, publicada el 29 de septiembre de 1993,
describen derivados de amida y urea naftaleno iv,
en la que R es hidrógeno o OR_{4}, siendo
R_{4}, entre otros, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo; R_{1} es hidrógeno o COOR_{5}, siendo
R_{5} hidrógeno o alquilo; R_{2} es hidrógeno o alquilo; X es NH
o un enlace y R_{3} es, entre otros, alquilo, alquenilo o
cicloalquilo.
Horn y Dubocovich en la solicitud de patente
europea EP-420.064 A, publicada el 3 de abril de
1991, describen como ligandos de melatonina las
2-aminotetralinas v,
en la que R_{1} es, entre otros, hidrógeno,
alquilo inferior o alcoxilo inferior; R_{2} es, entre otros,
hidrógeno, halógeno o alcoxilo inferior; R_{3} es, entre otros,
hidrógeno o alquilo inferior; R_{4} es, entre otros, alquilo
inferior, haloalquilo o cicloalquilo y R_{5} es hidrógeno,
hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, alquilo inferior o
alquilarilo.
Lesieur y col., en el documento
EP-708.099 A, publicado el 24 de abril de 1996,
describen compuestos de estructura vi, que son útiles para el
tratamiento de enfermedades provocadas por un desequilibrio de
melatonina.
en la que \invquimic es un enlace único o
doble; R_{1} = Me o MeNH y X-Y = -CH(Me)
-CH_{2}-, CH_{2}CH(OH)- ó
(CH_{2})_{3}-.
North y col., en la solicitud internacional WO
95/29173, publicada el 2 de noviembre de 1995, describen derivados
de naftaleno de estructura vii:
en la que R_{1} es un grupo de fórmula
CR_{3}R_{4}(CH_{2})_{p}NR_{5}COR_{6},
R_{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6},
OR_{7} o CO_{2}R_{7} y puede ser el mismo o diferente
sustituyente cuando q es 2; R_{3}, R_{4} y R_{5}, que pueden
ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; R_{6} es alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R_{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; n es
cero, 1 ó 2; p es un número entero 1, 2, 3 ó 4; q es 1 ó 2 y las
líneas discontinuas indican la ausencia o presencia de un enlace
adicional. Los compuestos de North y col. se enseñan para tratar
trastornos
cronobiológicos.
En la solicitud internacional WO 95/17405,
publicada el 29 de junio de 1995, North y col., describen compuestos
de estructura viii y enseñan su uso en el tratamiento de dolencias
relacionadas con el sistema de la melatonina.
en la que R_{1} es hidrógeno, halógeno o
alquilo C_{1-6}; R_{2} es un grupo de fórmula
-CR_{3}R_{4}(CH_{2})_{p}NR_{5}COR_{6};
R_{3}, R_{4} y R_{5}, que pueden ser los mismos o diferentes,
son hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R_{6} es
alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7}; n es un número entero 2, 3 ó 4 y p es un
número entero 1, 2, 3 ó
4.
Keavy y col., en la patente de Estados Unidos Nº
5.753.709, concedida el 19 de mayo de 1998, describen compuestos de
fórmula ix que son útiles como agentes melatonérgicos,
en la que X representa un halógeno, hidrógeno,
alquilo C_{1-4} ó OR_{5}, siendo R_{5}, entre
otros, hidrógeno, alquilo C_{1-20} o
alquilcicloalquilo C_{4-20}; Y representa un
hidrógeno o halógeno; X representa, entre otros, hidrógeno,
halógeno, ciano o arilo; R representa un hidrógeno, halógeno o
alquilo C_{1-4}; R_{1} representa un hidrógeno,
alquilo C_{1-4} o bencilo y R_{2} representa un
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxialquilo C_{2-4}, trifluorometilalquilo
C_{1-4} o alquiltioalquilo
C_{2-8}.
En la solicitud internacional WO 97/43272,
publicada el 20 de noviembre de 1997, Ellis y col., describen
compuestos de estructura x como ligandos de melatonina.
en la que R^{1} y R^{2} representan un
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7} o arilo, R^{3} y R^{4} representan un
hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6} o arilo
sustituido, R^{5} representa un hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, n es 0-2, m es
1-4 y la línea discontinua representa un enlace
adicional.
Catt y col., en la patente de Estados Unidos Nº
5.856.529, expedida el 5 de enero de 1999, describen compuestos de
fórmula xi que son útiles como agentes melatonérgicos,
en la que Q^{1} y Q^{2} representan un
hidrógeno o halógeno; X representa CH_{2}, CH u oxígeno; Y
representa CR^{3}, CR^{3}R^{4} o (CH_{2})_{n} con
n = 1-4; Z representa CH_{2}, CH u oxígeno; R
representa un hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-4}; m es 1 ó 2; R^{2} representa un
hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R^{1} representa
un alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, haloalquilo C_{1-3},
alquilamino C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alcoxi(C_{1-4})
alquilo C_{1-4},
alquiltio(C_{1-4}) alquilo
C_{1-4} o trifluorometilalquilo
C_{1-4}.
Las descripciones anteriores no enseñan ni
sugieren derivados de aminopirrolidina heterocíclicos
melatonérgicos y novedosos de la presente invención. Los compuestos
novedosos de la presente invención muestran actividad de agonista
melatonérgico.
La invención proporciona una serie novedosa de
compuestos de aminopirrolidina de fórmula I
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, W,
Z y el enlace quebrado (
\pulse) son como se define más adelante, incluyéndose las sales, hidratos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables y atóxicos, que se unen al receptor melatonérgico humano y, por tanto, son útiles como agentes melatonérgicos en el tratamiento de los trastornos del sueño, la depresión estacional, los cambios en los ciclos circadianos, la melancolía, el estrés, la regulación del apetito, la hiperplasia prostática benigna y las dolencias relacionadas.
La invención proporciona una serie novedosa de
compuestos de aminopirrolidina heterocíclicos que tienen la
fórmula:
en la
que
el enlace quebrado (
\pulse) representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S);
R^{1} y R^{2} son, cada uno de ellos
independientemente, hidrógeno o halógeno;
W es CR^{5}, CR^{5}R^{6} o
(CH_{2})_{n}, con n = 1-2;
Z es CH_{2}, CH u oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{4} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo
C_{1-3}, alquenilo C_{2-6},
alquilamino C_{1-6}, cicloalquilamino
C_{3-6}, di(C_{1-4})
alquilamino, alcoxi(C_{1-4})alquilo
C_{1-4}, alquiltio (C_{1-4})
alquilo C_{1-4} o
trifluorometil(C_{1-2})alquilo
C_{1-4}; y
R^{5} y R^{6} son, cada uno de ellos
independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-4};
o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y
atóxico.
La presente invención también proporciona un
método para el tratamiento de los trastornos del sueño y las
dolencias relacionadas, que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal,
solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable y
atóxico.
R^{1} y R^{2} se seleccionan del H y halógeno
(es decir, bromo, cloro, yodo o flúor). Lo más preferido es que
R^{1} y R^{2} sean H o cloro.
W es CR^{5} (cuando está presente un doble
enlace), CR^{5}R^{6} o –(CH_{2})_{n}- y n es
preferentemente 1 ó 2.
Z puede ser CH_{2}, CH (cuando está presente un
doble enlace) u oxígeno.
Cuando W y Z son CH_{2}, el compuesto es un
dihidrobenzofurano. Cuando W y Z son CH, el compuesto es un
benzofurano. Cuando Z es oxígeno y W es CH_{2}, el compuesto es un
benzodioxol. Cuando Z es oxígeno y W es
\hbox{(CH _{2} ) _{2} ,} el compuesto es un
benzodioxano. Son preferidos los compuestos en los que W y Z son
CH_{2}.
R^{4} es uno de diversos tipos de grupos.
R^{4} se selecciona de los grupos alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-6}, alquilamino C_{1-6},
cicloalquilamino C_{3-6},
di(C_{1-4}) alquilamino,
alcoxi(C_{1-4}) alquilo
C_{1-4},
trifluorometil(C_{1-2}) alquilo
C_{1-4} y
alquiltio(C_{1-4}) alquilo
C_{1-4}. R^{4} es preferentemente alquilo
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquilamino
C_{3-6}.
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}. R^{3} es preferentemente
hidrógeno.
R^{5} y R^{6} son hidrógeno o alquilo
C_{1-4}. Se prefiere que R^{5} y R^{6} sean
ambos hidrógeno. También se prefiere que R^{5} sea hidrógeno y
R^{6} sea metilo. Cuando R^{5} es hidrógeno y R^{6} es metilo,
se prefieren ambos enantiómeros y el racemato.
Los términos "alquilo
C_{1-4}", "alquilo
C_{1-6}" y "alcoxi
C_{1-4}" tal como se usan en el presente
documento y en las reivindicaciones representan un grupo con cadena
de alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
amilo, hexilo y similares.
El término "alquenilo
C_{2-6}" representa un grupo alquileno, lineal
o ramificado, tal como etileno, propileno, metiletileno, butileno,
pentileno y similares.
"W---Z" se refiere a un enlace único o doble
enlace definido por los sustituyentes W y Z.
Los grupos con el término "cicloalquilo
C_{3-6}" son restos cíclicos monovalentes que
contienen al menos 3 átomos de carbono y obedecen a la fórmula
C_{x}H_{(2x-1)}, siendo x el número de átomos de
carbono presentes. El grupo ciclo propilo es un resto cicloalquilo
preferido.
El término "haloalquilo" incluye radicales
con cadena de hidrocarburo, lineales y ramificados, que llevan de 1
a 3 restos de halógenos. "Halógeno" representa al F, Cl, Br ó
I. Los halógenos preferidos en R^{1} y R^{2} y los restos
haloalquilo de R^{4} incluyen F y Cl.
El término "enlace quebrado
(
\pulse)" que está unido al grupo pirrolidina, tal como se usa en el presente documento en las estructuras químicas y en las reivindicaciones, tiene la intención de incluir la mezcla racémica así como los dos estereoisómeros individuales designados en el presente documento, enantiómero (R) y enantiómero (S).
El término "sal farmacéuticamente aceptable y
atóxica", tal como se usa en el presente documento y en las
reivindicaciones, tiene la intención de incluir ácidos inorgánicos
atóxicos tales como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico,
nítrico, fosfórico y similares y ácidos orgánicos atóxicos tales
como acético, benzoico, fumárico, cinnámico, mandélico, succínico,
cítrico, maleico, láctico y similares.
El término "hidrato o solvato del mismo",
tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones,
tiene la intención de incluir las formas hidratadas tales como
monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato,
tetrahidrato y similares así como las formas solvatadas. Los
productos pueden ser verdaderos hidratos, mientras que en otros
casos, los productos pueden retener únicamente agua adventicia o
ser una mezcla de agua más algún disolvente adventicio. Debe
apreciarse por los expertos en la técnica que las formas hidratadas
y/o solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y tienen
la intención de incluirse dentro del alcance de la presente
invención.
Además, los compuestos de fórmula I abarcan todos
los solvatos, particularmente hidratos, de los mismos
farmacéuticamente aceptables. La presente invención también abarca
a los diastereoisómeros así como a los isómeros ópticos, por
ejemplo mezclas de enantiómeros incluyéndose las mezclas racémicas,
así como a los enantiómeros y diastereoisómeros individuales, que
surgen como consecuencia de la asimetría estructural de ciertos
compuestos de fórmula I. La separación de los isómeros individuales
o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se lleva a
cabo mediante la aplicación de diversos métodos que son bien
conocidos por los expertos en la técnica.
Como los compuestos de la presente invención
poseen un carbono asimétrico en la posición 3 del anillo de
pirrolidina, la presente invención incluye el racemato así como las
formas enantioméricas individuales de los compuestos de fórmula I
como se describe en el presente documento y en las
reivindicaciones. El uso de una designación única tal como (R) ó (S)
tiene la intención de incluir, principalmente, a un estereoisómero.
Las mezclas de isómeros pueden separarse en sus isómeros
individuales de acuerdo con métodos que son específicamente
conocidos, por ejemplo, cristalización fraccional, cromatografía de
absorción y otros procedimientos de separación adecuados. Los
racematos resultantes pueden separarse en sus antípodas de una
manera usual después de la introducción de grupos formadores de
sales adecuados, por ejemplo, mediante la formación de una mezcla
de sales diastereoisoméricas con agentes formadores de sales
ópticamente activos, separación de la mezcla en sus sales
diastereoisoméricas y conversión de las sales separadas en sus
compuestos libres. Aunque las formas enantioméricas pueden
separarse mediante fraccionamiento por medio de columnas de
cromatografía líquida y quiral de alta presión, los enantiómeros
ópticamente activos de los compuestos de fórmula I se preparan,
preferentemente, mediante procedimientos de síntesis
estereoselectivos descritos en el presente documento.
La presente invención también proporciona un
método para tratar un mamífero, incluyéndose al hombre, que padezca
trastornos asociados con los receptores melatonérgicos,
especialmente, trastornos relacionados con los ritmos circadianos,
que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula I o una sal, hidrato o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable y atóxico.
En el método de la presente invención, el término
"cantidad terapéuticamente eficaz" representa la cantidad
total de cada componente activo del método que es suficiente para
mostrar un beneficio significativo del paciente, es decir, mitigar
o mejorar los trastornos asociados con los receptores
melatonérgicos. Cuando se aplica un ingrediente activo individual,
administrado solo, el término se refiere al ingrediente solo. Cuando
se aplica una combinación, el término se refiere a las cantidades
combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el
efecto terapéutico, tanto si se administran en combinación, en
serie o simultáneamente. Los términos "tratar y tratamiento",
tal como se usan en el presente documento y en las
reivindicaciones, significan la mitigación o la mejora del estrés,
los trastornos del sueño, la depresión estacional, la regulación
del apetito, los cambios en los ciclos circadianos, la melancolía,
la hiperplasia benigna de la próstata, las enfermedades
inflamatorias articulares, los dolores de cabeza y las dolencias
relacionadas asociadas con la acción melatonérgica.
Un grupo de compuestos preferidos incluye a los
benzofuranos, dihidrobenzofuranos y benzopiranos de fórmula I, en
los que el grupo W---Z está constituido por
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-,
-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-,
-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
-C(CH_{3})=CH- y
-(CH_{2})_{2}-CH_{2}-.
Algunos compuestos preferidos de este grupo
incluyen:
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]isobutiramida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]isobutiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]metoxiacetamida;
(S)-N-[N-(2H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea;
(S)-N-[N-(2
H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-ciclopropilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-ciclopropilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N',
N'-dimetilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N',
N'-dimetilurea;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
y
(R)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea.
Otro grupo de compuestos preferidos incluye a los
benzodioxoles y benzodioxanos de fórmula I en los que el grupo W---Z
está constituido por -CH_{2}-O- y
-(CH_{2})_{2}-O-, respectivamente.
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
y
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
mediante diversos procedimientos tales como los ilustrados en el
presente documento en los ejemplos y en los esquemas de reacción y
mediante variaciones de los mismos que serían evidentes para los
expertos en la técnica. Los diversos derivados de aminopirrolidina
de fórmula I pueden prepararse de una manera ventajosa como se
ilustra en los esquemas de reacción.
Esquema de reacción
1
Los triflatos de partida de fórmula II pueden
prepararse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica a partir de los fenoles correspondientes. La conversión de
las pirrolidinas de fórmula III puede llevarse a cabo mediante
acoplamiento mediado por paladio a (R ó
S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina
usando un catalizador de paladio como tetrakis
(trifenilfosfina)-paladio (0), acetato de paladio
(II), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio
(II) y similares en presencia de un cocatalizador como
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP) o tri-o-tolilfosfina y una
base como carbonato de cesio, carbonato potásico, metóxido sódico,
t-butóxido potásico y similares en un disolvente
inerte tal como tolueno, benceno, dioxano, tetrahidrofurano o
dimetilformamida. La hidrólisis del grupo protector usando métodos
estándar bien conocidos por los expertos en la técnica proporciona
las aminas penúltimas de fórmula IV. La reacción adicional de las
aminas de fórmula IV con agentes de acilación proporciona compuestos
de fórmula Ia. Los agentes de acilación adecuados incluyen haluros
de ácidos carboxílicos, anhídridos, imidazoles de acilo,
isocianatos de alquilo, isotiocianatos de alquilo y ácidos
carboxílicos en presencia de agentes de condensación tales como
carbonilimidazol, carbodiimidas y similares. El tratamiento de los
compuestos de fórmula Ia con agentes de cloración como
N-clorosuccinimida proporciona compuestos de fórmula
Ib y Ic.
Los compuestos de la invención son agentes
melatonérgicos. Se ha encontrado que se unen a receptores
melatonérgicos humanos expresados en una línea celular estable con
una buena afinidad. Además, los compuestos son agonistas como se
determina por su capacidad, como la melatonina, de bloquear la
acumulación de AMPc estimulada por forskolina en determinadas
células. Debido a estas propiedades, los compuestos y las
composiciones de la invención deben ser útiles como sedantes,
agentes cronobiológicos, ansiolíticos, antipsicóticos, analgésicos y
similares. Específicamente, estos agentes deben encontrar su uso en
el tratamiento del estrés, los trastornos del sueño, la depresión
estacional, la regulación del apetito, los cambios en los ciclos
circadianos, la melancolía, la hiperplasia benigna de la próstata,
las enfermedades inflamatorias articulares, los dolores de cabeza y
las dolencias relacionadas.
- (a)
- TME = tampón Tris 50 mM que contiene MgCl_{2} 12,5 mM y EDTA 2 mM, pH 7,4 a 37ºC con HCl concentrado.
- (b)
- Tampón de lavado: Tris base 20 mM que contiene MgCl_{2} 2 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.
- (c)
- Melatonina 10^{-4} M (concentración final = 10^{-5} M).
- (d)
- 2-[^{125}I]-yodomelatonina, concentración final = 0,1 M.
El ADNc del receptor ML_{1a} de la melatonina
se subclonó en pcDNA3 y se introdujo en células
NIH-3T3 usando lipofectamina. Se aislaron las
células NIH-3T3 transformadas resistentes a la
geneticina (G-418) y se aislaron colonias únicas que
expresan altos niveles de unión a la
2-[^{125}I]-yodomelatonina. Las células se
mantuvieron en DMEM complementado con suero de ternera 10% y
G-418 (0,5 g/litro). Se dejaron crecer las células
hasta su confluencia en frascos T-175, los cuales
se rasparon usando solución salina equilibrada de Hank y las
células se congelaron a -80ºC. Para preparar los homogeneizados de
membrana se descongelaron los sedimentos en hielo y se
resuspendieron en tampón TME en presencia de aprotinina y leupeptina
10 \mug/ml y fenilmetilsulfonilfluoruro 100 \muM. Seguidamente,
se homogeneizaron las células usando un homogeneizador
dounce y se centrifugaron. El sedimento resultante se
resuspendió en TME (complementado con los inhibidores de proteasas
anteriores) usando un homogeneizador dounce y se congeló. El
día del ensayo, se descongeló en hielo una pequeña parte alícuota y
se resuspendió en TME enfriado en hielo (1:50-1:100
vol./vol.) y se mantuvo en hielo hasta ser ensayada.
37ºC durante 1 hora. La reacción se detuvo
mediante filtración. Los filtros se lavaron 3 veces.
Reppert y col., Neuron, 13, págs.
1177-1185 (1994).
| Ejemplo Nº | Afinidad de unión de melatonina (IC_{50})^{a} |
| 4 | + |
| 10 | ++ |
| 11 | ++ |
| 13 | ++ |
| 14 | + |
| 20 | ++ |
| 21 | ++ |
| 28 | + |
| 30 | + |
| 32 | + |
| 35 | ++ |
| 36 | ++ |
| a = valores IC_{50} de unión al receptor ML_{1a} humano de la melatonina | |
| ++ = <10 nM | |
| + = 10-200 nM |
Los compuestos de la presente invención tienen
afinidad por los receptores de la hormona pineal endógena,
melatonina, como se determinó en los ensayos unión al receptor
descritos anteriormente en la tabla 1 para los receptores ML_{1a}
(humanos). La melatonina está implicada en la regulación de una
diversidad de ritmos biológicos y ejerce sus efectos biológicos a
través de la interacción con receptores específicos. Hay evidencia
de que la administración de agonistas de melatonina es de utilidad
clínica en el tratamiento de diversas dolencias reguladas mediante
la actividad de la melatonina. Tales dolencias incluyen la
depresión, el desfase horario, el síndrome de los cambios de turno,
trastornos del sueño, glaucoma, algunos trastornos asociados a la
reproducción, cáncer, hiperplasia benigna de la próstata,
trastornos inmunológicos y trastornos neuroendocrinos.
Para el uso terapéutico, los compuestos
farmacológicamente activos de fórmula I se administrarán,
normalmente, en forma de una composición farmacéutica que comprende
como el (o un) ingrediente esencial activo al menos uno de tales
compuestos en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable sólido o líquido y, opcionalmente, con aditivos y
excipientes farmacéuticamente aceptables, empleándose técnicas
estándar y ordinarias.
Las composiciones farmacéuticas incluyen formas
farmacéuticas adecuadas para la administración oral, parenteral
(incluyendo la administración subcutánea, intramuscular,
intradérmica e intravenosa), transdérmica, bronquial o nasal. De
este modo, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede
hacerse en comprimidos, puede colocarse en una cápsula de gelatina
dura en forma de polvo o granulado o puede estar en la forma de un
troche o pastilla. El vehículo sólido puede contener
excipientes ordinarios tales como aglutinantes, agentes de relleno,
lubricantes de comprimidos, desintegradores, humectantes y
similares. Si se desea, el comprimido puede revestirse con una
película mediante técnicas ordinarias. Si se emplea un vehículo
líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe,
emulsión, cápsula de gelatina blanda, vehículo estéril para
inyección, suspensión líquida acuosa o no acuosa o puede ser un
producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado
antes de su uso. Las preparaciones líquidas pueden contener
aditivos ordinarios tales como agentes de suspensión,
emulsionantes, humectantes, vehículos no acuosos (incluyéndose
aceites comestibles), conservantes, así como saborizantes y/o
colorantes. Para la administración parenteral, un vehículo
comprenderá, normalmente, agua estéril, al menos en una gran parte,
aunque pueden utilizarse soluciones salinas, soluciones de glucosa
y similares. Las suspensiones inyectables también pueden usarse, en
cuyo caso pueden emplearse agentes de suspensión ordinarios. Los
conservantes y agentes tamponadores ordinarios y similares también
pueden añadirse a las formas farmacéuticas parenterales. Es
particularmente útil la administración de un compuesto de fórmula I
en formulaciones farmacéuticas orales. Las composiciones
farmacéuticas se preparan mediante técnicas ordinarias apropiadas a
la preparación deseada, que contiene la cantidad apropiada del
ingrediente activo, esto es, el compuesto de fórmula I de acuerdo
con la invención. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, edición 17ª,
1985.
A la hora de hacer las composiciones
farmacéuticas que contienen compuestos de la presente invención, el
o los ingredientes activos se mezclarán, normalmente, con un
vehículo, o se diluirán mediante un vehículo, o se encerrarán
dentro de un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula,
bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como
diluyente, puede ser una sustancia sólida, semisólida o líquida que
actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente
activo. De este modo, la composición puede estar en la forma de
comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos,
elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles
(en forma de sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen
por ejemplo hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de
gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones estériles
inyectables y polvos estériles empaquetados.
Algunos ejemplos de vehículos y diluyentes
adecuados incluyen la lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, goma
adragante, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, metil y
propilhidroxibenzoatos, talco, estearato magnésico y aceite
mineral. Adicionalmente, las formulaciones pueden incluir agentes
lubricantes, humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión,
conservantes, edulcorantes o agentes saborizantes. Las
composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar
una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo
después de la administración a un paciente.
La dosificación de los compuestos de fórmula I
para conseguir un efecto terapéutico dependerá no sólo de factores
tales como la edad, peso y sexo del paciente y el modo de
administración sino también del grado de actividad melatonérgica
deseada y de la potencia del compuesto particular que está siendo
utilizado para el trastorno o dolencia en particular que interese.
También está contemplado que en el tratamiento y la dosificación del
compuesto en particular éste puede administrarse en una forma
farmacéutica única y que la forma farmacéutica única se ajustaría,
de acuerdo con esto, por un experto en la técnica, para reflejar el
nivel relativo de actividad. La decisión concerniente a la
dosificación en particular a ser empleada (y el número de veces a
ser administrado por día) está dentro del albedrío del médico y
puede variarse mediante valoración de la dosificación, con respecto
a las circunstancias particulares de esta invención, para producir
el efecto terapéutico deseado.
Preferentemente, las composiciones están
formuladas en una forma farmacéutica única, conteniendo, cada
dosificación, de, aproximadamente, 0,1 a 100 mg, más normalmente, de
1 a 10 mg del ingrediente activo. El término "forma farmacéutica
única" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias para los seres humanos y otros mamíferos,
conteniendo, cada unidad, una cantidad predeterminada de sustancia
activa calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en
asociación con el vehículo farmacéutico requerido.
Estos compuestos activos son eficaces a lo largo
de un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las
dosificaciones por día entrarán, normalmente, dentro del intervalo
de, aproximadamente, 0,1 a 500 mg. En el tratamiento de seres
humanos adultos, se prefiere el intervalo de, aproximadamente, 0,1 a
10 mg/día en dosis únicas o divididas. De modo general, los
compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento del
sueño y los trastornos relacionados de una manera similar al uso de
la melatonina.
Sin embargo, se entenderá que la cantidad del
compuesto realmente administrada estará determinada por un médico, a
la luz de las circunstancias relevantes que incluyen la dolencia a
ser tratada, la elección del compuesto a ser administrado, la vía
de administración elegida, la edad, el peso y la respuesta del
paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.
Los compuestos que constituyen esta invención,
sus métodos de preparación y sus acciones biológicas serán
completados a partir de la consideración de los siguientes
ejemplos, que se proporcionan con el fin de solamente ilustrar y no
deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.
En los siguientes ejemplos, usados para ilustrar
los procedimientos de síntesis anteriores, todas las temperaturas
están expresadas en grados centígrados y los puntos de fusión están
sin corregir. Los espectros de la resonancia magnética protónica
(^{1}H-RMN) y la resonancia magnética de carbono
(^{13}C-RMN) se determinan en los disolventes
indicados y los desplazamientos químicos están publicados en
unidades \delta por debajo del campo a partir del estándar
interno del tetrametilsilano (TMS) y las constantes de acoplamiento
interprotónicas están publicadas en hercios (Hz). Los patrones
divididos están designados como sigue: s, singlete; d, doblete; t,
triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, pico amplio; dd, doblete
de dobletes; db, doblete amplio; dt, doblete de tripletes; bs,
singlete amplio; dq, doblete de cuartetos. Las descripciones de los
espectros de rayos infrarrojos (IR) incluyen solamente los números
de las ondas de absorción (cm^{-1}) que tienen valor de
identificación del grupo funcional. Las determinaciones IR se
emplearon usando el compuesto puro en forma de una película o
empleando bromuro potásico (KBr) como diluyente. Las rotaciones
ópticas [\alpha]^{25}_{D} se determinaron en los
disolventes y a las concentraciones indicadas. Los espectros de
masas de baja resolución (MS) se publican como el peso molecular
aparente (M+H)^{+}. Los análisis elementales se publican en
porcentaje en peso.
Etapa
1
Se añadió bromo (0,363 litros) gota a gota a lo
largo de 2 horas a una solución de resorcinol (250 g) en
diclorometano (3,5 litros). La solución se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, momento en el que se eliminó,
aproximadamente, 1 litro del diclorometano mediante destilación. Se
añadió MeOH y la destilación se continuó de esta manera hasta que se
eliminara todo el diclorometano y la solución contuviera,
aproximadamente, 1,5 litros de MeOH. Se añadió a ésta una solución
de NaOH (181,5 g) y Na_{2}SO_{3} (573 g) en H_{2}O (7,5
litros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Seguidamente, la solución se acidificó hasta pH = 2
con HCl concentrado (75 ml y se extrajo con éter
t-butil metílico (TBME) (2 x 1 litro). Las fases
orgánicas combinadas se trataron con carbón activado (20 g) y se
filtraron a través de celite; el celite se lavó con 500 ml
adicionales de TBME. Seguidamente, el disolvente se eliminó al
vacío. El 2-bromorresorcinol bruto resultante se
disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo y se filtró a
través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de
etilo 20% a 40% en hexanos, proporcionándose
2-bromorresorcinol (122 g).P.f. =
86-88ºC.
Etapa
2
Se resuspendieron en diclorometano (1,53 litros)
y DMF (0,4 litros) carbonato potásico (536 g), yoduro sódico (9,76
g) y metabisulfato sódico (12,2 g) y se calentó hasta 80ºC.
Seguidamente, se añadió gota a gota a lo largo de 2 horas una
solución de 2-bromorresorcinol (122,3 g) en DMF (0,4
litros). La reacción se agitó a 80ºC durante 20 horas, se enfrió
hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo
fritado de porosidad media. El residuo sólido se lavó con DMF (2 x
0,28 litros) y se combinaron las fracciones orgánicas. Se lavaron
las fases orgánicas con HCl 1 N (1 x 1,84 litros y 1 x 0,92 litros),
una solución de NaHCO_{3} saturada a la mitad (0,92 litros),
salmuera saturada a la mitad (0,92 litros), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío.
El producto bruto se disolvió en EtOH (142 ml) y
TBME (76 ml) y se trató con carbón activado (14 g) a 70ºC durante
0,25 horas. La suspensión se filtró a través de celite. La solución
se enfrió hasta 0ºC durante 48 horas y se recogieron los cristales
(44,88 g). La solución madre se concentró y se hizo pasar sobre un
tampón de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 20% en
hexano, proporcionándose 39,25 g adicionales del producto puro. El
rendimiento total del compuesto del título fue 84,13 g (41,4%).
Etapa
3
Se disolvió el producto de la etapa 2 (39,25 g)
en THF (0,5 litros) y se enfrió hasta -78ºC. Seguidamente, se
añadió nBuLi (2,5 M en hexanos, 300 ml) gota a gota a lo largo de
30 minutos y se agitó la reacción a -70ºC durante 45 minutos
adicionales. Seguidamente, se calentó la solución hasta 0ºC a lo
largo de diez minutos y se agitó a esta temperatura durante 1 hora.
Se añadió ácido acético glacial (16 ml) seguido de NaOH 1N (160 ml)
y se permitió que las fases se separaran. Las fases orgánicas se
extrajeron con NaOH 1N (2 x 80 ml) y, seguidamente, las fracciones
acuosas combinadas se lavaron con TBME (160 ml). Seguidamente, se
añadió TBME (240 ml) y la fase acuosa se acidificó con HCl 6N. La
fase acuosa se re-extrajo con TBME (240 ml) y las
fases orgánicas combinadas se agitaron sobre carbón activado (5 g)
durante 15 minutos, se filtraron a través de celite y se
concentraron al vacío. El producto bruto se cristalizó a partir de
tolueno y heptano para proporcionar el compuesto del título (16,8 g,
99%).
Etapa
4
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Se disolvió el producto de la etapa 3 (1,0 g) en
diclorometano anhidro (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Seguidamente, se
añadió piridina (0,87 ml) seguido de la adición gota a gota de
anhídrido trifluorometansulfónico (2,28 g) a lo largo de 30 minutos.
Se agitó de 0ºC a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora.
Seguidamente, la solución del cloruro de metileno se lavó con agua
(2 x 4,6 ml), ácido fosfórico 10% (4,6 ml), una solución de
NaHCO_{3} saturada (4,6 ml) y salmuera (2,3 ml). seguidamente, la
solución se trató con carbono activo (170 mg) durante 5 minutos, se
filtró a través de celite, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,74
g, 88%).
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Una mezcla de
5-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxano
(preparado de acuerdo con el procedimiento de Munk y col., J. Med.
Chem., 40 (1), págs. 18-23 (1997)) (1,81 g, 11,91
mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se enfrió hasta
0ºC. Se añadió piridina (1,44 ml, 17,9 mmoles) y la reacción se
agitó durante 5 minutos. Se añadió anhídrido trifluorometansulfónico
(2,15 ml, 13,1 mmoles), se permitió que la reacción se calentara
hasta temperatura ambiente y, seguidamente, se agitó a temperatura
ambiente durante un total de 6 horas. La solución orgánica se lavó
con ácido fosfórico 10% (2 x 15 ml), una solución de bicarbonato
sódico (1 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml). Seguidamente, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el
triflato (2,71 g, 80%) que se usó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 4,34 (m, 4 H), 6,88 (m, 3 H).
Etapa
1
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Se agitaron a reflujo toda una noche
3-bromofenol (36,3 g, 0,2 moles), bromuro de alilo
(20,7 ml, 0,24 moles), K_{2}CO_{3} (41,3 g, 0,3 moles) en DMF
(100 ml) y THF (100 ml). Las mezclas de reacción se enfriaron hasta
temperatura ambiente, se filtraron y se concentraron a presión
reducida hasta proporcionar un aceite amarillo. El producto se
sometió a partición entre EtOAc y salmuera, seguidamente, se lavó
con salmuera (3 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un
aceite amarillo (37,8 g). Rendimiento del 89%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 7,18-7,08 (m, 3 H),
6,89-6,85 (m, 1 H), 5,45 (dd, J_{1} = 1,5 Hz,
J_{2} = 17,3 Hz, 1 H), 5,40 (dd, J_{1} = 1,3 Hz, J_{2} = 15,7
Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 2,9 Hz, 2 H).
\newpage
Etapa
2
Se agitó 3-aliloxibromobenceno
(37,85 g, 0,178 moles) puro a 220ºC hasta que todo el material de
partida se consumiera según se indicara mediante RMN. La mezcla de
reacción bruta se purificó a través de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 6,0 g del producto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 8,1 Hz, 1
H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,05-5,94 (m, 1 H),
5,20-5,09 (m, 2 H), 5,08 (s, 1 H), 3,64 (d, J = 5,9
Hz, 2 H).
Etapa
3
Se añadió gota a gota
2-alil-3-bromofenol
(6 0 g, 0,028 moles) disuelto en THF (100 ml) a una solución de
BH_{3}.THF (30 ml, 0,03 moles) a 0ºC. Se permitió que la mezcla
resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 1 hora. La reacción se inactivó con una solución de
NaHCO_{3} saturada (50 ml) y, seguidamente, se añadió
H_{2}O_{2} (3 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa
se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron a presión reducida para proporcionar 7,2 g del
producto deseado en forma de un aceite amarillo (rendimiento
cuantitativo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,97 (t, J = 7,9 Hz, 1
H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,65 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,74 (t,
J = 6,6 Hz, 2 H), 1,88-1,83 (m, 2 H).
Etapa
4
Se añadió gota a gota una solución de
2-(3-hidroxipropil)-3-bromofenol
(7,2 g, 0,031 moles) en THF (25 ml) a una mezcla de trifenilfosfina
(7,2 g, 0,031 moles) y dietilazodicarboxilato (DEAD) (6,2 ml, 0,04
moles) en THF (75 ml) a 0ºC. Se permitió que la mezcla resultante
se calentara hasta temperatura ambiente, se agitó toda una noche y
se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido
naranja. La purificación mediante cromatografía en columna a través
de gel de sílice (EtOAc 50%/hexano) proporcionó 6,0 g del producto
deseado en forma de un aceite naranja (rendimiento del 90%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 6,3 Hz, 1
H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 2,78 (t,
J = 6,7 Hz, 2 H), 2,04 (p, J = 6,4 Hz, 2 H).
Etapa
1
Se añadió ácido metacloroperoxibenzoico (MCPBA)
(12,5 g, 0,0726 moles) a una solución de 2,3-(metilendioxi)
benzaldehído (10,0 g, 0,066 moles) en CHCl_{3} (200 ml) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se lavó con NaHSO_{3} (1 x 200 ml). La fase
orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
presión reducida hasta proporcionar un aceite amarillo. El aceite se
disolvió en MeOH (100 ml), se añadió una gota de HCl concentrado y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
NaHCO_{3} sólido (5 g) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora antes de ser filtrada y concentrada a
presión reducida hasta proporcionar un aceite marrón. La
cromatografía en columna a través de gel de sílice (EtOAc
20%/hexano) proporcionó el producto deseado en forma de un sólido
blanco (0,6 g, rendimiento del 20%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 6,73 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,51-6,47
(m, 2 H), 5,96 (s, 2 H), 4,83 (s, 1 H).
Etapa
2
Se añadió piridina (0,69 ml, 0,0086 moles) a una
solución de 2,3-metilendioxifenol (0,6 g, 0,0043
moles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se
agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió anhídrido tríflico (0,86
ml, 0,0043 moles) a 0ºC, se permitió que la solución se calentara
hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. La
mezcla de reacción bruta se sometió a partición entre
CH_{2}Cl_{2}/Na_{2}S_{2}O_{5} saturado y la fase orgánica
se lavó con agua (2 x 250 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado
en forma de un aceite amarillo (0,9 g, rendimiento del 82%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 6,90-6,77 (m, 3 H), 6,08 (s, 2
H).
Se desgasificó tolueno con argón durante 20
minutos. Se añadieron acetato de paladio (2,16 g, 9,60 mmoles) y
2,2'-bis(difenilfosfino)1,1'-dinaftilo
(BINAP) (9 g, 14,45 mmoles) al tolueno y se agitó durante 15
minutos. Se añadieron carbonato de cesio (52,16 g, 160,00 mmoles) y
(R ó
S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina
(17,86 g, 96,02 mmoles) a la suspensión y el color cambió ha rojo
oscuro. Se añadió
3-trifluorometansulfoxi-2,3-dihidrobenzofurano
(21,44 g, 80,60 mmoles) y la suspensión se calentó a reflujo
durante 16 horas. La suspensión se enfrió, se filtró a través de
celite y se lavó con cloruro de metileno. Los disolventes se
eliminaron mediante evaporación rotatoria y el producto bruto se
purificó mediante cromatografía ultra rápida (acetato de etilo
25%/hexanos) para proporcionar 21,1 g del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo (69,51 mmoles, rendimiento del 86%).
LCMS (pureza = 100%, MH^{+} = 305);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,14
(d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,79 (bs, 1 H), 4,51 (t, J = 9,2 Hz, 2 H),
4,42 (bs, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,38 (m, 5 H), 2,25 (m, 1 H), 1,93
(m, 1 H), 1,47 (s, 9 H).
Se usó
5-bromo-2H-2,3-dihidrobenzopirano
en el procedimiento de acoplamiento descrito anteriormente para
proporcionar el compuesto deseado del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,50-6,44
(m, 2 H), 4,22-4,11 (m, 2 H),
3,39-3,34 (m, 2 H), 3,04-3,02 (m, 2
H), 2,69-2,64 (m, 2 H), 2,40-2,15
(m, 1 H), 1,97-1,94 (m, 1 H),
1,90-1,80 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H).
Se usó sulfonato de
(2,3-metilendioxifenil)trifluorometano en el
procedimiento de acoplamiento descrito anteriormente para
proporcionar 0,7 g del compuesto deseado del título en forma de un
sólido blanco (rendimiento del 70%). P.f. =
71-72ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 6,74 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 7,8 Hz, 1
H), 6,18 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,85 (s, 2 H), 4,90 (s, 1 H), 4,30
(s, 1 H), 3,63-3,56 (m, 2 H),
3,39-3,33 (m, 2 H), 2,50-2,20 (m, 1
H), 2,00-1,80 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H). MS (ESI):
307 (M+H)^{+}.
Se usó sulfonato de
(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)trifluorometano
en el procedimiento de acoplamiento descrito anteriormente para
proporcionar el compuesto deseado del título con un rendimiento del
90%.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9 H), 1,8 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H),
3,2 (m, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 4,26 (m, 5 H), 4,81 (m amplio, 1 H),
6,31 (dd, J = 8,0, J = 0,9, 1 H), 6,46 (dd, J = 8,0, J = 0,9, 1 H),
6,73 (t, J = 8,1, 1 H); LRMS (M+H)^{+} = 321,16.
Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno en dioxano
(250 ml) durante 30 minutos. Esta solución se añadió a (R ó
S)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina
sólida (11,92 g, 39,21 mmoles) y se agitó durante 1 hora, momento en
el que el análisis TLC indicó que la reacción estaba completa. El
disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se
extrajo en cloruro de metileno y se lavó con una solución de
hidróxido sódico 1 N. seguidamente, el disolvente orgánico se
eliminó mediante evaporación rotatoria para proporcionar la amina
bruta deseada de un modo cuantitativo.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,98 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 6,26 (1 H, d, J =
7,8 Hz), 6,11 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 4,48 (2 H, t, J = 8,6 Hz),
3,69-3,51 (3 H, m), 3,48-3,30 (3 H,
m), 3,20-3,10 (1 H, m), 2,22-2,10 (1
H, m), 1,81-1,66 (3 H, m);
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 161,6, 146,6, 128,9, 110,4, 105,9, 99,8,
70,6, 58,1, 51,4, 47,9, 34,9, 31,0;
LCMS (100%); LRMS (M+H)^{+} =
205,25.
Se usó (R ó
S)-N-(2H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-3-(tert-butoxicarbonil-amino)pirrolidina
en el procedimiento de desprotección descrito anteriormente para
proporcionar el compuesto deseado del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,47-6,44
(m, 2 H), 4,18 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,63-3,60 (m, 1
H), 3,38-3,30 (m, 2 H), 3,20-3,15
(m, 1 H), 2,98-2,95 (m, 1 H), 2,67 (t, J = 6,2 Hz, 2
H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,98-1,96
(m, 2 H), 1,72-1,70 (m, 1 H); MS (ESI): 219.
Se usó (R ó
S)-N-(2,3-metilendioxifenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina
en el procedimiento de desprotección descrito anteriormente para
proporcionar 0,3 g del compuesto deseado del título en forma de un
aceite amarillo (rendimiento del 67%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 6,74 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 7,8 Hz, 1
H), 6,18 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,84 (s, 2 H),
3,71-3,55 (m, 3 H), 3,47-3,39 (m, 1
H), 3,22-3,15 (m, 1 H), 2,24-2,13
(m, 1 H), 1,78-1,72 (m, 1 H); MS (ESI): 207.
Se usó (R ó
S)-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-3-(tert-butoxicarbonil-amino)pirrolidina
en el procedimiento de desprotección descrito anteriormente para
proporcionar el compuesto deseado del título con un rendimiento
bruto del 95%.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,72 (m, 1 H), 1,91 (s amplio, 2 H), 2,18 (m,
1 H), 3,09 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,51 (m, 2 H), 3,63 (m, 1 H),
4,28 (m, 4 H), 6,33 (dd, J = 8,0, J = 1,4, 1 H), 6,43 (dd, J = 8,0,
J = 1,4, 1 H), 6,73 (t, J = 8,1, 1 H).
Se disolvieron
(S)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(amino)pirrolidina
(0,1 mmoles) y trietilamina (0,15 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}. Se
añadió acetilcloruro (0,12 mmoles) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Seguidamente, las fases
orgánicas se lavaron con HCl 1 N, NaHCO_{3} y salmuera. La
solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al
vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice, eluyendo con metanol 4% en CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar el compuesto del título.
IR (puro) \nu 3240, 3072, 2968, 2852, 1639,
1549, 1454, 1375, 1233, 758 cm^{-1};
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,99 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 6,27 (1 H, d, J =
7,8 Hz), 6,12 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 5,28 (1 H, br),
4,58-4,52 (1 H, m), 4,52-4,42 (2 H,
m), 3,65-3,50 (2 H, m), 3,42-3,24 (4
H, m), 2,29-2,10 (1 H, m), 1,97 (3 H, s),
1,97-1,86 (1 H, m);
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 170,0, 161,6, 146,1, 129,1, 111,0, 106,2,
100,5, 70,6, 55,4, 49,4, 47,6, 31,7, 30,9, 23,5;
LCMS (100%); LRMS (M+H)^{+} =
247,18;
| Analítica calculada para C_{14}H_{18}N_{2}O_{2}: | C, 68,27; H, 7,37; N, 11,37 |
| Hallada: | C, 67,91; H, 7,40; N 10,96 |
[\alpha]^{25}_{D} -51 (c, 0,29,
MeOH).
Los siguientes ejemplos 2-17 se
prepararon usando la aminopirrolidina y el cloruro ácido apropiados
de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo
1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se disolvió
(R)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(amino)pirrolidina
(0,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} y se añadió isocianato de metilo
(0,12 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora. Los disolventes se eliminaron al vacío y el compuesto se
purificó mediante cromatografía ultra rápida, eluyendo con metanol
10% en acetato de etilo para proporcionar 130 mg (98%) del producto
deseado en forma de un sólido.
IR (película, cm^{-1}) 3313 (br), 1628;
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,97 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 7,8
Hz, 1 H), 6,11 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,52-4,36 (m, 3
H), 3,62-3,19 (m, 6 H), 2,78 (s, 3 H),
2,23-2,14 (m, 1 H), 1,97-1,82 (m, 1
H);
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 161,5, 158,3, 146,3, 129,0, 110,8, 106,0,
100,2, 70,5, 55,9, 50,1, 47,6, 32,1, 30,9, 27,3;
[\alpha]^{25}_{D} +22,7 (c, 0,12,
MeOH); MS (ESI) 262 (M+H)^{+};
| Aalítica calculada para C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}: | C, 64,35; H, 7,33 |
| hallada: | C, 64,60; H, 7,20 |
Los siguientes ejemplos 19-29 se
prepararon usando la aminopirrolidina y el isocianato apropiados de
acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 18.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió fosgeno (1 ml, 20% en tolueno) a una
solución de
(R)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(amino)pirrolidina
(102 mg) y piridina (79 mg) en THF (5,6 ml) a 0ºC. Después de agitar
durante 20 minutos, se añadió ciclopropilamina (228 mg) a la
reacción y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta
temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la reacción
se inactivó con agua y se eliminó el THF. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultra rápida en gel de sílice (elución con
metanol 5% en acetato de etilo) para proporcionar 110 mg (77%) del
producto deseado en forma de un sólido.
IR (película, cm^{-1}) 3319 (br), 1631;
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,96 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 7,8
Hz, 1 H), 6,09 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,1 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,68
(br s, 1 H), 4,46-4,38 (m, 3 H),
3,64-3,33 (m, 6 H), 2,38-2,14 (m, 2
H), 1,89-1,82 (m, 1 H), 1,97-1,87
(m, 1 H), 0,71-0,63 (m, 2 H),
0,51-0,45 (m, 2 H);
[\alpha]^{25}_{D} + 8,7 (c, 0,1,
MeOH); MS (ESI) 288 (M+H)^{+};
| Analítica calculada para C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}: | C, 66,88; H, 7,37 |
| hallada: | C, 67,13; H, 7,68 |
Los siguientes ejemplos 31-33 se
prepararon usando el cloruro ácido apropiado de acuerdo con el
procedimiento general descrito en el ejemplo 30.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se disolvieron
(S)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(amino)pirrolidina
(0,1 mmoles) y N-clorosuccinimida (0,11 mmoles) en
acetonitrilo (5 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. La
reacción se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El producto
bruto se purificó mediante HPLC preparativa y el producto principal
de la reacción proporcionó el compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,89 (m, 1 H), 2,0 (s, 3 H), 2,3 (m, 1 H),
3,22 (m, 6 H), 3,48 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 4,58 (m, 3 H), 5,96 (m
amplio, 1 H), 6,49 (d, J = 8,4, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4, 1 H); LRMS
M+H = 281,16;
pureza analítica de la HPLC = 97%.
El producto bruto aislado en el ejemplo 34 a
partir de la reacción de la
(S)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(amino)pirrolidina
(0,1 mmoles) y la N-clorosuccinimida (0,11 mmoles)
se purificó mediante HPLC preparativa y el producto secundario de la
reacción se aisló para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,85 (m, 1 H), 2,0 (s, 3 H), 2,3 (m, 1 H),
3,18 (m, 2 H), 3,36 (t, J = 8,76, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 3,56 (m, 1
H), 4,57 (m, 1 H), 4,67 (t, J = 8,76, 2 H), 5,90 (m amplio, 1 H),
7,16 (s, 1 H); LRMS M+H = 315,09, 317,08;
pureza analítica de la HPLC = 97%.
Los siguientes ejemplos 36-43 se
prepararon usando la aminopirrolidina apropiada de acuerdo con el
procedimiento general descrito en los ejemplos 34 y 35.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula
en la
que
el enlace quebrado (
\pulse) representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S);
R^{1} y R^{2} son, cada uno de ellos
independientemente, hidrógeno o halógeno;
W es CR^{5}, CR^{5}R^{6} o
(CH_{2})_{n}, con n = 1-2;
Z es CH_{2}, CH u oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{4} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo
C_{1-3}, alquenilo C_{2-6},
alquilamino C_{1-6}, cicloalquilamino
C_{3-6},
di(C_{1-4})alquilamino,
alcoxi(C_{1-4})alquilo
C_{1-4},
alquiltio(C_{1-4}) alquilo
C_{1-4} o
trifluorometil(C_{1-2})alquilo
C_{1-4}; y
R^{5} y R^{6} son, cada uno de ellos
independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
o una sal, hidrato o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable y atóxico.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
el enlace quebrado (
\pulse) representa el enantiómero (R) o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
el enlace quebrado (
\pulse) representa el enantiómero (S) o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R^{3}, R^{5} y
R^{6} son hidrógeno o una sal, hidrato o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable y atóxico.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
R^{4} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, alquilamino C_{1-6},
cicloalquilamino C_{3-6},
alcoxi(C_{1-4})alquilo
C_{1-4} o una sal, hidrato o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable y atóxico.
6. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que W es CH, CH_{2} o
(CH_{2})_{2} y Z es CH o CH_{2} o una sal, hidrato o
solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
7. El compuesto de la reivindicación 6,
seleccionado del grupo constituido por:
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]isobutiramida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]isobutiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]metoxiacetamida;
(S)-N-[N-(2H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea;
(S)-N-[N-(2
H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-ciclopropilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-ciclopropilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N',
N'-dimetilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N',
N'-dimetilurea;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
y
(R)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
o una sal, hidrato o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable y atóxico.
8. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que W es CH_{2} o
(CH_{2})_{2} y Z es oxígeno o una sal, hidrato o solvato
del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
9. El compuesto de la reivindicación 8
seleccionado del grupo constituido por:
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
y
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea;
o una sal, hidrato o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable y atóxico.
10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar los trastornos relacionados con
los ritmos circadianos.
11. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar los trastornos del sueño.
12. Una composición que comprende un compuesto de
una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y una
cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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