ES2331276B1 - Compuestos de fenilpirrolidina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fenilpirrolidina.
Consiste en nuevas fenilpirrolidinas, sus usos
para el tratamiento o la prevención de las alteraciones
melatoninérgicas y sus composiciones.
Description
Compuestos de fenilpirrolidina.
La presente invención pertenece al sector de la
técnica de los compuestos con actividad sobre los receptores de la
melatonina, específicamente fenilpirrolidinas, y más
específicamente
1-(3-alcoxi-fenil)-pirrolidin-3-il-aminas
aciladas.
El insomnio es el desorden del sueño más común,
afectando al 20-40% de los adultos, con una
incidencia creciente con la edad. El insomnio posee muchas causas.
Una de ellas es la interrupción del ciclo normal de vigilia- sueño.
Esta asincronía puede resultar en cambios patológicos. Un
tratamiento terapéutico potencial que permita subsanar dicho efecto
consiste en la resincronización del ciclo
vigilia-sueño mediante la modulación del sistema
melatoninérgico (Li-Qiang Sun, Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 1345-49).
La melatonina es una hormona segregada en la
glándula pineal responsable de la información fotoperiódica, del
control del ciclo circadiano en mamíferos y de la modulación de la
fisiología de la retina. La síntesis de la melatonina y su
secreción durante la noche están controladas por el núcleo
supraquiasmático y sincronizadas por la luz medioambiental (Osamu
Uchikawa et al., J. Med. Chem. 2002, 45,
4222-39; Pandi-Perumal et
al., Nature Clinical Practice 2007, 3 (4),
221-228).
La segregación de la melatonina en humanos
ocurre simultáneamente al sueño nocturno, y el incremento en los
niveles de melatonina se correlaciona con el incremento en la
propensión al sueño durante el anochecer.
En humanos, las aplicaciones clínicas de la
melatonina van desde el tratamiento del síndrome del retraso en el
sueño hasta el tratamiento del "jet lag", pasando por el
tratamiento aplicado a trabajos nocturnos y como hipnótico
propiamente dicho.
Los receptores de melatonina se han clasificado
como MT1, MT2 y MT3, basándose en perfiles farmacológicos. El
receptor MT1 está localizado en el Sistema Nervioso Central
hipotalámico, mientras que el receptor MT2 se distribuye en el
Sistema Nervioso Central y en la retina. Se ha descrito la
presencia de receptores MT1 y MT2 a nivel periférico. Los receptores
MT1 y MT2 están involucrados en gran cantidad de patologías, siendo
las más representativas la depresión, el stress, las alteraciones
del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la
patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el
insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia,
los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito,
la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia,
la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las
alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico,
la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las
alteraciones de la circulación cerebral. El receptor MT3 ha sido
recientemente caracterizado como el homólogo del enzima quinona
reductasa-2 (QR2). MT1 y MT2 son receptores
acoplados a proteína G (GPCR) cuya estimulación por un agonista
conduce a una disminución en la actividad adenilato ciclasa y una
consecuente disminución en el cAMP intracelular.
Las patentes US 4600723 y US 4665086 preconizan
el uso de la melatonina para minimizar las alteraciones de los
ritmos circadianos que se producen por el cambio de horarios
laborales del día a la noche o del paso rápido a través de varias
zonas horarias en avión ("jet lag"). Diversas familias de
compuestos con actividad melatoninérgica han sido descritas en los
documentos de patente EP 848699B1, US 5276051, US 5308866, US
5633276, US 5708005, US 6034239 (ramelteón), US 6143789, US 6310074,
US 6583319, US 6737431, US 6908931, US 7235550, WO 8901472 y WO
2005062992.
La solicitud de patente WO 9608466 describe
compuestos de indano como ligandos de los receptores de la
melatonina pertenecientes a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} y las variables A, m y n tienen los
significados allí
descritos.
El ramelteón,
N-[2-[(8S)-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida,
ha sido el primer agonista de melatonina introducido en
terapéutica. Está indicado en insomnio y su mecanismo de acción se
basa en el agonismo de los receptores MT1 y MT2.
El ramelteón es un compuesto no selectivo frente
a MT1 y MT2, y selectivo frente a otros receptores a nivel central
y periférico. La Ki es de 0.014 nM para MT1 y 0.045 nM para MT2.
Presenta una buena absorción pero experimenta un efecto metabólico
de primer paso importante. Se biotransforma en cuatro metabolitos,
siendo uno de ellos, el M-II, activo y con un
volumen de distribución importante. La eliminación del ramelteón es
del 88%.
La investigación de nuevos agonistas de la
melatonina útiles en el tratamiento del insomnio responde a una
necesidad sanitaria fundamental, estando justificado por
consiguiente seguir con la investigación de compuestos con
propiedades mejoradas.
Así, la presente invención se dirige a nuevas
1-(3-alcoxi-fenil)-pirrolidin-3-il-aminas
aciladas activas frente a los receptores de la melatonina, en
particular los receptores MT1 y MT2. En consecuencia, los compuestos
de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención
de todas aquellas enfermedades mediadas por los receptores MT1 y
MT2. Son ejemplos no limitativos de las alteraciones
melatoninérgicas la depresión, el stress, las alteraciones del
sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la
patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el
insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia,
los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito,
la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la
epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia
senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o
patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de
Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.
La presente invención se refiere a compuestos de
fenilpirrolidina de fórmula general I
donde:
R_{1} es un radical seleccionado del grupo
consistente en alquil lineal o ramificado
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por un
átomo de halógeno, NHR_{3}, cicloalquil
(C_{3}-C_{6}), CF_{3} y OR_{4};
R_{2} es un radical alquil lineal o ramificado
(C_{1}-C_{6});
R_{3} es un radical alquil lineal o ramificado
(C_{1}-C_{6});
R_{4} es un radical alquil lineal o ramificado
(C_{1}-C_{6}); y sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
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Las sales farmacéuticamente aceptables son las
sales que pueden administrarse a un paciente, tal como un mamífero
(por ejemplo, sales que tienen seguridad aceptable en mamíferos
para una pauta de dosificación dada). Tales sales se pueden obtener
de bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables y de
ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las
sales obtenidas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de
litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y
similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio,
magnesio, potasio y sodio. Las sales obtenidas de bases orgánicas
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias,
secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas
cíclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina,
betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Sales
obtenidas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen
ácido acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico,
canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, edisílico, fumárico,
gentísico, glucónico, glucurónico, glutámico, hipúrico,
bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico,
maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico,
naftalenosulfónico,
naftaleno-1,5-disulfónico,
naftaleno-2,6-disulfónico,
nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico,
xinafoico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos
cítrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maleico,
naftaleno-1,5-disulfónico,
fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Los compuestos específicos de fórmula I se
seleccionan del grupo consistente en:
- 1)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida;
- 2)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-isobutiramida;
- 3)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-propionamida;
- 4)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida;
- 5)
- (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxamida;
- 6)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-butiramida;
- 7)
- (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-butiramida;
- 8)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-3-metil-butiramida;
- 9)
- (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de metilo;
- 10)
- (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de etilo;
- 11)
- (S)-2,2,2-trifluoro-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida;
- 12)
- (S)-2-fluoro-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-propionamida; y
- 13)
- (S)-3-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-1-etilurea.
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La Tabla 1 recoge el significado de los
sustituyentes para cada compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otro aspecto de la presente invención es aportar
el uso de un compuesto específico de la Tabla 1 para la preparación
de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las
alteraciones melatoninérgicas. Dichas alteraciones melatoninérgicas
se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del
sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la
patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el
insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia,
los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito,
la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia,
la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las
alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico,
la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las
alteraciones de la circulación cerebral.
Otro aspecto de la presente invención es aportar
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto específico
de la Tabla 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Otro aspecto de la presente invención es aportar
el uso de dichas composiciones farmacéuticas en la preparación de
un medicamento para el tratamiento o la prevención de las
alteraciones melatoninérgicas. Dichas alteraciones melatoninérgicas
se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del
sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la
patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el
insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia,
los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito,
la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la
epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia
senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o
patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de
Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.
La obtención de compuestos de fórmula general I
se describe en el siguiente Esquema 1, donde los sustituyentes
R_{1} y R_{2} han sido descritos anteriormente, ilustrándose
para R_{2} = Me.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
El primer paso consiste en la activación del
grupo hidroxilo presente en el 3-metoxifenol II.
Dicho grupo hidroxilo se hace reaccionar con anhídrido tríflico en
piridina y diclorometano para obtener el correspondiente triflato
III. El siguiente paso de síntesis consiste en una reacción de
Buchwald entre el fenol activado III anterior y la aminopirrolidina
protegida IV, la cual es comercialmente asequible. Dicha reacción,
por sustitución del triflato, rinde la fenilpirrolidina V. La
desprotección del grupo Boc presente en V en medio ácido rinde VI.
Finalmente el último paso consiste en un acoplamiento usual entre la
amina VI y cloruros de ácido, para rendir los compuestos I.
Análogamente, cuando los productos finales I son ureas o
carbamatos, los reactivos de acoplamiento son los isocianatos o
cloroformiatos apropiados respectivamente.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos de la presente invención incluyen aquéllas que son
adecuadas para la administración oral, rectal y parenteral
(incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa), si
bien la vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de
la patología que está siendo tratada. Con frecuencia, la vía de
administración preferida para los compuestos de la presente
invención es la vía oral.
Los principios activos se pueden mezclar con uno
o más excipientes farmacéuticos siguiendo las técnicas
farmacéuticas convencionales de formulación. Se pueden utilizar
diversos excipientes en función de la forma farmacéutica a
preparar. En las composiciones orales líquidas (tales como, por
ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, aerosoles y elixires)
se pueden emplear, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes,
saborizantes, conservantes, colorantes y similares. En el caso de
las composiciones orales sólidas se utilizan, por ejemplo,
almidones, azúcares (tales como, por ejemplo, lactosa, sacarosa y
sorbitol), celulosas (tales como, por ejemplo, hidroxipropil
celulosa, carboximetil celulosa, etil celulosa y celulosa
microcristalina), talco, ácido esteárico, estearato magnésico,
fosfato dicálcico, gomas, copovidona, surfactantes como el
monooleato de sorbitano y el polietilenglicol, óxidos metálicos
(tales como, por ejemplo, el dióxido de titanio y el óxido férrico)
y otros diluyentes farmacéuticos como el agua. Se forman así
preformulaciones homogéneas que contienen los compuestos de la
presente invención.
En el caso de las preformulaciones las
composiciones son homogéneas, de modo que el principio activo se
dispersa uniformemente en la composición, con lo que ésta se puede
dividir en dosis unitarias iguales como son los comprimidos, las
grageas, los polvos y las cápsulas.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan las formas orales más
ventajosas. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse
empleando técnicas convencionales acuosas o no acuosas. Se puede
utilizar una gran variedad de materiales para formar los
recubrimientos. Tales materiales incluyen gran número de ácidos
poliméricos y de sus mezclas con otros componentes como, por
ejemplo, el shellac, el cetil alcohol y el acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que los compuestos de
la presente invención pueden incorporarse para la administración
oral o inyectable incluyen soluciones acuosas, cápsulas rellenas de
líquido o gel, jarabes con saborizantes, suspensiones acuosas o en
aceite y emulsiones saborizadas con aceites comestibles como, por
ejemplo, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o
aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para
preparar suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales
tales como el tragacanto, la acacia, los alginatos, los dextranos,
la carboximetilcelulosa sódica, la metilcelulosa, el
polietilenglicol, la polivinilpirrodidona o la gelatina.
Un rango de dosificación adecuado para usar es
una dosis total diaria de 0.1 a 500 mg aproximadamente, más
preferentemente de 1 mg a 100 mg, ya sea en una administración
única o en dosis divididas si es necesario.
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes 5 ejemplos, que no pretenden ser
limitativos de su alcance.
Ejemplo de evaluación farmacológica
1
Para el cribado de compuestos sobre el receptor
MT1 se utiliza una línea celular que se caracteriza por
sobreexpresar de manera estable el receptor recombinante MT1 humano
en una línea celular que a su vez co-expresa
apoaequorina mitocondrial y la subunidad G\alpha16.
La subunidad G\alpha16 pertenece a la familia
de proteínas G, constituida por GPCR en las que la transducción de
señal intracelular se produce a través de fosfolipasa (PLC). La
activación de PLC produce un incremento en los niveles de
inositol-trifosfato que conducen a un incremento en
el calcio intracelular. La sobreexpresión de G\alpha16 permite
por lo tanto, un incremento en los niveles de calcio intracelular
de manera independiente y compatible con la vía de transducción de
señal propia del receptor en estudio.
La apoaequorina es la forma inactiva de la
aequorina, una fosfoproteína que precisa de un grupo prostético
hidrofóbico, la coelenterazina, para dar la forma activa. Tras la
unión a calcio, la aequorina oxida la coelenterazina a
coelenteramida, reacción que libera CO_{2} y luz.
El protocolo del ensayo para el cribado de
posibles agonistas consiste en recoger las células y mantenerlas en
suspensión toda la noche en presencia de coelenterazina para
reconstituir la aequorina. Al día siguiente se inyectan las células
sobre una placa donde se hallan diluidos los compuestos a cribar y
se lee inmediatamente la luminiscencia emitida. En el caso de
querer analizar el posible antagonismo de los mismos compuestos,
tras 15-30 min de la primera inyección, se añade el
compuesto agonista de referencia en el mismo pocillo, y se evalúa
la luminiscencia emitida.
La actividad de los agonistas se calcula como
porcentaje de actividad respecto al agonista de referencia a la
concentración correspondiente a su EC100. La actividad de los
antagonistas se expresa como porcentaje de inhibición sobre la
actividad del agonista de referencia a la concentración
correspondiente a su EC80.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de evaluación farmacológica
2
Para estudiar el agonismo frente a receptores
MT2 se utiliza una línea celular recombinante que expresa dichos
receptores y co-expresa apoaequorina mitocondrial y
la subunidad G\alpha16 al igual que el modelo utilizado para el
cribado sobre MT1. Se comprueba en este modelo que los compuestos
de la presente invención también muestran agonismo de los receptores
MT2.
La Tabla 2 recoge los resultados de agonismo
sobre los receptores MT1 comparativamente frente a los estándares
ramelteón, melatonina y
(1S)-N-[2-(6-metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamida
(WO 9608466 y O. Uchikawa et al., J. Med. Chem., 2002, 45,
4222-4239; compuesto 60), demostrándose que los
compuestos de la presente invención exhiben una actividad comparable
a dichos compuestos de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además, ventajosamente los compuestos de la
presente invención aportan relevantes mejoras farmacocinéticas.
Así, estudios de estabilidad metabólica determinada por
desaparición de los compuestos a ensayar por incubación en
microsomas humanos durante 120 min a 1 \muM y estudios de
determinación de niveles en plasma (ng/mL) de rata a los 15 min de
administración p.o. de 1 mg/kg de los compuestos a ensayar han
puesto de manifiesto que el compuesto del ejemplo 8 presenta una
estabilidad metabólica alta (comprendida entre el 71% y el 100%),
unos niveles en plasma de 15.1 ng/mL y un ratio cerebro/plasma de
1, en tanto que comparativamente la
(1S)-N-[2-(6-metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamida
muestra una estabilidad metabólica baja (inferior al 30%), unos
niveles en plasma de 10.1 ng/mL y un ratio cerebro/plasma cercano a
cero. Por consiguiente, el compuesto del ejemplo 8, pese a ciertas
semejanzas estructurales con el compuesto de referencia presenta
inesperadamente superiores propiedades farmacocinéticas como
resultado de su mayor estabilidad metabólica, mayores niveles en
plasma y mayor ratio cerebro/plasma.
En definitiva, la presente invención aporta
nuevos compuestos que, a pesar de tener una cierta semejanza
estructural con compuestos del estado de la técnica,
sorprendentemente muestran una menor biotransformación y superiores
niveles tanto en cerebro como en plasma, proporcionando de esta
manera un sueño más sostenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
Esquema
2
A una disolución de
3-metoxifenol II (17.68 mL, 161 mmol) en
diclorometano (DCM) (250 mL) se le adiciona piridina (28.7 mL, 354
mmol). Se enfría mediante baño de agua-hielo. Se
adiciona lentamente durante 30min el anhídrido
trifluorometansulfónico (Tf2O, 29.8 mL, 177 mmol). Durante la
adición la temperatura se mantiene en todo momento siempre por
debajo de los 10ºC. Se agita a 0ºC durante 30 min, y se deja
atemperar durante 3 h 30 min. Se toma la disolución y se lava con
solución saturada de metabisulfito sódico y con agua. Se seca la
fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora
el disolvente a presión reducida. Se obtienen 45 g de un aceite III
que se utiliza directamente en el siguiente paso de síntesis.
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Ejemplo de referencia
2
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se toman 100 mL de tolueno y se desgasifican
mediante burbujeo vigoroso de Ar durante 10 min. Se adicionan 2.51
g (4.03 mmol) de
[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina]
(BINAP) y 0.61 g (2.68 mmol) de acetato de paladio. Se agita
durante 15 min a temperatura ambiente. Se adicionan 14.52 g (44.6
mmol) de carbonato de cesio y 5 g (26.8 mmol) de la aminopirrolidina
IV. Se adicionan finalmente 5.78 g (22.5 mmol) del triflato III en
10 mL de tolueno. Se calienta a reflujo durante 16 h. Se deja
enfriar y se filtra el crudo de reacción. Se lava el sólido con
DCM/agua. Se toma la fase orgánica, se seca y se filtra. Se obtiene
un residuo que se purifica mediante cromatografía de columna
utilizando acetato de etilo/hexano como mezcla de eluyentes. Se
obtienen 3.3 g (Rendimiento = 42%) de la amina protegida V en forma
de aceite amarillo.
HPLC-MS: Pureza 100%, M+1 =
293
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Se toman 3.3 g (11.29 mmol) de la amina
protegida V y se le adicionan 56.4 mL, 226 mmol) una disolución de
HCl 4N en dioxano. Se observa que a medida que se va disolviendo el
producto de partida va apareciendo un nuevo sólido. Se prosigue la
agitación durante 1 h a temperatura ambiente. Se evapora el dioxano
a presión reducida y se suspende el sólido obtenido en DCM. Se lava
con 3 porciones de 50 mL de NaOH 3N. Se separa la fase orgánica y se
seca sobre sulfato magnésico anhidro. Se filtra y se evapora el
disolvente. Se obtienen 2.09 g (Rendimiento = 96%) de VI en forma de
aceite incoloro.
HPLC-MS: Pureza 98%, M+1 =
193
\newpage
Ejemplo de referencia
4
Esquema
5
Se disuelven 300 mg de la amina V (1.56 mmol) en
15 mL de DCM anhidro. Se adicionan lentamente 0.395 mL de TEA
(trietilamina) (2.84 mmol) y posteriormente se adicionan lentamente
1.42 mmol del correspondiente cloruro de ácido. Se agita a
temperatura ambiente durante 1 h 30 min. Se añaden 10 mL de HCl 1 N
y se agita durante 15 min. Se separa la fase orgánica y se seca. Se
evapora a sequedad. El residuo así obtenido se purifica por
cromatografía de columna utilizando acetato de etilo/hexano como
eluyentes. Se obtienen de esta manera los compuestos de tipo I en
forma de sólido blanco.
Ejemplo cuando R_{1} = Me: Se obtienen 199.8
mg (Rendimiento = 60%).
HPLC-MS: Pureza 98%, M+1 =
235
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos así obtenidos se detallan en la
siguiente Tabla 3.
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Claims (6)
1. Compuestos de fenilpirrolidina seleccionados
del grupo consistente en:
- 1)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida;
- 2)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-isobutiramida;
- 3)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-propionamida;
- 4)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida;
- 5)
- (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxamida;
- 6)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-butiramida;
- 7)
- (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-butiramida;
- 8)
- (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-3-metil-butiramida;
- 9)
- (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de metilo;
- 10)
- (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de etilo;
- 11)
- (S)-2,2,2-trifluoro-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida;
- 12)
- (S)-2-fluoro-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-propionamida; y
- 13)
- (S)-3-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-1-etilurea;
y sus sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
2. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la
prevención de las alteraciones melatoninérgicas.
3. El uso de un compuesto como el de la
reivindicación 2 donde las alteraciones melatoninérgicas se
seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño,
la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología
cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la
fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de
pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad,
el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la
diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las
alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico,
la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las
alteraciones de la circulación cerebral.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 y uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
5. El uso de la composición farmacéutica de la
reivindicación 4 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de las alteraciones
melatoninérgicas.
6. El uso de la composición farmacéutica de la
reivindicación 5 donde las alteraciones melatoninérgicas se
seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño,
la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología
cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la
fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de
pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad,
el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la
diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las
alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico,
la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las
alteraciones de la circulación cerebral.
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Effective date: 20110328 |