TW200920353A - Phenylpyrrolidine compounds - Google Patents

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200920353 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域1 本發明歸屬於在褪黑激素受體上具有活性的化合物領 域’尤其為苯吼咯啶及更尤其為醯化1_(3_烷氧基_苯基）吡 咯啶-3-胺。 【先前技術】 失眠症為最常見的睡眠病症及影響2〇_4〇%之成人，隨 著年齡而頻率增加。失眠症有許多原因。這些原因中之一 為正常的覺醒-睡眠週期中斷。該不同步性可引起病理變 化允才糾正該效果的潛在治療性治療在於使覺醒-睡眠週 期再同步，其係藉由調節褪黑激素能系統（[卜…⑽呂“η,

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15} 1345-49 )。 ’ 5 褪黑激素為一以負責光照-黑暗週期訊息的松果腺隔離 之激素，用於控制在哺乳類中的晝夜節律及調節視網膜生 理子槐’、、、激素合成及其夜間分泌係以上視束交又核控制 及以環境光照同步化（0samu Uchikawa等人之j· Med.

Chem. 2002, 45, 4222-39 ; Pandi-Perumal 等人之 Nature

Clinical Practice 2007, 3 (4)，221-228 )。 在人類中的褪黑激素分泌同時發生在夜晚睡眠，且褪 黑激素水平的增加與在晚間增加睡眠的欲望有關聯。 在人類中，褪黑激素的臨床應用從睡眠相位後移症候 群的治療至時差治療為範圍，包括施予夜班工作者的治療 200920353 及作為安眠劑治療。 褪黑激素受體以藥理概況為基準被歸類成MT1、MT2 及MT3。MT1受體位在下視丘中柩神經系統中，而MT2受 體分布於整個中柩神經系統及視網膜中。曾敘述MT1及 MT2受體的出現係在末梢層上。MT1及MT2受體牽涉在很 多病理中，最具代表性的這些病理為抑鬱症、壓力、睡眠 病症、焦慮症、季節性情緒波動症、心血管病變、消化系 統病變、由於時差的失眠症或疲勞、精神分裂症、恐慌發 作、憂營症、食慾病症、肥胖症、失眠症、精神疾病、癲 癇症、糖尿病、巴金森氏症、老年癡呆症、與正常或病理 老化有關聯之病症、偏頭痛、記憶喪失、阿耳滋海默氏症 及腦循環病症。最近將MT3受體以苯醌還原酶-2 ( QR2 ) 酵素的同系物特徵化。MT1及MT2為G-蛋白偶合之受體 (GPCR )，藉由激動劑的刺激導致腺苷酸環化酶活性減低 及由此減低細胞内cAMP。

專利US 4600723及US 4665086提倡褪黑激素減少由 於工作從白天輪到夜晚或從飛機中快速通過數個時間區 (時差）的改變而發生的晝夜節律變動至最小的用途。許 多具有褪黑激素能活性的化合物家族被敘述在專利文件EP 848699B1、US 5276051、US 5308866、US 5633276、US 5708005 > US 6034239 (拉美爾通(ramelteon ) ) 、US 6143789 ' US 6310074 ' US 6583319 、 US 6737431 、 US 690893 卜 US 7235550、WO 8901472 及 WO 2005062992 中。 專利申請案WO 9608466敘述作為褪黑激素受體之配 200920353 體的二氫化茚化合物，其歸屬於下式：

八中取代基R!、I、汉3和I及變數a、m和n具有本文所 敘述之意義。 拉美爾通，N-[2_[(8S)-1，6,7,8-四氫-2Η-茚并[5,4-b]呋喃 -8-基]乙基]丙醯胺，為第一個引入治療中的褪黑激素激動 劑。其適應於失眠症且其作用機制基於MT1及MT2受體的 激動作用。 拉美爾通為對抗MT1及MT2的非選擇性化合物，且選 擇對抗在中樞與末梢層上的其它受體。其以就訄了丨為 nM及就MT2為0·045 nM。其具有再吸收性，但是經歷重 要的第回合代謝效應。其經生物變換成四種代謝物，這 些代謝物中之一為Μ_π，具有活性及重要的分布容積。拉 美爾通清除率為88%。 可有用於治療失眠症的新穎褪黑激素激動劑的研究相 應於基本的健康需求，且因此有充分的理由繼續研究具有 改進之性質的化合物。 因此，本發明瞄準新穎醯化烷氧基_苯基）_吡咯啶 -3-胺，其具有對抗褪黑激素受體，特別為MT1及μτ2受 體的活性。因此，本發明的化合物有用於治療及預防以μτι 200920353 及MT2受體介導的所有那些疾病。㈣激素能病症的一些 非限制14實例為抑鬱症、壓力、睡眠病症、焦慮症、季節 性情緒波動症、心血管病變、消化系統病變、由於時差的 失眠症或疲勞、精神分裂症、恐慌發作、憂營症、食慾病 症、肥胖症、失眠症、精神疾病、扁痛症、糖尿病、巴金 森氏症#年癡呆症、與正常或病理老化有關聯之病症、 偏碩痛Z憶喪失、阿耳滋海默氏症及腦循環病症。 本發明的詳細說明 【發明内容】 本發明關於通式I之笨吡咯啶化合物：

I 其中： I為選自由視需要被鹵素原子取代之直鏈或支鏈（Ci_c6)烷 基、NHR3、（c3-c6)環院基、Cf3及〇r4所組成群之基團； R2為直鏈或支鏈（Cl_c6)烷基； R3為直鏈或支鏈（Cl-C6)烷基； R4為直鍵或支鍵（Cl-C6)烷基；及其醫藥上可接受之鹽類和 水合物。 醫藥上可接雙之鹽類為可投予病患，諸如哺乳類的該 等鹽類（例如，就既定的給藥攝生法而言，在哺乳類令具 200920353 有可接文之安全性的鹽類）^該等鹽類可從醫藥上可接受 之無機和有機鹼及從醫藥上可接受之無機和有機酸獲得。 從醫藥上可接受之無機鹼所獲得的鹽類包括銨、鈣、銅、 鐵與亞鐵鹽類、鋰、鎂、錳與亞錳鹽類、鉀、鈉、辞鹽類 及類似物。尤其佳的是銨、鈣、鎂、鉀及鈉鹽類。從醫藥 上可接受之有機鹼所獲得的鹽類包括一級、二級與三級胺 鹽類’包括經取代之胺、環狀胺、天然胺及類似物，諸如 精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N，N，_2_二苯甲基乙二胺、 二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2_二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二 胺、N-乙基嗎啉、N_乙基哌啶、葡糖胺、葡萄胺糖、組胺 酸、海巴胺（hydrabamine )、異丙胺、離胺酸、曱基葡糖 胺、嗎啉、哌畊、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可 可驗、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三羥甲基甲胺及類似物。 從醫藥上可接受之酸所獲得的鹽類包括乙酸、抗壞血酸、 苯磺酸、苯T酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、丨，2_乙烷 -二磺酸（edisylic)、反丁烯二酸、龍膽酸、葡萄糖酸、葡 萄醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、 乳酸、乳糖醛酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺 酸、黏酸、萘磺酸、萘-L5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、菸鹼 酸、破酸、乳清酸、雙經萘酸（pamoic)、泛酸、磷酸、破ίό 酸、硫酸、酒石酸、對-曱苯確酸、希納佛酸（xinafoic )及 類似物。特別佳的是檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、 順丁烯二酸、萘-1,5-二續酸、磷酸、硫酸及酒石酸。 具體的式I化合物係選自下列所組成的群組： 200920353 1) (8)->^-[1-(3-甲氧基-苯基）-。比咯啶-3-基]-2,2-二曱基丙醯 胺； 2) (S)-N-[l-(3-曱氧基-苯基）-吼咯啶-3-基]-異丁醯胺； 3) (S)-N-[l-(3-甲氧基-苯基）-°比咯啶-3-基]-丙醯胺； 4) (S)-N-[l-(3-曱氧基-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙醯胺； 5) (S)-[l-(3 -甲氧基-苯基^。比洛11 定-3-基]-環丙烧甲酿胺； 6) (S)-N-[l-(3-甲氧基-苯基）-。比咯啶-3-基]-丁醯胺； 7) (S)-[l-(3·曱氧基-苯基）-»比咯啶-3-基]-丁醯胺； 8) (S)-N-[l-(3-曱乳基-苯基）-α比洛。定-3 -基]-3 -曱基丁酿胺； 9) (8)-[1-(3-甲氧1基-苯基）-11比洛11定-3-基]-胺基甲酸甲酉旨； 10) (S)-H-(3-甲氧基-苯基）-。比咯啶-3-基]-胺基曱酸乙酯； 11) (8)-2,2,2-三氟基->^-[1-(3-甲氧基-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙 醯胺； 12) (S)-2 -鼠基-N-[l-(3-曱氧基-苯基）--3 -基]-丙酿胺，及 13) (S)-3-[l-(3-曱氧基-苯基）-。比咯啶-3-基]-1-乙基尿素。 表1顯示各化合物之取代基的意義： 200920353 表1 實例 R, r2 1 tBu Me 2 iPr Me 3 Et Me 4 Me Me 5 cPr Me 6 Pr Me 7 Bu Me 8 iBu Me 9 OMe Me 10 OEt Me 11 CF, Me 12 MeCHF Me 13 EtNH Me 本發明的另一觀點係提供來自表1之特殊化合物製備 用於治療或預防褪黑激素能病症之醫藥產品的用途。該槐 黑激素能病症係選自抑鬱症、壓力、睡眠病症、焦慮症、 季節性情緒波動症、心血管病變、消化系統病變、由於時 差的失眠症或疲勞、精神分裂症、恐慌發作、憂鬱症、食 二、病症肥胖症、失眠症、精神疾病、癲癇症、糖尿病、 巴金森氏症、老年癡呆症、與正常或病理老化有關聯之病 症偏頭痛、記憶喪失、阿耳滋海默氏症及腦循環病症。 本發明的另一觀點係提供包含來自表1之特殊化合物 及或^種醫藥上可接受之賦形齊I的醫i組成物。 發月的另一觀點係提供該醫藥組成物在製備用於治 200920353 療或預防褪黑激素能病症之醫藥產品中的用途。該秘黑激 素能病症係選自抑鬱症、壓力、睡眠病症、焦慮症、季節 性情緒波動症、心血管錢、消化系統㈣、由於時差的 失眠症或疲勞、精神分裂症、恐慌發作、憂鬱症、食慾病 ，、肥胖症、失眠症、精神疾病、痛痛症、糖尿病、巴金 森氏症、老年癡呆症、與正常或病理老化有關聯之病症、 偏頭痛、記憶喪失、阿耳滋海默氏症及腦循環病症。 【實施方式】 在下列示意圖1中敘述如何獲得通式〗化合物，其中取 代基R!及R2被敘述於上，顯示R2=Me。

Tf20 口比口定 DCM

•••NHBoc BINAP Pd(OAc)2 CS2CO3 甲苯

•"NHBoc V

HCI 二腭烷

R^OCI TEA DCM leONj0^N〇"_NH2 第一步驟包含活化存在於3·甲氧酚Π中的羥基。使該 羥基與三氟曱磺酸酐在吡啶及二氯甲烷中進行反應，獲得 相應之三氟甲磺酸酯ΙΠ。該合成的接續步驟包含在先前活 12 200920353 化之酴III與以市售可取得的經保護之胺吡咯啶IV之間的 包可華（Buchwald )反應。該反應係藉由三氟甲磺酸酯取 代作用提供苯啦咯啶V。在V中存在的Boc基團在酸介質 中的去保護作用得到VI。最終，最後步驟包含在胺VI與醯 基氯之間常見的偶合，得到化合物I。同樣地，當最終產物 I為尿素或胺基甲酸酯時，則偶合試劑分別為適當的異氰酸 酯或氯基曱酸酯。 包含本發明化合物的醫藥組成物包括那些適合於口 服、直腸及非經腸投予（包括皮下、肌肉内及靜脈内途徑） 的組成物，雖然最適合的途徑將依據被治療之病理的本性 及嚴重性而定。本發明化合物的較佳投予途徑常為口服途 徑。 活性成分可與一或多種醫藥賦形劑採用慣例的調配用 之醫藥技術混合。可根據欲製備之醫藥型式使用數個賦形 劑。液體口服組成物（舉例而言，諸如懸浮液、溶液、乳 液喷務劑及漱口水）可使用例如水、乙二醇、油、醇、 氣味増強劑、保存劑、I色劑及類似物。固體口服組成物 使用例如澱粉、糖（舉例而言，諸如乳糖、蔗糖及山梨醇）、 纖維素（舉例而言，諸如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、 乙基纖維素及微結晶纖維素）、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸 鎂、磷酸二鈣、橡膠、共聚維酮（copovidone )、界面活性 劑（諸如^水山梨醇單油酸醋及聚乙二醇）、金屬氧化物 舉幻而》，諸如一氧化鈦及氧化鐵）及其它醫藥稀釋劑， 諸如水。因此形成含有本發明化合物的均勻預調配物。 13 200920353 在預調配物的例子中’組成物是均勻的，使得活性成 分一致地分散在組成物中，可因此將其分成相等的單位劑 量，諸如藥錠、包膜藥錠、藥粉及膠囊。 藥錠及膠囊為最有利的口服型式，由於其容易投予。 若有要求時，藥錠可使用水性或非水性慣例技術包膜。可 使用很多種材料形成包膜。該等材料包括大多數的聚合酸 及其與其它組份（諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素）的混 合物。 其中本發明化合物可併入供口服或可注射投予的液體 型式包括水溶液、以流體或凝膠填充之膠囊、具有氣味增 強劑之糖槳、在油中的水性懸浮液及以可食用《由（舉例： 言，諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油）調味之乳液， 以及漱口水及類似的醫藥載劑。適合於製備水性懸浮液的 分散或懸浮劑包括合成及天然膠’諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、 藻酸醋、聚葡糖、Μ甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙二 醇、聚乙烯基"比咯啉酮或白明膠。 適合使用的劑量範圍為大約從〇 i 5 + ^ R υ·1至500毫克之總曰劑 量’更佳地從1毫克至100毫克，澎 4 Μ單一劑量投予或若 必要時以分次劑量投予。 本發明的具體實例 其不意欲限制 本發明另外以下列的實施例方式說曰 本發明的範圍。 藥理評定的實施例1 14 200920353 測定在MT1受體上的激動劑活性 為了篩選用於MT1受體的化合物，使用一細胞株，其 係以在細胞株中穩定過度表現重組人類MT1受體，依次共 同表現粒腺體脫輔基水母發光蛋白（apoaequorin)及Ga 16副單元為特徵。

Gal6副單元歸屬於〇蛋白家族，由GpCR所形成， 其中細胞内訊號的轉導係經由磷脂酶（PLC )而發生。plc 活化造成二磷酸肌醇水平增加，其導致細胞内鈣離子增 加。Ga 16過度表現因此允許細胞内鈣離子水平增加，其與 研究受體的本身訊號轉導路徑無關且可相容。 脫輔基水母發光蛋白為水母發光蛋白（磷蛋白）的不 活性形式，其需要疏水性輔基（腔腸素），以生產活性形 式。在其與鈣離子結合之後，水母發光蛋白氧化腔腸素成 為腔腸醯胺（coelenteramide)，一種釋放c〇2及光的反應。 用於可能的激動劑篩選的試驗計劃包含收集細胞及使 =胞在腔腸素的存在τ保存在懸浮液中隔夜，以重組水母 發光蛋白。在隔天’將細胞注射在擬筛選化合物在其中被 稀釋的平盤上，且立即讀取所釋放之螢光。當想要研究相 同化合物可能的拮抗作用時，則在從第一注射起15_3〇分鐘 考激動劑化合物加入相同的槽孔中，且評定所 2劑活性係以關於參考激動劑在相應於其ε⑽^ 之農=百：比活性計算。拮抗劑活性係在相應於其· 度下抑制參考激動劑活性的百分比表示。 15 200920353 藥理評定的實施例2 測定在MT2受體上的激動劑活性 為了研究對抗MT2受體之激動作用，吾等使用表現這 些受體且共同表現粒腺體脫輔基水母發光蛋白及16副 單元的重組細胞株，如在用於MT1篩選之模式中。本發明 的化合物在該模式中顯示其亦具有對MT2受體的激動作 用。 表2顯示在MT1受體上的激動作用相對於拉美爾通、 褪黑激素及（lS)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚―丨—基卜乙基丙醯 胺標準品（WO 9608466及〇. Uchikawa等人之j Med

Chem·，2002, 45, 4222_4239 ;化合物6〇)的結果證明本 發明的化合物展現與該參考化合物可比較的活性。

(lS)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚·^基 乙基]-丙醯胺 土’ 此外，本發明的化合物有 改進。因此，藉由在下在 利地提供相關的藥物動 人類微粒體中培育i 2〇 力學 分鐘 16 200920353 而消失的被測試化合物來測定代謝穩定性的研究，以及在 投予1毫克/公斤的被測試化合物之後丨5分鐘測定大鼠血漿 水平（毫微克/毫升）的研究，已顯示來自實施例8的化合 物具有南代謝穩定性（包含在7丨％與1 〇〇%之間）、丄5 i 毫微克/毫升之血漿水平及1之腦/血漿比，相較之下，以此 程度’（lS)-N-[2-(6-甲氧基_二氫化茚-卜基）_乙基]_丙醯胺顯 示低代謝穩定性（少於30% )、1(K1毫微克/毫升之血漿水 平及接近0之腦/血漿比。因此，雖然來自實施例8的化合 物與參考化合物有某些結構相似性，但是由於其更高的代 謝穩定性、更高的血漿水平及更高的腦/血漿比而意外地顯 示出更高的藥物動力學性質。 總之’本發明提供新穎化合物，其雖然與先前技藝之 化合物具有某些結構相似性，但是意外地顯示出較低的生 物變換及在腦和血漿二者中較高的水平，因此提供更持久 的睡眠。 參考實施例1 獲得三氟曱磺酸酯III的通用程序

III 示意圖2 將吡啶（28.7毫升，354毫莫耳）加入3_甲氧酚π( 17.68 毫升，161毫莫耳）在二氣曱烷（DCM) (25〇毫升）中之 17 200920353 溶液中。將其在水-冰浴中冷卻。經3〇分鐘緩慢加入三氟曱 烷磺酸酐（Tf2〇, 29.8毫升，177毫莫耳）。在該加入期間 内的無論任何時間使溫度維持在1 (TC以下。將其在〇°c下 擾拌30分鐘，並允許其經3小時又3〇分鐘達到周圍溫度。 收集溶液，且以亞硫酸氫鹽與水的飽和溶液清洗。將有機 相經無水硫酸鈉脫水，過濾及將溶劑在低壓下蒸發。獲得 45公克油in，其直接用於合成的接續步驟中。 參考實施例2 獲得化合物V的通用程序

MeXr 〇* »NHBoc

HfQ-NHBoc Me0v^W〇Tf ιν

BINAP

V III Pd(OAc)2 CS2CO3 示意圖3 將100毫升甲苯取出及以Ar強起泡丨〇分鐘脫氣。加 入2_51公克（4.03毫莫耳，⑴丨，-聯萘]_2,2，·二基雙[二苯膦 Μ (ΒΙΝΑΡ)及0.61公克（2.68毫莫耳）乙酸鈀。將其在 室溫下攪拌15分鐘。加入14 52公克（44 6毫莫耳）碳酸 铯及5么克（26_8毫莫耳）胺吡咯啶IV。最終，將5·78公 克（22 ·5毫莫耳）二氟甲績酸酯III加入10毫升甲苯中。 將其在回流下加熱16小時。允許冷卻及過濾反應粗產物。 將口體以DCM/水清洗。取出有機相，脫水及過濾。獲得殘 餘物冑其以使用乙酸乙酯/己烷作為洗提液混合物的管柱 18 200920353 層析法純化。獲得成為黃色油的3.3公克（產 保護之胺V。 2义）經 HPLC-MS :純度 1〇〇%，m+i=293 參考實施例3 獲得胺VI的通用程序

Me

"•NHBoc

HCI

VI 示意圖4 將3.3公克（ιι·29毫莫耳）經保護之胺¥取出及加 56.4毫升（226毫莫耳）4N HC1在二聘烧中之溶液。^ 始產物溶解時’則發現有新的固體出，見。在室溫下持；搜 $ i小時。將項貌在低壓下蒸發，並將所獲得的固體懸 汙在DCM中。將其以3份的5〇毫升3N Na〇H清洗。將有 機相分離及經無水硫酸鎂脫水。將溶劑過濾及蒸發。獲得 成為無色油的2.09公克（產率=96% ) VI。 HPLC-MS :純度 98%，M+l = 193 參考實施例4 獲得化合物I的通用程序

"NH2 r\"SRi

R^OCI NH

DCM I 不意圖5 19 200920353 將3 00宅克胺V( 1.56毫莫耳）溶解在15毫升無水 中。缓慢加入0.395毫升TEA (三乙胺）（2 84毫莫耳）M 接著亦緩慢加人i.42毫莫耳相應之醯基氣。在室溫下授= 1小時又30分鐘。加入10亳升1NHC1及將其攪拌15分鐘。 分離有機相及脫水。將其蒸發至乾燥。將因此獲得的殘餘 物以使用乙酸乙醋/己烷作為洗提液的管柱層析法純化。因 此獲得成為白色固體的類型I化合物。 當R产Me時的實施例：獲得ig9 s毫克（產率=6〇%)。 HPLC-MS :純度 98%，m+1=235 將因此獲得的化合物詳述在下列表3中。 _〜表3 實施例 Ri _r2 LCMS 純度（) M+l 1 tBu Me 98 277 2 iPr Me 97 ---- 263 3 Et Me 96 249 4 Me Me 98 — 235 5 cPr Me 97 261 6 Pr Me 97 263 7 Bu Me 99 277 8 iBu Me 97 277 9 OMe Me 100 251 10 OEt Me 97 —- 265 11 cf3 Me 98 289 12 MeCHF Me 100 267 13 EtNH Me 99 --—_ 264 20 200920353 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明 無

Claims (1)

1. 200920353 十、申請專利範面： 1_ 一種苯吡咯啶化合物，其係選自由下列所組成的群 組： 1) (S)-N-[l-(3-甲氧基_苯基）_D比哈咬_3_基]_2,2-二甲基丙醯 胺； 2) (S)-N-[l-(3-甲氧基-笨基）_β比洛9定_3-基]-異丁醯胺； 3) (S)-N-[l-(3-甲氧基-苯基）_0比略咬基]-丙酿胺； 4) (S)-N-[l-(3-甲氧基_苯基）_D比咯啶_3_基卜乙醯胺； 5) (S)-[l-(3-曱乳基-苯基）比洛^定基]-環丙院甲醯胺； 6) (S)-N-[l-(3-甲氧基·苯基）_<»比咯啶_3_基]•丁醯胺； 7) (S)-[l-(3-甲氧基-苯基）_0比咯啶_3_基]-丁醯胺； 8) (S)-N-[l-(3 -甲氧基-苯基）比咯啶_3_基]_3_曱基丁醯胺； 9) (S)-[l-(3-甲氧基-笨基比咯啶_3_基]-胺基甲酸甲酯； l〇)(S)-[l-(3-f氧基-苯基比咯啶_3_基]-胺基甲酸乙酯； 11) (S)-2,2,2-三氟基_Ν-[1-(3_甲氧基-苯基）-吡咯啶-3-基]•乙 醯胺； 12) (S)-2 -氟基_Ν-[1-(3_甲氧基_苯基比咯啶-3-基]-丙醯 胺；及 13) (S)-3-[l-(3-甲氧基-苯基）_吡咯啶基]_1_乙基尿素； 及其醫藥上可接受之鹽類和水合物。 2. —種申請專利範圍第1項之化合物的用途，其係用以 製備治療或預防褪黑激素能病症之醫藥產品。 3 ·根據申請專利範圍第2項之用途’其中該褪黑激素能 病症係選自抑鬱症、壓力、睡眠病症、焦慮症、季節性情 22 200920353 . 緒波動症、心血管病變、消化系統病變、由於時差的失眠 症或疲勞、精神分裂症、恐慌發作、憂鬱症、食慾病症、 肥胖症、失眠症、精神疾病、癲癇症、糖尿病、巴金森氏 症老年癡呆症、與正常或病理老化有關聯之病症、偏頭 痛、記憶喪失、阿耳滋海默氏症及腦循環病症。 4·種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第丨項之化合 物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 5.種申明專利範圍第4項之醫藥組成物的用途，其係 用以製備治療或預防褪黑激素能病症之醫藥產品。 6_根據中請專利範圍第5項之㈣，其中該褪黑激素能 病症係選自抑鬱症、壓力、睡眠病症、焦慮症、季節性情 緒波動症、心血管病變、消化系統病變、由於時差的失眠 症或疲勞、精神分裂症、恐慌發作、憂#症、食慾病症、 肥胖症、失眠症、精神疾病、癲癇症、糖尿病、巴金森氏 症、老年癡呆症、與正常或病理老化有關聯之病症、偏頭 痛、記憶喪失、阿耳滋海默氏症及腦循環病症。 十一、圖式： 23