JP2011500764A - フェニルピロリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(I)の新しいフェニルピロリジン化合物、メラトニン作動性障害を治療又は予防するためのそれらの使用及びその組成物を提供する。
Description
本発明は、メラトニン受容体に活性を有する化合物、特にフェニルピロリジン、より具体的にはアシル化1−(3−アルコキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル−アミンの分野に属する。
不眠症は、最も一般的な睡眠障害であり、成人の20〜40%に影響を及ぼし、年齢とともに頻度は増加する。不眠症には多くの原因がある。これらの1つは、正常な睡眠覚醒周期の妨害である。この同期不全は、病的変化をもたらすことがある。前記の結果を修正できる可能性のある治療的な処置は、メラトニン作動系を調節することによって睡眠覚醒周期を再同期させることにある(Li−Qiang Sun、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters2005年、15、1345〜49頁)。
メラトニンは、明暗サイクルの情報、哺乳動物における概日リズムの制御、網膜生理機能の調節の原因となる、松果腺により分離されるホルモンである。メラトニンの合成及びその毎夜の分泌は、視交叉上核により制御され、環境光により同期する(Osamu Uchikawaら、J.Med.Chem.2002年、45、4222〜39頁;Pandi−Perumalら、Nature Clinical Practice2007年、3(4)、221〜228頁)。
ヒトにおけるメラトニンの分泌は、夜の睡眠と同時に発生し、メラトニン濃度の増加は、夜間における睡眠欲の増加と関係する。
ヒトにおいて、メラトニンの臨床適用は、夜間労働者に適用する治療及び催眠療法としての治療を含む、遅延睡眠期症候群の治療から時差ぼけの治療までの範囲である。
メラトニン受容体は、薬理学的特性に基づいてMT1、MT2及びMT3と分類されてきた。MT1受容体が、視床下部中枢神経系に存在するのに対し、MT2受容体は、中枢神経系及び網膜全体にわたって分布している。MT1及びMT2受容体の存在は、末梢レベルで記載されている。MT1及びMT2受容体は、多くの病的状態に関与し、これらのうち最も代表的なものは、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害である。MT3受容体は、キノンレダクターゼ−2(QR2)酵素の同族体として、最近特徴づけられた。MT1及びMT2は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)であり、その刺激により、アゴニストは、アデニル酸シクラーゼ活性の低下、及びその結果として細胞内cAMPの低下を起こす。
米国特許第4600723号及び米国特許第4665086号は、日中から夜へのワークシフトの変化により生じる、又は飛行機でいくつかの時間帯を素早く通ること(時差ぼけ)から生じる概日リズムの変化を最小化するためにメラトニンを使用することを主張する。メラトニン作動活性を有する化合物のいくつかのファミリーが、欧州特許第848699B1号、米国特許第5276051号、米国特許第5308866号、米国特許第5633276号、米国特許第5708005号、米国特許第6034239号(ラメルテオン)、米国特許第6143789号、米国特許第6310074号、米国特許第6583319号、米国特許第6737431号、米国特許第6908931号、米国特許第7235550号、国際公開第8901472号及び国際公開第2005062992号の特許明細書に記載されている。
特許出願国際公開第9608466号には、式:
に属するメラトニン受容体のリガンドとしてインダン化合物が記載されている(式中、置換基R1、R2、R3及びR4並びに変数A、m及びnは、その明細書に記載の意味を有する)。
に属するメラトニン受容体のリガンドとしてインダン化合物が記載されている(式中、置換基R1、R2、R3及びR4並びに変数A、m及びnは、その明細書に記載の意味を有する)。
ラメルテオン、N−[2−[(8S)−1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドは、治療に導入される第1のメラトニンアゴニストである。ラメルテオンは、不眠症に適応があり、その作用メカニズムは、MT1及びMT2受容体のアゴニズムに基づく。
ラメルテオンは、MT1及びMT2に対する非選択的化合物であり、中枢及び末梢レベルで他の受容体に対して選択的である。そのKiは、MT1について0.014nMであり、MT2について0.045nMである。それは吸収を有するが、重要な初回通過代謝効果を受ける。ラメルテオンは4つの代謝産物に生体内変換され、これらのうちの1つは、活性で重要な分布容積を有する、M−IIである。ラメルテオンクリアランスは88%である。
不眠症の治療に有用となり得る新しいメラトニンアゴニストの試験は、基本的な健康の必要に対応し、したがって、改良された特性を有する化合物の試験を継続することを正当化する。
したがって、本発明は、メラトニン受容体、特にMT1及びMT2受容体に対して活性である、新しいアシル化1−(3−アルコキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル−アミンを目的とする。結果として、本発明の化合物は、MT1及びMT2受容体が介在するような全ての疾病を治療及び予防するのに有用である。いくつかの、メラトニン作動性障害の非制限的な例は、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害である。
発明の詳細な説明
本発明は、一般式Iのフェニルピロリジン化合物:
(式中:
R1は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキルからなる群から選択されるラジカルであり、場合によって、ハロゲン原子、NHR3、(C3〜C6)シクロアルキル、CF3及びOR4によって置換される;
R2は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキルラジカル;
R3は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキルラジカル;
R4は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキルラジカル;)
及び薬学的に許容されるその塩及びその水和物に関する。
本発明は、一般式Iのフェニルピロリジン化合物:
(式中:
R1は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキルからなる群から選択されるラジカルであり、場合によって、ハロゲン原子、NHR3、(C3〜C6)シクロアルキル、CF3及びOR4によって置換される;
R2は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキルラジカル;
R3は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキルラジカル;
R4は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキルラジカル;)
及び薬学的に許容されるその塩及びその水和物に関する。
薬学的に許容される塩は、哺乳動物など、患者に投与してもよいものである(例えば、所定の投与計画について哺乳動物に許容される安全性を有する塩)。このような塩は、薬学的に許容される無機塩基及び有機塩基並びに薬学的に許容される無機酸及び有機酸から得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から得られる塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第2鉄塩及び第1鉄塩、リチウム、マグネシウム、マンガン塩及び亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩などが含まれる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される有機塩基から得られる塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、第1級、第2級及び第3級アミン塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−2−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。薬学的に許容される酸から得られる塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カムホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2,6−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、キシナフォン酸などが含まれる。特に、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
式Iの具体的な化合物は:
1)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
2)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−イソブチルアミド;
3)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
4)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド;
5)(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−シクロプロパンカルボキサミド;
6)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−ブチルアミド;
7)(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−ブチルアミド;
8)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−3−メチル−ブチルアミド;
9)メチル(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバメート;
10)エチル(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバメート;
11)(S)−2,2,2−トリフルオロ−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド;
12)(S)−2−フルオロ−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;及び
13)(S)−3−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−1−エチル尿素
からなる群から選択される。
1)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
2)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−イソブチルアミド;
3)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
4)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド;
5)(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−シクロプロパンカルボキサミド;
6)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−ブチルアミド;
7)(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−ブチルアミド;
8)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−3−メチル−ブチルアミド;
9)メチル(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバメート;
10)エチル(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバメート;
11)(S)−2,2,2−トリフルオロ−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド;
12)(S)−2−フルオロ−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;及び
13)(S)−3−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−1−エチル尿素
からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、メラトニン作動性障害を治療又は予防する医薬製品を調製するために、表1の具体的な化合物の使用を提供することである。前記メラトニン作動性障害は、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される。
本発明の別の態様は、表1の具体的な化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の態様は、メラトニン作動性障害を治療又は予防する医薬製品の調製における前記医薬組成物の使用を提供する。前記メラトニン作動性障害は、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される。
第1のステップは、3−メトキシフェノールIIに存在するヒドロキシル基を活性化することにある。前記ヒドロキシル基を、ピリジン及びジクロロメタン中の無水トリフリック酸と反応させて、対応するトリフレートIIIを得る。合成の次のステップは、先に活性化されたフェノールIII及び市販の保護アミノピロリジンIVの間のBuchwald反応にある。前記反応は、トリフレート置換によりフェニルピロリジンVを提供する。酸性媒体中のVに存在するBoc基を脱保護するとVIを得る。最後に、最終ステップは、アミンVI及び酸塩化物の間の通常のカップリングによる化合物Iの産生である。同様に、最終生成物Iが尿素又はカルバメートである場合、カップリング試薬は、それぞれ、適切なイソシアネート又はクロロホルミエートである。
最も適切な経路は、治療される病的状態の性質及び重度に応じるが、本発明の化合物を含む医薬組成物には、経口、直腸及び非経口投与(皮下、筋肉内及び静脈内経路を含む)に適したものが含まれる。本発明の化合物に好ましい投与経路は、経口経路であることが多い。
活性成分は、製剤のための従来の製薬技法の後、1つ又は複数の医薬賦形剤と混合することができる。いくつかの賦形剤は、調製する医薬形態にしたがって使用できる。液体経口組成物(例えば、懸濁液、溶液、エマルション、エアロゾル及び口内洗浄液など)は、例えば、水、グリコール、油、アルコール、調味料、保存料、着色料などを使用してもよい。固体経口組成物は、例えば、デンプン、糖類(例えば、ラクトース、スクロース及びソルビトールなど)、セルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び微結晶性セルロースなど)、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第2リン酸カルシウム、ゴム、コポビドン、モノオレイン酸ソルビタン及びポリエチレングリコールなどの界面活性剤、金属酸化物(例えば、二酸化チタン及び酸化鉄など)及び水などの他の医薬希釈剤を使用する。このようにして、本発明の化合物を含む均質な予備製剤が形成される。
予備製剤の場合、活性成分が組成物中に均一に分散され、したがって、錠剤、コーティング錠剤、粉末及びカプセルなど均等な単位用量に分配され得るように、組成物は均質である。
錠剤及びカプセルは、投与の容易さから、最も好都合な経口剤型である。錠剤は、所望により、水性又は非水性の従来の技法を用いてコーティングされ得る。多様な材料がコーティングを形成するのに使用できる。このような材料には、多数のポリマー酸及び他の成分、例えばセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロールなどとのそれらの混合物が含まれる。
本発明の化合物が経口投与又は注入投与のために包含され得る液体剤型には、水溶液、液体又はゲルで充填されたカプセル、調味料を有するシロップ、油中の水性懸濁液及び、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツオイル又はピーナツオイルなどの食用油で風味づけられたエマルション並びに口内洗浄液及び類似の医薬担体が含まれる。水性懸濁液の調製に適切な分散剤又は懸濁剤には、合成ゴム及び天然ゴム、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロジドン又はゼラチンなどが含まれる。
使用される適切な用量範囲は、1日総投与量約0.1から500mg、より好ましくは1mgから100mgであり、必要であれば、単回投与で又は分割投与でなされる。
本発明の範囲を限定するためではなく、本発明を以下の実施例を用いてさらに明らかにする。
薬理学的評価の例1
MT1受容体におけるアゴニスト活性の測定
MT1受容体について化合物をスクリーニングするために、順にミトコンドリアアポイクオリン及びGα16サブユニットを共発現する、細胞系において組み換えヒトMT1受容体を安定して過剰発現することを特徴とする細胞系を使用する。
MT1受容体におけるアゴニスト活性の測定
MT1受容体について化合物をスクリーニングするために、順にミトコンドリアアポイクオリン及びGα16サブユニットを共発現する、細胞系において組み換えヒトMT1受容体を安定して過剰発現することを特徴とする細胞系を使用する。
Gα16サブユニットは、細胞内シグナルの伝達がホスホリパーゼ(PLC)を介して生じる、GPCRによって形成されるGタンパク質ファミリーに属する。PLCの活性化は、細胞内カルシウムの増加をもたらす、イノシトール−三リン酸濃度の増加を引き起こす。よって、Gα16の過剰発現は、独立しており、試験受容体自体のシグナル伝達経路に適合する、細胞内カルシウム濃度の増加を可能にする。
アポイクオリンは、活性形を生成するために疎水性補欠分子族のセレンテラジンを必要とするリンタンパク質、イクオリンの不活性形である。カルシウムとの結合の後、イクオリンはセレンテラジンをセレンテラミドに酸化するが、これはCO2と光を放出する反応である。
可能性あるアゴニストのスクリーニングのための試験プロトコルは、イクオリンを再構成するために、細胞を採取し、セレンテラジンの存在下で細胞を一夜懸濁液に保存することにある。翌日、スクリーニングする化合物が希釈されたプレート上に細胞を注入し、放出された発光を素早く読み取る。同じ化合物の可能性あるアンタゴニズムを試験したい場合、最初の注入から15〜30分後に参照アゴニスト化合物を同じウェルに添加し、放出された発光を評価する。
アゴニスト活性を、参照アゴニストに対する活性率(%)として、そのEC100に対応する濃度で計算する。アンタゴニスト活性は、参照アゴニスト活性への阻害率(%)として、そのEC80に対応する濃度で発現する。
薬理学的評価の例2
MT2受容体におけるアゴニスト活性の測定
MT2受容体に対するアゴニズムを試験するために、MT1スクリーニングで使用されるモデルのように、本発明者らは、これらの受容体を発現し、ミトコンドリアアポイクオリン及びGα16サブユニットを共発現する組み換え細胞系を使用する。本発明の化合物は、MT2受容体に対してもアゴニズムを有することを、このモデルで示している。
MT2受容体におけるアゴニスト活性の測定
MT2受容体に対するアゴニズムを試験するために、MT1スクリーニングで使用されるモデルのように、本発明者らは、これらの受容体を発現し、ミトコンドリアアポイクオリン及びGα16サブユニットを共発現する組み換え細胞系を使用する。本発明の化合物は、MT2受容体に対してもアゴニズムを有することを、このモデルで示している。
表2は、MT1受容体対ラメルテオン、メラトニン及び(1S)−N−[2−(6−メトキシ−インダン−1−イル)−エチル]−プロピオンアミド標準におけるアゴニズムに関する結果を示し(国際公開第9608466号及びO.Uchikawaら、J.Med.Chem.、2002年、45、4222〜4239頁;化合物60)、本発明の化合物が前記参照化合物の活性に匹敵する活性を示すことが証明されている。
表2
表2
さらに、本発明の化合物は、関連の薬物動態改良を有利に提供する。したがって、ヒトのミクロソームにおいて1μMで120分間インキュベートすることによって、試験対象化合物の消失により測定される代謝安定性試験、及び試験対象化合物1mg/Kgを投与した15分後のラットの血漿濃度(ng/mL)の測定試験は、比較的(1S)−N−[2−(6−メトキシ−インダン−1−イル)−エチル]−プロピオンアミドが、低い代謝安定性(30%未満)、10.1ng/mLの血漿濃度、及び0に近い脳/血漿比を示す限り、例8の化合物が、高い代謝安定性(71%と100%の間に含まれる)、15.1ng/mLの血漿濃度、及び1の脳/血漿比を有することを示した。したがって、例8の化合物は、参照化合物との特定の構造的類似にもかかわらず、より高い代謝安定性、より高い血漿濃度及びより大きい脳/血漿比の結果として、予想外に高い薬物動態特性を示す。
要するに、本発明は、最新技術の化合物と特定の構造的類似を有するにもかかわらず、より低い生体内変換及び脳と血漿の両方においてより高い濃度を驚くべきことに示し、よって睡眠の持続性を高める新しい化合物を提供する。
ピリジン(28.7mL、354mmol)を3−メトキシフェノールII(17.68mL、161mmol)のジクロロメタン(DCM)(250mL)溶液に添加する。それを水氷浴に冷却する。無水トリフルオロメタンスルホン酸(Tf2O、29.8mL、177mmol)を30分間ゆっくりと添加する。この添加の間、温度を常に10℃未満に保つ。それを0℃で30分間撹拌し、3時間30分間周囲温度に達するようにする。溶液を採取して、メタ重亜硫酸塩と水の飽和溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を低圧下で蒸発させる。合成の次のステップで直接使用する45gの油状物IIIを得る。
100mLのトルエンを採取し、Arを10分間強く泡立てることにより脱気する。2.51g(4.03mmol)の[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィノ](BINAP)及び0.61g(2.68mmol)の酢酸パラジウムを添加する。それを室温で15分間撹拌する。14.52g(44.6mmol)の炭酸セシウム及び5g(26.8mmol)のアミノピロリジンIVを添加する。最後に、5.78g(22.5mmol)のトリフレートIIIを10mLのトルエン中で添加する。それを還流下で16時間加熱する。粗反応物を冷却し、濾過する。固形物をDCM/水で洗浄する。有機相を採取し、乾燥し、濾過する。残渣を得た後、溶離液混合物として酢酸エチル/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。3.3g(収率=42%)の保護アミンVを黄色の油状物として得る。
HPLC−MS:純度100%、M+1=293
HPLC−MS:純度100%、M+1=293
3.3g(11.29mmol)の保護アミンVを採取し、56.4mL(226mmol)の4N HClのジオキサン溶液を添加する。出発生成物が溶解すると、新しい固形物が現れるのが見える。撹拌を室温で1時間続ける。ジオキサンを低圧下で蒸発させて、得た固形物をDCMに懸濁する。それを、50mLの3N NaOHで3回に分けて洗浄する。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を濾過し、蒸発させる。2.09g(収率=96%)のVIを無色の油状物として得る。
HPLC−MS:純度98%、M+1=193
HPLC−MS:純度98%、M+1=193
300mgのアミンV(1.56mmol)を15mLの無水DCMに溶解する。0.395mLのTEA(トリエチルアミン)(2.84mmol)をゆっくりと添加し、続いて1.42mmolの対応する酸塩化物もゆっくりと添加する。室温で1時間30分間撹拌する。10mLの1N HClを添加し、それを15分間撹拌する。有機相を分離し、乾燥する。それを蒸発乾固する。このようにして得た残渣を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。このようにして、タイプIの化合物を白色の固形物として得る。
R1=Meの場合の例:199.8mg(収率=60%)を得る。
HPLC−MS:純度98%、M+1=235
R1=Meの場合の例:199.8mg(収率=60%)を得る。
HPLC−MS:純度98%、M+1=235
Claims (7)
- 1)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
2)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−イソブチルアミド;
3)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
4)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド;
5)(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−シクロプロパンカルボキサミド;
6)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−ブチルアミド;
7)(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−ブチルアミド;
8)(S)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−3−メチル−ブチルアミド;
9)メチル(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバメート;
10)エチル(S)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバメート;
11)(S)−2,2,2−トリフルオロ−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド;
12)(S)−2−フルオロ−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;及び
13)(S)−3−[1−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−1−エチル尿素;
からなる群から選択されるフェニルピロリジン化合物及び薬学的に許容されるその塩及びその水和物。 - メラトニン作動性障害を治療又は予防する医薬製品を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記メラトニン作動性障害が、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される、請求項2に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- メラトニン作動性障害を治療又は予防する医薬製品を調製するための、請求項4に記載の医薬組成物の使用。
- 前記メラトニン作動性障害が、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される、請求項5に記載の使用。
- 1つ又は複数の請求項1に記載の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、メラトニン作動性障害を治療又は予防する方法。
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