ES2331275A1 - Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano. - Google Patents

Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano. Download PDF

Info

Publication number
ES2331275A1
ES2331275A1 ES200702799A ES200702799A ES2331275A1 ES 2331275 A1 ES2331275 A1 ES 2331275A1 ES 200702799 A ES200702799 A ES 200702799A ES 200702799 A ES200702799 A ES 200702799A ES 2331275 A1 ES2331275 A1 ES 2331275A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
benzofuran
dihydro
ethyl
alterations
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES200702799A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2331275B1 (es
Inventor
Jose L Falco
Albert Palomer
Antonio Guglietta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferrer Internacional SA
Original Assignee
Ferrer Internacional SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES200702799A priority Critical patent/ES2331275B1/es
Application filed by Ferrer Internacional SA filed Critical Ferrer Internacional SA
Priority to RU2010120846/04A priority patent/RU2010120846A/ru
Priority to ARP080104618A priority patent/AR069004A1/es
Priority to BRPI0818848 priority patent/BRPI0818848A2/pt
Priority to AU2008316476A priority patent/AU2008316476A1/en
Priority to EP08842657A priority patent/EP2205579A1/en
Priority to JP2010530465A priority patent/JP2011500765A/ja
Priority to CA2703461A priority patent/CA2703461A1/en
Priority to CN200880113104A priority patent/CN101868450A/zh
Priority to KR1020107008775A priority patent/KR20100072044A/ko
Priority to MX2010004422A priority patent/MX2010004422A/es
Priority to PCT/EP2008/064393 priority patent/WO2009053444A1/en
Priority to US12/739,600 priority patent/US20120059053A1/en
Priority to UY31424A priority patent/UY31424A1/es
Priority to TW097140811A priority patent/TW200920349A/zh
Priority to CL2008003140A priority patent/CL2008003140A1/es
Publication of ES2331275A1 publication Critical patent/ES2331275A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2331275B1 publication Critical patent/ES2331275B1/es
Withdrawn - After Issue legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano. Consiste en nuevos 2,3-dihidro-benzofuranos, sus usos para el tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas y sus composiciones.

Description

Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano.
Campo de la técnica
La presente invención pertenece al sector de la técnica de los compuestos con actividad sobre los receptores de la melatonina, específicamente 2,3-dihidro-benzofuranos, y más específicamente 5-alcoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-alquil aminas aciladas.
Estado de la técnica
El insomnio es el desorden del sueño más común, afectando al 20-40% de los adultos, con una incidencia creciente con la edad. El insomnio posee muchas causas. Una de ellas es la interrupción del ciclo normal de vigilia-sueño. Esta asincronía puede resultar en cambios patológicos. Un tratamiento terapéutico potencial que permita subsanar dicho efecto consiste en la resincronización del ciclo vigilia-sueño mediante la modulación del sistema melatoninérgico (Li-Qiang Sun, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 1345-49).
La melatonina es una hormona segregada en la glándula pineal responsable de la información fotoperiódica, del control del ciclo circadiano en mamíferos y de la modulación de la fisiología de la retina. La síntesis de la melatonina y su secreción durante la noche están controladas por el núcleo supraquiasmático y sincronizadas por la luz medioambiental (Osamu Uchikawa et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 4222-39; Pandi-Perumal et al., Nature Clinical Practice 2007, 3 (4), 221-228).
La segregación de la melatonina en humanos ocurre simultáneamente al sueño nocturno, y el incremento en los niveles de melatonina se correlaciona con el incremento en la propensión al sueño durante el anochecer.
En humanos, las aplicaciones clínicas de la melatonina van desde el tratamiento del síndrome del retraso en el sueño hasta el tratamiento del "jet lag", pasando por el tratamiento aplicado a trabajos nocturnos y como hipnótico propiamente dicho.
Los receptores de melatonina se han clasificado como MT1, MT2 y MT3, basándose en perfiles farmacológicos. El receptor MT1 está localizado en el Sistema Nervioso Central hipotalámico, mientras que el receptor MT2 se distribuye en el Sistema Nervioso Central y en la retina. Se ha descrito la presencia de receptores MT1 y MT2 a nivel periférico. Los receptores MT1 y MT2 están involucrados en gran cantidad de patologías, siendo las más representativas la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral. El receptor MT3 ha sido recientemente caracterizado como el homólogo del enzima quinona reductasa-2 (QR2). MT1 y MT2 son receptores acoplados a proteína G (GPCR) cuya estimulación por un agonista conduce a una disminución en la actividad adenilato ciclasa y una consecuente disminución en el cAMP intracelular.
Las patentes US 4600723 y US 4665086 preconizan el uso de la melatonina para minimizar las alteraciones de los ritmos circadianos que se producen por el cambio de horarios laborales del día a la noche o del paso rápido a través de varias zonas horarias en avión ("jet lag"). Diversas familias de compuestos con actividad melatoninérgica han sido descritas en los documentos de patente EP 848699B1, US 5276051, US 5308866, US 5633276, US 5708005, US 6034239 (ramelteón), US 6143789, US 6310074, US 6583319, US 6737431, US 6908931, US 7235550, WO 8901472 y WO 2005062992.
La solicitud de patente US 2005137247A1 describe un procedimiento para tratar la hipertensión mediante compuestos con actividad agonista del receptor de la melatonina pertenecientes a las fórmulas i-iv:
1
100
teniendo los diversos sustituyentes y variables los significados allí descritos.
\vskip1.000000\baselineskip
La patente US 6147110 describe compuestos de benzofurano pertenecientes a la fórmula:
2
donde los diversos sustituyentes y variables tienen los significados allí descritos, así como su empleo en el tratamiento de las enfermedades del sistema melatoninérgico.
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud de patente WO 9608466 describe compuestos de indano como ligandos de los receptores de la melatonina pertenecientes a la fórmula:
3
donde los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} y las variables A, m y n tienen los significados allí descritos.
\vskip1.000000\baselineskip
El ramelteón, N-[2-[(8S)-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida, ha sido el primer agonista de melatonina introducido en terapéutica. Está indicado en insomnio y su mecanismo de acción se basa en el agonismo de los receptores MT1 y MT2.
El ramelteón es un compuesto no selectivo frente a MT1 y MT2, y selectivo frente a otros receptores a nivel central y periférico. La Ki es de 0.014 nM para MT1 y 0.045 nM para MT2. Presenta una buena absorción pero experimenta un efecto metabólico de primer paso importante. Se biotransforma en cuatro metabolitos, siendo uno de ellos, el M-II, activo y con un volumen de distribución importante. La eliminación del ramelteón es del 88%.
La investigación de nuevos agonistas de la melatonina útiles en el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental, estando justificado por consiguiente seguir con la investigación de compuestos con propiedades mejoradas.
Así, la presente invención se dirige a nuevas 5-alcoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-alquil aminas aciladas activas frente a los receptores de la melatonina, en particular los receptores MT1 y MT2. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por los receptores MT1 y MT2. Son ejemplos no limitativos de las alteraciones melatoninérgicas la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano de fórmula general I:
4
donde:
R_{1} es un radical seleccionado del grupo consistente en alquil lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}), NHR_{4}, cicloalquil
(C_{3}-C_{6}) y ORS;
R_{2} es hidrógeno o un radical alquil lineal o ramificado (C_{1}-C_{6});
R_{3} es un radical alquil lineal o ramificado (C_{1}-C_{6});
R_{4} es un radical alquil lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}); y
R_{5} es un radical alquil lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}); y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables son las sales que pueden administrarse a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen seguridad aceptable en mamíferos para una pauta de dosificación dada). Tales sales se pueden obtener de bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales obtenidas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales obtenidas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Sales obtenidas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, edisílico, fumárico, gentísico, glucónico, glucurónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, naftaleno-2,6-disulfónico, nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maleico, naftaleno-1,5-disulfónico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Los compuestos específicos de fórmula I se seleccionan del grupo consistente en:
1) N-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-acetamida;
2) N-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-propionamida;
3) N-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-butiramida;
4) [2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-ciclopropancarboxamida;
5) 1-etil-3-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-urea; y
6) [2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-carbamato de metilo.
\newpage
La Tabla 1 recoge el significado de los sustituyentes para cada compuesto:
TABLA 1
5
Otro aspecto de la presente invención es aportar el uso de un compuesto especifico de la Tabla 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas. Dichas alteraciones melatoninérgicas se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.
Otro aspecto de la presente invención es aportar composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto específico de la Tabla 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención es aportar el uso de dichas composiciones farmacéuticas en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas. Dichas alteraciones melatoninérgicas se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.
La obtención de compuestos de fórmula general I se describe en los siguientes esquemas, donde los sustituyentes R_{1}, R_{2} y R_{3} han sido descritos anteriormente.
La obtención de compuestos de fórmula general I se describe en el siguiente Esquema 1, ilustrándose para R_{2} = H y R_{3} = Me.
Esquema 1
6
El primer paso consiste en sintetizar la benzofuranona III, la cual no es asequible comercialmente. De esta manera, a partir del 4-metoxifenol II y por reacción de Friedel-Craft con posterior ciclación intramolecular en medio básico se obtiene la benzofuranona III. Seguidamente, mediante reacción de Horner-Emmons, utilizando como reactivo el cianometilfosfonato de dietilo, se obtiene el compuesto nitrílico IV. Dicho compuesto por hidrogenación total del ciano a amina y del benzofurano a dihidrobenzofurano rinde la amina V. Finalmente el último paso consiste en un acoplamiento usual entre aminas y cloruros de ácido, para rendir los compuestos I. Análogamente, cuando los productos finales I son ureas o carbamatos, los reactivos de acoplamiento son los isocianatos o cloroformiatos apropiados respectivamente.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención incluyen aquéllas que son adecuadas para la administración oral, rectal y parenteral (incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa), si bien la vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de la patología que está siendo tratada. Con frecuencia, la vía de administración preferida para los compuestos de la presente invención es la vía oral.
Los principios activos se pueden mezclar con uno o más excipientes farmacéuticos siguiendo las técnicas farmacéuticas convencionales de formulación. Se pueden utilizar diversos excipientes en función de la forma farmacéutica a preparar. En las composiciones orales líquidas (tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, aerosoles y elixires) se pueden emplear, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes, conservantes, colorantes y similares. En el caso de las composiciones orales sólidas se utilizan, por ejemplo, almidones, azúcares (tales como, por ejemplo, lactosa, sacarosa y sorbitol), celulosas (tales como, por ejemplo, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, etil celulosa y celulosa microcristalina), talco, ácido esteárico, estearato magnésico, fosfato dicálcico, gomas, copovidona, surfactantes como el monooleato de sorbitano y el polietilenglicol, óxidos metálicos (tales como, por ejemplo, el dióxido de titanio y el óxido férrico) y otros diluyentes farmacéuticos como el agua. Se forman así preformulaciones homogéneas que contienen los compuestos de la presente invención.
En el caso de las preformulaciones las composiciones son homogéneas, de modo que el principio activo se dispersa uniformemente en la composición, con lo que ésta se puede dividir en dosis unitarias iguales como son los comprimidos, las grageas, los polvos y las cápsulas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas orales más ventajosas. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse empleando técnicas convencionales acuosas o no acuosas. Se puede utilizar una gran variedad de materiales para formar los recubrimientos. Tales materiales incluyen gran número de ácidos poliméricos y de sus mezclas con otros componentes como, por ejemplo, el shellac, el cetil alcohol y el acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que los compuestos de la presente invención pueden incorporarse para la administración oral o inyectable incluyen soluciones acuosas, cápsulas rellenas de líquido o gel, jarabes con saborizantes, suspensiones acuosas o en aceite y emulsiones saborizadas con aceites comestibles como, por ejemplo, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para preparar suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como el tragacanto, la acacia, los alginatos, los dextranos, la carboximetilcelulosa sódica, la metilcelulosa, el polietilenglicol, la polivinilpirrodidona o la gelatina.
Un rango de dosificación adecuado para usar es una dosis total diaria de 0.1 a 500 mg aproximadamente, más preferentemente de l mg a 100 mg, ya sea en una administración única o en dosis divididas si es necesario.
Modos de realización de la invención
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitativos de su alcance.
Ejemplo de evaluación farmacológica 1
Determinación de la actividad agonista sobre los receptores MT1
Para el cribado de compuestos sobre el receptor MT1 se utiliza una línea celular que se caracteriza por sobreexpresar de manera estable el receptor recombinante MT1 humano en una línea celular que a su vez co-expresa apoaequorina mitocondrial y la subunidad G\alpha16.
La subunidad G\alpha16 pertenece a la familia de proteínas G, constituida por GPCR en las que la transducción de señal intracelular se produce a través de fosfolipasa (PLC). La activación de PLC produce un incremento en los niveles de inositol-trifosfato que conducen a un incremento en el calcio intracelular. La sobreexpresión de G\alpha16 permite por lo tanto, un incremento en los niveles de calcio intracelular de manera independiente y compatible con la vía de transducción de señal propia del receptor en estudio.
La apoaequorina es la forma inactiva de la aequorina, una fosfoproteína que precisa de un grupo prostético hidrofóbico, la coelenterazina, para dar la forma activa. Tras la unión a calcio, la aequorina oxida la coelenterazina a coelenteramida, reacción que libera CO_{2} y luz.
El protocolo del ensayo para el cribado de posibles agonistas consiste en recoger las células y mantenerlas en suspensión toda la noche en presencia de coelenterazina para reconstituir la aequorina. Al día siguiente se inyectan las células sobre una placa donde se hallan diluidos los compuestos a cribar y se lee inmediatamente la luminiscencia emitida. En el caso de querer analizar el posible antagonismo de los mismos compuestos, tras 15-30 min de la primera inyección, se añade el compuesto agonista de referencia en el mismo pocillo, y se evalúa la luminiscencia emitida.
La actividad de los agonistas se calcula como porcentaje de actividad respecto al agonista de referencia a la concentración correspondiente a su EC100. La actividad de los antagonistas se expresa como porcentaje de inhibición sobre la actividad del agonista de referencia a la concentración correspondiente a su EC80.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de evaluación farmacológica 2
Determinación de la actividad agonista sobre los receptores MT2
Para estudiar el agonismo frente a receptores MT2 se utiliza una línea celular recombinante que expresa dichos receptores y co-expresa apoaequorina mitocondrial y la subunidad G\alpha16 al igual que el modelo utilizado para el cribado sobre MT1.
De acuerdo con las metodologías descritas, se ha comprobado que los compuestos de la presente invención han resultado ser potentes agonistas de los receptores MT1 y MT2. Además, ventajosamente los compuestos de la presente invención aportan relevantes mejoras farmacocinéticas. En este sentido, los compuestos de la presente invención sorprendentemente tienen mejor estabilidad metabólica y mejores ratios cerebro/plasma que compuestos estructuralmente próximos.
Así, estudios de estabilidad metabólica determinada por desaparición de los compuestos a ensayar por incubación en microsomas humanos durante 120 min a 1 \muM, y estudios de determinación de niveles en plasma (ng/mL) de rata a los 15 min de administración p.o. de 1 mg/kg de los compuestos a ensayar han puesto de manifiesto que el compuesto del Ejemplo 1 presenta una estabilidad metabólica alta (comprendida entre el 71% y el 100%) y unos niveles en plasma de 98 ng/mL y que el compuesto del Ejemplo 4 posee una estabilidad metabólica media (comprendida entre el 31% y el 70%), en tanto que comparativamente la (1S)-N-[2-(6-metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamida (WO 9608466 y O. Uchikawa et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4222-4239; compuesto 60) muestra una estabilidad metabólica baja (inferior al 30%), unos niveles en plasma de 10.1 ng/mL y un ratio cerebro/plasma cercano a cero. Por consiguiente, los compuestos ejemplificados como 1 y 4, pese a ciertas semejanzas estructurales con el compuesto de referencia presentan inesperadamente superiores propiedades farmacocinéticas.
En definitiva, la presente invención aporta nuevos compuestos que, a pesar de tener una cierta semejanza estructural con compuestos del estado de la técnica, sorprendentemente muestran una menor biotransformación, proporcionando de esta manera un sueño más sostenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 1
Procedimiento general para la obtención de las benzofuranonas III
Esquema 2
7
Se enfría en baño de hielo una disolución de 48.3 mL de BCl3 1N. Sobre esta disolución se añade lentamente a 0ºC durante 1 h una disolución de 5 g (40.3 mmol) de 4-metoxifenol en 100 mL de dicloroetano. Se añade una disolución de 3.06 mL (48.3 mmol) de cloroacetonitrilo en 10 mL de dicloroetano. Se añaden 2.69 g (20.14 mmol) de AlCl3 en porciones de forma que la temperatura nunca sobrepase los 35ºC. Se prosigue la agitación a 0ºC durante 2.5 h. Finalizada la reacción, se vierte el crudo sobre una suspensión de hielo y HCl 1N. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con 30 mL de dicloroetano. Se juntan los extractos orgánicos y se secan sobre sulfato magnésico anhidro. Se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo así obtenido se redisuelve en 100 mL de MeOH. Se añaden de una vez 9.91 g (121 mmol) de acetato sódico, y la mezcla se lleva a ebullición durante 1 h 30 min. Se deja enfriar y se filtra. El filtrado se extrae con diclorometano (DCM) y NaOH 1N. La fase orgánica se seca, filtra y evapora. Se obtienen 4.07 g (Rendimiento = 55%) de la benzofuranona III en forma de aceite amarillento.
HPLC-MS: Pureza 99%, M+1= 165.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 2
Procedimiento general para la obtención de los compuestos IV
Esquema 3
8
Se disuelven 1.13 mL (24.79 mmol) de 1-cianoetilfosfonato de dietilo en 100 mL de tetrahidrofurano (THF) seco y se adicionan lentamente 0.99 g (24.79 mmol) de NaH al 60%. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se adiciona de una sola vez 4.07 g (24.79 mmol) de la metoxibenzofuranona III en 30 mL de THF seco. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h más. Se adicionan 50 mL de agua y se agita durante 15 min a temperatura ambiente. Se evapora el THF a presión reducida y a la solución acuosa resultante se le adicionan 100 mL de acetato de etilo. Se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Se evapora la fase orgánica y se obtienen 2.44 g de un aceite. Se purifica por cromatografía de columna utilizando acetato de etilo/hexano como mezcla de eluyentes. Se obtienen de esta manera 2.44 g de un sólido amarillo (Rendimiento = 53%).
HPLC-MS: Pureza 100%, M+1= 188.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 3
Procedimiento general para la obtención de aminas V
Esquema 4
9
Se disuelven 0.5 g (2.67 mmol) del nitrilo IV en 50 mL de ácido acético glacial. Se adicionan 0.25 g de Pd/C al 10% y se introduce atmósfera de hidrógeno. Se agita durante 24 h. Se filtra el catalizador y se evapora el disolvente del filtrado bajo presión reducida. Se obtienen 0.45 g de un aceite que se suspenden en 50 mL de HCl 1M y se adicionan 50 mL de DCM. Se agita durante 20 min y se separan las fases. La fase acuosa se basifica con NaOH 3N y se extrae con DCM nuevamente. Se toma la fase orgánica y se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida, para rendir 0.28 g de V (Rendimiento = 54%) en forma de aceite amarillento.
HPLC-MS: Pureza 100%, M+1= 194.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 4
Procedimiento general para la obtención de compuestos I
Esquema 5
10
Se disuelven 100 mg de la amina V (0.209 mmol) en 5 mL de DCM anhidro. Se adicionan lentamente 0.053 mL de trietilamina (0.418 mmol) y posteriormente se adicionan lentamente 0.23 mmol del correspondiente cloruro de ácido. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h 30 min. Se añaden 5 mL de HCl 1N y se agita durante 10 min. Se separa la fase orgánica y se seca. Se evapora a sequedad. El residuo así obtenido se purifica por cromatografía de columna utilizando acetato de etilo/hexano como eluyentes. Se obtienen de esta manera los compuestos finales I en forma de sólido blanco.
Ejemplo cuando R_{1} = Et: Se obtienen 21 mg (Rendimiento = 41%).
HPLC-MS: Pureza 99%, M+1= 250.
Los compuestos así obtenidos se detallan en la siguiente Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
11

Claims (6)

1. Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano seleccionados del grupo consistente en:
1) N-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-acetamida;
2) N-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-propionamida;
3) N-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-butiramida;
4) [2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-ciclopropancarboxamida;
5) 1-etil-3-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-urea; y
6) [2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-carbamato de metilo;
y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas.
3. El uso de un compuesto como el de la reivindicación 2 donde las alteraciones melatoninérgicas se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
5. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas.
6. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 5 donde las alteraciones melatoninérgicas se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.
ES200702799A 2007-10-25 2007-10-25 Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano. Withdrawn - After Issue ES2331275B1 (es)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200702799A ES2331275B1 (es) 2007-10-25 2007-10-25 Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano.
MX2010004422A MX2010004422A (es) 2007-10-25 2008-10-23 Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano.
BRPI0818848 BRPI0818848A2 (pt) 2007-10-25 2008-10-23 Compostos de 2,3-di-idro-benzofurano
AU2008316476A AU2008316476A1 (en) 2007-10-25 2008-10-23 Compounds of 2,3-dihydro-benzofuran
EP08842657A EP2205579A1 (en) 2007-10-25 2008-10-23 Compounds of 2,3-dihydro-benzofuran
JP2010530465A JP2011500765A (ja) 2007-10-25 2008-10-23 ２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの化合物
CA2703461A CA2703461A1 (en) 2007-10-25 2008-10-23 Compounds of 2,3-dihydro-benzofuran
CN200880113104A CN101868450A (zh) 2007-10-25 2008-10-23 2,3-二氢-苯并呋喃化合物
RU2010120846/04A RU2010120846A (ru) 2007-10-25 2008-10-23 Соединения 2,3-дигидробензофурана, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики мелатонинергических заболеваний
ARP080104618A AR069004A1 (es) 2007-10-25 2008-10-23 Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano sus usos para la preparacion de medicamentos y sus usos para el tratamiento de alteraciones melatoninergicas, y composiciones farmaceuticas que los comprende
PCT/EP2008/064393 WO2009053444A1 (en) 2007-10-25 2008-10-23 Compounds of 2,3-dihydro-benzofuran
US12/739,600 US20120059053A1 (en) 2007-10-25 2008-10-23 Compounds of 2,3-dihydro-benzofuran
KR1020107008775A KR20100072044A (ko) 2007-10-25 2008-10-23 2,3-디하이드로-벤조푸란 화합물
UY31424A UY31424A1 (es) 2007-10-25 2008-10-24 Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano
TW097140811A TW200920349A (en) 2007-10-25 2008-10-24 Compounds of 2,3-dihydro-benzofuran
CL2008003140A CL2008003140A1 (es) 2007-10-25 2008-10-24 Compuestos derivados de 5-alcoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-alquil aminas aciladas con actividad en los receptores mt1 y mt2; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de la depresion, insomnio, fatiga asociada a "jet lag", enfermedades psicoticas, epilepsia, alteraciones del sueno, parkinson, alzheimer, entre otras.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200702799A ES2331275B1 (es) 2007-10-25 2007-10-25 Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2331275A1 true ES2331275A1 (es) 2009-12-28
ES2331275B1 ES2331275B1 (es) 2010-10-21

Family

ID=40325834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200702799A Withdrawn - After Issue ES2331275B1 (es) 2007-10-25 2007-10-25 Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20120059053A1 (es)
EP (1) EP2205579A1 (es)
JP (1) JP2011500765A (es)
KR (1) KR20100072044A (es)
CN (1) CN101868450A (es)
AR (1) AR069004A1 (es)
AU (1) AU2008316476A1 (es)
BR (1) BRPI0818848A2 (es)
CA (1) CA2703461A1 (es)
CL (1) CL2008003140A1 (es)
ES (1) ES2331275B1 (es)
MX (1) MX2010004422A (es)
RU (1) RU2010120846A (es)
TW (1) TW200920349A (es)
UY (1) UY31424A1 (es)
WO (1) WO2009053444A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180006522A (ko) 2016-07-07 2018-01-18 삼성디스플레이 주식회사 액정 조성물 및 이를 포함하는 액정 표시 장치
CN116253704A (zh) * 2021-12-10 2023-06-13 中国科学院昆明植物研究所 Paeoveitol D衍生物及其药物组合物和其制备方法与其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147110A (en) * 1997-12-24 2000-11-14 Adir Et Compagnie Heterocyclic compounds
US6569894B1 (en) * 2001-10-04 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
US20050137247A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for treatment of hypertension

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0781271B1 (en) * 1994-09-12 2000-06-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds, their production and use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147110A (en) * 1997-12-24 2000-11-14 Adir Et Compagnie Heterocyclic compounds
US6569894B1 (en) * 2001-10-04 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
US20050137247A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for treatment of hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010004422A (es) 2010-05-05
KR20100072044A (ko) 2010-06-29
US20120059053A1 (en) 2012-03-08
CN101868450A (zh) 2010-10-20
CA2703461A1 (en) 2009-04-30
JP2011500765A (ja) 2011-01-06
UY31424A1 (es) 2009-04-30
EP2205579A1 (en) 2010-07-14
CL2008003140A1 (es) 2009-03-06
AU2008316476A1 (en) 2009-04-30
BRPI0818848A2 (pt) 2015-04-14
TW200920349A (en) 2009-05-16
AR069004A1 (es) 2009-12-23
RU2010120846A (ru) 2011-11-27
WO2009053444A1 (en) 2009-04-30
ES2331275B1 (es) 2010-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2331274B1 (es) Compuesto de indolina.
ES2331275B1 (es) Compuestos de 2,3-dihidro-benzofurano.
CA2731405A1 (en) 1,6-dihydro-2h-3-oxa-6-aza-as-indacene compounds
EP2560974B1 (en) Pyrrazolopyridine derivatives
BR112015000709B1 (pt) Compostos derivados de carboxamida indol ou sal deste, composição farmacêutica que compreende dito composto e uso do mesmo para prevenir ou tratar incontinência urinária por estresse ou um tipo misto de incontinência urinária
ES2324849A1 (es) Compuestos de indano.
ES2770303T3 (es) Moduladores de receptores de glucocorticoides no esteroideos para la administración local de fármacos
ES2331276B1 (es) Compuestos de fenilpirrolidina.
JP2012530097A (ja) １−（２−アルキル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルアミンアシル化合物
EP3447045B1 (en) 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-urea derivatives and related compounds kcnq 2-5 channel activators for treating dysuria
EP3150598B1 (en) Substituted tropane derivatives
JP2009527493A (ja) カリウムチャンネル開放物質としてのピラゾリルキナゾリノン
WO2021132311A1 (ja) 脂肪族酸アミド誘導体
CN116768865A (zh) Cd73抑制剂及其在医药上的应用
CN116768866A (zh) Cd73抑制剂及其在医药上的应用
JP2010180177A (ja) 環状アミノピラゾールアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20091228

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2331275B1

Country of ref document: ES

FA2A Application withdrawn

Effective date: 20110328