CA2309771C - Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Abstract

L' invention concerne de nouveaux composés répondant à la formule (I) (voir formule I) dans laquelle A représente un groupement de formule (voir formule II, III, IV) dans lesquelles Q représente un atome de soufre ou d'oxygène, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement R a, où R a représente un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, polyhalogénoalkyle, aryle, arylalkyle, arylalkényle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, ou hétéroarylalkényle, ou R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupement choisi parmi piperazinyle, piperidinyle et pyrrolidinyle; B représente un groupement de formule (voir formule V, VI, VII, VIII, IX) ou -NR2R3, dans lesquelles Q, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment; G1 et G3, identiques ou différents, représentent une chaîne alkylène contenant de 1 à 4 carbones; Cy et Cy', différents, représentent (i) une structure cyclique de formule (II) (voir formule X) dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome de soufre, d'oxygène ou de carbone, ou un groupement CH ou CH2, R4 représente un atome d'hydrogèn e ou d'halogène ou un groupement CF3, hydroxy, carboxy, formyle, amino, NHR a, NR a R1a, -70- NHCOR a, CONHR a, R a, ORa, COR a ou COOR a, où R a est tel que défini précédemment et R1a prend toutes les valeurs de R a, la représentation <IMG> signifie que les liaisons sont simples ou doubles, où G2 substitue le cycle benzénique, et G1 substitue le cycle contenant X et Y dans le cas de Cy, et G2 substitue le cycle benzénique et G3 substitu e le cycle contenant X et Y dans le cas de Cy', ou (ii) une structure cyclique de formu le (III) <IMG> dans laquelle Z représente un atome de soufre ou d'oxygène, ou un groupement CH2, NH, NSO2Ph ou NR a, où R a est tel que défini précédemment, D représente un cycl e benzénique ou pyridinique, R4 est tel que défini précédemment, la représentation <IM G> signifie que la liaison est simple ou double, étant entendu que la valence des atomes est respectée, où G2 substitue le cycle D, et G1 substitue le cycle contenant Z dans le cas de Cy , et G2 substitue le cycle D et G3 substitue le cycle contenant Z dans le cas de Cy'; G2 représente une chaîne de formule (IV): <IMG> dans laquelle W1, W2 et W3, identiques ou différents, représentent une liaison, un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2, CHR a, NH ou NR a, où R a est tel que défini précédemment, n représente un entier tel que 0 .ltoreq. n .ltoreq. 6, et m représente un entier tel que 0 .ltoreq. m .ltoreq. 6, étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs et que la chaîne de formule (IV) ainsi définie comporte éventuellement au moins une insaturation; et leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs se ls d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés selon l'invention sont utiles à titre de médicaments pour le traitement des troubles liés au systèm e mélatoninergique.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés dimériques substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
On connaît dans l'art antérieur des structures dimériques en série naphtalénique (J. Chem.
Soc., Dalton Trans., 1979, (10), pp. 1497-502) étudiées pour leurs propriétés de coordination au sein de complexes métalliques, ou en série indolique pour leur activité
« curare-like » (Khim.-Farm. Zh., 1984, 18 ( 1 ), pp. 29-31 ). Par ailleurs, les demandes WO 9600720 et WO 9414771 décrivent des structures dimériques mixtes utiles en tant que ligands 5-HTl ou en tant qu'intermédiaires de synthèse respectivement.
Les composés de la présente invention, de par leur structure originale, sont nouveaux et lo présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physio-pathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J.
Neurosurg. 1985, 63, 2o pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223) ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, .. -2 24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous-types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p 50 ;
WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammiferes. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands spécifiques. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre 1 o de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été
mentionnées précédemment.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine et/ou une sélectivité pour l'un ou l'autre des sous-types réceptoriels mélatoninergiques.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) A-G~-Cy-G2-Cy'-G3-B (I) dans laquelle A représente un groupement de formule -NR1C-R2, -NRl i -NR2R3 ou -~-NR2R3 dans lesquelles : IQI Q Q
- Q représente un atome de soufre ou d'oxygène, - R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement Ra (où Ra représente ur_ groupement alkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, cycloalkyle (C3-Cg) non substitué ou substitué, cycloalkylalkyle (C3-Cg) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, polyhalogénoalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié), ou les groupements R2 et R3 peuvent également former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement choisi parmi piperazinyle, piperidinyle, ou pyrrolidinyle, B représente un groupement de formule -NR1 i -R2, -NRl i -NR2R3 , - i-NR2R3 , -i-OR', Q Q Q Q
-NR1C-OR2 ou -NR2R3 dans lesquelles Q, R1, R2 et R3 sont tels que définis Q
précédemment, G~ et G3, identiques ou différents, représentent une chaîne alkylène contenant de 1 à 4 carbones linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, formyle, Ra, ORa, COORa ou CORa (où Ra est tel que défini précédemment), Cy et Cy', différents, représentent - une structure cyclique de formule (II) X
''; R4 (II) wY
dans laquelle 2o * X et Y, identiques ou différents, représentent un atome de soufre, d'oxygène ou de carbone, ou un groupement CH ou CH2, * R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement CF3, hydroxy, carboxy, formyle, amino, NHRa, NRaR~a, NHCORa, CONHRa, Ra, ORa, CORa ou COORa, (où Ra est tel que défini précédemment et Rla peut prendre toutes les valeurs de Ra), s * la représentation -- signifie que les liaisons sont simples ou doubles, étant entendu que la valence des atomes est respectée, où G2 substitue le cycle benzénique, et G~ substitue le cycle contenant X et Y
dans le cas de Cy et G2 substitue le cycle benzénique et G3 substitue le cycle contenant X et Y
to dans le cas de Cy', - ou une structure cyclique de formule (III) D ~ R4 (III) Z
dans laquelle * Z représente un atome de soufre ou d'oxygène, ou un groupement CH2, 15 NH, NS02Ph ou NRa (où Ra est tel que défini précédemment), * D représente un cycle benzénique ou pyridinique, * R4 est tel que défini précédemment, * la représentation -- signifie que la liaison est simple ou double, étant entendu que la valence des atomes est respectée, 20 où G2 substitue le cycle D, et G1 substitue le cycle contenant Z dans le cas de Cy et GZ substitue le cycle D et G3 substitue le cycle contenant Z dans le cas de Cy', les deux cycles Cy et Cy' des composés de formule (I), différents, étant représentés tous les deux par une structure de formule (II), tous les deux par une structure de formule (III), ou l'un par une structure de formule (II) et l'autre par une structure de formule (III), G2 représente une chaîne de formule (IV) W
'~(CH2)n WZ~(CH2)m W3~ (IV) dans laquelle - W1, W2 et W3, identiques ou différents, représentent une liaison, un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2, CHRa, NH ou NRa (où Ra est tel que défini précédemment), - n représente un entier tel que 0 < n <- 6, - m représente un entier tel que 0 S m S 6, étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs et que la chaîne de formule (IV) ainsi définie peut comporter une ou plusieurs insaturations, étant entendu que - par « aryle », on entend les groupements naphtyle, phényle et biphényle, - par « hétéroaryle », on entend tout groupement mono ou bicyclique, saturé ou 2o insaturé contenant 5 à 10 chaînons et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, soufre ou oxygène, les groupements « aryles » et « hétéroaryles » pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, cyano, nitro, amino, alkylamino (C~-C6) linéaire ou ramifié, dialkylamino (C,-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène, - le terme « substitué » affecté aux expressions « alkyle », « alkényle », et « alkynyle » signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène, - le terme « substitué » affecté aux expressions « cycloalkyle » et « cycloalkylalkyle » signifie que la partie cyclique de ces groupements est substituée par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (C~-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C,-C6) linéaire ou ramifié, dialkylamino (C~-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une 2o base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels - Cy et Cy', différents, représentent une structure cyclique de formule (II) comme le naphtalène, le tétrahydronaphtalène, les noyaux 1,4-benzodioxine ou chromane par exemple, - Cy et Cy', différents, représentent une structure cyclique de formule (III) comme l'indole, l'azaindole, le benzothiophène ou le benzofurane par exemple, - Cy représente une structure cyclique de formule (II) et Cy' représente une structure cyclique de formule (III).
De façon avantageuse, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels G2 lo représente une liaison simple, ou un groupement -W4-(CH2)P-W'4- (où W4 et W'4, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement NH ou NRa, et p représente un entier tel que 1 S p < 12) comme par exemple le groupement -O-(CH2)p-O- (où p est tel que défini précédemment), ou un groupement de formule -W4-(CH2)P>-W'4-(CH2)p.>-W"a- (où W4, W'4, et W"4, identiques ou différents, représentent un atome d' oxygène ou de soufre, ou un groupement NH ou NRa, et p' et p" sont deux entiers tels que 2 <- p'+p" < 12) comme par exemple le groupement -O-(CH2)P~-O-(CH2)P»-O- (où p' et p" sont tels que définis précédemment).
Les substituants A et B préférés de l'inver...tion sont les groupements NR~C(Q)R2, 2o NR1C(Q)NR2R3 ou C(Q)NR2R3 et plus particulièrement les groupements NR1COR2 ou CONR2R3.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont - le N (2-{7-[2-({3-[2-(acétylamino)éthyl)-1-benzofuran-5-yl}oxy)éthoxy]-1-naphtyl}
éthyl)acétamide, - le N (2-{ 5-[2-( { 8-[2-(acétylamino)éthyl)-2-naphtyl } oxy)éthoxy)-1-benzofuran-3-yl } éthyl)-2-furamide, - le N (2-{ 5-[2-( { 8-[2-(acétylamino)éthyl)-2-naphtyl } oxy)éthoxy)-IH
pyrrolo[2, 3-b) pyridin-3-yl } éthyl)cyclopropanecarboxamide, _g_ - le N (2-{ 7-[3-( { 3-[2-(acétylamino)éthyl]-I -benzothiophèn-5-yl }
oxy)propoxy]-I -naphtyl } éthyl)acétamide, - le N [2-(5-{[6-({8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)hexyl]oxy}-IH
pyrrolo [2, 3-b]pyridin-3-yl)éthyl)acétamide, - le N (2-{7-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl)-1-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy]-1-naphtyl}
éthyl)acétamide, - le N {2-[5-[4-({8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)butoxy]-1-(phénylsulfonyl)-1 H indol-3-yl]éthyl } acétamide, - le N (2-{7-[4-({8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphthyl}oxy)butoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl } éthyl)acétamide, - le N (2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-3a,7a-dihydro-I-benzofuran-5-yl}oxy) butoxy]-IH indol-3-yl}éthyl)acétamide, - le N (2-{7-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}oxy)butoxy)-1-naphtyl}
éthyl)acétamide, - le N (2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl)-I-benzothien-5-yl}oxy)butoxy]-1H
indol-3-yl } éthyl)acétamide, - le N (2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}oxy)butoxy]-IH
pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl } éthyl)acétamide, - le N (2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-I-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy]-1H
pyrrolo [2,3-b)pyridin-3-yl}éthyl)acétamide, - le N (2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl)-1H indol-5-yl}oxy)butoxy]~1H
pyrrolo[2,3-b)pyridin-3-yl } éthyl)acétamide, - le N [2-(7-{3-[2-(acétylamino)éthyl)-1-benzofuran-5-yl}-1-naphtyl)éthyl)acétamide, - le N [3-(5-{8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl) propyl]heptananlide, - le N [2-(7-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}-1-naphtyl)éthyl]acétamide, - le N [2-(5-{8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl) éthyl] acétamide, - le N [2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-benzothien-3-yl)éthyl]
acétamide, - le N [2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl)-1-benzofuran-5-yl}-1H indol-3-yl)éthyl]
acétamide, le N [2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-lHpyrrolo(2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide, - le N [2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1H indol-5-yl}-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-yl)éthyl]acétamide, - le N [2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
l0 La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (V) A-G~-Cy-OMe (V) dans laquelle A, Gi et Cy sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à une déméthylation en utilisant des agents classiques comme HBr, A1C13, AlBr3, BBr3 ou des systèmes binaires acide de Lewis / nucléophile comme A1C13 / PhCH2SH ou BBr3 / Me2S par exemple, pour obtenir le composé de formule (VI) A-Gi-Cy-OH (VI) dans laquelle A, Gl et Cy sont définis comme précédemment, ~ qui est transformé, de façon classique, - par action du N,N diméthylthiocarbamate de sodium par exemple, en thiol correspondant de formule (VII) A-G,-Cy-SH (VII) dans laquelle A, G, et Cy sont tels que définis précédemment, - ou en dérivé aminé correspondant de formule (VIII) A-G,-Cy-NHR'a (VIII) dans laquelle A, G, et Cy sont définis comme précédemment et R'a peut prendre toutes les valeurs de Ra tel que défini dans la formule (I) et peut également représenter un atome d'hydrogène, les composés de formule (VI), (VII) et (VIII) représentant le composé de formule (IX) io A_Gl_Cy_W4H (IX) dans laquelle W4 représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement NH
ou NRa (où Ra est défini comme précédemment), composé de formule (IX) sur lequel on condense un composé de formule (X) H~~(CH2)"~WZ (CH2)m~OH (X) dans laquelle Hal représente un atome de brome, de chlore ou d'iode, et n, W2 et m sont tels que définis dans la formule (I), (étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs et que la chaîne ainsi définie peut comporter une ou plusieurs insaturations), ~ ou un composé de formule (XI) Hal~(CHZ)n\W~(CHZ)m_~ COOAIk (XI)

2 dans laquelle Hal, n, m et W2 sont définis comme précédemment et Alk représente un radical alkyle (étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs et que la chaîne ainsi définie comporte éventuellement au moins une insaturation), suivi d'une réduction, pour conduire au composé de formule (XII) A-G~-Cy-W4-(CH2)"-WZ-(CH2)n; OH (XII) dans laquelle A, G1, Cy, W4, n, m et W2 sont définis comme précédemment (étant lo entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs dans l'enchaînement -Wa-(CHZ)n-WZ-(CHz)m OH et que la chaîne ainsi définie comporte éventuellement au moins une insaturation), dont la fonction hydroxyle est transformée classiquement en groupe partant comme par exemple par action d'un mésylate, un tosylate, ou un dérivé halogéné, pour conduire 1s au composé de formule (XII') A-G1-Cy-W4-(CH2)"-W2-(CHz)m E (XII') dans laquelle A, G,, Cy, W4, n, W2 et m sont définis comme précédemment et E
représente un groupement mésyle ou tosyle ou un atome d'halogène, sur lequel on fait agir un composé de formule (XIII) 2o B-G3-Cy'-W'4H (XIII) dans laquelle B, G3 et Cy' sont définis comme dans la formule (I) et W'4 peut prendre les mêmes valeurs que W4 défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) A-G1-CY-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W'4-CY'-G3-B (I/a) dans laquelle A, G1, Cy, Cy', W4, n, W2, m, W'4, G3 et B sont tels que définis précédemment, ou transformé en utilisant par exemple le phényl bis (trifluorométhane-sulfonimide) en milieu basique en trifluorométhane sulfonate correspondant de formule (XIV) 1 o A-GI-Cy-OS02CF3 (XIV) dans laquelle A, Gl et Cy sont définis comme précédemment, - sur lequel on fait agir, dans des conditions de catalyse par un dérivé du palladium approprié, un dérivé de l'acide borique (RbB(OH)2) ou un dérivé de l'étain (RbSnBu3) (où Rb représente un groupement de formule (XV) 15 B-G3-Cy'-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2- (XV) dans laquelle B, G3, Cy', W3, m, WZ et n sont tels que définis précédemment, étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs dans l'enchaînement -W3-(CH2)m-W2- et que la chaîne ainsi définie peut comporter une ou plusieurs insaturations), 2o pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) A-G~-Cy-CH2-(CHZ)n-W2-(CHZ)m-Ws-Cy'-G3-B (I/b) dans laquelle A, G,, Cy, Cy', n, WZ, m, W3, G3 et B sont définis comme précédemment (étant entendu que l'on en peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs dans l'enchaînement -W2-(CH2)m-W3- et que la chaîne ainsi définie peut comporter une ou plusieurs insaturations), les composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) A-Gl-Cy-W,-(CH2)"-W2-(CH2)m-CH2-Cy'-G3-B (I/c) dans laquelle A, G1, Cy, Cy', W,, n, W2, m, G3 et B sont définis comme précédemment (étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes 1o consécutifs dans l'enchaînement -W~-(CH2)"-W2- et que la chaîne ainsi définie peut comporter une ou plusieurs insaturations), étant obtenus selon un mode opératoire similaire à partir du composé de formule (XIV') B-G3-Cy'-OS02CF3 (XIV') dans laquelle B, G3 et Cy' sont tels que définis précédemment, - ou que l'on place, dans des conditions de couplage en utilisant des dérivés du Nickel ou du palladium par exemple, en présence d'un composé de formule (XIV') afin de conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) 2o A-G,-Cy-Cy'-G3-B (I/d) dans laquelle A, G1, Cy, Cy', G3 et B sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (I/a) à (I/d) formant le composé de formule (I) qui peut être purifié si on le désire par une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (V) sont aisément accessibles à l'homme du métier selon des méthodes décrites dans la littérature.
Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des troubles du 1 o système mélatoninergique.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une haute affinité pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, de la douleur, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale.
Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immmunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.

Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les lo gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des composés de l'invention ou à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention.
Préparation 1 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-acétamide Sous atmosphère inerte, 27,5 mmol du complexe tribromure de bore/diméthylsulfure sont 2o dissoutes dans 100 ml de dichlorométhane et agitées pendant 15 minutes à
température ambiante. Une solution de 13,7 mmol de N [2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthylJacétamide dans 50 ml de dichlorométhane est ajoutée, et le milieu réactionnel est porté à
reflux pendant 30 heures. Après refroidissement, la réaction est hydrolysée avec précaution et le dichlorométhane est évaporé. Le milieu est alors extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées par une solution aqueuse de bicarbonate de potassium 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée pour conduire au composé du titre. Solide blanc.
Point de fusion : 125-126°C
En procédant comme dans la Préparation 1 à partir du substrat approprié, on obtient les Préparations 2 à 35 Préparation 2 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)éthyl]acétamide Préparation 3 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)éthyl]cyclopropane carboxamide Préparation 4 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)éthyl]-2-furamide Préparation 5 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]benzamide lo Préparation 6 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-3-buténamide Préparation 7 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)éthyl]-2-méthylpropanamide Préparation 8 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide Préparation 9 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-acétamide Préparation 10 : N [2-(5-Hydroxy-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]cyclopropane ts carboxamide Préparation 11 : N [2-(5-Hydroxy-1H indol-3-yl)éthyl]acétamide Préparation 12 : N [2-(5-Hydroxy-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide Préparation 13 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]cyclobutane carboxamide Préparation 14 : 2,2,2-Trifluoro-N [2-(7-hydroxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide Préparation 15 : N [(6-Hydroxy-2H chromèn-3-yl)méthyl]butanamide Préparation 16 : N [(6-Hydroxy-2H chromèn-3-yl)méthyl]acétamide Préparation 17 : N [(7-Hydroxy-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]-N'-propylurée Préparation 18 : N ((7-Hydroxy-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide Préparation 19 : N (2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]furamide Préparation 20 : N (2-(2-Benzyl-5-hydroxy-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide Préparation 21 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]cyclohexane carboxamide Préparation 22 : N Hexyl-2-(5-hydroxy-1-benzofuran-3-yl)acétamide Préparation 23 : 2,2,2-Trifluoro-N [2-(5-hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]
acétamide Préparation 24 : N [2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H chromèn-4-yl)éthyl]acétamide Préparation 25 : N [2-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalènyl)éthyl]acétamide Préparation 26 : N [2-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalènyl)éthyl]
cyclopropane carboxamide Préparation 27 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]heptanamide Préparation 28 : N [2-(5-Hydroxy-1H indol-3-yl)éthyl]cyclobutane carboxamide Préparation 29 : 4-(7-Hydroxy-1-naphtyl)-N isopropylbutanamide Préparation 30 : N (2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)éthyl]-N'-phénylurée Préparation 31 : N Benzyl-2-(5-hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)acétamide Préparation 32 : N [2-(5-Hydroxy-IH indèn-3-yl)éthyl]pentanamide Préparation 33 : 3-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-N méthylpropanamide Préparation 34 : N [2-(5-Hydroxy-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl] N'-méthylurée Préparation 35 : 4-(5-Hydroxy-1H indol-3-yl)-N méthylbutanamide lo Préparation 36 : N [2-(5-Mercapto-1-benzofuran-3-yl)éthyl]acétamide A une solution d'hydroxyde de potassium (10 mmol) dissoute dans 15 ml d'eau et 16 ml de tétrahydrofurane, on additionne le produit obtenu au stade A (9 mmol) en maintenant l'agitation. La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace et de çel et on ajoute goutte à goutte le chlorure diméthylthiocarbamoyle (9 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane (15 ml) sous agitation. Après une demi-heure d'agitation en maintenant le froid, le milieu réactionnel est extrait au chloroforme. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans le diphényléther ( 10 ml) et porté au reflux pendant une heure sous atmosphère d'azote. Le diphényléther est évaporé sous pression réduite jusqu'à obtention d'une 2o solution d'environ 2 ml. Les 2 ml de distillat encore chauds sont versés avec précaution dans 50 ml d'hexane pour donner après refroidissement un solide isolé par filtration. Le solide ainsi collecté est additionné à une solution d'hydroxyde de potassium (380 mg) dissous dans un mélange eau/métïlanol (1 ml/10 ml). La solution est portée au reflux pendant 12 heures puis refroidie et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris avec 20 ml de chloroforme et extrait 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Préparation 37 : N [2-(5-Mercapto-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]butanamide Stade A : N-~2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3 yl)éthylJbutanamide On procède comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-Méthoxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]butanamide.
Stade B : N-~2-(5-Mercapto-1-benzothiophèn-3 yl)éthylJbutanamide to On procède comme dans la Préparation 36 à partir du composé obtenu au stade A.
Préparation 38 : N (2-{5-Mercapto-2-[4-(trifluorométhyl)benzyl]-1-benzothiophèn-

3-yl} éthyl)acétamide tade A : N-(2-~5-Hydroxy-2-(4-(tr~uorométhyl)benzylJ-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl)acétamide On procède comme dans la Préparation 1 à partir du N (2-{5-Méthoxy-2-[4-(trifluorométhyl)benzyl]-1-benzothiophèn-3-yl } éthyl)acétamide.
Stade B : N-(2-(5-Mercapto-2-(4-(trifluorométhyl)benzylJ-I-benzothiophèn-3-yl)éthyl)acétamide On procède comme dans la Préparation 36 à partir du composé obtenu au stade A.

Préparation 39 : N [2-(7-Mercapto-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl)éthyl) cyclopropane carboxamide On procède comme dans la Préparation 36 à partir du composé obtenu dans la Préparation 26.
Préparation 40 : N [2-(5-Amino-1-benzofuran-3-yl)éthyl)acétamide Stade A : N-~2-(5-Bromo-1-benzofuran-3 yl)éthylJacétamide Dans un tricot de 150 ml équipé d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant surmonté d'un tube rempli de chlorure de calcium, et d'un agitateur mécanique, on verse de la triphénylphosphine (10 mmol) et de l'acétonitrile (70 ml). La solution est refroidie à l'aide 1o d'un bain de glace en maintenant l'agitation et on additionne le brome (10 mmol). A la fin de l'addition, le bain de glace est retiré puis on ajoute le produit obtenu dans la Préparation 2 (8 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 60-70°C
jusqu'à disparition du produit de départ. En fin de réaction, le mélange est filtré puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium, et encore une fois à l'eau puis séché
sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu est filtré sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
t e B : N-(2-(5-lodo-1-benzofuran-3 yl)éthylJacétamide Un mélange du produit obtenu au stade A (2 mmol), d'iodure de potassium (30 mmol) et 2o d'iodure de cuivre I (10 mmol) dans l'hexaméthyl phosphoramide (6 ml) est chauffé à
150-160°C avec agitation sous atmosphère d'azote jusqu'à ce qu'un taux de conversion de 90 % soit atteint. On ajoute alors de l'acide chlorhydrique dilué puis de l'éther et la mixture est alors filtrée pour éliminer les sels de cuivre I insolubles. La phase organique est séparée, lavée avec une solution de sulfite de sodium, de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour donner un résidu que l'on chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Stade C : N-~2-(S-Vinyl-I-benzofuran-3 yl)éthylJacétamide 15 mmol du produit obtenu au stade B, 16 mmol de vinyl tributylétain et 0,43 mmol de (triphénylphosphine) palladium tetrakis, sont portés sous agitation à
110°C pendant 3 heures dans 30 ml de N méthylpyrrolidinone. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans 20 ml de dichlorométhane et traité par une solution aqueuse à 10 %
de fluorure de potassium. Après extraction, concentration sous pression réduite et chromatographie sur gel de silice, on obtient le produit du titre pur.
Stade D : N-~2-(5-Formyl-1-benzofuran-3 yl)éthylJacétamide A une solution de 10 mmol du produit obtenu dans le stade C dans un mélange de 50 ml de lo dioxane et 25 ml d'eau sont ajoutés à température ambiante 1,10 g de tétroxyde d'osmium dans le 2-méthyl-2-propanol, puis 8,70 g de Periodate de sodium. Après agitation une nuit à température ambiante, la suspension est filtrée, le filtrat concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Stade E : Acide 3-~2-(acétylamino)éthylJ-1-benzofuran-5-carboxyligue A une solution de 6,88 mmol du produit obtenu dans le stade D dans 30 ml d'acétone sont ajoutés à température ambiante 2,7 g de permanganate de potassium dans 50 ml d'un mélange acétone/eau (50/50). La solution est agitée 2 heures à température ambiante puis 2o filtrée. Le filtrat est concentré sous pression réduite et chromatographié
sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Stade F : Chlorure de 1 'acide 3-~2-(acétylamino)éthylJ-1-benzofuran-5-carboxylique 5 mmol du produit obtenu dans le stade E sont dissoutes dans 40 ml de chlorure de thionyle. Après agitation sous atmosphère inerte pendant 1 heure, le chlorure de thionyle est évaporé sous pression réduite pour conduire au produit du titre.
Stade G : N-~2-(5-Amino-I -benzofuran-3 yl)éthylJacétamide Une solution du produit obtenu dans le stade F (20 mmol) dans le dichlorométhane (30 ml) contenant du bromure de tétrabutyl ammonium (20 mg) est refroidie dans un bain de glace.
Après addition de l'azoture de sodium (25 mmol) dissous dans 5 ml d'eau la solution est agitée vigoureusement à 0°C pendant 2 heures. La phase organique est séparée, lavée à
l'eau (2 x 5 ml) et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, on ajoute l'acide trifluoroacétique (30 mmol) et la solution est agitée sous reflux pendant 60 heures. Après lo refroidissement, la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 5 ml) et concentrée sous pression réduite.
Le résidu est alors repris dans le méthanol (20 ml) et on ajoute de l'eau (80 ml) puis du carbonate de potassium (30 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 20 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 60 ml environ puis extrait 3 fois à l'éther (3 x SO ml). Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié
sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Préparation 41 : N [2-(5-Amino-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]pentanamide Stade A : N-~2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3 yl)éthylJpentanamide 2o On procède comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-Méthoxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]pentanamide.
Stade B : N-~2-(5-Amino-1-benzothiophèn-3 yl)éthylJpentanamide On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu au stade A.

_ 23 _ Préparation 42 : N {2-[5-Amino-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzofuran-3-yl]éthyl}
acétamide Stade A : N-~2-~S-Hydroxy-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzofuran-3 ylJéthyl~
acétamide On procède comme dans la Préparation 1 à partir du N {2-[5-méthoxy-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzofuran-3-yl]éthyl } acétamide.
Stade B : N-(2-(5-Amino-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzofuran-3 ylJéthyl~
acétamide On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu au stade A.
lo Préparation 43 : N [2-(5-Amino-1-benzofuran-3-yl)éthyl]-2-furamide On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu dans la Préparation 4.
Préparation 44 : N [2-(5-Amino-1-benzofuran-3-yl)éthyl] N'-cyclopropylurée Stade A : N-(2-(S-Hydroxy-I-benzofuran-.3 yl)éthylJ-N'-cyclopropylurée On procède comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-méthoxy-1-benzofuran-3-yl)éthyl]-N'-cyclopropylurée Stade B : N-~2-(5-Amino-1-benzofuran-3 yl)éthylJ-N'-cyclopropylurée On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu au stade A.

Préparation 45 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl trifluorométhane-sulfonate A une solution de 0,07 mol du composé obtenu dans la Préparation 2 dans un litre de dichlorométhane sont ajoutés 60 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est porté à
reflux jusqu'à solubilisation, puis 0,1 mol de phényl bis (trifluorométhanesulfonimide) et 0,75 mol de carbonate de potassium sont ajoutés. Après 4 heures à reflux, le milieu est lavé
par un litre d'hydrogénocarbonate de sodium 1M puis par un litre d'acide chlorhydrique 1 M. La phase organique est séchée, concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
1 o Les Préparations 46 à 70 sont obtenues en procédant comme dans la Préparation 45.
Préparation 46 : 8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl trifluorométhanesulfonate Produit de d~art : Préparation 1 Préparation 47 : 3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]éthyl}-1-benzothiophèn-5-yl trifluorométhanesulfonate Produit de départ : N [2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]cyclopropanecarboxamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-méthoxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]cyclopropane carboxamide.
Préparation 48 : 8-(2-{[(Méthylamino)carbonyl]amino}éthyl)-2-naphtyl trifluoro-2o méthanesulfonate Produit de départ : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-N'-méthylurée obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir de la N [2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]-N'-méthylurée.

Préparation 49 : 3-{2-[(Anilinocarbonyl)amino]éthyl}-1-benzofuran-5-yl trifluoro-méthanesulfonate Produit de départ : Préparation 30 Préparation 50 : 3-[2-(2-Furoylamino)éthyl]-1-benzothiophèn-5-yl trifluorométhane-sulfonate Produit de départ : N [2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-2-furamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-méthoxy-1 -benzothiophèn-3-yl)éthyl]-2-furamide.
Préparation 51 : 3-[2-(Benzylamino)-2-oxoéthyl]-IH indol-5-yl trifluorométhane-lo sulfonate Produit de départ : N Benzyl-2-(5-hydroxy-IH indol-3-yl)acétamide, obtenu en procé-dant comme dans la Préparation 1 à partir du N benzyl-2-(5-méthoxy-1 H indol-3-yl)acétamide.
Préparation 52 : 3-[3-(Benzoylamino)propyl]-1H indol-5-yl trifluorométhane-sulfonate Produit de départ : N [3-(5-Hydroxy-IH indol-3-yl)propyl]benzamide, obtenu en procé-dant comme dans la Préparation 1 à partir du N [3-(5-méthoxy-IH
indol-3-yl)propyl]benzamide.
Préparation 53 : 3-[2-(Isobutyrylamino)éthyl)-1-benzothiophèn-5-yl 2o trifluorométhanesulfonate Produit de départ : N [2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-2-méthylpropanamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-méthoxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-2-méthylpropanamide.

Préparation 54 : 3-[2-(Heptanoylamino)éthyl]-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl trifluorométhanesulfonate Produit de départ : N [2-(5-Hydroxy-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]heptanamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5 s -méthoxy-1H pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl)éthyl]heptanamide.
Préparation 55 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl trifluoro-méthanesulfonate Produit de départ : Préparation 12 Préparation 56 : 3-[4-(Cyclopentylamino)-4-oxobutyl]-1-benzofuran-5-yl trifluoro-1 o méthanesulfonate Produit de départ : N Cyclopentyl-4-(5-hydroxy-1-benzofuran-3-yl)butanamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N cyclopentyl-4-(5-méthoxy-1-benzofuran-3-yl)butanamide.
Préparation 57 : 3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino)éthyl}-1H pyrrolo-[2,3-b]
15 pyridin-5-yl trifluorométhanesulfonate Produit de départ : Préparation 10 Préuaration 58 : 3-(2-{[(Allylamino)carbonyl)amino}éthyl)-1-benzothiophèn-5-yl trifluorométhanesulfonate Produit de départ : N Allyl-N'-[2-(5-hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]urée, obtenue 2o en procédant comme dans la Préparation 1 à partir de la N allyl-N'-[2-(5-Méthoxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]urée.

Préparation 59 : 3-[(Acétylamino)éthyl)-1,4-benzodioxin-6-yl trifluorométhane-sulfonate Produit de départ : Préparation 18 Préparation 60 : 3-[2-(Isobutyrylamino)éthyl)-1-benzofuran-5-yl trifluorométhane-sulfonate Produit de départ : Préparation 7 Préparation 61 : 4-{2-[(2,2,2-Trifluoroacétyl)amino]éthyl}-3,4-dihydro-2H
chromèn-6-yl trifluorométhanesulfonate Produit de départ : 2,2,2-Trifluoro-N [2-(6-hydroxy-3,4-dihydro-2H chromèn-4-yl)éthyl]
1o acétamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du 2,2,2-trifluoro-N [2-(6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H chromèn-4-yl) éthyl]acétamide.
Préparation 62 : 3-(4-Anilino-4-oxobutyl)-1-benzothiophèn-5-yl trifluorométhane-sulfonate Produit de départ : 4-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)-N phénylbutanamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du 4-(5-méthoxy-1-benzothiophèn-3-yl)-N phénylbutanamide.
Préparation 63 : 3-[(Acétylamino)méthyl]-3,4-dihydro-2H chromèn-6-yl trifluoro-méthanesulfonate 2o Produit de départ : N [(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H chromèn-3-yl)méthyl]acétamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [(6-méthoxy-3,4-dihydro-2H chromèn-3-yl)méthyl]acétamide.

Préparation 64 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-[4-(trifluorométhyl)benzyl]-1-benzofuran-5-yl trifluorométhanesulfonate Produit de départ : N (2-{5-Hydroxy-2-[4-(trifluorométhyl)benzyl]-1-benzofuran-3-yl}éthyl) acétamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N (2-{5-méthoxy-2-[4-(trifluorométhyl)benzyl]-1-benzofuran-3-yl } éthyl) acétamide.
Préparation 65 : 3-(2-{[(Méthylamino)carbonyl]amino}éthyl)-1H indol-5-yl trifluorométhanesulfonate Produit de départ : N [2-(5-Hydroxy-IH indol-3-yl)éthyl]-N'-méthylurée, obtenu en l0 procédant comme dans la Préparation 1 à partir de la N [2-(5-méthoxy-1H indol-3-yl)éthyl]-N'-méthylurée.
Préparation 66 : 4-{2-[(2,2-Diméthylpropanoyl)amino]éthyl}-3,4-dihydro-2H
chromèn-6-yl trifluorométhanesulfonate Produit de départ : N [2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H chromèn-4-yl)éthyl]-2,2-diméthyl-propanamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à
partir du N [2-(6-méthoxy-3,4-dihydro-2H chromèn-4-yl)éthyl]-2,2-diméthvl-propanamide.
Préparation 67 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-IH indol-5-yl trifluorométhanesulfonate Produit de départ : N acétylsérotonine.
2o Préparation 68 : 3-{[(Cyclohexylcarbonyl)amino]méthyl}-1,4-benzodioxin-6-yl trifluorométhanesulfonate Produit de départ : N [(7-Hydroxy-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]cyclohexane carboxamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [(7-méthoxy-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]cyclohexane carboxamide.

Préparation 69 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzothiophèn-yl trifluorométhanesulfonate Produit de départ : N {2-[5-Hydroxy-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzothiophèn-3-yl]éthyl}
acétamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N {2-[5-méthoxy-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzothiophèn-3-yl]
éthyl } acétamide.
Préparation 70 : 3-[3-(Acétylamino)propyl]-1-benzofuran-5-yl trifluorométhane sulfonate Produit de départ : N [3-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)propyl]acétamide, obtenu en 1o procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [3-(5-méthoxy-1-benzofuran-3-yl)propyl]acétamide.
Préparation 71 : N {2-[5-Hydroxy-1-(phénylsulfonyl)-1H indol-3-yl]éthyl}acétamide tade A : N-(2-~5-Méthoxy-1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-3 ylJéthylJacétamide On dissout 5 g de mélatonine dans 150 ml de dichlorométhane, puis 3,41 g de soude et 0,35 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium sont additionnés. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace et 4,06 ml de chlorure de benzènesulfonyle sont ajoutés goutte à goutte. Après une nuit d'agitation à température ambiante, l'excès de soude et le catalyseur sont filtrés, le solvant est évaporé sous vide et le solide obtenu est recristallisé pour conduire au produit du titre sous la forme de cristaux blancs.
2o Point de fusion : 140-141°C
Stade B : N-(2-~5-Hydroxy-1-(phénylsulfonyl)-1 H-indol-3 ylJéthyl)acétamide On dissout 5 g du composé obtenu au stade A dans 100 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace et 3,81 ml de tribromure de bore sont ajoutés goutte à goutte. Après deux heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau et de glace. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché à l'étuve à 50°C.
Point de fusion : 205-206°C
Préparation 72 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl trifluorométhanesulfonate On procède comme dans la Préparation 45 à partir du composé obtenu dans la Préparation 9.
Exemple 1 : N (2-{7-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy)éthoxy]-1-naphtyl}éthyl)acétamide Stade A : N ~2-~7-(2-Bromoéthoxy)napht-1 ylJéthyl)acétamide On dissout le composé obtenu dans la Préparation 1 (0,009 mol) dans 20 ml d'un mélange 1 o de diméthylsulfoxyde (6 ml) et de butanone ( 14 ml). On aj oute 0,027 mol de carbonate de potassium et 0,036 mol de dibromoéthane, puis on chauffe à reflux pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi et versé dans l'eau. La phase aqueuse est extraite par Et20, puis la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétone/cyclohexane (2/8)) et recristallisé. Solide blanc.
Point de fusion : 110-111°C
Microanalyse élémentaire C H N
2o Calculé : 57,15 5,40 4,17 Trouvé : 57,28 5,38 3,91 Stade B : N-(2-i 7-~2-(~3-~2-(Acétylamino)éthylJ-I-benzofuran-5 yl~oxy)éthoxyJ-I-naphtylJéthyl)acétamide Dans un ballon de 100 ml, on dissout 0,003 mol du composé obtenu dans la Préparation 2 et 0,003 mol du composé obtenu au stade A dans un mélange constitué de 3 ml de diméthylsulfoxyde et 20 ml de butanone. On ajoute 0,009 mol de carbonate de potassium et un cristal d'iodure de potassium puis on chauffe à reflux pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi et versé dans 100 ml d'eau. Le précipité
formé est essoré et recristallisé.
Exemple 2 : N (2-{5-[2-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)éthoxy]-1-lo benzofuran-3-yl}éthyl)cyclopropanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant dans le stade B le composé
obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 3.
Exemple 3 : N (2-{5-[2-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)éthoxy]-1-benzofuran-3-yl}éthyl)-2-furamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade B le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 4.
Exemple 4 : N (2-{7-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}thio)éthoxy]-1-naphtyl}éthyl)benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant - dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la Préparation 5, - dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la Préparation 36.

._ -32-Exemple 5 : N (2-{7-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}amino) éthoxy]-1-naphtyl}éthyl)acétamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant dans le stade B le composé
obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 40.
Exemple 6 : N (2-{7-[2-({3-[2-(Isobutyrylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy) éthoxy]-1-naphtyl}éthyl)-3-buténamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant - dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la Préparation 6, - dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la Préparation 7.
Exemple 7 : N (2-{7-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothiophèn-5-yl}oxy) éthoxy]-1-naphtyl}éthyl)-2-phénylacétamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant - dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la Préparation 5, - dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la Préparation 9.
Exemple 8 : N (2-{5-[2-({8-(2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)éthoxy]-IH
2o pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)cyclopropanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant dans le stade B le produit obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10.

Exemple 9 : N (2-{5-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-3a,7a-dihydro-1-benzofuran-5-yl}oxy)éthoxy]-1-benzothiophèn-3-yl}éthyl)acétamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant - dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la Préparation 2, - dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la Préparation 9.
Exemple 10 : N (2-{5-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-IH indol-5-yl}oxy)éthoxyJ-3a,7a-dihydro-1-benzofuran-3-yl}éthyl)-2-furamide lo On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant - dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la Préparation 4, - dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la Préparation 11.
Exemple 11 : N (2-{5-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}oxy)éthoxy]-3a,7a-dihydro-1-benzofuran-3-yl}éthyl)-2-méthylpropanamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant - dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la Préparation 7, - dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la Préparation 12.
Exemple 12 : N (2-{7-[3-({3-(2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothiophèn-5-yl}oxy) propoxy]-1-naphtyl}éthyl)acétamide Stade A : N (2-(7-(3-Hydroxypropyloxy)napht-I ylJéthyl)acétamide Dans un ballon de 100 ml, on dissout 0,022 mol du composé obtenu dans la Préparation 1 dans 30 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,066 mol de carbonate de potassium et 0,033 mol de 3-bromopropan-1-ol, puis le mélange est chauffé à 80°C
pendant 4 heures.
Le milieu réactionnel est refroidi et versé dans 100 ml d'une solution d'HC1 1M. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec Et20 puis la phase organique est séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu après recristallisation. Solide blanc.
Point de fusion : 141-142°C
Stade B : 3-(~8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl)oxy)propylméthanesulfonate Dans un ballon de 250 ml, l'alcool obtenu au stade A est dissous dans 50 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,012 mol de triéthylamine. On refroidit dans un bain de glace-sel à -10°C puis 0,012 mol de chlorure de mésyle sont ajoutées goutte à goutte sous agitation magnétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant

4 heures. Puis on additionne 100 ml d'eau et on poursuit par une extraction au CH2C12. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite.
L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant acétone/cyclohexane (2/8)).
Stade C : N (2-~7-~3-((3-~2-(Acétylamino)éthylJ-1-benzothiophèn-S yl)oxy) 2o propoxyJ-I -naphtyl)éthyl)acétamide Dans un ballon de 100 ml contenant 30 ml de méthanol, on ajoute par petites portions 0,06 g de sodium. Lorsque le sodium est totalement consommé, on ajoute 0,0033 mol du composé obtenu dans la Préparation 9 et on laisse agiter pendant 20 minutes.
Le méthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans 15 ml de DMF, puis on ajoute 0,0027 mol du composé obtenu au stade B. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à
reflux pendant 12 heures puis refroidi et versé dans 100 ml d'eau et 10 ml d'HCl 3M.
Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une solution de soude 10 % puis à l'eau. Après séchage sur MgS04, évaporation sous pression réduite du solvant, le composé du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 13 : N (2-{7-[3-({3-[2-(Butyrylamino)éthyl]-1-benzothiophèn-5-yl}thio) propoxy)-1-naphtyl}éthyl)cyclobutanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 12 en remplaçant - dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la Préparation 13, - dans le stade C, le composé obtenu dans la Préparation 9 par le composé
obtenu dans la Préparation 37.
lo Exemple 14 : N {2-[5-({3-[(8-{2-[(2,2,2-Trifluoroacétyl)amino]éthyl}-2-naphtyl)oxy]
propyl}amino)-1-benzothiophèn-3-yl]éthyl}pentanamide On procède comme dans l'Exemple 12 en remplaçant - dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la Préparation 14, - dans le stade C, le composé obtenu dans la Préparation 9 par le composé
obtenu dans la Préparation 41.
Exemple 15 : N ({5-[3-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)propoYy]-2H
chromèn-3-yl}méthyl)butanamide On procède comme dans l' Exemple 12 en remplaçant dans le stade C le composé
de la 2o Préparation 9 par le composé de la Préparation 15.
Exemple 16 : N (2-{5-[3-({3-[(Acétylamino)méthyl]-2H chromèn-6-yl}oxy)propoxy]-1-benzofuran-3-yl}éthyl)cyclopropanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 12 en remplaçant - dans le stade A, le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 16, - dans le stade C, le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 3.
Exemple 17 : N {2-(5-(3-{[3-({[(Propylamino)carbonyl]amino}méthyl)-1,4-benzodioxin-6-yl]oxy}propoxy)-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]éthyl}
acétamide On procède comme dans l' Exemple 12 en remplaçant - dans le stade A, le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 17, - dans le stade C, le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 12.
Exemple 18 : N ({7-[4-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)butoxy]-1,4-benzodioxin-2-yl}méthyl)acétamide lo tade A : 4-((8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl)oxy)butanoate d'éthyle Dans un ballon de 100 ml, on dissout 0,022 mol du composé obtenu dans la Préparation 1 dans 50 ml d'acétonitrile. On ajoute 0,066 mol de carbonate de potassium et la réaction est agitée à 80°C pendant 30 minutes. 0,033 mol de 1-bromobutyrate d'éthyle sont ensuite ajoutées goutte à goutte et la réaction est agitée 1 heure à 80°C.
L'acétonitrile est évaporé
sous pression réduite et le résidu solubilisé dans une solution d'HCl 1N.
Après extraction à
l'acétate d'éthyle, lavage de la phase organique à l'eau, séchage sur MgS04 et évaporation sous pression réduite, le composé du titre est purifié par recristallisation.
Solide beige.
Point de fusion : 64-66°C
Stade B : N (2-~7-(4-Hydroxybutyloxy)napht-1 ylJéthyl)acétamide 2o Dans un ballon de 250 ml, l'ester obtenu au stade A (0,009 mol) est dissous dans 100 ml d'éther anhydre. 0,009 mol d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium sont ajoutées par portions et la réaction est agitée 6 heures à l'ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par quelques gouttes de NaOH 1 M et le précipité formé est filtré.
Le filtrat est séché sur MgS04 et évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est précipité dans un mélange Et20/Ether de pétrole (1/1), essoré et recristallisé. Solide blanc.

_37_ Point de fusion : 82-84°C
Microanalyse élémentaire C H N
Calculé : 71,73 7,69 4,64 Trouvé : 72,00 7,58 4,45 Stade C : 4-((8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl)oxy)butyl méthanesulfonate On procède comme dans le stade B de l'Exemple 12 à partir du composé obtenu au stade B.
Stade D : N ((7-~4-(~8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl~oxy)butoxyJ-1,4-lo benzodioxin-2 yl)méthyl)acétamide On procède comme dans le stade C de l'Exemple 12 en remplaçant le composé
obtenu dans la Préparation 9 par le composé obtenu dans la Préparation 18.
Exemule 19 : N {2-[7-(4-{[3-[(Acétylamino)éthyl]-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzofuran-5-ylJamino}butoxy)-1-naphtylJéthyl}-2-furamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 19, et dans le stade D le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 42.
Exemple 20 : N ({6-[4-({3-[(Acétylamino)éthylJ-2-benzyl-IIH pyrrolo[2,3-b]pyridin-

5-yl}oxy)butoxy]-4a,8a-dihydro-2H chromèn-3-yl}méthyl)butanamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 15, et dans le stade D le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 20.

.. -38-Exemple 21 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-[4-(trifluorométhyl)benzyl]-1-benzothiophèn-5-yl}thio)butoxy]-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl) cyclopropanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 10, et dans le stade D le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 38.
Exemple 22 : N (2-{5-[4-({3-[(Acétylamino)méthyl]-4a,8a-dihydro-2il chromèn-6-yl}oxy)butoxy)-1-benzothiophèn-3-yl}éthyl)cyclohexanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de la 1o Préparation 1 par le composé de la Préparation 16, et dans le stade D le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 21.
Exemple 23 : 2,2,2-Trifluoro-N (2-{5-[4-({3-[2-(hexylamino)-2-oxoéthyl)-3a,7a-dihydro-1-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy]-1-benzothiophèn-3-yl}éthyl) acétamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 22, et dans le stade D le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 23.
Exemple 24 : N (2-{7-[4-({4-(2-(Acétylamino)éthyl]-3,4-dihydro-2H chromèn-6-yl}
oxy)butoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl}éthyl)acétamide 2o On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé
de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 24, et dans le stade D le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 25.

Exe- ; 1V {2-[5-({4-[(8-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]éthyl}-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtalényl)oxy] butyl}amino)-1-benzofuran-3-yl]éthyl}-2-furamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 26, et dans le stade D le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 43.
Exemple 26 : N (2-{5-[4-({8-[2-(Heptanoylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)butoxy]-1H
indol-3-yl}éthyl)cyclobutanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de la 1 o Préparation 1 par le composé de la Préparation 27, et dans le stade D le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 28.
Exemple 27 : N [2-(5-{[6-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)hexyl)oxy}-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide Stade A : N (2-~7-~(6-Hydroxyhexyl)oxyJ-I-naphtyl~éthyl)acétamide On procède comme dans le stade A de l'Exemple 12 en remplaçant le 3-bromopropan-1-ol par le 6-bromohexan-1-ol. Solide blanc.
Point de fusion : 58-61 °C
Microanalyse élémentaire C H N
2o Calculé : 72,91 8,41 4,25 Trouvé : 73,22 8,17 4,02 Stade B : 6-(~8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl)oxy)hexyl méthanesulfonate On procède comme dans le stade B de l'Exemple 12. Solide blanc.
Point de fusion : 66-67°C

Stade C : N (2-(S-~~6-(~8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl~oxy)hexylJoxy~-IH
pyrrolo~2,3-bJpyridin-3 yl)éthylJacétamide On procède comme dans le stade C de l'Exemple 12 en remplaçant le composé
obtenu dans la Préparation 9 par le composé obtenu dans la Préparation 12.
Exemple 28 : 4-(7-{[6-({3-[(Acétylamino)méthyl]-2H chromèn-6-yl}oxy)hexyl]oxy}-1-naphtyl)-N isopropylbutanamide On procède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant dans le stade A le composé
obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 29, et dans le stade C le composé obtenu dans la Préparation 9 par le composé obtenu dans la Préparation 16.
lo Exemule 29 : N {[7-({6-[(3-{2-[(Anilinocarbonyl)amino]éthyl}-1-benzofuran-5-yl) oxy]hexyl}oxy)-1,4-benzodioxin-2-yl]méthyl}acétamide On procède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant dans le stade A le composé de la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 30, et dans le stade C
le composé
de la Préparation 9 par le composé obtenu dans la Préparation 18.
Exemple 30 : N [2-(7-{[6-({3-[2-(Benzylamino)-2-oxoéthyl]-1-benzothiophèn-5-yl}oxy)hexyl]thio}-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl)éthyl]
cyclopropanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant - dans le stade A, le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 31, 2o - dans le stade C, le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 26.

Exemple 31 : N [2-(5-{[6-({3-(3-(Méthylamino)-3-oxopropyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy)hexyl]oxy}-IH indèn-3-yl)éthyl]pentanamide On procède comme dans l'Exemple 17 en remplaçant dans le stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 32, et dans le stade C le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 33.
Exemple 32 : N Cyclopropyl-N'-(2-{5-[(6-{[3-(2-{[(méthylamino)carbonyl]amino}
éthyl)-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]oxy}hexyl)amino]-1-benzofuran-3-yl}éthyl)urée On procède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant dans le stade A le composé de la 1o Préparation 1 par le composé de la Préparation 34, et dans le stade C le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 44.
Exemple 33 : N [2-(7-{[6-({3-[4-(Méthylamino)-4-oxobutyl]-IH indol-5-yl}oxy) hexyl]oxy}-1-naphtyl)éthyl]-3-buténamide On procède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant - dans le stade A, le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 6, - dans le stade C, le composé de la Préparation 9 par le composé de la Préparation 35.
Exemple 34 : N [2-(7-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-naphtyl)éthyl]
acétamide Sous azote, 2,76 mmoles du composé obtenu dans la Préparation 45, 2,76 mmoles du 2o composé obtenu dans la Préparation 46, 1,94 mmoles de dichlorobis (triphénylphosphine) nickel, 3,87 mmoles de triphénylphosphine et 8,30 mmoles de zinc sont mis en suspension dans 20 ml de DMF sec. Après chauffage 48 heures à 120°C sous azote, le milieu réactionnel est concentré avant de partager le résidu obtenu entre CH2C12 et NaHC03 1 M.
La phase organique est ensuite séchée sur Na2S04 et concentrée sous vide. Le composé du titre est séparé par chromatographie sur gel de silice.

Dans les Exemples 35 à 48, on procède comme dans l'Exemple 34 à partir des Préparations appropriées.
Exemple 35 : N (2-{5-[8-(2-{[(Méthylamino)carbonyl]amino}éthyl)-2-naphtyl]-1 benzothiophèn-3-yl}éthyl)cyclopropanecarboxamide Produits de départ : Préparations 47 et 48 Exemple 36 : N {2-[5-(3-{2-[(Anilinocarbonyl)amino]éthyl}-1-benzofuran-5-yl)-1-benzothiophèn-3-yl]éthyl}-2-furamide Produits de départ : Préparations 49 et 50 Exemple 37 : 2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H indol-3-yl)-N
to benzylacétamide Produits de départ : Préparations 45 et 51 Exemple 38 : N [3-(5-{3-[2-(Isobutyrylamino)éthyl]-1-benzothiophèn-5-yl}-IH
indol-3-yl)propyl]benzamide 15 Produits de départ : Préparations 52 et 53 Exemple 39 : N [3-(5-{8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-IH pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl)propyl]heptanamide Produits de départ : Préparations 46 et 54 Exemple 4p ; 4-(5-{3-[3-(Acétylamino)éthyl]-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-1-benzofuran-3-yl)-N cyclopentylbutanamide Produits de départ : Préparations SS et 56 Exemple 41 : N (2-{5-[3-(2-{[(Allylamino)carbonyl]amino}éthyl)-1-benzothiophèn-5-yl)-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)cyclopropanecarboxamide Produits de départ : Préparations 57 et 58 Exemple 42 : N [2-(5-{3-[(Acétylamino)méthyl]-1,4-benzodioxin-6-yl}-IH
pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]cyclopropanecarboxamide Produits de départ : Préparations 57 et 59 lo Exemule 43 : 2-Méthyl-N {2-[5-(4-{2-[(2,2,2-trifluoroacétyl)amino]éthyl}-3,4-dihydro-2H chromèn-6-yl)-1-benzofuran-3-yl]éthyl}propanamide Produits de départ : Préparations 60 et 61 Exemple 44 : 4-(5-{3-[(Acétylamino)méthylJ-3,4-dihydro-2H chromèn-6-yl}-1-benzothiophèn-3-yl)-N phénylbutanamide 15 Produits de départ : Préparations 62 et 63 Exemule 45 : N (2-{5-{8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-2-[4-(trifluorométhyl) benzyl]-1-benzofuran-3-yl}éthyl)acétamide Produits de départ : Préparations 64 et 46 Exemple 46 ; 2,2-Diméthyl-N (2-{6-[3-(2-{((méthylamino)carbonyl)amino}éthyl)-1H indol-5-yl)-3,4-dihydro-2H chromèn-4-yl}éthyl)propanamide Produits de départ : Préparations 65 et 66 Exemple 47 : N [(7-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-IH indol-5-yl}-1,4-benzodioxin-2-yl) méthyl]cyclohexanecarboxamide Produits de départ : Préparations 67 et 68 Exemple 48 : N (3-{5-[3-[2-(Acétylamino)éthyl)-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzothiophèn-5-yl)-1-benzofuran-3-yl}propyl)acétamide Produits de départ : Préparations 69 et 70 1o Exemple 49 : N (2-{7-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy)-1-naphtyl}éthyl)acétamide Stade A : N-~2-~7-(4-Bromobutoxy)-1-naphtylJéthylJacétamide Dans un ballon de 100 ml, 10 mmol du composé obtenu dans la préparation 1 sont dissoutes dans 50 ml d'acétonitrile. On ajoute 30 mmol de carbonate de potassium et on laisse sous agitation magnétique à reflux 30 minutes puis 10 mmol de 1,4-dibromobutane sont ajoutées. Après 12 heures à reflux, l'acétonitrile est évaporé sous vide et le résidu obtenu est repris par une solution de soude 1 M. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé
pour conduire au produit du titre.
Stade B : N-(2-~7-~4-(~3-(2-(Acétylamino)éthylJ-1-benzofuran-5 ylJoxy)butoxyJ-naphtylJéthyl)acétamide Dans un ballon de 100 ml contenant 30 ml de méthanol, on ajoute par petites portions le sodium (0,07 g; 0,0030 at.g.). Lorsque le sodium est totalement consommé, on ajoute 3,6 mmol du composé obtenu dans la préparation 2. Après 20 minutes d'agitation, le méthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par 15 ml de DMF. On ajoute ensuite 3 mmol du composé obtenu au stade A et on laisse à reflux pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est refroidi et on verse sur le mélange 100 ml d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique 3M. On extrait 2 fois la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution de soude à 10% puis à l'eau.
Le solide obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile pour conduire au produit du titre.
Point de fusion : 160-162°C
Exemple 50 : N {2-[5-[4-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)butoxy]-1-Io (phénylsulfonyl)-1H indol-3-yl]éthyl}acétamide Dans un ballon de 100 ml, on dissout 10 mmol du composé obtenu dans la préparation 71 dans 50 ml d'acétonitrile, puis 4,17 g de carbonate de potassium sont additionnés et le milieu est laissé sous agitation magnétique à reflux 30 minutes. 10 mmol du composé
obtenu au sta de A de l'Exemple 49 sont ensuite additionnés et on chauffe à reflux pendant 12 heures.
L'acétonitrile est évaporé sous vide et le résidu obtenu est repris par une solution aqueuse de soude 1M. Le précipité obtenu est filtré et recrisyallisédans l'alcool à
95°.
Point de fusion : 135-137°C
Exemple 51 : N (2-{7-[4-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphthyl}oxy)butoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl}éthyl)acétamide 2o On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade B le produit obtenu dans la Préparation 2 par le produit obtenu dans la préparation 25.
Recristallisation dans l'acétonitrile.
Point de fusion : 63-65°C
Exemple 52 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy]-1H indol-3-yl}éthyl)acétamide Stade A : 4-(~3-~2-(Acétylamino)éthylJ-1H-indol-S yl)oxy)butanoate d'éthyle On dissout 5,9 g du composé obtenu dans la préparation 11 dans 100 ml d'acétonitrile, puis 11,22 g de carbonate de potassium et 5,81 ml de 4-bromobutanoate d'éthyle sout ajoutés.
Après une nuit à reflux, on filtre le carbonate de potassium, l'acétonitrile est évaporé et le résidu repris dans 100 ml d'eau. On extrait par 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. L'huile obtenue précipite dans l'éther isopropylique.
Point de fusion : 107-108°C
Stade B : N-~2-(5-(4-Hydroxybutoxy)-1H-indol-3 ylJéthyl~acétamide lo A une suspension de 1,42 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de THF
anhydre refroidi dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,2 g du composé obtenu au stade A dans 50 ml de THF anhydre. Après 30 minutes d'agitation à
température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de soude à 5%
jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux. Le précipité formé est filtré, la phase organique est évaporée et le résidu repris dans 70 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à
l'eau jusqu'à
neutralité, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile.
tade C : N-(2-~S-(4-Bromobutoxy)-1 H-indol-3 ylJéthyl~acétamide On dissout 3,92 g du composé obtenu au stade B dans 50 ml d'acétonitrile, puis 5,31 g de 2o triphénylphosphine et 6,71 g de tétrabromure de carbone sont additionnés sous agitation.
Après une nuit à l'ambiante, l'acétonitrile est évaporé sous vide et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant :
dichlorométhane-méthanol 96/4).
Huile.

Stade D : N (2-~5-~4-(~3-~2-(Acétylamino)éthylJ-1-benzofuran-~ yl~oxy)butoxyJ-IH-indol-3 yl)éthyl)acétamide On dissout 0,72 g du composé obtenu au stade C dans 20 ml d'acétonitrile, puis 0,57 g de carbonate de potassium et 0,30 g du composé obtenu dans la préparation 2 sont additionnés. Après une nuit à reflux, le milieu réactionnel est versé sur 200 ml d'eau et de glace. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'éther, séché et recristallisé
pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Point de fusion : 164-166°C
Exemple 53 : N (2-{7-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}oxy)butoxy]-1 o 1-naphtyl}éthyl)acétamide On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade B le produit obtenu dans la Préparation 2 par le produit obtenu dans la préparation 9.
Recristallisation dans acétonitrile/méthanol (2/1).
Point de fusion : 169-170°C
Exemple 54 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}oxy)butoxy]-1H indol-3-yl}éthyl)acétamide On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade A le produit obtenu dans la Préparation 1 par le produit obtenu dans la Préparation 9 et au stade B le produit obtenu dans la Préparation 2 par le produit obtenu dans la Préparation 11.
2o Exemule 55 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}oxy)butoxy]-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)acétamide On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade A le produit obtenu dans la Préparation 1 par le produit obtenu dans la Préparation 9 et au stade B le produit obtenu dans la Préparation 2 par le produit obtenu dans la Préparation 12.

Exemple 56 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)acétamide On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade A le produit obtenu dans la Préparation 1 par le produit obtenu dans la Préparation 2 et au stade B le produit obtenu dans la Préparation 2 par le produit obtenu dans la Préparation 12.
Exemple 57 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1H indol-5-yl}oxy)butoxy]-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)acétamide On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade A le produit obtenu dans la Préparation 1 par le produit obtenu dans la Préparation 11 et au stade B le produit obtenu l0 dans la Préparation 2 par le produit obtenu dans la Préparatiôn 12.
Les Exemples 58 à 64 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 34 à
partir des Préparations appropriées.
Exemple 58 : N [2-(7-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}-1-naphtyl)éthyl) acétamide I S Produits de départs : Préparations 46 et 72.
Exemule 59 : N [2-(5-{8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-1H pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl)éthyl]acétamide Produits de départs : Préparations 46 et 55.
Exemple 60 : N [2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-benzothien-2o yl)éthyl]acétamide Produits de départs : Préparations 72 et 45.

Exemple 61 : N [2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-11H indol-3-yl)éthyl]acétamide Produits de départs : Préparations 67 et 45.
Exemple 62 : N [2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl)éthyl] acétamide Produits de départs : Préparations SS et 45.
Exemple 63 : N [2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl)-1H indol-5-yl}-1H pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide Produits de départs : Préparations 55 et 67.
lo Exemple 64 : N [2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}-1H
pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl)éthyl] acétamide Produits de départs : Préparations 55 et 72.

.. -50-ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ~ 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité
des composés de l'invention.
EXEMPLE B : Etude de liaison aux récepteurs de la mélatonine sur des cellules de la pars tuberalis de mouton lo Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été
réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. La pars tuberalis de fadénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammiferes, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989).
Protocole 1) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la 2-[1251~_iodomélatonine.
2) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les 2o différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à
la mélatonine.
Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé.
Résultats Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité
pour les récepteurs de la mélatonine.
EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs mtl et MTz de la mélatonine Les expériences de liaison aux récepteurs mtl ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[~25I)-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité
retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents lo composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (ICso).
Ainsi, les valeurs d'ICSO trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison pour l'un ou l'autre des sous-types réceptoriels mt, ou MT2, ces valeurs étant <_ 10 ~M.
EXEMPLE D : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité
locomotrice du rat L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques.
2o Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité
de l'horloge circadienne endogène.

Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité
permanente).
Protocole expérimental Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à
un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12).
Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité
locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, - disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, - entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.
Un logiciel permet - de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).

Résultats Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.
EXEMPLE E : Test des cages claires/obscures Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de PlexiglasTM.
L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d'approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé
entre chaque session. Au début de chaque test; la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre.
I S Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.
EXEMPLE F : Activité des. composés de l'invention sur l'artère caudale de rat Les composés de l'invention ont été testés in vitro sur l'artère caudale de rat. Les récepteurs 2o mélatoninergiques sont présents sur ces vaisseaux ce qui en fait un modèle pharmacologique relevant pour étudier l'activité de ligands mélatoninergiques.
La stimulation des récepteurs peut induire soit une vasoconstriction soit une dilatation en fonction du segment artériel étudié.

Protocole Des rats âgés de 1 mois sont habitués pendant 2 à 3 semaines à un cycle lumière/obscurité
12h/12h.
Après sacrifice, l'artère caudale est isolée et maintenue dans un milieu richement oxygéné.
Les artères sont ensuite cannulées aux deux extrémités, suspendues verticalement dans une chambre d'organe dans un milieu approprié et perfusées via leur extrémité
proximale. Les changements de pression dans le débit de la perfusion permettent d'évaluer l'effet vasoconstricteur ou vasodilatateur des composés.
L'activité des composés est évaluée sur des segments pré-contractés par la phényléphrine lo (1 ~M). Une courbe concentration-réponse est déterminée de façon non-cumulative par addition d'une concentration du composé étudié sur le segment pré-contracté.
Lorsque l'effet observé a atteint l'équilibre, le milieu est changé et la préparation laissée 20 minutes avant l'addition d'une même concentration de phényléphrine et d'une nouvelle concentration du composé étudié.
Résultats Les composés de l'invention modifient de façon significative le diamètre des artères caudales préconstrictées par la phényléphrine.
EXEMPLE G : Composition pharmacPUtique : Comprimés 1000 comprimés dosés à 5 mg de N (2-{7-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-2o yl}oxy)butoxy]-1-naphtyl}éthyl)acétamide (Exemple 49) ................................... 5 g Amidon de blé
...............................................................................
............................ 20 g Amidon de maïs...........................................................................
.............................. 20 g Lactose........................................................................
............................................... 30 g Stéarate de magnésium ...............................................................................
............... 2 g Silice ...............................................................................
........................................... 1 g I~ydroxypropylcellulose ...............................................................................
........... 2 g

Claims (38)

1. Composés de formule (I) :
A-G1-Cy-G2-Cy'-G3-B (I) dans laquelle :
A représente un groupement de formule dans lesquelles :
- Q représente un atome de soufre ou d'oxygène, - R1, R2et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement R a, où R a représente un groupement alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué, alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué, alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, non substitué
ou substitué, cycloalkyle en C3-Cg non substitué ou substitué, cycloalkylalkyle en C3-C8 linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué, polyhalogénoalkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, aryle non substitué ou substitué, arylalkyle en C1-linéaire ou ramifié, arylalkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, hétéroaryle non substitué ou substitué, hétéroarylalkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou hétéroarylalkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, ou R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupement choisi parmi piperazinyle, piperidinyle et pyrrolidinyle, ~ B représente un groupement de formule ou -NR2R3, dans lesquelles Q, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, ~ G1 et G3, identiques ou différents, représentent une chaîne alkylène contenant de 1 à 4 carbones linéaire ou ramifiée, non substituée ou substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, formyle, R a, OR a, COOR a ou COR a, où R a est tel que défini précédemment, ~ Cy et Cy', différents, représentent - une structure cyclique de formule (II) :
dans laquelle :
* X et Y, identiques ou différents, représentent un atome de soufre, d'oxygène ou de carbone, ou un groupément CH ou CH2, * R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement CF3, hydroxy, carboxy, formyle, amino, NHR a, NR a R 1a, NHCOR a, CONHR a, R a, OR a, COR a ou COOR a, où R a est tel que défini précédemment et R1a, identique ou différent de R a, représente un groupement R a tel que défini précédemment, * la représentation signifie que les liaisons sont simples ou doubles, étant entendu que la valence des atomes est respectée, où G2 substitue le cycle benzénique, et G1 substitue le cycle contenant X et Y
dans le cas de Cy, et G2 substitue le cycle benzénique et G3 substitue le cycle contenant X et Y
dans le cas de Cy', ou - une structure cyclique de formule (III) :

dans laquelle:
* Z représente un atome de soufre ou d'oxygène, ou un groupement CH2, NH, NSO2Ph ou NR a, où R a est tel que défini précédemment, * D représente un cycle benzénique ou pyridinique, * R4 est tel que défini précédemment, * la représentation signifie que la liaison est simple ou double, étant entendu que la valence des atomes est respectée, où G2 substitue le cycle D, et G1 substitue le cycle contenant Z dans le cas de Cy, et G2 substitue le cycle D et G3 substitue le cycle contenant Z dans le cas de Cy', les deux cycles Cy et Cy' des composés de formule (I), différents, étant représentés tous les deux par une structure de formule (II), tous les deux par une structure de formule (III), ou l'un par une structure de formule (II) et l'autre par une structure de formule (III), ~ G2 représente une chaîne de formule (IV):

dans laquelle:
- W1, W2 et W3, identiques ou différents, représentent une liaison, un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2, CHR a, NH ou NR a, où R a est tel que défini précédemment, - n représente un entier tel que 0 <= n <= 6, et - m représente un entier tel que 0 <= m <= 6, sous réserve que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs et que la chaîne de formule (IV) ainsi définie comporte éventuellement au moins une insaturation, étant entendu que:
- le terme « aryle » désigne un groupement naphtyle, phényle ou biphényle, - le terme « hétéroaryle » désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 10 chaînons et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, soufre et oxygène, - le terme "substitué" affecté aux expressions « aryle » et « hétéroaryle »
signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, formyle, cyano, nitro, amino, alkylamino en C1-C6 linéaire ou ramifié et dialkylamino en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, - le terme « substitué » affecté aux expressions « alkyle », « alkényle » et « alkynyle » signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, amino, alkylamino en C1-C6 linéaire ou ramifié et dialkylamino en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, et - le terme ~ substitué ~ affecté aux expressions ~ cycloalkyle ~ et ~ cycloalkylalkyle ~ signifie que la partie cyclique de ces groupements est substituée par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, amino, alkylamino en C1-C6 linéaire ou ramifié et dialkylamino en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Cy et Cy', différents, représentent une structure cyclique de formule (II), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

3. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Cy et Cy', différents, représentent une structure cyclique de formule (III), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

4. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Cy représente une structure cyclique de formule (II) et Cy' représente une structure cyclique de formule (III), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

5. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que G2 représente une liaison simple, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

6. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que G2 représente un groupement -W4-(CH2)p-W'4- dans lequel W4 et W'4, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement NH
ou NR a, et p représente un entier tel que 1 <= p <= 12, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

7. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que G2 représente un groupement -O-(CH2)p-O- dans lequel p représente un entier tel que 1 <= p <=
12, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

8. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que A
et B, identiques ou différents, représentent un groupement NR1COR2 ou CONR2R3, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

9. Le N-(2-{7-[2-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy)éthoxy]-1-naph-tyl}éthyl)acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement ac-ceptable.

10. Le N-(2-{5-[2-({8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)éthoxy]-1-benzofuran-3-yl}éthyl)-2-furamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

11. Le N-(2-{5-[2-({8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)éthoxy]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)cyclopropanecarboxamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

12. Le N-(2-{7-[3-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothiophèn-5-yl}oxy)propoxy]-naphtyl}éthyl)acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

13. Le N-[2-(5-{[6-({8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)hexyl]oxy}-1H-pyrro-lo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

14. Le N-(2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}oxy)butoxy]-1H-indol-3-yl}éthyl)acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

15. Le N-(2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}oxy)butoxy]-1H-pyrro-lo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

16. Le N-(2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy]-1H-pyrro-lo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

17. Le N-(2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1H-indol-5-yl}oxy)butoxy]-1H-pyrro-lo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)acétamide, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

18. Le N-(2-{7-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy]-1-naphtyl}éthyl)acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

19. Le N-{2-[5-[4-({8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)butoxy]-1-(phényl-sulfo-nyl)-1H-indol-3-yl]éthyl}acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

20. Le N-(2-{7-[4-({8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphthyl}oxy)butoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl}éthyl)acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

21. Le N-(2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy]-1H-indol-3-yl}éthyl)acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

22. Le N-(2-{7-[4-({3-[2-(acétyl-amino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}oxy)butoxy]-1-naphtyl}-éthyl)acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

23. Le N-[2-(7-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-naphtyl)éthyl]acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

24. Le N-[3-(5-{8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pro-pyl]heptanamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

25. Le N-[2-(7-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}-1-naphtyl)éthyl]acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

26. Le N-[2-(5-{8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-éthyl]acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

27. Le N-[2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-benzothien-3-yl)éthyl]-acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

28. Le N-[2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H-indol-3-yl)éthyl]-acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

29. Le N-[2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

30. Le N-[2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1H-indol-5-yl}-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide.

31. Le N-[2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acetamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

32. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ composé de formule (V):

A-G1-Cy-OMe (V) dans laquelle A, G1 et Cy sont tels que définis dans la revendication 1, que l'on soumet à une déméthylation en utilisant des agents classiques ou des systèmes binaires acide de Lewis / nucléophile, pour obtenir le composé de formule (VI):

A-G1-Cy-OH (VI) dans laquelle A, G1 et Cy sont définis comme précédemment, .cndot. qui est transformé, - par action du N,N-diméthylthiocarbamate de sodium, en thiol correspondant de formule (VII):

A-G1-Cy-SH (VII) dans laquelle A, G1 et Cy sont tels que définis précédemment, ou en dérivé aminé correspondant de formule (VIII):

A-G1-Cy-NHR'a (VIII) dans laquelle A, G1 et Cy sont définis comme précédemment et R'a représente un atome d'hydrogène ou un groupement R a tel que défini précédement, les composés de formule (VI), (VII) et (VIII) représentant le composé de formule (IX):

A-G1-Cy-W4H (IX) dans laquelle W4 représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement NH
ou NR a (où R a est défini comme précédemment), composé de formule (IX) sur lequel on condense:
.cndot. un composé de formule (X):
dans laquelle Hal représente un atome de brome, de chlore ou d'iode, et n, W2 et m sont tels que définis dans la revendication 1, (étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs et que la chaîne ainsi définie comporte éventuellement au moins une insaturation), .cndot. ou un composé de formule (XI):
dans laquelle Hal, n, m et W2 sont définis comme précédemment et Alk représente un radical alkyle (étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs et que la chaîne ainsi définie comporte éventuellement au moins une insaturation), suivi d'une réduction, pour obtenir un composé de formule (XII):

A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH (XII) dans laquelle A, G1, Cy, W4, n, m et W2 sont définis comme précédemment (étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs dans l'enchaînement -W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH et que la chaîne ainsi définie comporte éventuellement au moins une insaturation), dont la fonction hydroxyle est transformée en groupement partant,par action d'un mésylate, un tosylate ou un dérivé halogéné, pour obtenir un composé de formule (XII'):

A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W4-(CH2)m-E (XII') dans laquelle A, G1, Cy, W4, n, W2 et m sont définis comme précédemment et E
représente un groupement mésyle ou tosyle ou un atome d'halogène, sur lequel on fait agir un composé de formule (XIII):

B-G3-Cy'-W'4H (XIII) dans laquelle B, G3 et Cy' sont définis comme dans la revendication 1 et W'4 prend les mêmes valeurs que W4 défini précédemment, pour obtenir un composé de formule (I/a):

A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m,-W'4-Cy'-G3-B (I/a) dans laquelle A, G1, Cy, Cy', W4, n, W2, m, W'4, G3 et B sont tels que définis précédemment, ~ ou transformé en utilisant le phényl bis (trifluorométhane-sulfonimide) en milieu basique en trifluorométhane sulfonate correspondant de formule (XIV):

A-G1-Cy-OSO2CF3 (XIV) dans laquelle A, G1 et Cy sont définis comme précédemment, - sur lequel on fait agir, dans des conditions de catalyse par un dérivé du palladium, un dérivé de l'acide borique (R b B(OH)2) ou un dérivé de l'étain (R b S n B u3) (où R b représente un groupement de formule (XV):

B-G3-Cy'-W3-(CH2)m W2-(CH2)n-CH2- (XV) dans laquelle B, G3, Cy', W3, m, W2 et n sont tels que définis précédemment, étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs dans l'enchaînement -W3-(CH2)m-W2- et que la chaîne ainsi définie comporte éventuellement au moins une insaturation), pour obtenir un composé de formule (I/b):

A-G1-Cy-CH2-(CH2)n-W-(CH2)n,-W3-Cy'-G3-B (I/b) dans laquelle A, G1, Cy, Cy', n, W2, m, W3, G3 et B sont définis comme précédemment (étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs dans l'enchaînement -W2-(CH2)m-W3- et que la chaîne ainsi définie comporte éventuellement au moins une insaturation), des composés de formule (I/c):

A-G1-Cy-W1-(CH2)n-W2-(CH2)n,-CH2-Cy'-G3-B (I/c) dans laquelle A, G1, Cy, Cy', W1, n, W2, m, G3 et B sont définis comme précédemment (étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs dans l'enchaînement -W1-(CH2)n W2- et que la chaîne ainsi définie comporte éventuellement au moins une insaturation), étant obtenus à partir du composé de formule (XIV'):

B-G3-Cy'-OSO2CF3 (XIV') dans laquelle B, G3 et Cy' sont tels que définis précédemment, - ou que l'on place, dans des conditions de couplage en utilisant des dérivés du Nickel ou du palladium, en présence d'un composé de formule (XIV') afin de obtenir un composé de formule (I/d):

A-G1-Cy-Cy'-G3-B (I/d) dans laquelle A, G1, Cy, Cy', G3 et B sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (I/a) à (I/d) formant les composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant, dont on sépare éventuellement les isomères et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

33. Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que le déméthylation du composé de formule (V) est réalisée par action d'un agent de déméthylation choisi dans le groupe constitué par HBr, AlCl3, AlBr3 et BBr3.

34. Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que la déméthylation du composé de formule (V) est réalisée par action d'un système binaire acide de Lewis/nucléophile.

35. Procédé selon la revendication 34, caractérisé en ce que le système binaire acide de Lewis/nucléophile est AlCl3/PhCH2SH ou BBr3/Me2S.

36. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé
selon l'une quelconque des revendications 1 à 31, ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

37. Composition pharmaceutique selon la revendication 36, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement des troubles liés au système mélatoninergique.

38. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 31, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des troubles liés au système mélatoninergique.