CN116600807A - 包含噻吩并吡啶结构的驱虫化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型驱虫化合物。这些化合物可例如用于治疗由蠕虫如恶丝虫属，特别是犬恶丝虫所引起的蠕虫病类别。
Description
技术领域
本发明涉及新型驱虫化合物。这些化合物例如可用于治疗由蠕虫，如恶丝虫属(Dirofilaria)，特别是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)引起的蠕虫病类别。
背景技术
若干严重的动物疾病是由蠕虫引起的，其中所述蠕虫可以分为以下几类：a)绦虫：例如，裸头绦虫属(Anaplocephala spp.)；复孔绦虫属(Dipylidium spp.)；裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)；棘球绦虫属(Echinococcus spp.)；莫尼茨绦虫属(Monieziaspp.)；带绦虫属(Taenia spp.)；b)吸虫，例如，双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)；片吸虫属(Fasciola spp.)；同端盘吸虫属(Paramphistomum spp.)；裂体吸虫属(Schistosomaspp.)；或c)线虫，例如，棘唇线虫属(Acanthocheilonema spp.)；钩口线虫属(Ancylostomaspp.)；Anecator spp.；禽蛔虫属(Ascaridia spp.)；蛔线虫属(Ascaris spp.)；布鲁格丝虫属(Brugia spp.)；仰口线虫属(Bunostomum spp.)；毛细线虫属(Capillaria spp.)；夏伯特属(Chabertia spp.)；古柏线虫属(Cooperia spp.)；盅口线虫属(Cyathostomumspp.)；杯环线虫属(Cylicocyclus spp.)；双冠线虫属(Cylicodontophorus spp.)；杯冠线虫属(Cylicostephanus spp.)；喷口线虫属(Craterostomum spp.)；网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)；棘唇线虫属(Dipetalonema spp.)；恶丝虫属(Dirofilaria spp.)；龙线虫属(Dracunculus spp.)；蛲虫属(Enterobius spp.)；类丝虫属(Filaroides spp.)；丽线虫属(Habronema spp.)；血矛线虫属(Haemonchus spp.)；异刺线虫属(Heterakisspp.)；猪圆线虫属(Hyostrongylus spp.)；后圆线虫属(Metastrongylus spp.)；Meullerius spp.；板口线虫属(Necator spp.；)；细颈线虫属(Nematodirus spp.)；日圆线虫属(Nippostrongylus spp.)；食道口线虫属(Oesophagostomum spp.)；盘尾线虫属(Onchocerca spp.)；罗阿丝虫属(Onchocercidae spp.)；奥斯特线虫属(Ostertagiaspp.)；尖尾线虫属(Oxyuris spp.)；副蛔虫属(Parascaris spp.)；冠尾线虫属(Stephanurus spp.)；圆线虫属(Strongylus spp.)；比翼线虫属(Syngamus spp.)；弓首线虫属(Toxocara spp.)；粪类圆线虫属(Strongyloides spp.)；背带线虫属(Teladorsagiaspp.)；弓蛔虫属(Toxascaris spp.)；旋毛形线虫(Trichinella spp.)；鞭形线虫属(Trichuris spp.)；毛圆线虫属(Trichostrongylus spp.)；三齿线虫属(Triodontophorous spp.)；钩口线虫属(Uncinaria spp.)；和/或吴策线虫属(Wuchereriaspp.)。
上述蠕虫引起的蠕虫病也称为蠕虫感染。这些蠕虫通常生活在宿主的胃肠道中，但也可能钻入其他器官，在那里其会引起生理损伤。例如，禽蛔虫属(Ascaridia spp.)据报道会导致受影响动物，特别是鸟类等羽毛动物的小肠感染至部分甚至完全的胃肠道梗阻。此外，已知另一类蠕虫血矛线虫属(Haemonchus spp.)会影响绵羊和山羊等动物，其中这种侵染通常会导致附着在胃粘膜中以从宿主身上吸血。因此，受影响的动物会出现贫血和气短。更进一步地，食道口线虫属(Oesophagostomum spp.)已知会在其感染的宿主的肠道中形成结节，这可能导致痢疾。
此外，心丝虫病，也称为心血管纤丝虫病，是一种严重且大多数情况下致命的疾病，可能会影响宠物和某些其他哺乳动物的内脏器官，如肺和心脏。这种疾病是由寄生虫线虫-犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)引起的，其在成虫状态下长度可达约30厘米，厚度约为1毫米。这些线虫生活在心脏、肺和相关血管中，导致严重的肺病、心力衰竭以及对肝脏和肾脏等其他内脏器官的损害。因此，心丝虫感染可能导致宿主出现并发症，通常最终导致宿主死亡。
已知心丝虫病会影响宠物，尤其是被认为是最终宿主的犬。然而，猫、雪貂、狼、郊狼、豺狼、狐狸、熊、海狮以及在极少数情况下甚至人类(人畜共患病)也可能受到心丝虫的影响。
心丝虫在成为感染宿主动物的成虫之前必须经历不同阶段。蚊子在心丝虫的生命周期中起着至关重要的作用，因为需要其作为中间宿主。生活在受感染宿主中的成年雌性心丝虫会生出称为微丝蚴的幼虫，这种幼虫可以在血液中循环长达两年，并被蚊子吸血摄入。当蚊子叮咬并从这种受感染的宿主身上吸取血液时，其会带走所述微丝蚴，这些微丝蚴开始在蚊子体内发育，这样心丝虫发育的第一和第二幼虫阶段(L1)和(L2)发生在蚊子体内。一旦所述幼虫成熟到第三幼虫阶段(L3)，即感染性幼虫期，蚊子停落并叮咬宿主，这些感染性幼虫就会通过蚊子的叮咬沉积在宿主的皮肤表面并进入新宿主，从而进入叮咬伤口部位的皮肤下。在大约2周的短时间进一步生长后，其发育到第四幼虫阶段(L4)并迁移到胸部和腹部肌肉。感染后45至60天，幼虫变成未成熟的成虫(第五幼虫期；L5)，感染(蚊子叮咬)后75至120天之间，这些未成熟的心丝虫进入血液并被带到心脏和肺系统，在接下来的大约三个月内，其体型显著增大。感染(蚊子叮咬)后七个月，成虫交配，雌性开始产下上述微丝蚴。成熟的心丝虫在犬身上可以存活长达约7年，在猫身上可以存活长达约3年。由于这些蠕虫寿命较长，每个蚊虫季节都会导致受感染宠物体内心丝虫数量的增加。
由于驱虫化合物的广泛使用，据报道已经出现了高度耐药的蠕虫群体。据认为，针对已知驱虫药的此种耐药性的出现对上述疾病的成功治疗造成了越来越大的问题。
WO2018/087036A1和WO2019/025341A1都公开了一种认为是驱虫剂的化合物，即具有以下结构的喹啉3-甲酰胺衍生物
其中残基R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和Q被相应地定义。
此外，WO 2017/178416公开了一种认为是驱虫剂的化合物，即具有以下结构的吡唑并嘧啶衍生物
其中残基R0、R1、R2、R3、R4、Q、X和Y以及变量n被相应地定义。
据认为，这些分子是线虫钙激活钾通道slo-1的调节剂，其中slo-1可以视为人KCa1.1通道(钾钙激活通道亚家族Mα1)的蠕虫直系同源物，由KCNMA1基因(KCa1.1和KCNMA1通常可以互换使用)编码。Slo-1表现出钙激活钾通道活性和电压门控钾通道活性。Slo-1通道在神经肌肉系统以及分泌细胞等中发挥重要作用。因此，据报道slo-1调节剂参与了若干过程，包括对乙醇的行为反应、运动和咽部抽吸。更具体地说，其会破坏神经肌肉传递，导致松弛性麻痹，还会影响进食和产卵。此外，其减缓了相应蠕虫的幼虫和成虫的发育。
然而，特别是鉴于对已知驱虫剂化合物耐药性的发生，仍然迫切需要能够解决蠕虫感染的新型活性药物成分。
因此，本发明的一个目的是克服现有技术的一个或多个缺陷。
一个目的是提供新型驱虫化合物，其可用于解决哺乳动物，特别是宠物如猫和犬，尤其是犬中的感染。特别地，一个目的是提供新型驱虫化合物，该化合物可用于解决哺乳动物的由寄生虫引起的感染，如奥氏奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)、节状古柏线虫(Cooperia oncophora)、有斑古柏线虫(Cooperia punctata)、艾氏毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、柏氏血矛线虫(Haemonchus placei)、捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、贺氏细颈线虫(Nematodirus helvetianus)、匙状细颈线虫(Nematodirus spathiger)、蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)、环纹毛圆线虫(Trichostrongylus circumcincta)、微管食道口线虫(Oesophagostomumvenulosum)、绵羊夏伯特线虫(Chabertia ovina)、胎生网尾线虫(Dictyocaulusviviparous)、丝状网尾线虫(Dictyocaulus filaria)、犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)、匐行恶丝虫(Dirofilaria repens)；b)吸虫：肝片吸虫(Fasciola hepatica)、大拟片形吸虫(Fascioloides magna)、枪状肝吸虫(Dicrocoelium dentriticum)、鹿同端吸盘虫(Paramphistomum cervi)，c)绦虫：Monezia expansa，特别是通过犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)(心丝虫)感染。
另一个目的是提供可用于解决哺乳动物的感染的新型驱虫化合物，其中这些化合物与宠物，特别是猫和犬，尤其是犬的标准抗寄生虫治疗相容。特别地，一个目的是提供新型驱虫化合物，该化合物可用于解决宠物如猫和犬的感染并且可以口服或局部施用。
更特别地，一个目的是提供新型驱虫化合物，其可用于解决哺乳动物中由寄生虫引起的感染，特别是由犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)(心丝虫)引起的感染，但不会因不希望的副作用对宿主产生负面影响。
此外，一个目的是所述新型驱虫化合物可用于不同治疗方案，特别是每月或更长期的治疗方案。
发明内容
令人惊奇的是，通过提供根据式(I)的化合物或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药和混合物可以满足至少一个目的：
其中
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR2R3、COOH、C(＝O)OR4、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR2’R3’、C(＝O)OR4’、SR4’、SOR4’、SO2R4’、SO2NR5’R6’和C(＝O)NR5’R6’，
R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基和被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基或被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基或由R2和R3与其所连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR2”R3”、C(＝O)OR4”、SR4”、SOR4、SO2R4”、SO2NR5”R6”和C(＝O)NR5”R6”，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，
R2’、R3’、R4’、R5’和R6’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R2”、R3”、R4”、R5”和R6”独立地选自氢和C1-6-烷基，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、4-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR8R9、COOH、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NR11R12和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、4-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’、SR10’、SOR10’、SO2R10’、SO2NR11’R12’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳取代的C1-6-烷基和被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基或被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基或由R8和R9与其所连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”、SR10”、SOR10”、SO2R10”、SO2NR11”R12”和C(＝O)NR11”R12”，
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
R13是氢或C1-3烷基，
R14是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NR14’R14”，其中R14’和R14”独立地是C1-3-烷基或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中所述饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中所述不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
R19独立地选自以下C6-10-芳基和5-至10-元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR20R21、C(＝O)OR22、SR22、SOR22、SO2R22、SO2NR23R24和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-C6-烷基、被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’、SR22’、SOR22’、SO2R22’、SO2NR23’R24’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’,R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R25独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基和NR2’R3’，
其中R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，特别是氢和甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4-至10元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4-至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5-至10元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5-至10-元杂环基和5-至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5-至10-元杂环基和5-至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)-OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4-至10元杂环基、C1-6-烷氧基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4-至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、5-至10元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5-至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5-至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”，
R10、R11和R12独立地选自氢或C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-6-烷基。
R8”和R9”独立地选自氢或C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4-至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4-至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中所述饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中所述不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是CR17，其中R17是氢，
A4是CR18，其中R18是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，残基A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5-至10-元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-10-环烷基或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5-至10-元杂芳基
其中C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地，C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R19是C6-10-芳基，
其中C6-10-芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、卤素、氰基和硝基，其中C1-6-烷基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R19是C6-10-芳基，
其中C6-10-芳基是被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基
氟、氯、溴、三氟甲氧基和三氟甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R25是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，根据式(I)的化合物以(S)-对映异构体的形式存在。
此外，本发明提供了用于制备根据式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤
将式(A)化合物
与式(B)化合物反应，
其中R1、R7、R13、R14、A1、A2、A3、A4、R19和R25是如上文所述任一实施方式中所定义的，
以获得根据式(I)的化合物。
此外，本发明提供了一种兽用组合物，其包含
-根据本文所述的任一实施方式中定义的根据式(I)的化合物，和
-一种或多种生理学上可接受的赋形剂。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，所述一种或多种生理学上可接受的赋形剂选自载体、填充剂、调味剂、粘合剂、抗氧化剂、缓冲剂、糖组分、润滑剂、表面活性剂、稳定剂、流动剂、崩解剂和防腐剂及其混合物。
此外，本发明提供了如本文所述的任一实施方式中定义的根据式(I)的化合物或根据本发明的兽用组合物，其用作药物。
此外，本发明提供了根据式(I)的化合物或根据本发明的兽用组合物，其用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，所述疾病是心丝虫病。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，所述蠕虫是犬恶丝虫。
具体实施方式
发现根据式(I)的化合物或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物可用于治疗蠕虫病，如由蠕虫引起的病症/疾病，如鸡蛔虫(Ascaridia galli)、捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、有齿食道口线虫(Oesophagostomum dentatum)和犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)引起的病症/疾病。特别地，根据本发明的化合物和/或其任何实施方式可用于治疗心丝虫病。任选地，根据本发明的化合物和/或其任何实施方式可用于治疗由线虫特别是犬恶丝虫引起的病症/疾病，，其中由犬恶丝虫引起的所述病症/疾病是心丝虫病。
有利地，根据本发明和/或其任何实施方式的化合物对蠕虫如犬恶丝虫有效，但对与哺乳动物特别是犬的健康特别相关的细菌无效，所述细菌如鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)或葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)或链球菌属(Streptococcus spp.)。
本发明人发现本发明的化合物满足这些要求，因此在治疗(和预防)由蠕虫引起的疾病如心丝虫病中非常有用。
在整个本申请中使用以下缩写和定义。
通常，提及某种元素意味着包括该元素的所有同位素。例如，如果将一个基团定义为包括氢或残基是氢，则其还包括氘和氚。
术语“C1-6-烷基”指具有1至6个碳原子且不含杂原子的烷基。因此，该术语包括直链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。该术语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于作为实例提供的下述：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2C(CH3)3等。因此，术语“C1-6-烷基”包括具有1至6个碳原子的伯烷基、具有3至6个碳原子的仲烷基和具有4至6个碳原子的叔烷基。
相应地，术语“C1-3-烷基”是指具有1至3个碳原子且不含杂原子的烷基。因此，该术语包括直链烷基，如甲基、乙基和丙基。该术语还包括直链烷基的支链异构体，即CH(CH3)2。因此，术语“C1-3-烷基”包括具有1至3个碳原子的伯烷基和具有3个碳原子的仲烷基。
术语“C2-6-烯基”是指直链和支链烯基，例如关于上文定义的“C2-6-烷基”所描述的那些，除了在两个碳原子之间存在至少一个双键以外。实例包括但不限于-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-CH＝CH(CH3)、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)H＝CH2、-CH2＝CH(CH2CH3)、-CH2CH2-CH＝CH2、CH2CH2-C(CH3)＝CH2、CH2CH2-CH＝C(CH3)H、-CH＝CH-(CH2)2CH3、-CH＝C(CH3)-CH2CH3、-(CH2)3-CH＝CH2、-(CH2)4-CH＝CH2、-(CH2)2-CH＝C(CH3)2、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
术语“C2-6-炔基”指直链和支链炔基，例如关于上文定义的“C2-6-烷基”所描述的那些，除了在两个碳原子之间存在至少一个三键以外。实例包括但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡C-CH2CH3、-CH2-C≡CH、-CH(CH3)-C≡CH、-C(CH3)2-C≡CH、-CH2-C≡CCH3、-CH(CH3)-C≡CCH3、-C(CH3)2-C≡CCH3、-CH2-C≡C-CH2CH3、-CH(CH3)-C≡C-CH2CH3、-C(CH3)2-C≡C-CH2CH3、-(CH2)2-C≡C-CH2CH3、-(CH2)3-C≡C-CH3等。
术语“C3-10-环烷基”是指具有3至10个碳原子的非芳香族单环烷基或具有3至10个碳原子的非芳香族多环烷基，其中所述基团仅由碳和氢原子组成。环烷基可以包含具有3至10个碳原子的稠环或桥环系统。具有3至10个碳原子的非芳香单环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。具有3至10个碳原子的非芳族多环烷基包括但不限于金刚烷、降冰片烷、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。
术语“5至10元杂环基”指其中5至10个成员(原子)形成骨架的环状基团，其中所述环状化合物的骨架包含至少一个碳原子和至少一个杂原子。杂原子的实例包括但不限于N、O和S。除非在说明书中特别说明，否则“5至10元杂环基”可以是单环、双环或多环基团，其可以包含稠环或桥环系统，其中稠环系统的一部分可以是芳香族；在“5至10元杂环基”中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基残基可以是部分饱和的。
杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基、3H-吡唑基、4H-吡唑基、二氢吡啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢二噻吩基、二氢二亚硫酰基、四氢噻吩、四氢噻喃、苯并噻嗪基如2H-1,4-苯并噻嗪基、二氢苯并噻嗪基如2H-3,4-二氢苯并噻嗪基、苯并二氧酰基如1,3-苯并二氧酰基、二氢氧噻吩基、1,4-氧噻吩基。杂环基的其他实例包括但不限于上述那些，其中环中的一个或多个S原子双键合至一个或两个氧原子(亚砜和砜)，如四氢噻吩、四氢噻吩氧化物和四氢噻吩-1,1-二氧化物以及硫代吗啉、硫代吗啉氧化物和硫代吗啉-1,1二氧化物。
术语“C6-10芳基”指具有芳香族骨架结构的基团，其中芳香族骨架结构的环原子是碳原子。换言之，“C6-10芳基”在芳香族骨架结构中不含杂原子，如N、S、O。
芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基和萘基。
术语“5至10元杂芳基”指其中5至10元(原子)形成骨架的芳香基团，其中所述环状化合物的骨架包含至少一个碳原子和至少一个杂原子。杂原子的实例包括但不限于，N、O和S。除非在说明书中另有特别说明，否则“5至10元杂环基”可以是单环或双环或多环基团，其可以包括稠环系统。
5至10元杂芳基的实例包括，但不限于，吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基如1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基、四唑基如1H-四唑基、2H-四唑基和5H-四唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、萘啶基、苯并三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基如2H-1,4-苯并噁嗪基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、肉桂基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四嗪基、嘌呤基、蝶啶基、呋喃基、苯并二氧酰基如1,3-苯并二氧酰基、苯并噻吩基、苯并二噻吩基和苯并噻嗪基。
术语“C1-6-烷氧基”指基于具有1-6个碳原子的烷基与氧键合的基团。具有1-6个碳原子的烷基指直链和支链，如关于上面定义的“C1-6-烷基”所描述的那些。
相应地，术语“C1-3-烷氧基”指基于具有1-3个碳原子的烷基与氧键合的基团。具有1-3个碳原子的烷基指直链和支链，如关于上面定义的“C1-3-烷基”所描述的那些。
术语“C1-6-烷基巯基”指基于具有1-6个碳原子的烷基与硫键合的基团。具有1-6个碳原子的烷基指直链和支链，如关于上面定义的“C1-6-烷基”所描述的那些。
“任选取代的”指被一个或多个定义的取代基任选取代基团的一个或多个氢。
可以对其他胺、羟基和巯基进行保护。关于这些基团的术语“受保护的”指这些官能的形式具有保护基团以防止所述基团发生不希望的反应。这些保护基团是本领域技术人员已知的，例如来自Organic Synthesis；Wuts,P.G.M.John Wiley&Sons,New York,NY(第53版，2014)中的保护基团。可以使用其中所述程序添加或除去保护基团。
受保护的羟基的实例包括但不限于甲硅烷基醚，如通过羟基与试剂例如但不限于叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷的反应获得的那些；取代的甲基醚和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚；酯例如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。
受保护的胺基的实例包括但不限于酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺和二硫代琥珀酰亚胺；氨基甲酸酯，例如叔丁氧羰基(Boc)等。
受保护的巯基的实例包括但不限于硫醚，例如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物，例如半硫、二硫和氨基硫缩醛等。
立体异构体包括由相同原子以相同顺序连接构成但原子在空间中的位置不同的化合物。立体异构体包括非对映异构体和对映异构体。
“生理上可接受的盐”是指与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或碱性或酸性氨基酸形成的盐。
用于制备(生理上可接受的)盐的适宜无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。
用于制备(药学上可接受的)盐的合适有机酸的实例包括但不限于胆酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、半乳糖酸、半乳糖醛酸、己二酸、海藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、甘庚酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烷酸和酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸。
碱加成盐的实例可以包括例如金属盐和有机盐。
金属盐包括但不限于碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其他生理学上可接受的金属盐。此类盐的实例可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。例如，游离酸化合物可以与氢氧化钠混合以形成这种碱加成盐。
有机盐可由胺如三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基-乙二胺、氯普鲁卡因、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、普鲁卡因和碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸制成。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，包括那些在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。适宜的酯基包括，例如，衍生自药学上可接受的脂族羧酸的那些，特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二酸，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的代表性实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
化合物的溶剂化物可以认为是有机溶剂或水附着在该化合物上的化合物。有机溶剂是指技术人员已知的那些。如果水附着在化合物上，则相应的化合物称为水合物。
如本文所用且如本领域技术人员一般理解的术语“多晶型物”是指相同分子实体的不同结晶形式。因此，由于其不同的化学组成，上述溶剂化物和水合物不包括在多晶型的定义中，而是被称为“假多晶型”。
术语“前药”是指在体内快速转化以产生上述式(I)的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，A.C.S.Symposium Series，和Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了详细讨论。
如本文所用，术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的前药，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称并对其预期用途有效，以及在可能的情况下本发明化合物的两性离子形式。
本发明提供了根据本发明的和/或其实施方式的化合物，其中R1如上文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
其中C1-6-烷基和C1-6-烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基和NR2’R3’，
其中R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，更优选地选自氢和甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，特别是氢和甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iai)、(Iaii)、(Iaiii)或(Iaiv)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R7、R13、R14、A1、A2、A3、A4、R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iai)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iaii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iaiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iaiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R7如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，其中R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4-至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10、R11和R12独立地选自氢或C1-6-烷基，优选地选自氢或C1-3-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-6-烷基，优选地选自氢或C1-3-烷基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-6-烷基，优选地选自氢或C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4-至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，特别是二甲氨基和吗啉-4-基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ibi)、(Ibii)、(Ibiii)、(Ibiv)、(Ibv)或(Ibvi)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R13、R14、A1、A2、A3、A4、R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ibi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ibii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ibiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ibiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ibv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ibvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R13和R14以及A1、A2、A3和A4如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13是氢或C1-3烷基和
R14是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基。
更适宜地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13是氢或C1-3烷基和
R14是氢或C1-3烷基
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基，
其中残基A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
更适宜地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13是氢、甲基或乙基，优选地氢或甲基和
R14是氢或甲基，优选地氢
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷基，
其中残基A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ici)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R7、R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ici)，优选呈(S)-对映异构体形式。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代。
含有5或6个碳原子的饱和的或不饱和的环的实例(其中含有5个或6个碳原子的饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和其中一个或多个形成饱和的环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、N-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代)；和含有5或6个碳原子的不饱和的或不饱和的环的实例(其中含有5个或6个碳原子的饱和环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和其中一个或多个形成不饱和的环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、N-、-O-或-S-替代)包括但不限于由以下结构表示的残基
其中
-------表示与酰胺基团键；和
表示上述环系与芳环稠合的键，所述芳环尤其包括A1、A2、A3和A4。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-或-O-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Icii)、(Iciii)、(Iciv)或(Icv)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R7、R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Icii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iciii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iciv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Icv)，优选呈(S)-对映异构体形式。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Icvi)、(Icvii)或(Icviii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R7、R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Icvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Icvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Icviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R19如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(＝O)OR22、SO2R22、SO2NR23R24和C(＝O)NR23R24，其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R19独立地选自以下C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基和硝基和羟基，其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基任选地被一个或多个卤素和卤素取代，优选卤素。
5至10元杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-3-基、嘧啶-4-基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基例如1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基、四唑基如1H-四唑基、2H-四唑基和5H-四唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉4-基、喹啉-8-基、异喹啉基、吲唑基、萘啶基、苯并三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基如2H-1,4-苯并噁嗪基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基、噻吩-2-基、噻吩-3-基苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、肉桂基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四嗪基、嘌呤基、蝶啶基，呋喃基、苯并二氧代酰基如1,3-苯并二氧代酰基、苯并噻吩基、苯并二噻吩基和苯并氧噻吩基。优选的是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-3-基、嘧啶-4-基、喹啉-8-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R19是5至10元杂芳基，
其中5至10元杂芳基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基任选地被一个或多个卤素和卤素取代，优选卤素。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R19选自以下
2,5-二氯吡啶-4-基、2,6-二氯吡啶-4-基、5-氯噻吩-2-基、5-氯噻吩-3-基和2,6-二氟吡啶-基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R19选自以下
3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，其中R19是C6-10-芳基，
其中C6-10芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基和硝基，其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，其中R19是C6-10-芳基，
其中C6-10芳基是被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基
氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基。
被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基的实例：
氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二甲胺、三氟甲基和三氟甲氧基包括但不限于2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3-二溴苯基、2,4-二溴苯基、2,5-二溴苯基、3,4-二溴苯基、3,5-二溴苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、3,4,5-三氯苯基、2,3,4-三溴苯基、2,3,5-三溴苯基、3,4,5-三溴苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-6-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-4-氟苯基、3-溴-2-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、3-溴-6-氟苯基、4-溴-2-氯苯基、4-溴-3-氯苯基、3,4-二氯-2-氟-苯基、3,5-二氯-2-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基、4,5-二氯-3-氟苯基、3,4-二溴-2-氟-苯基、3,5-二溴-2-氟苯基、4,5-二溴-3-氟苯基、2-氯-3,4-二氟苯基、2-氯-3,5-二氟苯基、3-氯-4,5-二氟苯基、3-氯-5-6-二氟苯基、3,4-二溴-2-氯苯基、3,5-二溴-2-氯苯基、4,5-二溴-3-氯苯基、2-溴-3,4-二氟苯基、2-溴-3,5-二氟苯基、3-溴-4,5-二氟苯基、2-溴-3,4-二氯苯基、2-溴-3,5-二氯苯基、3-溴-4,5-二氯苯基、4-溴-3-氯-2-氟苯基、4-溴-2-氯-3-氟苯基、2-溴-3-氯-4-氟苯基、5-溴-3-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯-3-氟苯基、2-溴-3-氯-5-氟苯基、5-溴-4-氯-3-氟苯基、5-溴-3-氯-4-氟苯基、3-溴-4-氯-5-氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、2-氟-5-氯苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-6-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基、2-氟-3-氯苯基和2,3,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2,3,5-三氯苯基和3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Idi)、(Idii)、(Idiii)、(Idiv)、(Idv)、(Idvi)、(Idvii)或(Idviii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R7、R13、R14、A1、A2、A3、A4和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Idi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Idii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Idiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Idiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Idv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Idvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Idvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Idviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R25如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，R25是氢或甲基，更优选是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iei)或(Ieii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R7、R13、R14、A1、A2、A3、A4和R19如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iei)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ieii)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R1和R7如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯。
和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ifi)、(Ifii)、(Ifiii)、(Ifiv)、(Ifv)或(Ifvi)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R13、R14、A1、A2、A3、A4、R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ifi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ifii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ifiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ifiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ifv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ifvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R1以及R13、R14、A1、A2、A3、A4如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基。
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基。
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯。
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-或-O-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igi)、(Igii)、(Igiii)、(Igiv)、(Igv)或(Igvi)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R7、R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基。
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基。
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯。
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igvii)、(Igiii)、(Igix)或(Igx)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R7、R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igix)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Igx)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R1和R19如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地，3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地，3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ihi)、(Ihii)、(Ihiii)、(Ihiv)、(Ihv)或(Ihvi)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R7、R13、R14、A1、A2、A3、A4和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ihi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ihii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ihiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ihiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ihv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ihvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R1和R25如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iii)、(Iiii)、(Iiiii)或(Iiiv)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R7、R13、R14、A1、A2、A3、A4和R19如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iiiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iiiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R1是氢。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R7以及R13、R14、A1、A2、A3和A4如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-或-O-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iji)、(Ijii)、(Ijiii)、(Ijiv)、(Ijv)、(Ijvi)、(Ijvi)、(Ijviii)或(Ijix)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iji)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijkiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijix)，优选呈(S)-对映异构体形式。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基、其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijx)、(Ijxi)、(Ijxii)、(Ijxiii)、(Ijxiv)或(Ijxv)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijx)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijxi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijxii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijxiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijxiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ijxv)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R7和R19如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’,
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iki)、(Ikii)、(Ikiii)、(Ikiv)、(Ikv)、(Ikvi)、(Ikvii)、(klviii)或(Ikix)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R13、R14、A1、A2、A3、A4和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iki)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ikii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ikiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ikiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ikv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ikvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ikvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ikviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ikix)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R7和R25如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ili)、(Ilii)、(Iliii)、(Iliv)、(Ilv)或(Ilvi)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R13、R14、A1、A2、A3、A4和R19如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ili)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ilii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iliii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iliv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ilv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ilvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R13、R14、A1、A2、A3和A4以及R19如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-或-O-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imi)、(Imii)、(Imiii)、(Imiv)、(Imv)、(Imvi)、(Imvii)、(Imviii)或(Imix)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R7和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imix)，优选呈(S)-对映异构体形式。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基、其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imx)、(Imxi)、(Imxii)、(Imxiii)、(Imxiv)或(Imxv)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R7和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imx)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imxi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imxii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imxiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imxiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Imxv)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R13、R14、A1、A2、A3和A4以及R25如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-或-O-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ini)、(Inii)、(Iniii)、(Iniv)、(Inv)或(Invi)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R7和R19如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ini)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Inii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iniii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iniv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Inv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Invi)，优选呈(S)-对映异构体形式。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Invii)、(Inviii)、(Inix)或(Inx)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R7和R19如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Invii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Inviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Inix)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Inx)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R19和R25如下文所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ioi)、(Ioii)、(Ioiii)、(Ioiv)、(Iov)或(Iovi)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R7和R13、R14、A1、A2、A3和A4如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ioi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ioii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ioiii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ioiv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iov)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iovi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R1、R7以及R13、R14、A1、A2、A3和A4如下文所定义。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，
和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-或-O-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipi)、(Ipii)、(Ipiii)、(Ipiv)、(Ipv)、(Ipvi)、(Ipvii)、(Ipviii)、(Ipix)、(Ipx)、(Ipxi)或(Ipxii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipiii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipiv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipvi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipvii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipix)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipx)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipxi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipxii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-取代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，
和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipxiii)、(Ipxiv)、(Ipxv)、(Ipxvi)、(Ipxvii)、(Ipxviii)、(Ipxix)或(Ipxx)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R19和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipxiii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipxiv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipxv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipxvi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipxvii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipxviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipxix)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ipxx)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R1、R7和R19如下文所定义。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，
和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iqi)、(Iqii)、(Iqiii)、(Iqiv)、(Iqv)、(Iqvi)、(Iqvii)或(Iqviii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R13、R14、A1、A2、A3、A4和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iqi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iqii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iqiii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iqiv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iqv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iqvi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iqvii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iqviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R1、R7和R25如下文所定义。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，
和
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iri)、(Irii)、(Iriii)、(Iriv)、(Irv)、(Irvi)、(Irvii)或(Irviii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R13、R14、A1、A2、A3、A4和R19如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iri)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Irii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iriii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iriv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Irv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Irvi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Irvii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Irviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R1、R13、R14、A1、A2、A3和A4如下文所定义。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基、其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-或-O-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isi)、(Isii)、(Isiii)、(Isiv)、(Isv)、(Isvi)、(Isvii)、(Isviii)、(Isix)、(Isx)、(Isxi)或(Isxii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R7和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isiii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isiv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isvi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isvii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isix)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基、
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxiii)、(Ixiv)、(Isxv)、(Isxvi)、(Isxvii)、(Isxviii)、(Isxix)或(Isxx)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R7和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxiii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxiv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxvi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxvii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxix)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Isxx)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R1、R13、R14、A1、A2、A3、A4和R25如下文所定义。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-取代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-或-O-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iti)、(Itii)、(Itiii)、(Itiv)、(Itv)、(Itvi)、(Itvii)、(Itviii)、(Itix)、(Itx)、(Itxi)或(Itxii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R7和R19如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iti)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itiii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itiv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itvi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itvii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itix)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itx)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itxi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itxii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itxiii)、(Itxiiii)、(Itxv)、(Itxvi)、(Itxvii)、(Itxviii)、(Itxix)或(Itxx)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R7和R19如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itxiii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itxiv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itxv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itxvi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itxvii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itxviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itxix)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Itxx)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R1、R19和R25如下文所定义。
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基，优选地选自氢和C1-3-烷基，和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R5和R6独立地选自氢和C1-3-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iui)、(Iuii)、(Iuiii)、(Iuiv)、(Iuv)、(Iuvi)、(Iuvii)、(Iuviii)、(Iuix)、(Iux)、(Iuxi)或(Iuxii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R7和R13、R14、A1、A2、A3和A4如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iui)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iuii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iuiii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iuiv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iuv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iuvi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iuvii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iuviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iuix)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iux)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iuxi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iuxii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R7、R13、R14、A1、A2、A3和A4如下文所定义。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-或-O-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivi)、(Ivii)、(Iviii)、(Iviv)、(Ivv)、(Ivvi)、(Ivvii)、(Ivviii)、(Ivix)、(Ivx)、(Ivxi)或(Ivxii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iviv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivvi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivvii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivix)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivx)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivxi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivxii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivxiii)、(Ivxiv)、(Ivxv)、(Ivxvi)、(Ivxvii)、(Ivxviii)、(Ivxix)或(Ivxx)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1和R25如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivxiii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivxiv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivxv)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivxvi)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivxvii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivxviii)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivxix)，优选地呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ivxx)，优选地呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R7、R13、R14、A1、A2、A3、A4和R25如下文所定义。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中形成环的一个或多个碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-或-O-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwi)、(Iwii)、(Iwiii)、(Iwiv)、(Iwv)、(Iwvi)、(Iwvii)、(Iwviii)、(Iwix)、(Iwx)、(Iwxi)或(Iwxii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1和R19如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwix)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwx)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwxi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwxii)，优选呈(S)-对映异构体形式。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwxiii)、(Iwxiv)、(Iwxv)、(Iwxvi)、(Iwxvii)、(Iwxviii)、(Iwxix)或(Iwxx)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1和R19如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwxiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwxiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwxv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwxvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwxvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwxviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwxix)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iwxx)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R7、R19和R25如下文所定义。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10-元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5至10-元杂环基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基、C1-3-烷氧基、羟基、NR8R9、SR10、SOR10和SO2R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10-元杂环基或C1-3-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-3-烷基、5至10-元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”；
R10独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-3-烷基，优选地选自氢、甲基或乙基，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
适宜地，R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、和2,3,5-三氯苯基，和更优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ixi)、(Ixii)、(Ixiii)、(Ixiv)、(Ixv)、(Ixvi)、(Ixvii)或(Ixviii)，
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1、R13、R14、A1、A2、A3和A4如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ixi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ixii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ixiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ixiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ixv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ixvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ixvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Ixviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。
本发明提供了根据本发明和/或其实施方式的化合物，其中R13、R14、A1、A2、A3、A4、R19和R25如下文所定义。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-或-O-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyi)、(Iyii)、(Iyiii)、(Iyiv)、(Iyv)、(Iyvi)、(Iyvii)、(Iyviii)、(Iyix)、(Iyx)、(Iyxi)或(Iyxii)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1和R7如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyix)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyx)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyxi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyxii)，优选呈(S)-对映异构体形式。
任选地，在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
和
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5至10元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、5至10-元杂环基、C6-10-芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19是5至10元杂芳基
其中5至10元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代，
和
R25是氢或甲基。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢或C1-3烷氧基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢或C1-3烷氧基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢或C1-3烷氧基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢或C1-3烷氧基，
其中A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N，
和
R19独立地选自3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,3,5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二甲基氨基苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、萘-1-基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和2,3,5-三氯苯基，优选地3-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基和3,4,5-三氯苯基，更优选地3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，特别是2,3,5-三氟苯基、2,3-二氯苯基和3,5-二氯苯基，
和
R25是氢或甲基，更优选地是氢。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyxiii)、(Iyxiv)、(Iyxv)、(Iyxvi)、(Iyxvii)、(Iyxviii)、(Iyxix)或(Iyxx)
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药及其混合物，其中R1和R7如本文所述的任一实施方式中所定义。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyxiii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyxiv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyxv)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyxvi)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyxvii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyxviii)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyxix)，优选呈(S)-对映异构体形式。在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，化合物是根据式(Iyxx)，优选呈(S)-对映异构体形式。
可以将根据本发明的化合物认为是一种“活性”剂，在本文中将其认为是一种抑制蠕虫如恶丝虫属，特别是犬恶丝虫生长的物质。术语“抑制生长”指蠕虫群体数量的增加率降低。因此，该术语包括蠕虫群体增加但速度降低的情况，以及群体增长停止的情况，也包括群体中蠕虫数量减少甚至群体被消灭的情况。
此外，本发明提供了一种用于制备根据式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤
将式(A)化合物
与式(B)化合物反应
其中
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR2R3、COOH、C(＝O)OR4、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR2’R3’、C(＝O)OR4’、SR4’、SOR4’、SO2R4’、SO2NR5’R6’和C(＝O)NR5’R6’，
R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基和被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基或被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基或由R2和R3与其所连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR2”R3”、C(＝O)OR4”、SR4”、SOR4、SO2R4”、SO2NR5”R6”和C(＝O)NR5”R6”，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，
R2’、R3’、R4’、R5’和R6’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R2”、R3”、R4”、R5”和R6”独立地选自氢和C1-6-烷基，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、4-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR8R9、COOH、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NR11R12和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、4-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’、SR10’、SOR10’、SO2R10’、SO2NR11’R12’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳取代的C1-6-烷基和被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基或被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基或由R8和R9与其所连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”、SR10”、SOR10”、SO2R10”、SO2NR11”R12”和C(＝O)NR11”R12”，
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
R13是氢或C1-3烷基，
R14是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NR14’R14”，其中R14’和R14”独立地是C1-3-烷基或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中所述饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中所述不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
R19独立地选自以下C6-10-芳基和5-至10-元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR20R21、C(＝O)OR22、SR22、SOR22、SO2R22、SO2NR23R24和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-C6-烷基、被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’、SR22’、SOR22’、SO2R22’、SO2NR23’R24’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’,R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R25独立地选自氢和C1-6-烷基，
以获得根据式(I)的化合物。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，就R1、R7、R13、R14、A1、A2、A3、A4、R19和R25而言，这同样适用于上文关于本发明化合物的描述。
式(A)和式(B)化合物可商购或合成获得。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，式(A)的羧酸和根据式(B)的胺可以在偶联剂的存在下在有机溶剂中形成相应的酰胺基团。
偶联剂可以被认为是通常促进酯或酰胺形成的物质。偶联剂通过形成活性中间体与羧基反应，该中间体随后进一步与醇或胺反应以形成最终产物，即酯或酰胺。
偶联剂的实例包括但不限于碳二亚胺，如N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCxHCl)和N-环己基-N’-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺-甲基-对甲苯磺酸盐(CMC)、鏻盐如苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基-鏻-六氟磷酸盐(PyBOP)、胺盐如3-[双(二甲基-氨基)甲基鎓基]-3H-苯并三唑-1-氧化-六氟磷酸盐(HBTU)和羰基二咪唑(CDI)。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，偶联剂选自N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCxHCl)和羰基二咪唑(CDI)。更优选的偶联剂是1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
有机溶剂是技术人员已知的。
用于根据本发明方法的适宜有机溶剂可以是例如乙腈、二噁烷、四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)，优选二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，该方法可以在辅助碱性化合物存在下进行。适宜的碱性化合物包括但不限于吡啶如4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)、脒如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷基-7-烯(DBU)和胺如三乙胺和二异丙基乙基胺(DIPEA)，优选4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，该方法可以在5°至120℃，优选20至100℃温度下进行。
在本发明和/或其实施方式的一个替代实施方式中，根据式(A)的羧酸可以与亚硫酰氯或草酰氯，优选草酰氯反应，形成相应的酰氯。随后可以使相应的酰氯与根据式(B)的胺反应以获得式(I)的化合物。
在本发明和/或其实施方式的一个替代实施方式中，替代方法可以在有机溶剂中和/或在辅助碱性化合物的存在下进行。
适宜的有机溶剂可以是例如乙腈、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷。
关于辅助碱性化合物，与上述相同，优选吡啶、DMAP、三乙胺和二异丙基乙胺。
此外，本发明提供了包含根据本发明的化合物和一种或多种生理学上可接受的赋形剂的兽用组合物。
本发明和/或其实施方式的兽用组合物包含治疗有效量的本发明和/或其实施方式的化合物，其与一种或多种生理学上可接受的赋形剂一起配制。
生理学上可接受的赋形剂是本领域已知的。例如，“Gennaro,Remington:TheScience and Practice of Pharmacy”(第20版，2000)中所描述的。所有这些生理学上可接受的赋形剂在所用的量上必须是基本上药学或兽医学纯的和无毒的，并且必须与活性成分相容。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，一种或多种生理学上可接受的赋形剂选自载体、粘合剂、抗氧化剂、缓冲剂、糖组分、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、流动剂、崩解剂和防腐剂及其混合物。
如本文所用，术语“载体”是指任何类型的无毒、惰性、固体、半固体或液体填料或稀释剂，其携带/包封任何类型的材料。可以用作生理上可接受的载体的材料的一些实例是但不限于，糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂。
粘合剂是能够使其他物质粘在一起的物质。粘合剂是(在粘合剂是聚合物的情况下)优选具有在25至100℃、优选35至85℃、特别是40至70℃范围内的熔融温度或玻璃化转变温度(Tg)的组分。玻璃化转变温度是聚合物在冷却时变脆而在加热时变软的温度。这意味着亲水性聚合物在高于玻璃化转变温度(Tg)的温度下会变软，并且可以塑性变形而不会断裂。玻璃化转变温度或熔点通过技术人员已知的方法确定。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，粘合剂选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、微晶蜡、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸酯共聚物其混合物。
抗氧化剂是用于抑制氧化的物质。适于包含在本发明软咀嚼兽用剂型中的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、谷胱甘肽、生育酚及其酯、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、丁基羟基苯甲醚(BHA也称为2-叔丁基-4-羟基苯甲醚、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚或其混合物)和丁基羟基甲苯(BHT也称为2,6-二叔丁基4-甲基苯酚)。优选抗氧化剂存在于聚集体中。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，包含在兽用制剂中的抗氧化剂可以在0.001至1.00重量％的范围内。
缓冲剂是维持/调节产品pH值的物质。缓冲剂的非限制性实例是碳酸氢盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐。
糖成分用于使产品的味道变甜。其包括天然糖(碳水化合物)以及糖替代物。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，包含在兽用制剂中的缓冲剂可以在1至10重量％的范围内。
表面活性剂可以看作是降低两相之间界面张力的物质。常见的表面活性剂是烷基硫酸盐(例如月桂基硫酸钠)、烷基三甲基铵盐、醇乙氧基化物等。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，包含在兽用制剂中的表面活性剂可以在0.1至10.0重量％的范围内。
润滑剂一般可以认为是适合减少摩擦的物质，如静摩擦、滑动摩擦和滚动摩擦。润滑剂优选为硬脂酸盐或脂肪酸，更优选为碱土金属硬脂酸盐，如硬脂酸镁。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，包含在兽用制剂中的润滑剂可以在0.1至10.0重量％的范围内。
稳定剂是一种生理上可接受的赋形剂，其有助于保存产品。实例包括但不限于藻酸盐、角叉菜胶、明胶、果胶和天然树胶。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，包含在兽用制剂中的表面活性剂可以在0.01至3.0重量％的范围内。
流动剂，也称为助流剂，可用于改善流动性。传统上，将滑石粉用作助流剂，但现在几乎完全被胶体二氧化硅替代。在本发明的和/或其实施方式的一个优选实施方式中，包含在兽用制剂中的流动剂可以在1至3重量％的范围内。
崩解剂(disintegration agent)，也称为解体剂(disintegrant)，是增强剂型的能力，优选片剂在与液体，优选水接触时破碎成更小的碎片的能力的化合物。崩解剂的非限制性实例包括羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基乙醇酸钠，优选淀粉乙醇酸钠。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，包含在兽用制剂中的表面活性剂可以在1.0至7.0重量％的范围内。
防腐剂是可以添加以防止微生物生长或不良化学变化引起的分解的物质。非限制性实例包括乳酸、苯甲酸苯甲酸酯和羟基苯甲酸酯。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，包含在兽用制剂中的表面活性剂可以在0.01至1.0重量％的范围内。
根据本发明的化合物可以多种剂型施用。术语“剂型”指根据本发明的化合物被配制成适合通过设想的给药途径施用于动物的产品。有时在本文中将此类剂型称为制剂或药物组合物。
本发明的药物组合物和/或其实施方式可以口服、直肠、阴道内、胃肠外、局部、口腔或鼻腔向动物施用。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，用于口服施用的剂型可以是液体或固体剂型。
化合物的液体剂型通常是溶液、混悬液或乳液。溶液是两种或更多种成分的混合物，其形成在分子水平上都是均匀的单一相。混悬液由分散在液体介质中的不溶性固体颗粒组成，固体颗粒占混悬液的约0.5％至约30％。液体可以是水性的、油性的或两者。乳液是一种不混溶液体在另一种液体中的非均相分散体；其依赖于乳化剂进行稳定。用于重构的干粉(或颗粒)与稀释剂(例如，水)混合并在即将给药(例如注射)前重构为溶液或混悬液。这种剂型的主要优点是其克服了溶液或混悬液不稳定的问题。
用于口服施用的液体制剂包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、浸剂、饲料或饮用水制剂和酏剂。灌胃液是一种液体口服制剂，通过“灌水枪”或注射器或其他适宜的装置直接施用到动物，尤其是犬的口腔/喉咙中。当组合物在动物接受者的饮用水中或作为浸液施用时，使用溶液或混悬液制剂可能是方便的。例如，这种制剂可以是与水混合的浓缩混悬液或混合并悬浮在水中的干制剂。除了活性化合物以外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包含辅助剂，如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、粉剂和颗粒剂、咀嚼零食、预混剂和药块。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)季铵化合物等吸收促进剂；g)润湿剂，如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
活性化合物也可以是具有如上所述的一种或多种赋形剂的微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳来制备，如肠溶衣和药物制剂领域熟知的其他包衣，如肠溶衣、控释包衣和其他熟知的包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型还可以包含，如通常做法，除了惰性稀释剂之外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地包含遮光剂并且还可以是其仅或优选地在肠道的某个部分中，任选地以延迟方式释放活性物质的组合物。包埋组合物的实例包含聚合物和蜡。
类似类型的固体组合物也可用作软和硬明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
固体口服制剂直接施用于动物(片剂、胶囊)或与饲料混合或通过加药饲料块施用。
当口服制剂通过非人动物的饲料施用时，例如，可以将其作为分离的饲料或作为咀嚼零食喂食。或者(或另外地)，其可以例如紧密地分散在动物接受者的常规饲料中，用作追肥或以固体颗粒、糊状物或液体形式添加到成品饲料中。当口服制剂作为饲料添加剂施用时，制备其中口服制剂分散在少量液体或固体载体中的“预混物”可能是方便的。将该“预混物”进而使用例如常规混合器分散在动物的常规饲料中。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，可以将用于直肠和阴道施用的剂型认为是半固体剂型。
用于直肠施用或阴道施用的组合物可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在环境温度下为固体但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，该剂型可用于胃肠外施用。一种给药途径(施用途径)是胃肠外施用，尤其是注射施用(例如，皮下注射、静脉注射、肌肉注射等)。用于非口服途径的胃肠外制剂和递送系统包括液体(例如，用于重构的溶液、混悬液、乳剂和干粉)、半固体和固体(例如，植入物)。兽用中使用的大部分植入物是压缩片剂或分散的基质系统，其中药物均匀分散在不可降解的聚合物或挤出产品中。在一个实施方式中，本发明的化合物皮下施用。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液，可以根据已知技术使用适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌不挥发油用作溶剂或混悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，可以将油酸等脂肪酸用于制备注射剂。
可以将可注射制剂灭菌，例如通过通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以将所述固体组合物在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常需要减缓药物从皮下或肌肉注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可能取决于晶体大小和晶体形式。或者，可以通过将药物溶解或混悬在油载剂中来实现胃肠外施用药物形式的延迟吸收。可注射长效制剂是通过在可生物降解的聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中形成药物的微胶囊化基质制成的。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备长效注射制剂。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，可用于本发明化合物局部施用(也称为透皮施用)的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。认为眼科制剂、滴耳剂等也在本发明范围内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
本发明的化合物也可以配制成局部用粉剂和喷雾剂，除了本发明的化合物外，其还可以含有赋形剂，如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物。
喷雾剂还可以包含常用的推进剂，如氯氟烃。
透皮贴片具有向身体提供受控递送化合物的额外优势。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当介质中来制备。还可以将吸收增强剂用于增加化合物穿过皮肤的通量。
可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，用于本发明化合物口腔施用的剂型包括口腔崩解片(ODT)、薄膜、舌下滴剂、锭剂、泡腾口腔片、牙膏和漱口水。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，用于本发明化合物经鼻施用的剂型包括液体喷雾剂或可吸入干粉剂。液体气雾剂制剂可主要雾化成可输送至终末细支气管和呼吸细支气管的粒径。
液体气雾剂和可吸入干粉制剂优选通过支气管内树递送至末端细支气管并最终递送至实质组织。
本发明的气溶胶化制剂可以使用气溶胶形成装置递送，如喷射器、振动多孔板或超声雾化器，优选选择以允许形成具有主要在1至5pm之间的质量介质平均直径的气溶胶颗粒。
此外，该制剂优选具有平衡的渗透压离子强度和氯化物浓度以及能够将有效剂量的本发明化合物递送至感染部位的最小可雾化体积。此外，雾化制剂优选不会负面损害气道的功能并且不会引起不希望的副作用。
适用于施用本发明的气雾制剂的气雾化装置包括例如喷射、振动多孔板、超声雾化器和通电的干粉吸入器，其能够将本发明的制剂雾化成粒径范围1-5pm的气雾剂颗粒。在本申请中，主要是指所有产生的气溶胶颗粒的至少70％但优选超过90％在1到5pm范围内。喷射雾化器通过气压将液体溶液分解成气溶胶液滴。振动多孔板雾化器的工作原理是使用由快速振动的多孔板产生的声波真空将溶剂液滴挤出多孔板。超声波雾化器的工作原理是压电晶体将液体剪切成小的气溶胶液滴。
根据例如给药途径，本发明化合物在应用剂型中的浓度可以广泛变化。通常，本发明化合物或其实施方式在根据本发明的制剂或其实施方式中的浓度为1至70重量％，基于制剂的总重量。在一些实施方式中，浓度从以重量计1至50％，或从以重量计10至50％。在其他实施方式中，浓度从以重量计35至65％，从以重量计40至60％或者从以重量计45至55％或是以重量计约50％。
溶解在饮用水中的根据本发明的化合物或其实施方式的优选浓度为0.01至0.05重量％，特别是0.01至0.025％，并且在饲料中为100至400ppm(g/公吨)，特别是100至200ppm。
在本发明或其实施方式的一个优选实施方式中，本发明和/或其实施方式的兽用组合物包含治疗有效量的本发明和/或其实施方式的化合物作为单一活性剂。
在本发明或其实施方式的一个优选实施方式中，本发明和/或其实施方式的兽用组合物包含治疗有效量的本发明和/或其实施方式的化合物与一种或多种其他已知活性剂的组合。这些一种或多种其他已知活性剂可以具有与本发明化合物相似的谱以协同增强对本发明化合物谱所涵盖的感染的治疗。或者，当怀疑存在多种生物体时，这些一种或多种其他已知活性剂可与本发明化合物具有不同谱，其中除了本发明化合物之外可能还需要另一种不同谱的活性剂。治疗可以包括施用具有本发明化合物和一种或多种其他已知活性剂的组合物，或施用本发明化合物，随后或之前施用一种或多种另外的活性剂。
特定组合包括a)一种或多种根据本发明的化合物与b)一种或多种在结构上不同于组分a)的药学上可接受的活性化合物。活性化合物b)优选驱虫化合物，更优选选自以下：阿维菌素(例如，伊维菌素、司拉菌素、多拉菌素、阿巴克丁、埃玛菌素和依立菌素)；米尔倍霉素(莫昔克丁和米尔倍霉素肟)；苯并咪唑原类(例如，非班太尔、奈托比明和托布津)；苯并咪唑衍生物，如噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯达唑和康苯达唑)或氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如，芬苯达唑、阿苯达唑(氧化物)、甲苯咪唑、奥芬达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑噻唑(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)、有机膦酸盐(例如，敌百虫、氟氧磷(haloxon)、敌敌畏和萘磷)；水杨酰苯胺类(例如，氯生太尔、羟氯柳苯胺、碘醚柳胺和氯硝柳胺)；硝基酚类化合物(例如，硝基苯腈和硝基氰酸盐)；苯二磺胺类药物(例如，氯舒隆)；吡嗪异喹啉(例如，吡喹酮和依西普兰)；杂环化合物(例如，哌嗪、二乙基氨基甲酸酯、二氯酚和吩噻嗪)；砷化物(例如，硫乙酰磺胺、三聚氰胺和砷酰胺)；环八缩酚酸肽(例如，艾莫德普苷、PF1022A)；对郝喹酰胺(paraherquamide)(例如，得曲恩特、paraherquanide)；和氨基乙腈化合物(例如，莫奈太尔，AAD 1566)；三苯双脒(脒化合物)；脒化合物(例如，阿米太尔和三苯双脒)，包括所有药学上可接受的形式，如盐、溶剂化物或N-氧化物。
在本说明书中描述的化合物可以与药学上可接受的杀虫剂或杀螨剂组合。此类药学上可接受的杀虫剂和杀螨剂包括，例如，啶虫脒、乙虫腈、双甲脒、磺胺螨酯、阿维菌素、印苦楝子素、联苯菊酯、联苯菊酯、溴氟苯胺、噻吩嗪、双曲氟隆、氯芬吡、氟虫脲、氯虫苯甲酰胺、毒死蜱、杀灭灵、噻虫胺、氰虫腈、环氟美托芬、13-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯(Acyhalothrin)、赛咪唑氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、地咪唑啉、丁醚脲、二嗪农、灭虫脲、氟虫菊酯、呋虫胺、埃玛菌素、高氰戊菊酯、乙虫腈、芬诺威、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氰虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫双酰胺、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、氟虫脲、氯虫酰腈、氟铃脲、吡虫啉、茚虫威、氯芬奴隆、氰氟虫腙、甲氧普林、甲氧苄氟菊酯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、双苯氟脲、新氟米隆、氯菊酯、亚硫磷、氟菊酯、丙苯丁酯、吡蚜酮、吡虫啉、除虫菊素、吡虫丙醚、氟喹唑啉、吡虫啉、吡丙醚、鱼藤酮、兰尼定、西沙普尼、乙基多杀菌素、多杀菌素、螺螨酯、螺罗米芬、螺虫乙酯、磺胺嘧啶、噻虫嗪、噻虫啉、氟虫脲、氟虫菊酯、四氯乙烯磷、四甲基氟菊酯、噻虫啉、噻虫嗪、替戈拉那、唑虫酰胺、四溴菊酯和杀铃脲。讨论抗寄生虫剂，如杀虫剂和杀螨剂的一般参考资料包括，例如，The Pesticide Manual，第18版，J.A.Turner编著，BritishCrop Protection Council Publications,U.K.(2018)。
本说明书中描述的化合物可以与药学上可接受的昆虫生长调节剂组合。此类药学上可接受的昆虫生长调节剂包括，例如，甲氧普林、吡丙醚、四氢印楝素、氟啶脲、灭蝇胺、除虫脲、氟啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、氟芬奴隆、ifenuron、虫酰肼和杀铃脲。这些化合物倾向于在昆虫发育的所有阶段(包括卵)对动物受试者以及动物受试者的环境提供寄生虫感染的初始和持续治疗。
本说明书中描述的化合物可以与药学上可接受的抗原生动物剂组合。此类药学上可接受的抗原生动物剂包括，例如，三嗪三酮类例如托曲珠利和泊那珠利，三嗪二酮类例如克拉珠利、地克珠利和来曲珠利。在一些预期的实施方式中，该化合物与二氢唑化合物一起施用，比如，例如，在WO2010/75591中讨论的化合物。
在一些预期的实施方式中，本发明的化合物与驱虫蛋白一起施用，例如苏云金芽孢杆菌晶体蛋白，例如，在WO 2010/053517中描述的。
在一些预期的实施方式中，化合物与吡啶基甲胺衍生物一起施用，例如在EP0539588 WO2007/115643中讨论的吡啶基甲胺衍生物。
在一些预期的实施方式中，该化合物与多节孢酸及其衍生物一起施用，例如，在US5,399,582；US 5,945,317；US 5,962,499；US 5,834,260；US 6,221,894；或US 5,595,991；或WO 96/29073中讨论的化合物。
在一些预期的实施方式中，化合物与异噁唑啉化合物(例如，沙罗拉钠、氟雷拉纳、洛替拉纳、阿福拉纳、氟甲酰胺、异噁唑虫酰胺)一起施用。
预期可用于与化合物联合治疗的其他抗寄生虫化合物包括，例如，在US 2005/0182059中讨论的咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物；在US7,361,689中讨论的1-(4-单和二卤代甲基磺酰基苯基)-2-酰基氨基-3-氟丙醇化合物；在US7,312,248中讨论的三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物；在US2006/0281695中讨论的n-[(苯氧基)苯基]-1,1,1-三氟甲磺酰胺和n-[(苯硫基)苯基]-1,1,1-三氟甲磺酰胺化合物；和在US 2006/0128779中讨论的2-苯基-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈化合物；在WO 2017/192385、WO 2019/170626、WO 2019/197468、WO2019/201835、WO 2019/206799、WO 2019/215198、WO 2020/053364、WO 2020/053365、WO2020/070049、WO 2020/079198、WO 2020/094363、WO 2020/169445、WO 2020/193341、WO2020/201079、WO 2020/201398、WO 2020/208036、WO 2020/212235和WO2020/219871中讨论的唑类化合物。
关于药物和各种赋形剂的配制的更多方面参见例如Gennaro,A.R.等，编著，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Lippincott Williams&Wilkins,20th Ed.,2000)。此外，配制方法在本领域中是众所周知的并且例如公开在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Company,Easton,Pa.，第19版(1995)中。
如上所示，可以将根据本发明的化合物认为是一种“活性”剂，将其认为是一种抑制蠕虫如恶丝虫属，特别是犬恶丝虫生长的物质。术语“抑制生长”指蠕虫群体数量的增长率降低。
应当理解的是，本文使用的术语“进行治疗”或“治疗”包括预防性治疗、补救性预防治疗、及治疗性治疗或治愈性治疗。预防性治疗或补救性预防治疗，即驱虫，通常用于预防蠕虫感染，从而控制动物的寄生虫感染。此外，蠕虫可以感染人类，因此也对人类健康构成威胁。预防性治疗包括定期进行的治疗，如每年1-6次，或每年2-4次或每月1-4次，或甚至通过饮水持续进行。补救性预防治疗包括当许多动物被诊断出来时，对所有动物(例如，在同一地区中)的治疗，以防止寄生虫传播给其他动物时。补救性预防治疗和预防性治疗也可能季节性发生，例如，当载体特别活跃时。
在治疗性或治愈性治疗中，化合物在临床诊断后施用。在这种方法中，驱虫药的费用降低，如果只对一些动物进行治疗，则会显著降低耐药性选择的可能性，这将确保畜群(herd)或羊群(flock)中存在易感寄生虫群体，但其缺点是，其需要定期监测，增加劳动力投入。在一个优选的实施方式中，本发明的化合物用于治疗蠕虫感染，例如由一种或多种蠕虫引起的感染，所述蠕虫选自：a)绦虫：例如，裸头绦虫属(Anaplocephala spp.)；复孔绦虫属(Dipylidium spp.)；裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)；棘球绦虫属(Echinococcusspp.)；莫尼茨绦虫属(Moniezia spp.)；带绦虫属(Taenia spp.)；b)吸虫，例如，双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)；片吸虫属(Fasciola spp.)；同端盘吸虫属(Paramphistomumspp.)；裂体吸虫属(Schistosoma spp.)；或c)线虫，例如，棘唇线虫属(Acanthocheilonemaspp.)；钩口线虫属(Ancylostoma)；Anecator spp.；禽蛔虫属(Ascaridia spp.)；蛔线虫属(Ascaris spp.)；布鲁格丝虫属(Brugia spp.)；仰口线虫属(Bunostomum spp.)；毛细线虫属(Capillaria spp.)；夏伯特属(Chabertia spp.)；古柏线虫属(Cooperia spp.)；盅口线虫属(Cyathostomum spp.)；杯环线虫属(Cylicocyclus spp.)；双冠线虫属(Cylicodontophorus spp.)；杯冠线虫属(Cylicostephanus spp.)；喷口线虫属(Craterostomum spp.)；网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)；棘唇线虫属(Dipetalonemaspp.)；恶丝虫属(Dirofilaria spp.)；龙线虫属(Dracunculus spp.)；蛲虫属(Enterobiusspp.)；类丝虫属(Filaroides spp.)；丽线虫属(Habronema spp.)；血矛线虫属(Haemonchus spp.)；异刺线虫属(Heterakis spp.)；猪圆线虫属(Hyostrongylus spp.)；后圆线虫属(Metastrongylus spp.)；Meullerius spp.；板口线虫属(Necator spp.)；细颈线虫属(Nematodirus spp.)；日圆线虫属(Nippostrongylus spp.)；食道口线虫属(Oesophagostomum spp.)；盘尾线虫属(Onchocerca spp.)；罗阿丝虫属(Oncocercidaespp.)；奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)；尖尾线虫属(Oxyuris spp.)；副蛔虫属(Parascaris spp.)；冠尾线虫属(Stephanurus spp.)；圆线虫属(Strongylus spp.)；比翼线虫属(Syngamus spp.)；弓首线虫属(Toxocara spp.)；粪类圆线虫属(Strongyloidesspp.)；背带线虫属(Teladorsagia spp.)；弓蛔虫属(Toxascaris spp.)；旋毛形线虫(Trichinella spp.)；鞭形线虫属(Trichuris spp.)；毛圆线虫属(Trichostrongylusspp.)；三齿线虫属(Triodontophorous spp.)；钩口线虫属(Uncinaria spp.)；和/或吴策线虫属(Wuchereria spp.)；更优选线虫，特别是恶丝虫属(Dirofilaria spp.)；血矛线虫属(Haemonchus spp.)；蛔虫属(Ascaridia spp.)；圆线虫属(Strongylus spp.)，尤其是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)。
特别地，施用本发明的化合物或本发明的兽用组合物以治疗或预防由一种或多种蠕虫引起的病症/疾病，所述蠕虫选自a)线虫：奥氏奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)、节状古柏线虫(Cooperia oncophora)、有斑古柏线虫(Cooperia punctata)、艾氏毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、柏氏血矛线虫(Haemonchus placei)、捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、贺氏细颈线虫(Nematodirus helvetianus)、匙状细颈线虫(Nematodirus spathiger)、蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)、环纹毛圆线虫(Trichostrongylus circumcincta)、微管食道口线虫(Oesophagostomumvenulosum)、绵羊夏伯特线虫(Chabertia ovina)、胎生网尾线虫(Dictyocaulusviviparous)、丝状网尾线虫(Dictyocaulus filaria)、犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)、匐行恶丝虫(Dirofilaria repens)；b)吸虫：肝片吸虫(Fasciola hepatica)、大拟片形吸虫(Fascioloides magna)、枪状肝吸虫(Dicrocoelium dentriticum)、鹿同端吸盘虫(Paramphistomum cervi)，c)绦虫：Monezia expansa。
本发明提供了用作药物的根据本发明的化合物或本发明兽用组合物。在一个优选的实施方式中，本发明的化合物或本发明的兽用组合物适合用作治疗蠕虫病，特别是心丝虫病的药物。
根据本发明的化合物或根据本发明的兽用组合物用于制备药物。在一个优选实施方式中，根据本发明的化合物或根据本发明的兽用组合物用于制备治疗蠕虫病特别是心丝虫病的药物。
此外，本发明提供了根据本发明的化合物或根据本发明的兽用组合物用于制备药物的用途。
此外，本发明提供了本发明化合物或根据本发明的兽用组合物用于制备用于治疗蠕虫病特别是心丝虫病的用途。优选地，本发明化合物或根据本发明的兽用组合物用于制备用于治疗蠕虫病特别是心丝虫病的药物。
此外，本发明提供了根据本发明的化合物或本发明的组合物，其用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病，所述病症/疾病优选由选自以下的一种或多种蠕虫引起：a)绦虫：例如，裸头绦虫属(Anaplocephala spp.)；复孔绦虫属(Dipylidium spp.)；裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)；棘球绦虫属(Echinococcus spp.)；莫尼茨绦虫属(Monieziaspp.)；带绦虫属(Taenia spp.)；b)吸虫，例如，双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)；片吸虫属(Fasciola spp.)；同端盘吸虫属(Paramphistomum spp.)；裂体吸虫属(Schistosomaspp.)；或c)线虫，例如，棘唇线虫属(Acanthocheilonema spp.)；钩口线虫属(Ancylostoma)；Anecator spp.；禽蛔虫属(Ascaridia spp.)；蛔线虫属(Ascaris spp.)；布鲁格丝虫属(Brugia spp.)；仰口线虫属(Bunostomum spp.)；毛细线虫属(Capillariaspp.)；夏伯特属(Chabertia spp.)；古柏线虫属(Cooperia spp.)；盅口线虫属(Cyathostomum spp.)；杯环线虫属(Cylicocyclus spp.)；双冠线虫属(Cylicodontophorus spp.)；杯冠线虫属(Cylicostephanus spp.)；喷口线虫属(Craterostomum spp.)；网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)；棘唇线虫属(Dipetalonemaspp.)；恶丝虫属(Dirofilaria spp.)；龙线虫属(Dracunculus spp.)；蛲虫属(Enterobiusspp.)；类丝虫属(Filaroides spp.)；丽线虫属(Habronema spp.)；血矛线虫属(Haemonchus spp.)；异刺线虫属(Heterakis spp.)；猪圆线虫属(Hyostrongylus spp.)；后圆线虫属(Metastrongylus spp.)；Meullerius spp.；板口线虫属(Necator spp.)；细颈线虫属(Nematodirus spp.)；日圆线虫属(Nippostrongylus spp.)；食道口线虫属(Oesophagostomum spp.)；盘尾线虫属(Onchocerca spp.)；罗阿丝虫属(Oncocercidaespp.)；奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)；尖尾线虫属(Oxyuris spp.)；副蛔虫属(Parascaris spp.)；冠尾线虫属(Stephanurus spp.)；圆线虫属(Strongylus spp.)；比翼线虫属(Syngamus spp.)；弓首线虫属(Toxocara spp.)；粪类圆线虫属(Strongyloidesspp.)；背带线虫属(Teladorsagia spp.)；弓蛔虫属(Toxascaris spp.)；旋毛形线虫(Trichinella spp.)；鞭形线虫属(Trichuris spp.)；毛圆线虫属(Trichostrongylusspp.)；三齿线虫属(Triodontophorous spp.)；钩口线虫属(Uncinaria spp.)；和/或吴策线虫属(Wuchereria spp.)；更优选线虫，特别是恶丝虫属(Dirofilaria spp.)；血矛线虫属(Haemonchus spp.)；蛔虫属(Ascaridia spp.)；圆线虫属(Strongylus spp.)和有齿食道口线虫(Oesophagostomun dentatum)，尤其是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)。
在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗丝虫病特别是心丝虫病。在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病，其中蠕虫是恶丝虫属(Dirofilaria spp.)，更特别是匐行恶丝虫(Dirofilaria repens)或犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)。
在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗血矛线虫病。在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病，其中蠕虫是血矛线虫属(Haemonchusspp.)，特别是柏氏血毛线虫(Haemonchus placei)和捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)。
在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗蛔虫病。在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病，其中蠕虫是鸡蛔虫(Ascaridia galli)。
在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗结节线虫病。在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病，其中蠕虫是食道口线虫属(Oesophagostomum spp.)，特别是微管食道口线虫(Oesophagostomum venulosum)和有齿食道口线虫(Oesophagostomum dentatum)。
在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗毛圆线虫感染。在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病，其中蠕虫是毛圆线虫属(Trichostrongylus spp.)，特别是轴毛圆线虫(Trichostrongylus axei)和蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)。
在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗棕色胃虫病。在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病，其中蠕虫是奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)，特别是奥氏奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)。
在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗古柏线虫感染。在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病，其中蠕虫是古柏线虫属(Cooperiaspp.)特别是肿孔古柏线虫(Cooperia oncophora)。
在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗细颈毛样线虫症。在本发明或其实施方式的优选实施方式中，根据本发明的化合物或本发明的组合物用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病，其中蠕虫是细颈线虫属(Nematodirus spp.)特别是贺氏细颈线虫(Nematodirus helvetianus)，匙形细颈线虫(Nematodirus spathiger)。
预期根据本发明的化合物和对应于根据本发明的用途的化合物可用于治疗动物，包括人和非人动物，尤其是非人哺乳动物。此类非人哺乳动物包括，例如，家畜哺乳动物(例如，猪、家畜反刍动物如牛、绵羊、山羊等)、实验室哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、沙鼠等)、伴侣哺乳动物(例如，犬、猫、马等)，以及野生和动物园哺乳动物(例如，水牛、鹿等)。预期化合物也适用于治疗非哺乳动物，如家禽(例如，火鸡、鸡、鸭等)和鱼(例如，鲑鱼、鳟鱼、锦鲤等)。
在下文中，如本申请中公开的一般结构所公开和涵盖的化合物用于治疗心丝虫病(特别是如果与恶丝虫属，特别是与犬恶丝虫相关)的用途有时称为“根据本发明的用途”。
发明人已经表明，如前所公开和定义的本发明化合物特别适用于治疗心丝虫病，尤其是在犬中。
施用根据本发明的化合物或根据本发明的兽用组合物用于治疗或预防由一种或多种蠕虫引起的病症/疾病，所述蠕虫选自a)绦虫：例如，裸头绦虫属(Anaplocephalaspp.)；复孔绦虫属(Dipylidium spp.)；裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)；棘球绦虫属(Echinococcus spp.)；莫尼茨绦虫属(Moniezia spp.)；带绦虫属(Taenia spp.)；b)吸虫，例如，双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)；片吸虫属(Fasciola spp.)；同端盘吸虫属(Paramphistomum spp.)；裂体吸虫属(Schistosoma spp.)；或c)线虫，例如，棘唇线虫属(Acanthocheilonema spp.)；钩口线虫属(Ancylostoma)；Anecator spp.；禽蛔虫属(Ascaridia spp.)；蛔线虫属(Ascaris spp.)；布鲁格丝虫属(Brugia spp.)；仰口线虫属(Bunostomum spp.)；毛细线虫属(Capillaria spp.)；夏伯特属(Chabertia spp.)；古柏线虫属(Cooperia spp.)；盅口线虫属(Cyathostomum spp.)；杯环线虫属(Cylicocyclusspp.)；双冠线虫属(Cylicodontophorus spp.)；杯冠线虫属(Cylicostephanus spp.)；喷口线虫属(Craterostomum spp.)；网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)；棘唇线虫属(Dipetalonema spp.)；恶丝虫属(Dirofilaria spp.)；龙线虫属(Dracunculus spp.)；蛲虫属(Enterobius spp.)；类丝虫属(Filaroides spp.)；丽线虫属(Habronema spp.)；血矛线虫属(Haemonchus spp.)；异刺线虫属(Heterakis spp.)；猪圆线虫属(Hyostrongylusspp.)；后圆线虫属(Metastrongylus spp.)；Meullerius spp.；板口线虫属(Necatorspp.)；细颈线虫属(Nematodirus spp.)；日圆线虫属(Nippostrongylus spp.)；食道口线虫属(Oesophagostomum spp.)；盘尾线虫属(Onchocerca spp.)；罗阿丝虫属(Oncocercidae spp.)；奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)；尖尾线虫属(Oxyuris spp.)；副蛔虫属(Parascaris spp.)；冠尾线虫属(Stephanurus spp.)；圆线虫属(Strongylusspp.)；比翼线虫属(Syngamus spp.)；弓首线虫属(Toxocara spp.)；粪类圆线虫属(Strongyloides spp.)；背带线虫属(Teladorsagia spp.)；弓蛔虫属(Toxascaris spp.)；旋毛形线虫(Trichinella spp.)；鞭形线虫属(Trichuris spp.)；毛圆线虫属(Trichostrongylus spp.)；三齿线虫属(Triodontophorous spp.)；钩口线虫属(Uncinaria spp.)；和/或吴策线虫属(Wuchereria spp.)；更优选线虫，特别是恶丝虫属(Dirofilaria spp.)；血矛线虫属(Haemonchus spp.)；蛔虫属(Ascaridia spp.)；圆线虫属(Strongylus spp.)和有齿食道口线虫(Oesophagostomun dentatum)，特别是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)。更优选地，施用根据本发明的化合物或根据本发明的兽用组合物以治疗或预防心丝虫病。
施用根据本发明的化合物或根据本发明的兽用组合物用于治疗或预防由一种或多种蠕虫引起的病症/疾病，所述蠕虫选自a)线虫：奥氏奥斯特线虫(Ostertagiaostertagi)、节状古柏线虫(Cooperia oncophora)、有斑古柏线虫(Cooperia punctata)、艾氏毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、柏氏血矛线虫(Haemonchus placei)、捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、贺氏细颈线虫(Nematodirus helvetianus)、匙状细颈线虫(Nematodirus spathiger)、蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)、环纹毛圆线虫(Trichostrongylus circumcincta)、微管食道口线虫(Oesophagostomumvenulosum)、绵羊夏伯特线虫(Chabertia ovina)、胎生网尾线虫(Dictyocaulusviviparous)、丝状网尾线虫(Dictyocaulus filaria)、犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)、匐行恶丝虫(Dirofilaria repens)；b)吸虫：肝片吸虫(Fasciola hepatica)、大拟片形吸虫(Fascioloides magna)、枪状肝吸虫(Dicrocoelium dentriticum)、鹿同端吸盘虫(Paramphistomum cervi)，c)绦虫：Monezia expansa。
如本文所用，术语“治疗”指逆转、减轻、抑制疾病、病症或病况的进展。在心丝虫病的情况下，这意味着临床症状(肺、心脏、肝脏和/或肾脏功能降低)得到缓解。预防性使用是明确考虑的，特别是在治疗心丝虫方面。通过驱虫预防蠕虫感染是有利的。
本文中使用的术语“治疗”还指在蠕虫幼虫阶段通过媒介(如蚊子)的叮咬传播给哺乳动物宿主后，抑制蠕虫幼虫阶段(如恶丝虫(Dirofilaria)，尤其是犬恶丝虫(Dirofilaia immitis))的生长、迁移或存活。
因此，本发明提供了一种治疗蠕虫引起的疾病的方法，该方法包括向动物，特别是犬施用治疗有效量的根据本发明的化合物或根据本发明的组合物。换言之，本发明提供了一种治疗丝虫病，特别是心丝虫病的方法，包括向有需要的哺乳动物，特别是犬施用治疗有效量的根据本发明的化合物或根据本发明的组合物。
本发明还涉及治疗患有由线虫引起的疾病的动物的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据本发明的化合物或根据本发明和/或其实施方案的组合物，其中蠕虫是线虫并且是选自恶丝虫属(Dirofilaria spp.)，特别是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)中的至少一种。适宜的受试者是哺乳动物，特别是犬或猫，特别是犬。
本发明还涉及治疗患有由蠕虫，特别是线虫引起的疾病的哺乳动物，优选犬的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据本发明化合物或根据本发明组合物和/或其实施方式，其中线虫是至少一种选自恶丝虫(Dirofilaria)，特别是犬恶丝虫(Dirofilaiaimmitis)。
在一个优选实施方式中，根据本发明的化合物用于治疗由蠕虫如线虫引起的动物的疾病，其中线虫是蠕虫，如恶丝虫(Dirofilaria)，特别是犬恶丝虫(Dirofilaiaimmitis)中的至少一种，包括向有需要的动物施用有效量的根据本发明的化合物。
根据本发明化合物和/或其实施方式的治疗，在哺乳动物，特别是犬中，由蠕虫，特别是线虫，尤其是恶丝虫(Dirofilaria)，更特别是犬恶丝虫(Dirofilaia immitis)引起的疾病通过向动物施用治疗有效量的本发明化合物治疗或预防，其量和持续时间是达到所需结果所必需的。
本发明化合物和/或其实施方式的“治疗有效量”是指根据本发明化合物或根据本发明组合物的足以用于治疗心丝虫病的量，具有适用于任何医疗的合理获益/风险比。然而，应当理解的是，根据本发明的化合物和根据本发明的组合物的每日总用量将由主治医师或兽医在合理的医学判断范围内决定。任何特定动物的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；采用的具体成分；动物的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。
当根据本发明的化合物口服或通过皮下注射胃肠外施用时，总剂量优选大于约0.001mg/kg(即，0.001毫克根据本发明的化合物/千克治疗动物体重)。在此类实施方式中，总剂量是从约0.001至约200mg/kg、从约0.01至约20mg/kg、从约0.1至约10mg/kg或从约1至约20mg/kg。相同的剂量范围可能适用于其他给药途径。然而，在根据本发明化合物是静脉内施用的一些情况下，所需剂量可能会更少。
保护优选至少7天，更优选至少10天，更优选至少2周，更优选至少3周，更优选至少4周。保护为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20周或更长时间。优选地，保护持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更长时间。
用于控制由蠕虫如犬恶丝虫(Dirofilaia immitis)引起的疾病的剂量可能因化合物、疾病的严重程度以及动物(特别是犬)的年龄、体重和病况而变化。然而，几天保护所需的总剂量一般在约0.1至约200mg/kg体重的范围内，优选在约1至约100mg/kg体重的范围内。优选地，保护至少7天，更优选至少2周，更优选地至少1个月，甚至更优选地至少1、2、3、4、5或6个月。
单剂可提供长达约七天的保护；保护的时长将取决于所给予的剂量。总剂量也可以分为间隔给药的较小剂量，例如每天一次，持续两到七天。显然，可以构建其他合适的剂量方案。
特别优选的是根据本发明的化合物或根据本发明的组合物在犬中的用途。根据本发明的化合物或根据本发明的组合物可以用于不同体重的动物，包括体重高于35kg的动物。
可以用根据本发明的化合物或根据本发明的组合物治疗的其他示例性动物是较小的宠物，如猫。在一个实施方式中，根据本发明的化合物或根据本发明的组合物用于治疗疾病，如由恶丝虫(Dirofilaia)，更特别是犬恶丝虫(Dirofilaia immitis)引起的严重肺病、心力衰竭和其他内脏器官损伤。
在一个实施方式中，治疗的动物是犬并且治疗的疾病是心丝虫病。
在本发明或其实施方式的一个优选实施方式中，根据本发明的组合物的单次施用足以治疗或预防由蠕虫(如线虫，特别是犬恶丝虫)引起的疾病，或至少减轻患病动物的临床症状。这可以称为“一次性”施用。尽管这种“一次性”的单次施用是非常适宜的，但考虑到可以使用多剂量，例如，两次施用间隔12-24小时，或者两次施用间隔48-72小时。
影响优选剂量的因素可以包括例如要治疗的疾病、患病动物的类型(例如，物种和品种)、年龄、大小、性别、饮食、活动和病况、给药途径、药理学考虑，如根据本发明的特定化合物和施用的组合物的活性、有效性、药代动力学和毒理学性质以及根据本发明的化合物是否作为活性成分组合的一部分施用。因此，本发明化合物的优选量可以变化，因此可以偏离上述典型剂量。确定这样的剂量调整通常在本领域技术人员的技能范围内。有效剂量会有所不同；例如，对于预防性治疗，可以在较长时间内施用相对较低的剂量，或者可以在单次治疗中施用相对高的剂量。在任何情况下，为剂型选择的制剂类型将取决于所设想的特定目的以及根据本发明的化合物的物理、化学和生物学性质。
根据本发明的兽用组合物，作为药物的用途和在治疗由蠕虫，特别是线虫，尤其是犬恶丝虫(Dirofilaia immitis)引起的疾病中的用途和方法包括其中根据本发明的化合物是施用于受体动物的唯一活性成分的方法。然而，预期根据本发明的兽用组合物，作为药物的用途和在治疗由线虫，特别是犬恶丝虫引起的疾病中的用途和方法还包括联合疗法，其中化合物与一种或多种其他药学上可接受的活性成分联合施用。一种或多种其他活性成分可以是例如根据该发明的一种或多种其他化合物。或者(或替代地)，一种或多种其他活性成分可以是一种或多种非根据本发明化合物的药学上可接受的化合物。一种或多种其他活性成分可以针对相同和/或不同的疾病或病况。
可与根据本发明的化合物组合施用的预期活性成分包括，例如，抗菌剂、抗炎剂、药学上可接受的驱虫剂、杀虫剂和杀螨剂、昆虫生长调节剂、激素、免疫刺激剂、皮肤病制剂(例如，防腐剂和消毒剂)和免疫生物制剂(例如，疫苗和抗血清)，用于疾病预防。
特定组合包括a)一种或多种根据本发明的化合物与b)一种或多种在结构上不同于组分a)的药学上可接受的活性化合物。活性化合物b)优选驱虫化合物，更优选选自以下：阿维菌素(例如，伊维菌素、司拉菌素、多拉菌素、阿巴克丁、埃玛菌素和依立菌素)；米尔倍霉素(莫昔克丁和米尔倍霉素肟)；苯并咪唑原类(例如，非班太尔、奈托比明和托布津)；苯并咪唑衍生物，如噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯达唑和康苯达唑)或氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如，芬苯达唑、阿苯达唑(氧化物)、甲苯咪唑、奥芬达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑噻唑(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)、有机膦酸盐(例如，敌百虫、氟氧磷、敌敌畏和萘磷)；水杨酰苯胺类(例如，氯生太尔、羟氯柳苯胺、碘醚柳胺和氯硝柳胺)；硝基酚类化合物(例如，硝基苯腈和硝基氰酸盐)；苯二磺胺类药物(例如，氯舒隆)；吡嗪异喹啉(例如，吡喹酮和依西普兰)；杂环化合物(例如，哌嗪、二乙基氨基甲酸酯、二氯酚和吩噻嗪)；砷化物(例如，硫乙酰磺胺、三聚氰胺和砷酰胺)；环八缩酚酸肽(例如，艾莫德普苷、PF1022A)；对郝喹酰胺(例如，得曲恩特、paraherquanide)；和氨基乙腈化合物(例如，莫奈太尔，AAD 1566)；三苯双脒(脒化合物)；脒化合物(例如，阿米太尔和三苯双脒)，包括所有药学上可接受的形式，如盐、溶剂化物或N-氧化物。
在本说明书中描述的化合物可以与药学上可接受的杀虫剂或杀螨剂组合。此类药学上可接受的杀虫剂和杀螨剂包括，例如，啶虫脒、乙虫腈、双甲脒、磺胺螨酯、阿维菌素、印苦楝子素、联苯菊酯、联苯菊酯、溴氟苯胺、噻吩嗪、双曲氟隆、氯芬吡、氟虫脲、氯虫苯甲酰胺、毒死蜱、杀灭灵、噻虫胺、氰虫腈、环氟美托芬、13-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、赛咪唑氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、地咪唑啉、丁醚脲、二嗪农、灭虫脲、氟虫菊酯、呋虫胺、埃玛菌素、高氰戊菊酯、乙虫腈、芬诺威、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氰虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫双酰胺、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、氟虫脲、氯虫酰腈、氟铃脲、吡虫啉、茚虫威、氯芬奴隆、氰氟虫腙、甲氧普林、甲氧苄氟菊酯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、双苯氟脲、新氟米隆、氯菊酯、亚硫磷、氟菊酯、丙苯丁酯、吡蚜酮、吡虫啉、除虫菊素、吡虫丙醚、氟喹唑啉、吡虫啉、吡丙醚、鱼藤酮、兰尼定、西沙普尼、乙基多杀菌素、多杀菌素、螺螨酯、螺罗米芬、螺虫乙酯、磺胺嘧啶、噻虫嗪、噻虫啉、氟虫脲、氟虫菊酯、四氯乙烯磷、四甲基氟菊酯、噻虫啉、噻虫嗪、替戈拉那、唑虫酰胺、四溴菊酯和杀铃脲。讨论抗寄生虫剂，如杀虫剂和杀螨剂的一般参考资料包括，例如，The Pesticide Manual，第18版，J.A.Turner编著，British Crop ProtectionCouncil Publications,U.K.(2018)。
本说明书中描述的化合物可以与药学上可接受的昆虫生长调节剂组合。此类药学上可接受的昆虫生长调节剂包括，例如，甲氧普林、吡丙醚、四氢印楝素、氟啶脲、灭蝇胺、除虫脲、氟啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、氟芬奴隆、ifenuron、虫酰肼和杀铃脲。这些化合物倾向于在昆虫发育的所有阶段(包括卵)对动物受试者以及动物受试者的环境提供寄生虫感染的初始和持续治疗。
本说明书中描述的化合物可以与药学上可接受的抗原生动物剂组合。此类药学上可接受的抗原生动物剂包括，例如，三嗪三酮类例如托曲珠利和泊那珠利，三嗪二酮类例如克拉珠利、地克珠利和来曲珠利。在一些预期的实施方式中，该化合物与二氢唑化合物一起施用，比如，例如，在WO2010/75591中讨论的化合物。
在一些预期的实施方式中，本发明的化合物与驱虫蛋白一起施用，例如苏云金芽孢杆菌晶体蛋白，例如，在WO 2010/053517中描述的。
在一些预期的实施方式中，化合物与吡啶基甲胺衍生物一起施用，例如在EP0539588 WO2007/115643中讨论的吡啶基甲胺衍生物。
在一些预期的实施方式中，该化合物与多节孢酸及其衍生物一起施用，例如，在US5,399,582；US 5,945,317；US 5,962,499；US 5,834,260；US 6,221,894；或US 5,595,991；或WO 96/29073中讨论的化合物。
在一些预期的实施方式中，化合物与异噁唑啉化合物(例如，沙罗拉钠、氟雷拉纳、洛替拉纳、阿福拉纳、氟甲酰胺、异噁唑虫酰胺)一起施用。
预期可用于与化合物联合治疗的其他抗寄生虫化合物包括，例如，在US 2005/0182059中讨论的咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物；在US7,361,689中讨论的1-(4-单和二卤代甲基磺酰基苯基)-2-酰基氨基-3-氟丙醇化合物；在US7,312,248中讨论的三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物；在US2006/0281695中讨论的n-[(苯氧基)苯基]-1,1,1-三氟甲磺酰胺和n-[(苯硫基)苯基]-1,1,1-三氟甲磺酰胺化合物；和在US 2006/0128779中讨论的2-苯基-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈化合物；在WO 2017/192385、WO 2019/170626、WO 2019/197468、WO2019/201835、WO 2019/206799、WO 2019/215198、WO 2020/053364、WO 2020/053365、WO2020/070049、WO 2020/079198、WO 2020/094363、WO 2020/169445、WO 2020/193341、WO2020/201079、WO 2020/201398、WO 2020/208036、WO 2020/212235和WO2020/219871中讨论的唑类化合物。
在实施方式1中，本发明涉及式(I)化合物
其中
R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR2R3、COOH、C(＝O)OR4、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR2’R3’、C(＝O)OR4’、SR4’、SOR4’、SO2R4’、SO2NR5’R6’和C(＝O)NR5’R6’，
R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基和被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基或被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基或由R2和R3与其所连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR2”R3”、C(＝O)OR4”、SR4”、SOR4、SO2R4”、SO2NR5”R6”和C(＝O)NR5”R6”，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，
R2’、R3’、R4’、R5’和R6’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R2”、R3”、R4”、R5”和R6”独立地选自氢和C1-6-烷基，
R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、4-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR8R9、COOH、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NR11R12和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、4-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’、SR10’、SOR10’、SO2R10’、SO2NR11’R12’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳取代的C1-6-烷基和被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基或被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基或由R8和R9与其所连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”、SR10”、SOR10”、SO2R10”、SO2NR11”R12”和C(＝O)NR11”R12”，
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
R13是氢或C1-3烷基，
R14是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NR14’R14”，其中R14’和R14”独立地是C1-3-烷基或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中所述饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中所述不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
R19独立地选自以下C6-10-芳基和5-至10-元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR20R21、C(＝O)OR22、SR22、SOR22、SO2R22、SO2NR23R24和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-C6-烷基、被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’、SR22’、SOR22’、SO2R22’、SO2NR23’R24’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R25独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药和混合物。
在实施方式2中，本发明涉及根据实施方式1的化合物，其中R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，R2和R3独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4,R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在实施方式3中，本发明涉及根据实施方式1或实施方式2的化合物，其中R1独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基和NR2’R3’，
其中R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基。
在实施方式4中，本发明涉及根据实施方式1至3中任一项所述的化合物，其中R1独立地选自以下
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，优选地，选自以下：氢和甲基。
在实施方式5中，本发明涉及根据实施方式1至4中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5-至-10元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5-至10-元杂环基和5-至10-元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5-至10元杂环基、和5-至10元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)-OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基。
在实施方式6中，本发明涉及根据实施方式1至5中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、5-至10元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基、和5-至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基、和5-至10元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”，
R10、R11和R12独立地选自氢或C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-6-烷基。
R8”和R9”独立地选自氢或C1-6-烷基。
在实施方式7中，本发明涉及根据实施方式1至6中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
在实施方式8中，本发明涉及根据实施方式1至7中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自以下
甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲基磺酰基、甲基次磺酰基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、异丙基甲基氨基、羟基乙氨基、2-羟基乙基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、环丙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、4-氧代-1-哌啶基、氮杂环丁-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基。
在实施方式9中，本发明涉及根据实施方式1至8中任一项所述的化合物，其中
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基。
在实施方式10中，本发明涉及根据实施方式1至9中任一项所述的化合物，其中
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是CR17，其中R17是氢，
A4是CR18，其中R18是氢。
在实施方式11中，本发明涉及根据实施方式1至10中任一项所述的化合物，其中
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是CR17，其中R17是氢，
A4是CR18，其中R18是氢。
在实施方式12中，本发明涉及根据实施方式1至11中任一项所述的化合物，其中残基A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
在实施方式13中，本发明涉及根据实施方式1至12中任一项所述的化合物，其中R19独立地选自以下
R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5-至10-元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
在实施方式14中，本发明涉及根据实施方式1至13中任一项所述的化合物，其中R19独立地选自以下
C6-10-芳基和5-至10-元杂芳基
其中C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基，
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在实施方式15中，本发明涉及根据实施方式1至14中任一项所述的化合物，其中R19是C6-10-芳基，
其中C6-10-芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代
C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、氰基和硝基，其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在实施方式16中，本发明涉及根据实施方式1至14中任一项所述的化合物，其中R19是C6-10-芳基，
其中C6-10-芳基是被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的苯基
氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基。
在实施方式17中，本发明涉及根据实施方式1至16中任一项所述的化合物，其中R25是氢。
在实施方式18中，本发明涉及以(S)-对映异构体形式存在的根据本文所述的实施方式中的任何一个的化合物。
在实施方式19中，本发明涉及用于制备根据式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤
将式(A)化合物
与式(B)化合物反应
其中R1、R7、R13、R14、A1、A2、A3、A4、R19和R25是如本文所述的任一实施方式中所定义的，
以获得根据式(I)的化合物。
在实施方式20中，本发明涉及一种兽用组合物，其包含
-根据如本文所述的任一实施方式的根据(I)的化合物，和
-一种或多种生理学上可接受的赋形剂。
在实施方式21中，本发明涉及根据实施方式20的兽用组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自载体、填充剂、调味剂、粘合剂、抗氧化剂、缓冲剂、糖组分、润滑剂、表面活性剂、稳定剂、流动剂、崩解剂和防腐剂，及其混合物。
在实施方式22中，本发明涉及根据如本文所述的任一实施方式的根据式(I)的化合物或者根据如本文所述的任一实施方式的兽用组合物，其用作药物。
在实施方式23中，本发明涉及根据如本文所述的任一实施方式的根据式(I)的化合物或者根据如本文所述的任一实施方式的兽用组合物，其用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病。
在实施方式24中，本发明涉及根据实施方式23所述使用的根据如本文所述的任一实施方式的根据式(I)的化合物或者根据如本文所述的任一实施方式的兽用组合物，其中所述疾病是心丝虫病。
在实施方式25中，本发明涉及根据实施方式23或实施方式24所述使用的根据如本文所述的任一实施方式的根据式(I)的化合物或者根据如本文所述的任一实施方式的兽用组合物，其中所述蠕虫是犬恶丝虫。
在实施方式26中，本发明涉及一种治疗由蠕虫引起的疾病的方法，其包括向动物(特别是犬)施用治疗有效量的根据如本文所述的任一实施方式的根据式(I)的化合物或者根据如本文所述的任一实施方式的兽用组合物。
在实施方式27中，本发明涉及一种治疗丝虫病特别是心丝虫病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物(特别是犬)施用治疗有效量的根据如本文所述的任一实施方式的根据式(I)的化合物或者根据如本文所述的任一实施方式的兽用组合物。
在实施方式28中，本发明涉及一种治疗患有由线虫引起的疾病的动物方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的根据如本文所述的任一实施方式的根据式(I)的化合物或者根据如本文所述的任一实施方式的兽用组合物，其中蠕虫是线虫并且是选自恶丝虫属中的至少一种，特别是犬恶丝虫。适宜地，受试者是哺乳动物，特别是犬或猫，特别是犬。
在实施方式29中，本发明涉及一种治疗患有由蠕虫(特别是线虫)引起的疾病的哺乳动物(优选犬)的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的根据如本文所述的任一实施方式的根据式(I)的化合物或者根据如本文所述的任一实施方式的兽用组合物，其中线虫是选自恶丝虫属中的至少一种，特别是犬恶丝虫。
本发明的特征已经在本申请的实施方式中进行了描述；然而，为简洁起见，并非所有特征的组合都逐字描述。然而，如上所述的特征的组合被明确地认为是本发明的一部分。
实验部分
分析-HPLC方法
方法1
色谱系统：
柱：Xbridge BEH C18 Waters,2.1x50 mm,2.5μ
烘箱：40℃
洗脱液：溶剂A：水/HCO2H(0.05％)；溶剂B：乙腈/HCO2H(0.05％)
流速：0.8mL/min
梯度：
运行时间：2.2min+0.5min平衡时间
方法2
色谱系统：
柱：Xbridge BEH C18 Waters,2.1x50mm,2.5μ
烘箱：40℃
洗脱液：溶剂A：水/NH3(0.1％)；溶剂B：乙腈
流速：0.8mL/min
梯度：
运行时间：2.2min+0.5min平衡时间
方法3
色谱系统：
柱：Xbridge BEH Phenyl Waters,2.1x50mm,2.5μ
烘箱：40℃
洗脱液：溶剂A：水/HCO2H(0.05％)；溶剂B：乙腈/HCO2H(0.05％)
流速：0.8mL/min
梯度：
运行时间：2.2min+0.5min平衡时间
一般合成程序
本发明化合物可以如以下路线1所示合成：
路线1：
将3-氨基-2-烷氧基羰基噻吩1-I在4-位卤化，优选溴化。这可以通过在二甲基亚砜中用氢溴酸加热或在四氯化碳中用NBS处理来实现，任选地添加自由基引发剂如过氧化二苯甲酰。噻吩类化合物1-I可以购买获得或者可以如例如Synth.Commun.2014(44),1002-1006中所述合成。卤代化合物1-II中的酯通过用含水碱例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液处理而水解。在酸性条件下，例如在乙酸或盐酸中加热噻吩羧酸1-III，在脱羧作用下得到氨基噻吩1-IV。将其与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯1-V缩合，并通过加热，例如通过在联苯和联苯醚的混合物(Dowtherm A)中回流，使所得烯胺化合物1-VI环化，得到噻吩并吡啶1-VII，如US2004/0138449中所述。化合物1-III、1-IV和1-VI可以分离，或者可以以1-III至1-VII的顺序在一锅中进行。
使4-羟基活化，例如通过用亚硫酰氯处理转化为卤素，优选氯化物。或者，使羟基酯化，例如通过与三氟甲磺酸酐的酯化。随后用亲核试剂YR7处理，得到4-取代的噻吩并吡啶1-VIII。在R7是氨基取代基的情况下，YR7优选是胺，在R7是烷氧基取代基的情形下，YR7优选是醇盐。与硼酸1-IX的Suzuki型偶联如例如在Tetrahedron58(48),9633-9695,2002中所述，以获得1-X。作为游离硼酸1-IX的替代，可以使用类似的硼酸酯，例如频哪醇酯。
通过水性碱处理的酯水解得到噻吩并吡啶羧酸1-XI。胺1-XIII与噻吩并吡啶羧酸1-XI酰化，得到酰胺1-XIV。酰化可以通过活化1-X作为酰氯或使用偶联试剂如HATU或DCC，然后在碱如三乙胺的存在下用1-XIII处理来进行。酰化反应条件描述在例如Methods ofOrganic Chemistry(Houben-Weyl)的第E22a卷，Synthesis of Peptides andPeptidomimetics，第4版中，Georg Thieme Verlag,Stuttgart-New York,2002。1-XIII可以是伯胺(R25＝H)或仲胺(R25＝烷基)，在后一种情况下，R25可以通过伯胺1-XII的还原胺化引入。
或者，噻吩并吡啶1-VIII可以进行皂化，然后与氨基化合物1-XIII偶联得到酰胺1-XV，如下所示：
与硼酸1-IX Suzuki型偶联，以获得酰胺1-XIV。
或者，式I化合物，例如其中R7是烷基或烯基，可以如路线2中所示合成。
路线2
4-羟基噻吩并吡啶1-VII与路线1中所述的硼酸1-IX进行Suzuki型偶联，得到2-I。使4-羟基活化以得到2-II，例如通过用氯化剂如亚硫酰氯(X＝Cl)或磷酰溴(X＝Br)处理或通过用三氟甲磺酸酐(X＝OSO2CF3)处理。活化的2-II与烷基或烯基硼酸2-III反应，如例如ChemMedChem,2014,9(4),719-723中所述，然后与水性碱皂化，得到羧酸1-XI。如路线1所述，胺1-XIII与1-XI的酰化生成酰胺1-XIV。
替代的反应顺序也是可能的，例如其中1-VII活化之后是Suzuki型偶联以得到酯1-VIII。然后将其与硼酸1-IX偶联，得到酯1-X。或者1-VIII可以进行皂化，然后进行酰胺偶联得到1-XV，其在与1-IX Suzuki型偶联时得到化合物1-XIV。
活化的酯化合物2-IV可以用另一种酯化合物如3-I烷基化，例如当R7表示环烷基或杂环烷基如四氢吡喃时(路线3)。在碱如LDA或LHMDS存在下，3-I在酯基的α位置去质子化，并且可以取代2-IV中的X。如例如WO2019/215182中所述，通过水性碱皂化，然后脱羧，得到可以与胺1-XIII偶联的酸3-III，然后与1-IX进行Suzuki型偶联，得到酰胺1-XIV。
路线3：
合成程序-特定化合物
(S)-N-(色满-4-基)-3-(2,3-二氯苯基)-7-吗啉噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(实施例4)的合成
1.3-氨基-4-溴噻吩-2-羧酸甲酯
将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(25.7g,163mmol)溶解在DMSO(35ml)中。在20℃下，加入溴化氢(18.50ml,163mmol)，将溶液在90℃下搅拌3h，然后在100℃搅拌20h。将反应混合物用500mL碳酸氢钠水溶液(5％)稀释，并用二氯甲烷(500mL)萃取两次。将合并的萃取物用2x500mL水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物通过色谱法(二氧化硅，用正戊烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到固体。MS：237.9(M+1)。
2.2-(((4-溴噻吩-3-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
将3-氨基-4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(6.10g,25.8mmol)溶解在乙醇(20mL)中。加入氢氧化钠水溶液(1M,31.0mL)，并将混合物在90℃下搅拌0.5h。冷却至室温后，加入乙酸(2mL)，并将混合物在90℃下搅拌0.5h。冷却至室温后，加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(5.22ml,25.8mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。用300mL水稀释，通过过滤分离沉淀物，并用3x100 mL水洗涤，得到固体产物。MS：349(M+1)。
3.3-溴-7-羟基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯
将Dowtherm A(40mL)加热回流(260℃)。加入2-(((4-溴噻吩-3-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(8.2g,23.55mmol)，并将混合物在260℃下搅拌45min。冷却至90℃后，加入正庚烷(300mL)。在进一步冷却至23℃(室温)后，通过过滤分离沉淀物，并用2x100mL正庚烷洗涤。将所得固体混悬在70mL乙酸乙酯中，过滤并使用70mL乙酸乙酯和70mL正庚烷依次洗涤，以获得固体产物。MS：303.9(M+1)。
4.3-溴-7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯
将3-溴-7-羟基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(2.80g,9.27mmol)混悬在氯仿(28ml)中。加入一小滴DMF和氯化噻吩(0.812ml,11.12mmol)，将混合物回流搅拌40h。冷却至23℃(室温)后，将混合物缓慢加入80mL饱和碳酸氢钠水溶液中，并用50mL二氯甲烷萃取。将萃取物用Na2SO4干燥、过滤和蒸发。所得残留物首先通过色谱法(二氧化硅，用正戊烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，然后通过用50ml乙酸乙酯和100mL正戊烷的混合物搅拌粗产物纯化。2h后，过滤分离固体并用100mL正戊烷洗涤，得到固体产物。MS：321.9(M+1)。
5.3-溴-7-吗啉噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯
将3-溴-7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(0.435g,1.36mmol)溶解在吗啉(5.0ml,58.0mmol)中，并在23℃(室温)下搅拌1h。加入二氯甲烷(30mL)，用水(3x100mL)洗涤混合物，并在减压下浓缩。残留物通过色谱法(二氧化硅，用正戊烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到固体产物。MS:373.0(M+1)。
6.3-(2,3-二氯苯基)-7-吗啉噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯
将3-溴-7-吗啉噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(0.5g,1.35mmol)、(3,5-二氯苯基)硼酸(540mg,2.83mmol)和碳酸钾(465mg,3.37mmol)在氩气下与二噁烷(20mL)和水(10mL)合并。添加Pd(PPh3)4(78mg,0.067mmol)并将混合物在90℃下搅拌60min。然后，用二氯甲烷(2x50mL)萃取混合物，在减压下浓缩合并的萃取物，并通过色谱法(二氧化硅，用正戊烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化残留物。获得固体形式的产物。MS：437.0(M+1)。
7.3-(2,3-二氯苯基)-7-吗啉噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸
将3-(2,3-二氯苯基)-7-吗啉噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(530mg,1.21mmol)和氢氧化锂水合物(530mg,13.06mmol)与水(5.5ml)和2-甲基四氢呋喃(5.5ml)合并，并将混合物在90℃下搅拌。30min后，添加另外的2-甲基四氢呋喃(5.5ml)，并在90℃下继续搅拌。加入1,4-二噁烷(5.3ml)24h后，在110℃下继续搅拌6小时。将混合物冷却至室温并添加HCl(1M,13ml)。将混合物减压浓缩，并将所得残留物原样用于下一步。MS：409.0(M+1)。
8.(S)-N-(色满-4-基)-3-(2,3-二氯苯基)-7-吗啉噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺
将亚硫酰氯(2ml,27.4mmol)加入3-(2,3-二氯苯基)-7-吗啉噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸(152mg,0.371mmol)和一小滴DMF在二氯甲烷(4ml)中的搅拌混合物中，并在室温下搅拌该混合物。45min后，再加入亚硫酰氯(1ml,13.70mmol)并继续搅拌过夜。混合物在减压下浓缩，加入二氯甲烷(4ml)、三乙胺(0.13ml,0.93mmol)和(S)-色满-4-胺盐酸盐(83mg,0.45mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。添加水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，分离各相并再次用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相在减压下浓缩，残留物通过色谱法(二氧化硅，用正戊烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。将获得的固体残留物在乙酸乙酯和正戊烷(5ml)的1:2混合物中搅拌5min，过滤并用乙酸乙酯和正戊烷(2x5ml)的1:2混合物，然后用正戊烷(5ml)洗涤。获得固体形式的产物。MS：540.1(M+1)。
(S)-N-(色满-4-基)-3-(2,3-二氯苯基)-7-二甲基氨基-2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(实施例36)的合成
1.3-氨基-4-溴-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
将3-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(53.8g,314mmol)溶解在乙腈(1047ml)中并在50℃下搅拌。分批加入NBS(67.1g,377mmol)，并继续搅拌45min。通过加入饱和Na2SO3水溶液使反应混合物淬灭，并用EtOAc(2x10 mL)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法(二氧化硅，正戊烷/EtOAc梯度为100:1至80:20)纯化，得到黄色固体。MS：250.2(M+1)。
2.2-(((4-溴-5-甲基噻吩-3-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
向1L烧瓶中加入3-氨基-4-溴-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(45.5g,182mmol)和乙醇(182ml)。添加氢氧化钠(1M,218ml)并将混合物加热至90℃。两小时后停止加热，使混合物达到室温，然后冷却至0℃。加入乙酸(15.79ml,273mmol)，得到白色混浊混合物，将其加热至90℃。90min后，使混合物达到室温，加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(36.8ml,182mmol)，将所得浑浊混合物在环境温度下搅拌过夜。过滤分离所得沉淀物，用水(500mL)和EtOH(100mL)洗涤，得到黄色固体，减压干燥。MS：364.0(M+1)。
3.3-溴-7-羟基-2-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯
在250mL圆底烧瓶中将Dowtherm A(300ml)加热至260℃。小心地将2-(((4-溴-5-甲基噻吩-3-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(58.7g,162mmol)加入热溶液中，并在260℃下继续搅拌。3小时后，将混合物冷却至90℃，转移至Erlenmeyer烧瓶中，用正庚烷(300mL)稀释，并在室温下搅拌1小时。通过过滤分离得到的沉淀物，用正戊烷(5x100 mL)洗涤，并在减压下干燥得到的固体。MS：316.3(M+1)。
4.3-溴-7-氯-2-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯
向500mL烧瓶中加入3-溴-7-羟基-2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(21.8g,69.0mmol)和氯仿(200ml)。加入DMF(0.02ml)和亚硫酰氯(10.06ml,138mmol)，将混合物加热回流并搅拌过夜。使混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法(二氧化硅，正戊烷/EtOAc的梯度为100:1至2:1)纯化，得到固体。MS：334.3(M+1)。
5.3-溴-7-(二甲基氨基)-2-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯
向50mL烧瓶中加入3-溴-7-氯-2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(2.0g,6.0mmol)和氯仿(20ml)。加入三乙胺(1.25ml,9.0mmol)，然后加入二甲胺(THF中2M，4.50ml,9.00mmol)并将混合物加热至85℃。在85℃下继续搅拌8小时，然后停止加热并继续搅拌过夜。将混合物倒入水(300mL)中，并分离各层。水层用二氯甲烷(3x100mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法(二氧化硅，DCM/EtOAc的梯度为100:1至80:20)纯化，得到油状物。MS：343.3(M+1)。
6.3-溴-7-(二甲基氨基)-2-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-6-羧酸
将3-溴-7-(二甲基氨基)-2-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(3.60g,10.5mmol)和氢氧化锂(2.012g,84mmol)溶解在1,4-二噁烷(31.5ml)和水(10.5ml)的混合物中并将所得混合物加热至110℃。在该温度下搅拌3小时后，使混合物达到室温。在0℃下滴加浓盐酸(8.75ml,105mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，将残余物悬浮在冷THF中，通过过滤分离得到的沉淀物，得到固体。MS：316(M+1)。
7.(S)-3-溴-N-(色满-4-基)-7-(二甲基氨基)-2-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺
在100mL烧瓶中加入在二氯甲烷(26.2ml)和DMF(0.026ml)中的3-溴-7-(二甲基氨基)-2-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-6-羧酸(1.779g,5.25mmol)。在0℃下加入草酰氯(2.298ml,26.3mmol)，并在室温下搅拌混合物。3小时后，在0℃下再加入草酰氯(2.298ml,26.3mmol)，并在室温下搅拌混合物3天。混合物在减压下浓缩，得到直接使用的粗酰氯。将粗酰氯混悬在二氯甲烷(26ml)中，加入TEA(8.78ml,63.0mmol)，然后加入(S)-色满-4-胺盐酸盐(1.170g,6.30mmol)，所得混合物在室温下搅拌。3.5小时后，用DCM稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(3x50mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。残留物通过柱色谱法(二氧化硅，DCM/EtOAc的梯度为100:0至80:20)纯化，得到固体。MS：446.4(M+1)。
8.(S)-N-(色满-4-基)-3-(2,3-二氯苯基)-7-二甲基氨基-2-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺
在20mL小瓶中加入(S)-3-溴-N-(色满-4-基)-7-(二甲基氨基)-2-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(400mg,0.896mmol)、2,3-二氯苯基硼酸(256mg,1.344mmol)、四(三苯基膦)钯(104mg,0.090mmol)和碳酸钠(304mg,2.87mmol)。将小瓶排空并重新填充氩气(3个循环)。
用氩气吹扫1,4-二噁烷(12ml)和水(3.00ml)的混合物，将其加入固体中，并在搅拌下将所得浆料加热至100℃。4小时后，使混合物达到室温，倒入水中并用二氯甲烷萃取数次。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法(二氧化硅，DCM/EtOAc的梯度为100:0至70:30)纯化，得到固体。MS：512.5(M+1)。
表A：实施例
下表A提供了式(I)的每个示例性化合物的结构，其中在所有示例性化合物中A1至A4是CH。R13的性质可能导致相邻的碳(标记为*)变得不对称。在这种情况下，“R/S”表示式(I)中用(*)标记的不对称碳的绝对构型。
表A：
表B：分析数据
表B显示了计算的分子量(MW)(克/mol)、观察到的MS信号(m/z)、以分钟计的HPLC保留时间(Rt)以及用于分析的如上文所述的HPLC方法(“分析：HPLC-方法”)。
表B
生物实施例
体外测定：鸡蛔虫和有齿食道口线虫
将鸡蛔虫(鸡肠蛔虫)，幼虫3期(“L3”)；和有齿食道口线虫(猪的结节蠕虫)，幼虫3期和4期(分别为“L3”和“L4”)悬浮在营养培养基中并分配到96孔板中，每孔20只幼虫。向孔中加入浓度梯度递减的化合物的DMSO溶液。驱虫效果通过显微镜检查确定并由最小有效浓度(“MEC”)定义，该浓度是至少一只幼虫表现出死亡、运动性改变或发育进程改变的浓度。
以下化合物对鸡蛔虫L3的MEC为50μM或更低：1、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16、17、21、23、24、25、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、51、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、68、69、71、72、73、75、78、79、81、83、85、86、87、88、89、91、94、95、97、98、99。
以下化合物对鸡蛔虫L3的MEC为10μM或更低：1、3、4、5、6、7、9、10、12、13、15、16、21、23、24、26、27、28、32、33、34、36、39、40、41、43、44、45、46、51、53、55、56、57、58、59、62、63、65、66、68、71、72、73、75、79、85、91、99。
以下化合物对有齿食道口线虫L3的MEC为50μM或更低：1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、21、23、24、25、26、27、28、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、51、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、88、91、92、93、94、95、96、97、98、99、101。
以下化合物对有齿食道口线虫L3的MEC为10μM或更低：1、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16、21、23、24、25、26、27、28、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、51、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、75、76、79、81、83、84、85、91、92、95、96、97、99。
以下化合物对有齿食道口线虫L4的MEC为50μM或更低：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、21、23、24、25、26、27、28、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、51、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、71、72、73、75、76、77、78、79、82、83、84、85、91、92、95、97、98、99、100。
以下化合物对有齿食道口线虫L4的MEC为10μM或更低：1、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16、21、23、24、25、26、27、28、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、51、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、71、72、73、75、78、79、83、84、85、91、92、95、97、98、99。
体外测定：捻转血矛线虫
制备在DMSO中浓度递降的化合物溶液，用营养培养基稀释并分配到96孔微量滴定板中。在37℃的水浴中将捻转血矛线虫出鞘的L3幼虫孵育20min，通过离心分离并以300个幼虫/孔添加到孔中。孵育7天后，通过自动显微镜评估运动性。伊维菌素用作阳性对照，DMSO用作阴性对照，计算ED50值，其代表相对于阳性对照降低运动性50％的个体化合物的浓度。
以下化合物对捻转血矛线虫的ED50值低于50μM：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、21、23、25、26、27、28、32、33、34、35、36、38、39、41、42、43、44、45、46、48、51、53、55、56、57、58、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、71、72、73、75、76、78、79、81、83、84、85、91、92、93、97、99、102、103、104、105、106、107、108、110、111、113、114。
以下化合物对捻转血矛线虫的ED50值低于10μM：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、21、23、25、26、27、28、32、33、34、35、36、38、39、41、42、43、44、45、46、48、51、53、55、56、57、58、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、71、72、73、75、76、78、79、81、83、84、85、91、92、93、97、99、102、103、104、105、106、107、108、110、111、113、114。
体外测定：犬恶丝虫L1
将约500只犬恶丝虫微丝蚴添加到含有营养培养基和DMSO中的不同浓度的测试化合物的微量滴定板中。孵育3天后，活性被评估为与作为阴性对照的DMSO相比运动性降低。一式两份测试化合物。基于浓度应答曲线计算EC50值。
以下化合物显示出EC50值低于10μM：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、21、23、24、25、26、27、28、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、48、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、91、92、94、95、97、98、99、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117。
以下化合物显示出EC50值低于1μM：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、21、23、24、25、26、27、28、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、48、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、81、82、83、84、85、91、92、94、95、97、98、99、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117。
以下化合物显示出EC50值低于0.1μM：1、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16、21、23、24、25、26、27、28、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、44、45、46、51、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、71、72、73、75、76、78、79、84、85、91、92、95、97、99、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117。
体外测定：犬恶丝虫L4
将10只犬恶丝虫幼虫L4添加到含有营养培养基和DMSO中的不同浓度的测试化合物的微量滴定板中。孵育3天后，活性被评估为与作为阴性对照的DMSO相比运动性降低。一式两份测试化合物。基于浓度应答曲线计算EC50值。
以下化合物显示出EC50值低于10μM：1、4、10、12。
以下化合物显示出EC50值低于1μM：1、4、10、12。
以下化合物显示出EC50值低于0.1μM：1、4、10、12。
体外测定：魏氏棘唇丝虫(Acanthocheilonema viteae)L1
将约500只魏氏棘唇丝虫(A.viteae)微丝蚴添加到微量滴定板中，该微量滴定板含有营养培养基和DMSO中的不同浓度的测试化合物。孵育3天后，活性被评估为与作为阴性对照的DMSO相比运动性降低。一式两份测试化合物。基于浓度应答曲线计算EC50值。
以下化合物显示出EC50值低于10μM：1、3、7、10、13、15、16、17、23、24、25、26、36、42、45、46、53、56、62、72。
以下化合物显示出EC50值低于1μM：1、3、7、10、13、15、16、23、24、25、26、36、42、45、46、53、56、62、72。
以下化合物显示出EC50值低于0.1μM：1、3、7、10、13、15、16、23、24、25、26、36、46、53、56、62、72。
体外测定：秀丽隐杆线虫(C.elegans)slo-1a的激动活性
建立了稳定转染秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)slo-1a(登录号Y51A2D.19a)的CHO K1细胞系。将细胞接种在微量滴定板(黑色384孔MTP，透明底部)中，浓度为10,000个细胞/孔，在25μL培养基中，并在37℃和5％ CO2下培养20至24小时。孵育后，向每个孔中加入25μL FMP染料Blue Tyrode，并在室温下孵育30min。加入12.5μl化合物溶液10分钟后，将板转移到FLIPR中进行测量
对于膜电位测量，将板放置在FLIPR Penta(Molecular Devices)中。进行20sec荧光的基线测量(Exc.510-545nm，Emm.565-625nm)。通过加入25μL KCl-Tyrode(KCl-Tyrode的最终测定浓度：70mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.8mM NaH2PO4、5mM葡萄糖、28mMHepes，pH 7.4，包括电压敏感性染料)开始电位通道开放测量。完整测量需要150s。
使用化合物稀释系列一式三份测定EC50值。至少在两个独立测试中确定数据。通过使用ActivityBase XE Runner软件(IDBS)处理数据，以进行曲线拟合和计算半最大有效浓。
以下化合物显示出EC50值低于10μM：1、2、3、4、7、8、9、10、11、12、15、21、23、24、25、26、27、28、31、32、33、34、35、36、38、39、41、42、46、47、48、51、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、71、72、73、74、75、78、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113。
以下化合物显示出EC50值低于1μM：1、3、4、7、9、10、11、12、21、23、24、25、26、27、28、31、32、33、34、35、36、38、39、42、46、48、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、71、72、73、75、85、91、95、97、98、99、102、103、104、105、106、107、108、110、111、112、113。
体外测定：人Maxi K通道(BK通道)的激动活性
用人Maxi K通道的KCNMA1(KCa1.1，U11058)和β1(KCNMB1)亚基稳定转染CHO K1细胞系(Ponte等人，Molecular Pharmacology 2012、81(4),567-577)。
将细胞以20,000个细胞/孔的浓度接种在微量滴定板(黑色384孔MTP，透明底部)中的25μL培养基中，并在37℃和5％ CO2下培养20至24小时。孵育后，向每个孔中加入25μLFMP染料Blue Tyrode，并在室温下孵育30min。加入12.5μl化合物溶液10分钟后，将板转移到FLIPR中进行测量。
对于膜电位测量，将板放置在FLIPR Penta(Molecular Devices)中。进行20sec荧光的基线测量(Exc.510-545nm，Emm.565-625nm)。通过加入25μL KCl-Tyrode(KCl-Tyrode的最终测定浓度：70mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.8mM NaH2PO4、5mM葡萄糖、28mMHepes，pH 7.4，包括电压敏感性染料)开始电位通道开放测量。完整测量需要150s。
使用化合物稀释系列一式三份测定EC50值。至少在两个独立测试中确定数据。通过使用ActivityBase XE Runner软件(IDBS)处理数据，以进行曲线拟合和计算半最大有效浓度。
以下化合物显示出EC50值在5至10μM之间：4、6、13。
以下化合物显示出EC50值高于30μM：1、2、3、5、7、8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113。
体内测定：对沙鼠中捻转血予线虫的有效性
使用沙鼠(长爪沙鼠(Meriones unguiculatus))中的捻转血矛线虫对根据本发明的化合物进行体内测试。使用约1500只3期捻转血矛线虫幼虫口服感染沙鼠。感染后10天，治疗组中的沙鼠用10mg/kg体重剂量的化合物口服或皮下治疗一次。对于治疗，将化合物溶解在10％Transcutol、10％Cremophor EL和80％生理氯化钠溶液的混合物中。治疗后三天，对这些沙鼠进行尸检并确定胃中的幼虫负荷。将有效性定义为与未治疗对照组(阴性对照)中感染的沙鼠相比，治疗组的感染沙鼠中的平均幼虫计数减少。
当以10mg/kg体重口服或皮下施用时，以下化合物使捻转血矛线虫计数减少至少80％：10、36、53、56、62、65、68、72、102。
因此，从本发明的结果中可以看出，就线虫特别是恶丝虫的治疗而言，本发明的化合物是有效的，而在宿主如哺乳动物(例如，人类)中发生靶点相关不良反应的可能性很低。
Claims (22)
1.一种式(I)化合物
其中
R1独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR2R3、COOH、C(＝O)OR4、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR2’R3’、C(＝O)OR4’、SR4’、SOR4’、SO2R4’、SO2NR5’R6’和C(＝O)NR5’R6’，
R2和R3独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基和被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基或被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基或由R2和R3与其所连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR2”R3”、C(＝O)OR4”、SR4”、SOR4、SO2R4”、SO2NR5”R6”和C(＝O)NR5”R6”，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，
R2’、R3’、R4’、R5’和R6’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R2”、R3”、R4”、R5”和R6”独立地选自氢和C1-6-烷基，
R7独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、4-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR8R9、COOH、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NR11R12和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、4-至10-元杂环基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’、SR10’、SOR10’、SO2R10’、SO2NR11’R12’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳取代的C1-6-烷基和被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基、被5-至10-元杂环基取代的C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-6-烷基或被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基或由R8和R9与其所连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR8”R9”、C(＝O)OR10”、SR10”、SOR10”、SO2R10”、SO2NR11”R12”和C(＝O)NR11”R12”，
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基，
R13是氢或C1-3烷基，
R14是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NR14’R14”，其中R14’和R14”独立地是C1-3-烷基，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中所述饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中所述不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR17’R17”，其中R17’和R17”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR18’R18”，其中R18’和R18”独立地是C1-3-烷基，
R19独立地选自以下C6-10-芳基和5-至10-元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR20R21、C(＝O)OR22、SR22、SOR22、SO2R22、SO2NR23R24和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、被C6-10-芳基取代的C1-C6-烷基、被5-至10-元杂芳基取代的C1-6-烷基，或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基巯基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’、SR22’、SOR22’、SO2R22’、SO2NR23’R24’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R25独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药和混合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’R3’，
R2和R3独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基和5至10元杂芳基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C1-6-烷氧基，
R4、R5和R6独立地选自氢和C1-6-烷基，
R2’和R3’独立地选自氢和C1-6-烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
其中C1-6-烷基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基和NR2’R3’，
其中R2’和R3’独立地选自氢和C1-3-烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1独立地选自以下：
氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，优选地选自氢和甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4至10元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-10-环烷基、4-至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5-至10元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5-至10-元杂环基和5-至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、5-至10元杂环基和5-至10元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8”R9”、C(＝O)-OR10”和C(＝O)NR11”R12”；
R10、R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢和C1-6-烷基，
R8”、R9”、R10”、R11”和R12”独立地选自氢和C1-6-烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4-至10元杂环基、C1-6-烷氧基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR10、SR10、SOR10、SO2R10和C(＝O)NR11R12，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4-至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：
C1-6-烷基、5-至10元杂环基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’R9’、C(＝O)OR10’和C(＝O)NR11’R12’，
R8和R9独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C6-10-芳基和5-至10元杂芳基，或
R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C6-10-芳基和5-至10元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和NR8”R9”，
R10、R11和R12独立地选自氢或C1-6-烷基，
R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立地选自氢或C1-6-烷基，
R8”和R9”独立地选自氢或C1-6-烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、4-至10元杂环基、C1-6-烷氧基、NR8R9，
其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、4-至10元杂环基或C1-6-烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素，
R8和R9独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基，
其中C1-6-烷基或C3-6-环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中所述饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基或＝O取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-S-替代，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中所述不饱和的环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，和/或其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是N或CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是N或CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是N或CR17，其中R17独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A4是N或CR18，其中R18独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，或
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的不饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-N＝、＝N-、-O-或-S-替代，
A1是CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是CR17，其中R17是氢，
A4是CR18，其中R18是氢。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中
R13和R14与其所连接的原子一起形成含有5个或6个碳原子的饱和的环，其中一个或多个形成环的碳原子任选地被-NH-、-O-或-S-替代，
A1是CR15，其中R15独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR15’R15”，其中R15’和R15”独立地是C1-3-烷基，
A2是CR16，其中R16独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或NR16’R16”，其中R16’和R16”独立地是C1-3-烷基，
A3是CR17，其中R17是氢，
A4是CR18，其中R18是氢。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中残基A1、A2、A3和A4中的0、1或2个是N。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R19独立地选自以下：
R19独立地选自以下：
C6-10-芳基和5-至10-元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR20R21、C(＝O)OR22和C(＝O)NR23R24，
R20和R21独立地选自以下：
氢、C1-6-烷基、C3-10-环烷基和C6-10-芳基，或
R20和R21与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；
其中C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基或C6-10-芳基或者由R20和R21与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5-至10-元杂环基、C6-10-芳基、5-至10-元杂芳基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR20’R21’、C(＝O)OR22’和C(＝O)NR23’R24’，
R22、R23和R24独立地选自氢和C1-6-烷基，
R20’、R21’、R22’、R23’和R24’独立地选自氢和C1-6-烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R19独立地选自以下：
C6-10-芳基和5-至10-元杂芳基，
其中C6-10-芳基或5-至10-元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基和羟基
其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基，优选地C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R19是C6-10-芳基，
其中所述C6-10-芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：
C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、氰基和硝基，其中C1-6-烷基、C1-6-烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R25是氢。
16.一种用于制备根据式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤：
将式(A)化合物
与式(B)化合物反应
其中R1、R7、R13、R14、A1、A2、A3、A4、R19和R25如权利要求1至15中任一项所定义，
以获得根据式(I)的化合物。
17.一种兽用组合物，其包含
-根据权利要求1至15中任一项所述的根据式(I)的化合物，和
-一种或多种生理学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的根据式(I)的化合物或者根据权利要求17所述的兽用组合物，其用作药物。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的根据式(I)的化合物或者根据权利要求17所述的兽用组合物，其用于治疗由蠕虫引起的病症/疾病。
20.根据权利要求19所述使用的根据权利要求1至15中任一项所述的根据式(I)的化合物或者根据权利要求17所述的兽用组合物，其中所述疾病是心丝虫病。
21.一种治疗由蠕虫引起的疾病的方法，其包括向动物，特别是犬，施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的根据式(I)的化合物或者根据权利要求17所述的兽用组合物。
22.根据权利要求21所述的治疗疾病的方法，其中所述疾病是心丝虫病。
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