SK13152001A3 - Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl ako inhibítor aP2 - Google Patents
Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl ako inhibítor aP2 Download PDFInfo
- Publication number
- SK13152001A3 SK13152001A3 SK1315-2001A SK13152001A SK13152001A3 SK 13152001 A3 SK13152001 A3 SK 13152001A3 SK 13152001 A SK13152001 A SK 13152001A SK 13152001 A3 SK13152001 A3 SK 13152001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- group
- title compound
- yield
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 44
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims description 24
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 title claims description 22
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 529
- 101001062864 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, adipocyte Proteins 0.000 claims abstract description 54
- 102100030431 Fatty acid-binding protein, adipocyte Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims abstract description 19
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 8
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims abstract description 7
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims abstract description 5
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 148
- -1 nitro, cyano, amino, substituted amino Chemical group 0.000 claims description 82
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 claims description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 5
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 5
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 5
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 5
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 claims description 4
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims description 3
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 3
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 3
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 3
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 3
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 3
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 3
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 3
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 3
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125709 anorectic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 claims description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 3
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 3
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 claims description 3
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 claims description 3
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 claims description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 3
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 claims description 2
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 claims description 2
- GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N GW 409544 Chemical compound C([C@H](NC(/C)=C\C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N 0.000 claims description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 claims description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 claims description 2
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims description 2
- 108010014210 axokine Proteins 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims description 2
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 claims description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 claims description 2
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 claims description 2
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 claims description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 claims description 2
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical group C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 2
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 claims description 2
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims description 2
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 claims description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 claims 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 claims 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 554
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 339
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 273
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 209
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 195
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 173
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 144
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 111
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 96
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 94
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 94
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 87
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 73
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 46
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 40
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 26
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 21
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 20
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N m-aminophenylboronic acid Chemical compound NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 0 C*=CCC(*)C(C(N)S)=* Chemical compound C*=CCC(*)C(C(N)S)=* 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 7
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 4
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 4
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 4
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 4
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 4
- 102000047030 human FABP4 Human genes 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 4
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 4
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 3
- PHCYUJRYSFMJMG-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1Br PHCYUJRYSFMJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C=O DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123153 15 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Br NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000019758 lipid binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 2
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVZDGFRDSOPFCR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-iodophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC(I)=C1 AVZDGFRDSOPFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- UTKHOCUQFMVBCS-UHFFFAOYSA-N (1-formylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1(C=O)CC=CC=C1 UTKHOCUQFMVBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(O)=C1 WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N (3s)-2-[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=CC=C12 RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- IHPDTPWNFBQHEB-ZIAGYGMSSA-N (R,R)-hydrobenzoin Chemical compound C1([C@@H](O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 IHPDTPWNFBQHEB-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- BRKULQOUSCHDGS-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(4-fluorophenyl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BRKULQOUSCHDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1-oxide Chemical class O=S1C=CC=N1 JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMNFNXBTGPCIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1Br PIMNFNXBTGPCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQMHHDKXWTFHB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)sulfinyl]pentyl]-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCCCCS(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 POQMHHDKXWTFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDNOYVMHHMSZJV-UHFFFAOYSA-M 2-(3,4-dimethyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;iodide Chemical compound [I-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1C GDNOYVMHHMSZJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOHWNSASKFJQO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-nitrophenyl)benzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O LPOHWNSASKFJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSRTWJCYIWGKCQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1Br LSRTWJCYIWGKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 2-trans,6-trans-farnesyl diphosphate Chemical class CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIZIYJOVNPJCDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phosphonobutanoic acid Chemical class OC(=O)CC(O)CP(O)(O)=O RIZIYJOVNPJCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRRDANNSUCQNDU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1I LRRDANNSUCQNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1 XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGIGGINWYSNLW-UHFFFAOYSA-N 5-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCCN=C=N YNGIGGINWYSNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710129138 ATP synthase subunit 9, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101710168506 ATP synthase subunit C, plastid Proteins 0.000 description 1
- 101710114069 ATP synthase subunit c Proteins 0.000 description 1
- 101710197943 ATP synthase subunit c, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710187091 ATP synthase subunit c, sodium ion specific Proteins 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVVRZJUYHOVZKD-UHFFFAOYSA-M C(C=CC)(=O)[O-].C(CC)[N+](CCC)(CCC)CCC Chemical compound C(C=CC)(=O)[O-].C(CC)[N+](CCC)(CCC)CCC PVVRZJUYHOVZKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 101100536546 Caenorhabditis elegans tcl-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010061041 Chlamydial infection Diseases 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- HPJYKMSFRBJOSW-JHSUYXJUSA-N Damsin Chemical compound C[C@H]1CC[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@H]2[C@]2(C)C(=O)CC[C@@H]12 HPJYKMSFRBJOSW-JHSUYXJUSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710173663 Glucagon-1 Proteins 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 101710092928 Insulin-like peptide-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000304 Intracellular lipid binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050008756 Intracellular lipid binding proteins Proteins 0.000 description 1
- PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L Kad 1229 Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUGNCZWAKSSBO-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-2-propylpentanamide Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)NC(CO)CO WUUGNCZWAKSSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123495 Squalene synthetase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- ATZKAUGGNMSCCY-VVFNRDJMSA-N [(1r,2r,3r)-2-[(3e)-4,8-dimethylnona-3,7-dienyl]-2-methyl-3-[(1e,5e)-2,6,10-trimethylundeca-1,5,9-trienyl]cyclopropyl]methyl phosphono hydrogen phosphate Chemical class CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\[C@@H]1[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@]1(C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C ATZKAUGGNMSCCY-VVFNRDJMSA-N 0.000 description 1
- CGOQFWDYKCPJBE-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C(C1=CC=CC=C1)[Mn+] Chemical compound [Cl-].C(C1=CC=CC=C1)[Mn+] CGOQFWDYKCPJBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- DFDGRKNOFOJBAJ-UHFFFAOYSA-N acifran Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C)OC(C(O)=O)=CC1=O DFDGRKNOFOJBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000146 acifran Drugs 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005095 alkynylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001091 aminosulfinyl group Chemical group [H]N([H])S(*)=O 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NZZIMKJIVMHWJC-UHFFFAOYSA-N dibenzoylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 NZZIMKJIVMHWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N ifetroban Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=COC([C@H]2[C@H]([C@@H]3CC[C@H]2O3)CC=2C(=CC=CC=2)CCC(O)=O)=N1 BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N 0.000 description 1
- 229950004274 ifetroban Drugs 0.000 description 1
- 229950010293 imanixil Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108091016323 lipid binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- NTMHWRHEGDRTPD-UHFFFAOYSA-N n-(4-azidosulfonylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 NTMHWRHEGDRTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000013333 regulation of fatty acid metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009627 regulation of fatty acid transport Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N sch-48461 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)[C@@H]1CCCC1=CC=CC=C1 IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
- C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
- C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Vynález sa dotýka heterocyklické skupiny obsahujúcich bifenylov, ktoré sú inhibítormi aP2 a sú vhodné na liečenie diabetes, najmä diabetes typu II, rovnako ako hyperglykémie, hyperinzulinémie, obezity, syndrómu X, diabetických komplikácií, aterosklerózy a príbuzných ochorení a iných chronických zápalových a autoimunitno/zápalových chorôb ako samotné, tak v kombinácii s aspoň jedným typom antidiabetických činidiel.
Doterajší stav techniky
Proteiny, viažuce mastné kyseliny (FABPy), sú malé cytoplazmové proteiny, ktoré sa viažu na mastné kyseliny, ako sú kyseliny olejové, ktoré sú významné metabolické palivá a bunkové regulátory. Chybná regulácia metabolizmu mastných kyselín v tukovom tkanive je významným znakom inzulínovej rezistencie a prechodu od obezity k diabetes nezávislého od inzulínu (NIDDM alebo diabetes typu ii).
Adipocytový proteín, viažuci mastné kyseliny (aP2) a nadmerný cytosolový proteín 14,6 KDa vadipocytoch a jeden z rodiny homologických intracelulárnych proteínov viažucich mastné kyseliny (FABPy) sa podieľa na regulácii transportu mastnej kyseliny v adipocytoch a sprostredkováva toky mastnej kyseliny v tukovom tkanive. U myší s deficitom aP2 s vysoko tučnou diétou niekoľko týždňov sa vyvinie obezita z diéty, ale na rozdiel od kontrolných myší s podobnou diétou sa nevyvinie inzulínová rezistencia alebo diabetes (G. S. Hotamisligil a kol. „Uncoupling of Obezity from Insulin Resistance Through a Targeted Mutation of aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binding protein“ [Oddelenie obezity ód inzulínovej rezistencie cielenou mutáciou aP2, väzbového proteínu adipocytových mastných kyselín], Science zv. 274, str. 1377 až 1379, 22.november 1996). Hotamisligil a kol. došiel k záveru, že „aP2 je centrom pre súvislosť obezity s inzulínovou rezistenciou“ (Anotácia, str. 1377).
PV-I3I5-2OO1, 118a/Tä/I 5.11.2001
DIALÓG ALERT DBDR928 z 2. januára 1997 Pharmaprojects č. 5149 (KnightRidder Information) uvádza, že hlavná drogová spoločnosť „používa virtuálne skríningové techniky na identifikáciu potenciálnych nových antidiabetických zlúčenín“. Uvádza sa, že „spoločnosť skrínuje pomocou aP2 protein príbuzný s proteínom viažucim adipocytové mastné kyseliny“.
Americká prihláška vynálezu č. 60/100,677 podaná 17. septembra 1998 (značka zástupcu LA24*) opisuje spôsob liečby diabetes s použitím inhibítora aP2.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl všeobecného vzorca I
kde znamená
R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, arylovú, heteroarylovú, heteroarylalkylovú, aralkylovú, cykloheteroalkylovú alebo cykloheteroalkylalkylovú, atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, cykloalkenylovú, alkylkarbonylovú, cykloheteroalkylovú, cykloheteroalkylalkylovú, cykloalkenylalkylovú, halogénalkylovú, polyhalogénalkylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu alkanoylovú, alkyltioskupinu, skupinu alkylsulfonylovú, alkoxykarbonylovú, alkylaminokarbonylovú,alkylkarbonylaminoskupinu, skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu, alkylkarbonyloxyalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne
PV-1315-2OO1, 1 ISa/TS/I 5.11.2001 substituované na dostupných atómoch uhlíka jednou, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú, poiyhalogénalkylovú, alkoxyskupinu, halogénalkoxyskupinu, polyhalogénalkoxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, cykloheteroalkylovú, cykloheteroalkylalkylovú, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, substituovanú aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu, skupinu alkylkarbonylovú, acylovú, alkoxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkinylaminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, alkenylaminokarbonylovú, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu alkylsulfonylovú, aminosulfinylovú, aminosulfonylovú, alkylsulfinylovú, sulfónamidoskupinu alebo skupinu sulfonylovú, polycykloalkinylovú, poiyhalogénalkylovú, atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, alkoxyskupinu, skupinu arylovú, heteroarylovú, arylalkylovú, heteroarylaikylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, polycykloalkylovú, polycykloalkylalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú, cykloheteroalkylovú, cykloheteroalkylalkylovú, cykloalkenylalkylovú, polycykloalkenylovú, polycykloalkenylalkylovú, polycykloalklnylalkylovú, halogénalkylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu alkanoylovú, aroylovú, skupinu alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, skupinu alkylaminosulfonylovú arylaminosulfonylovú skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované na dostupných atómoch uhlíka jednou, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú, halogénalkylovú, poiyhalogénalkylovú, alkoxyskupinu, halogénalkoxyskupinu, polyhalogénalkoxyskupinu, skupinu
PV-I315-2OO1,118a/Tä/I 5.11.2001 alkoxykarbonylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, cykloaikylalkylovú, cykloheteroalkylovú, cykloheteroalkylalkylovú, arylovú, heteroarylovú, arylalkylovú, arylcykloalkylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, aryloxyskupinu, skupinu aryloxyalkylovú, arylalkoxyskupinu, arylazoskupinu, heteroaryloxoskupinu, skupinu heteroarylalkylovú, heteroarylalkenylovú, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, substituovanú aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, skupinu aryltioalkylovú, alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú, acylovú, arylaminokarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkinylaminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, alkenylaminokärbonylovú, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu arylsulfinylovú, arylsulfinylalkylovú, arylsulfonylovú, alkylsulfonylovú, aminosulfinylovú, aminosulfonylová, arylsulfonylaminoskupinu, heteroaryikarbonylaminoskupinu, skupinu heteroarylsulfinylovú, heteroaryltioskupinu, skupinu heteroarylsulfonylovú, skupinu alkylsulfinylovú, sulfónamidoskupinu alebo skupinu sulfonylovú, väzbu alebo spojovníkovú skupinu zo súboru zahŕňajúceho skupiny (CH2)n, O(CH2)n. S(CH2)n, skupinu cykloalkylénovú, NHCO, CH=CH, alebo N(R5)(CH2)n, kde znamená n 0 až 5 a R6 atóm vodíka, skupinu alkylovú alebo alkanoylovú, skupinu CO2H alebo tetrazolovú vzorca
znamená skupinu heterocyklickú (vrátane heteroarylovej a cykloheteroalkylovej skupiny) výhodne obsahujúca päť členov v kruhu a obsahujúca výhodne jeden až tri
PV-1315-2001, 118a/T5/I 5.11.2001 heteroatómy v kruhu a ďalej prípadne jeden alebo dva substituenty zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú, alkenylovú, hydroxyalkylovú, ketoskupinu, skupinu karboxyalkylovú, karboxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, alkoxyskupinu, skupinu formylovú, alkanoylovú, alkoxyalkylovú a alkoxykarbonylovú, s podmienkou, že (1) n neznamená nulu ak Z znamená skupinu CO2H a X znamená O(CH2)ni S(CH2)n, alebo N(R5)(CH2)n a (2) ak znamená skupinu , neznamená
X-Z O-nižší alkylén-COaH alebo -O-nižší alkylén-CO2alkyl, ak znamená ako R1 tak R2 skupinu arylovú, prípadne substituovanú a R3 a R4 vždy atóm vodíka, a jeho farmaceutický prijateľné soli, jeho prodrogové estery a všetky stereoizoméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú vhodné na ošetrovanie diabetes, najmä diabetes typu II a príbuzných chorôb, ako sú inzulínová rezistencia, hyperglykémia, hyperinzulinémia, zvýšené hladiny mastných kyselín a glycerolu v krvi, obezita, hypertriglyceridémia, syndróm X, diabetická komplikácia, ateroskleróza a iné chronické zápalové a autoimunitno/zápalové choroby, pričom sa podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá inhibuje aP2, ľuďom, ktorí takéto ošetrenie potrebujú.
Výrazom autoimunitno/zápalové choroby sa myslia zápalové ochorenia čriev, ako sú Crohnova choroba a vredová kolitída, reumatoidná artritída, chronické obštrukčné ochorenie pľúc, emfyzém, systematický lupus erytematosis a iné t
ochorenia, ktoré zahŕňajú tkanivové poškodenie, nekrózu a/alebo infekciu navodzujúcu nevyvážené zápaly spojené s makrofágovou a leukocytovou nadstimuláciou a nadmerné alebo dysregulovateľné uvoľňovanie bunkových mediátorov.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu hodia na ošetrovanie chronických a autoimunitno/zápalových chorôb, ako sú zápalové
PV-1315-2001, II 8a/Tä/I 5.11.2001 ochorenia čriev, ako sú Crohnova choroba a vredová kolitída, reumatoidná artritída, chronické obštrukčné ochorenie pľúc, emfyzém, systematický lupus erytematosis a iné ochorenia, ktoré zahŕňajú tkanivové poškodenie, nekrózu a/alebo infekciu navodzujúcu nevyvážené zápaly spojené s makrofágovou a leukocytovou nadstimuiáciou a nadmerné alebo dysregulované uvoľňovanie bunkových mediátorov, pričom sa podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré inhibuje aP2, ľuďom, ktorí takéto ošetrenie potrebujú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a inhibítory aP2 sú vhodné aj na ošetrovanie chronických zápalových a autoimunitno/zápalových chorôb, ako je opísané v americkej prihláške vynálezu číslo 09/390,275, podanej 7. septembra 1999 (pod číslom LA24a).
Podmienky, ochorenia a choroby, súhrnne označované ako „syndróm X“ (aj ako metabolický syndróm) podrobne opísal Johannsson J. (J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, str. 727 až 734,1997).
Podmienky, ochorenia a choroby, súhrnne označované ako „diabetické komplikácie zahŕňajú retinopatiu, neuropatiu a nefropatiu.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu používať na ošetrovanie diabetes a príbuzných chorôb, definovaných vyššie, a tiež obezity, hypertriglyceridémie, syndrómu X, diabetických komplikácií a iných chronických zápalových a autoimunitno/zápalových chorôb, pričom sa podáva kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a jednej, dvoch, troch alebo viacerých iných typov terapeutických činidiel ľuďom, ktorí takéto ošetrenie potrebujú.
Výrazom „iné typy terapeutických činidiel“ sa myslí jedno alebo niekoľko antidiabetických činidiel (iných ako sú inhibítory aP2 všeobecného vzorca I), jedno alebo niekoľko činidiel proti obezite, jedno alebo niekoľko činidiel znižujúcich lipidy (vrátane antiaterosklerotických činidiel), jedno alebo niekoľko antihypertenzných činidiel, jedno alebo niekoľko činidiel proti agregácii krvných doštičiek a/alebo jedno alebo niekoľko antiinfekčných činidiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa používajú v hmotnostnom pomere k iným typom terapeutických činidiel (v závislosti od postupu) 0,01 : 1 až
500 :1, výhodne 0,1 :1 až 100 :1.
PV-I315-2001, 1 iea/ΤδΛ 5.11.2001
Ί / ΗΕΤ\
Ako príklady skupiny sa bez zámeru na akomkoľvek obmedzení uvádzajú heteroarylová skupiny a cykloheteroalkylové skupiny definované vyššie a výhodne nasledujúce skupiny:
kde znamená
R8 atóm vodíka, skupinu alkylovú, halogénalkylovú, hydroxyalkylovú, alkoxyalkylovú alebo alkenylovú a
R9 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, formylovú, CO2H, CO2(nižšiu alkyl)ovú, hydroxyalkylovú, alkoxyalkylovú, CO(alkyl)ovú, karboxyalkylovú, halogénalkylovú, alkenylovú alebo cykloalkylovú.
Skupiny symbolu R8, R9 a R9' ako aj alkylové skupiny samotné alebo podiel inej skupiny, majú výhodne 1 až 6 atómov uhlíka.
Ako príklady skupiny X-Z sa bez zámeru na akomkoľvek obmedzení uvádzajú skupiny vzorca
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001 δ
kde znamená
R8 atóm vodíka, skupinu alkylovú, fluóralkylovú alebo alkoxyalkylovú a
R9 atóm vodíka, skupinu alkylovú, fluóralkylovú alebo alkoxyskupinu alebo skupinu hydroxyalkylovú.
Symboly R1 a R2 znamenajú každý fenylovú skupinu, substituovanú fenylovú skupinu alebo skupinu cykloalkylovú; symboly R3 a R4 znamenajú od seba nezávisle
PV-1315-2001, U8arrs/I 5.11.2001 atóm vodíka, halogénu, skupinu alkylovú alebo alkoxyskupinu: X znamená skupinu OCH2, NHCH2, CH2 alebo CH2CH2; a Z skupinu CO2H alebo skupinu tetrazolovú.
Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca i, kde znamená skupinu
RaX alebo
R1 a R2 znamenajú každý fenylovú skupinu; R3 a R4 atóm vodíka; X skupinu OCH2, CH2 alebo NHCH2; a Z skupinu CO2H alebo skupinu tetrazolovú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa môžu pripravovať z medziproduktu všeobecného vzorca II podľa nižšie uvedenej schémy. Skupiny R1, R2, R3 a R4 v medziprodukte všeobecného vzorca II majú význam uvedený u zlúčenín všeobecného vzorca I, pričom A znamená prekurzor skupiny X-Z
N(R5) .
= x-z
PV-1315-2001, 118a/Tä/I 5.11.2001
II( A = OH, NHÍR5), SH) “X
CN zásada
2. (a) Me3SnN g polom MeOH a'ebo -(b) NH4CI, NaN3l DMF aiebn(c) AICI3, NaN3, toluén
II (A - OH SH) '
1.
BrCN
2. NH4CI, NaN3l DMF
II (A = CHO ) oxidácia
A-O, p ITtfi?—
II (kde A= CHO)
1. redukcia
2. aktiväcia
3. NaCN
4. (a) Me3SnN3 T MeOH r3-LW*·: (b) NH4CI, NaN3. DMF, alebo (c) AICI3l NaN3l toluén
R1 R2
R1 R2
II (MeOhPOCHzCOzR10 ( A - CHO ') 2ásada
R1 R2
1. CH2N2, Pd kataVyzáVor >-IP vodná zásada alebo kyselina
1. H2, Pd 2 · vodná zásada alebo kyselina
PV-13I5-2001. 118a/T5/I 5.11.2001 kde znamená R10 skupinu nižšiu alkylovú alebo benzylovú.
Bifenylový zvyšok molekuly sa môže pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so substituovaným arylom všeobecného vzorca IV kopuláciou, ktorú opísal Stille alebo Suzuki, za získania zlúčenín všeobecného vzorca V
III
alebo
Ni katalyzátor kde znamená W skupinu B(OH)2, SnBu3 alebo ZnBr alebo ZnCI a G atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo skupinu OTf alebo G znamená B(OH)2, SnBu3 a W atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo skupinu OTf a E znamená skupinu CHO, CN, CO2R10, OH, N(R5)H, NO2i SR10, OR10, OSi(R10)3 alebo výhodne X-Z alebo jej chránený variant a R11 znamená skupinu CO2R10, CHO, CN,
-NH-N=C(R2)(CH2R1), NH2 alebo -CONH-N=CH(R2), za podmienky, že v prípade, keď znamená W alebo G skupinu ZnBr alebo ZnCI, E alebo R11 neznamená reaktívnu skupinu ako skupinu CHO.
Zlúčenina všeobecného vzorca V, charakterizovaná nižšie, v ktorej znamená Y skupinu r* je použiteľná na prípravu heterocyklov typu VIA-VIN
Ä
spôsobmi známymi z literatúry, napríklad
2. NH4OAc, HOAc v
R3· <\^N
PV-13I5-2001, 118a/T5/l 5.11.2001
LG = odstupujúca VID skupina
VIE
keď
Lawessonové reakCni Činidlo alebo PjSj
R8-NH2 keďE = N-R8
BF3-OEt2 keď E = 0 ------
= SaleboN-R8
1.
R1 .R2
W h2n oh karbfdiiiid. zásada
2. DIADz DEAD.PPh3
VIG
PV-1315-2001, 118a/T5/I 5.11.2001
VIM VIN
PV-I315-2001. 118a/T5/I 5.11.2001
Alebo je v niektorých prípadoch výhodnejšie prevádzať zlúčeniny všeobecného vzorca VII na žiadané heterocykly vyššie uvedenými spôsobmi a následne prevádzať na zlúčeniny všeobecného vzorca II bifenylovými kopulačnými reakciami.
pričom vo všeobecnom vzorci VII znamená
R11 skupinu CO2R10, CHO, CN, CO2H, NH2, NH-NH2 a G znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo skupinu OTf a vo všeobecnom vzorci Ii znamená
W skupinu B(OH)2, SnBu3 alebo ZnBr alebo ZnCI a E skupinu CHO, CN,
CO2R10, OH, OR10, OSí(R10)3. N(R5)H, NO2i SR10 alebo výhodne X-Z alebo jej chránený variant s podmienkou, že v prípade keď znamená W skupinu ZnBr alebo ZnCI, E neznamená reaktívnu skupinu ako skupinu CHO.
Ak nie je uvedené inak, znamená výraz „nižšia alkylová skupina“, „alkylová skupina“ alebo „alk“ samotný alebo ako podiel inej skupiny uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 20, výhodne s 1 až 10 atómami uhlíka a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka, ako je napríklad skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, ŕerc-butylová, izobutylová, pentylová, hexylová, izohexylová, heptylová, 4,4-dimetylpentylová, oktylová, 2,2,4-trimetylpentylová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová a ich izoméry s rôzne rozvetveným reťazcom a tiež skupiny s 1 až 4 substituentami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu napríklad fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu trifluórmetylovú, alkoxyskupinu, skupinu arylovú, aryloxyskupinu, skupinu aryl(aryl)ovú alebo diarylovú, arylalkylovú, arylalkyloxyskupinu, skupinu alkenylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, cykloalkylalkyloxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu hydroxyalkylovú, acylovú, heteroarylovú, heteroaryloxyskupinu, skupinu heteroarylalkylovú, heteroarylalkoxyskupinu, skupinu aryloxyalkylovú, aryloxyarylovú,
PV-1315-200I, 118a/T5/I 5.11.2001 alkylamidoskupinu, alkanoylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu tiolovú, halogénalkylová, trihalogénalkylovú, alkyltioskupinu a akúkoľvek skupinu R3 a substituenty skupiny R3.
Ak nie je uvedené inak, znamená výraz „cykloalkyl“ samotný alebo ako podiel inej skupiny nasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú (obsahujúcu jednu alebo dve dvojité väzby) monocyklickú až tricyklickú uhľovodíkovú skupinu, vrátane skupiny monocyklickej alkylovej, bicyklickej alkylovej a tricyklickej alkylovej skupiny obsahujúcej celkom 3 až 20 atómov uhlíka vytvárajúcich kruh, výhodne s 3 až 10 atómami uhlíka vytvárajúcich kruh a konjugovanú prípadne s 1 alebo s 2 aromatickými kruhmi charakterizovanými ako arylová skupina. Príkladne sa uvádzajú skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklodecylová, cyklododecylová, cyklohexenylová skupina
CO . Δ z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, skupinu arylovú, aryloxyskupinu, skupinu arylalkylovú, cykloalkylovú, alkylamidoskupinu, alkanoylaminoskupinu, oxoskupinu, skupinu acylovú, arylkarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu tiolovú, alkyltioskupinu a akúkoľvek skupinu R4 a substituenty skupiny R4.
Výraz „cykloalkeny!“ samotný alebo ako podiel inej skupiny znamená cyklickú t
uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 3 až 12 atómov uhlíka, výhodne 5 až 10 atómov uhlíka a jednu alebo dve dvojité väzby. Príkladne sa uvádzajú skupina cyklopentenylová, cyklohexenylová, cykloheptenylová, cyklooktenylová, cyklohexadienylová a cykloheptadienylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná ako cykloalkylové skupina.
PV-l 315-2001, 118a/Tš/I 5.11.2001
Výraz „cykloalkylén“ znamená cykloalkylovú skupinu definovanú vyššie, ktorá má voľné väzby a je preto spojovníkovou skupinou napríklad
a je prípadne substituovaná ako cykloalkylová skupina.
Výraz „alkanoyľ samotný alebo ako podiel inej skupiny znamená alkylovú skupinu viazanú na karbonylovú skupinu.
Ak nie je uvedené inak, znamená výraz „nižší alkenyl alebo „alkenyl“ samotný alebo ako podiel inej skupiny, skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 2 až 20 atómami uhlíka, výhodne s 2 až 12 atómami uhlíka a najmä s 2 až 8 atómami uhlíka v základnom reťazci, s jednou až šiestimi dvojitými väzbami v základnom reťazci, ako je napríklad skupina vinylová, 2-propenylová, 3-butenylová, 2butenylová, 4-pentenylová, 3-pentenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová, 2heptenylová, 3-heptenylová, 4-heptenylová, 3-oktenylová, 3-nonenylová, 4decenylová, 3-undecenylová, 4-dodecenylová a 4,8,12-tetradekatrienylová skupina, ktoré sú prípadne substituované 1 až 4 substituentami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu halogénalkylovú, alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, arylalkylovú, cykloalkylovú, aminoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu heteroarylovú, cykloheteroalkylovú, alkanoylaminoskupinu, alkylamidoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu tiolovú, alkyltioskupinu a akúkoľvek skupinu R3 a substituenty skupiny R3.
Ak nie je uvedené inak, znamená výraz „nižší alkinyl“ alebo „alkinyl“ samotný alebo ako podiel inej skupiny skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 2 až 20 atómami uhlíka, výhodne s 2 až 12 atómami uhlíka a najmä s 2 až 8 atómami uhlíka v základnom reťazci, s jednou trojitou väzbo’u v základnom reťazci, ako je napríklad skupina 2-propinylová, 3-butinylová, 2-butinylová, 4-pentinyiová, 3pentinylová, 2-hexinylová, 3-hexinylová, 2-heptinylová, 3-heptinylová, 4-heptinylová, 3-oktinylová, 3-noninylová, 4-decinylová, 3-undecinylová, 4-dodecinylová, ktoré sú prípadne substituované jedným až štyrmi substituentami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu halogénalkylovú, alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, arylalkylovú, cykloalkylovú, aminoskupinu, skupinu
PV-l 315-2001, 118aZTS4 5.11.2001 heteroarylovú, cykloheteroalkylovú, hydroxyskupinu, alkanoylaminoskupinu, alkylamidoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu tiolovú, alkyltioskupinu a akúkoľvek skupinu R3 a substituenty skupiny R3.
Výraz „arylalkenyľ a „arylalkinyľ samotný alebo ako podiel inej skupiny znamená skupinu alkenylovú alebo alkinylovú, opísanú vyššie, majúcu arylový substituent.
Ak alkylové skupiny, definované vyššie, majú jednoduché väzby pre viazanie na iné skupiny na dvoch rôznych atómoch uhlíka, ide o „alkylénové“ skupiny, ktoré sú prípadne substituované rovnako ako vyššie definovaná alkylová skupina.
Ak alkenylové a alkinylové skupiny, definované vyššie, majú jednoduché väzby pre viazanie na dvoch rôznych atómoch uhlíka, ide o „alkenylénové“ a „alkinylénové skupiny, ktoré sú prípadne substituované rovnako ako vyššie definovaná alkenylová a alkinylová skupina.
Vhodné alkylénové, alkenylénové alebo alkinylénové skupiny (Chhjn alebo (CH2)P (kde znamená p 1 až 8, výhodne 1 až 5 a n 1 až 5, výhodne 1 až 3 a sú zahrnuté alkylénové, alkenylénové alebo alkinylénové skupiny), definované vyššie, majú prípadne jeden, dva alebo tri substituenty zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú, alkenylovú, atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, skupinu tioalkylovú, ketoskupinu, skupinu cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyl-aminoskupinu alebo alkylkarbonyloxyskupinu.
Ako príklady skupiny (CH2)n alebo (CH2)P, alkylénové, alkenylénové alebo alkinylénové skupiny sa uvádzajú skupina — CH=CH CH2 j — CH2CH=CH J —C^C-CH2 , —CH2“
CH 2-CH 2-CH2ch3
I — CH2C = CCH2— , —C=CH — CH2— (ch2)2— ? -(CH2)3— , —(ch2)4 r
(CH2 ) 2 c CH2CH2— ,
CH3
-CH2CH—
I ch3 — ch2chch2c2h5
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001
-<jHCH2- ,
CH3 — ctch2ch2— ,
C2HS
CHjSCH2CH3 ch3 ch3
I ch2—C— CH2- , ch3
F (CH2)5 , (CH2)2—C—CH2— ,
I
F
Cl
CH,“ CH-CH,— ch3 ch3 (CH2)2—CH— ? — CH2—CH-C— j
CH,
CH, ch2 —pi —ch —ch2— , — ch2 — pi— CH2—CH— ,
CH3 CHj CH3 CH3 f* — ch-ch2ch2—
OCH,
I
-ch-ch2ch2 ch2och2—
OCH2CH2— ' -CH2NHCH2— ' -NHCH2CH2— '
P
-(CH2)3-CF2— ' —ch2-n-ch2alebo —N— CH2CH2ch3
Výraz „halogén“ a „halo“ samotný alebo ako podiel inej skupiny znamená atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu, ale tiež skupinu trifluórmetylovú, pričom výhodne znamená atóm chlóru alebo fluóru.
Výraz „kovový ión“ znamená ión alkalického kovu, ako je sodík, draslík alebo lítium alebo ión kovu alkalickej zeminy, ako je vápnik a horčík a aj zinok a hliník.
Ak nie je uvedené inak, znamená výraz „aryl“ samotný alebo ako podiel inej skupiny monocyklickú a bicyklickú aromatickú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v kruhu (napríklad skupinu fenylovú a naftylovú vrátane 1-naftylovej a 2-naftylovej skupiny, ktorá prípadne zahŕňa jeden až tri prídavné kruhy kondenzované s karbocyklickým alebo s heterocyklickým kruhom (ako je skupina arylová, cykloalkylová, heteroarylová alebo cykloheteroalkylové napríklad skupina vzorca
PV-1315-2001, 118a/TS/I S.l 1.2001
ktorá je prípadne na dostupných atómoch substituovaná skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu halogénalkylovú, alkylovú, alkoxyskupinu, halogénalkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxy skupinu, skupinu alkinylovú, cykloalkylalkylovú, cykloheteroalkylovú, cykloheteroalkylalkylovú, arylovú, heteroarylovú, arylalkylovú, aryloxyskupinu, skupinu aryloxyalkylovú, arylalkoxyskupinu, aryltioskupinu, arylazoskupinu, skupinu heteroarylalkylovú, heteroarylalkenylovú, heteroarylheteroarylovú, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentami (zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú, arylovú), skupinu tiolovú, alkyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, skupinu aryltioalkylovú, alkoxyaryltioskupinu, skupinu alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, skupinu arylsulfinylovú, arylsulfinylalkylovú, arylsulfonylaminoskupinu a arylsulfonylaminokarbonylovú skupinu a akúkoľvek skupinu R4 a substituenty skupiny R4.
Ak nie je uvedené inak, znamená výraz „nižší alkoxy“, „alkoxy“, „aryloxy“, „aralkoxy, samotný alebo ako podiel inej skupiny vyššie uvedenú alkylovú, aralkylovú alebo arylovú skupinu viazanú na atóm kyslíka.
Ak nie je uvedené inak, znamená výraz „substituovaná amino“, samotný alebo ako podiel inej skupiny aminoskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentami, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a sú volené zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú, arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú, heteroarylalkylovú,
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001 cykloheteroalkylovú, cykloheteroa lky lal kýlovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, halogénalkylovú, hydroxyalkylovú, alkoxyalkylskupinu a tioalkylovú skupinu. Tieto substituenty môžu byť ako také ďalej substituované zvyškom karboxylovej kyseliny a akoukoľvek skupinou R4 a substituentami skupiny R4. Okrem toho môžu aminosubstituenty vytvárať spoločne s atómom dusíka, na ktorú sú viazané, skupinu 1-pyrolidinovú, 1-piperidínovú, 1-azepínovú, 4-morfolínovú, 4-tiamorfolínovú, 1piperazínovú, 4-alkyl-1 -piperazínovú, 4-arylalkyl-1 -piperazínovú, 4-diarylalkyl-1piperazínovú, 1-pyrolidinovú, 1-piperidínovú alebo 1-azepínovú prípadne substituovanú skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, alkyltioskupinou, atómom halogénu, skupinou trifiuórmetylovou alebo hydroxyskupinou
Ak nie je uvedené inak, znamená výraz „nižší alkyltio“, „alkyltio“, „aryltio“ alebo „aralkyltio“ samotný alebo ako podiel inej skupiny uvedenej vyššie alkylovú, aralkylovú alebo arylovú skupinu viazanú na atóm síry.
Ak nie je uvedené inak, znamená výraz „nižší alkylamino“, „alkylamino“, „arylamino“ alebo „arylaikylamino samotný alebo ako podiel inej skupiny uvedenej vyššie alkylovú, aralkylovú alebo arylovú skupinu viazanú na atóm dusíka.
Ak nie je uvedené inak znamená výraz „acyľ samotný alebo ako podiel O inej skupiny organickú skupinu viazanú na karbonylovú skupinu C; ako príklady acylových skupín sa uvádzajú skupiny symbolu R3 viazané na karbonylovú skupinu, ako sú skupina alkanoylová, alkenoylová, aroylová, aralkanoylová, heteroaroylová, cykloalkenoylová a cykloheteroalkanoylová skupina.
Ak nie je uvedené inak, znamená výraz „cykloheteroalkyľ, samotný alebo ako podiel inej skupiny päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný nasýtený alebo čiastočne nenasýtený kruh, ktorý obsahuje jeden až dva heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, viazaný prostredníctvom atómu uhlíka alebo heteroatómu a prípadne viazaný spojovníkovou skupinou (CH2)P (kde znamená p 1, 2 alebo 3) napríklad skupinu vzorca
PV-1315-200I, 1 lSa/TS/I 5.11.2001
Vyššie uvedené skupiny môžu mať jeden až štyri substituenty zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, oxoskupinu a akúkoľvek skupinu R4 a substituenty skupiny R4. Okrem toho je každý cykloheteroalkylový kruh pripadne kondenzovaný s cykloalkylovým, arylovým, heteroarylovým alebo cykloheteroalkylovým kruhom.
Ak nie je uvedené inak, znamená výraz „heteroaryl“ samotný alebo ako podiel inej skupiny päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, prípadne kondenzovaný na arylový, cykloalkylový, heteroarylový alebo cykloheteroalkylový kruh (napríklad benzotiofenylový, indolylový) a zahŕňa možné Noxidy. Heteroarylová skupina môže mať jeden až štyri substituenty ako sú skupiny R4 a substituenty skupiny R4. Ako príklady heteroarylových skupín sa uvádzajú
PV-1315-200I, 118a/T5/I 5.11.2001
Výraz „cykloheteroalkylalkyľ samotný alebo ako podiel inej skupiny znamená cykloheteroalkylovú skupinu definovanú vyššie, viazanú prostredníctvom atómu uhlíka alebo heteroatómu na skupinu (CH2)P.
Výraz „heteroarylalkyľ alebo „heteroarylalkenyľ samotný alebo ako podiel inej skupiny znamená heteroarylovú skupinu definovanú vyššie, viazanú prostredníctvom atómu uhlíka alebo heteroatómu na skupinu -(CH2)P-, na alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu definovanú vyššie.
Výraz „polyhalogénalkyľ znamená alkylovú skupinu, definovanú vyššie, ktorá obsahuje 2 až 9, výhodne 2 až 5 atómov halogénu, ako je atóm fluóru alebo chlóru, výhodne atóm fluóru, ako je skupina CF3CH2, CF3 alebo CF3CF2CH2.
Výraz „polyhalogénalkyloxy“ znamená alkoxyskupinu alebo alkyloxyskupinu, definovanú vyššie, ktorá obsahuje 2 až 9, výhodne 2 až 5 atómov halogénu, ako je atóm fluóru alebo chlóru, výhodne atóm fluóru, ako je skupina CF3CH2O, CF3O alebo CF3CF2CH2O.
Výraz „prodrogový ester znamená prodrogové estery v odbore známe pre karboxylové kyseliny, ako sú metylester, etylester a benzylester karboxylovej kyseliny. Ako ďalšie príklady takýchto skupín sa uvádzajú: skupina (1alkanoyloxy)alkylová ako alebo
R“O
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001 kde znamená Ra, Rb a Rc atóm vodíka, skupinu alkylovú, arylovú, arylalkylovú, ale RaO nemôže byť hydroxylová skupina a kde znamená Z1 í?
—o—o—x
alebo
kde X má vyššie uvedený význam. Ako príklady takýchto prodrogových esterov sa uvádzajú:
ch3co2ch2— ch3co2ch—
I r
(CH3)2 t-C^HgCOjCí^-, alebo
O
II
C2H5OCOCH2 -.
Ako ďalšie príklady takýchto prodrogových esterov sa uvádzajú
kde znamená Ra atóm vodíka, skupinu alkylovú (napríklad metylovú alebo íercbutylovú), arylalkylovú (napríklad benzylovú) alebo arylovú (napríklad fenylovú), Rd atóm vodíka, skupinu alkylovú, atóm halogénu alebo alkoxyskupinu, R® skupinu alkylovú, arylovú, arylalkylovú alebo alkoxylovú a m 0,1 alebo 2.
Ak sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme kyseliny, môžu vytvárať farmaceutický prijateľné soli, napríklad soli s alkalickými kovmi ako je lítium, sodík
PV-1315-2001, I18a/Ti/I 5.11.2001 alebo draslík, s kovmi alkalických zemín, ako sú vápnik alebo horčík, ako aj soli so zinkom alebo s hliníkom a s inými katiónmi, ako sú skupina amóniová, cholínová, dietanolamínová, etyléndiamínová, ŕerc-butylamínová, ŕerc-oktylamínová a dehydroabietylamínová.
Všetky stereoizoméry zlúčenín podl'a vynálezu sú myslené buď v zmesi alebo v čistej alebo v podstate čistej forme. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať stredy asymetrie na ktoromkoľvek atómu uhlíka, vrátane ktoréhokoľvek z R substituentov. Preto môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I v enantiomérnych alebo v diastereomérnych formách alebo v ich zmesiach. Spôsob prípravy môže používať tak východiskové látky racemáty, enantioméry alebo diastereoméry. Ak sa pripravujú diastereomérne alebo enantioméme produkty, môžu sa deliť bežnými spôsobmi, napríklad chromatograficky alebo frakčnou kryštalizáciou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými inými typmi liečiv, ktoré sa môžu podávať orálne v rovnakej dávkovacej forme, v oddelenej dávkovacej forme alebo injekčné.
iným typom liečiv, ktoré je možné optimálne používať v kombinácii s inhibítorom aP2 všeobecného vzorca I, môžu byť jedno, dve, tri alebo aj niekoľko antidiabetických činidiel alebo antihyperglykemických činidiel vrátane inzulínových sekretagogov alebo inzulínových senzibilizátorov, alebo iné antidiabetické činidlá majúce výhodne mechanizmus pôsobenia odlišný od inhibície aP2 a môžu obsahovať biguanidy, sulfonylmočoviny, inhibítory glukozidázy, agonisty PPAR γ, ako sú tiazolidíndióny, inhibítory SGLT2, PPAR α/γ duálne agonisty, inhibítory dipeptidylpeptidázy IV (DP4) a/alebo meglitinídy, rovnako ako inzulín a/alebo glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1).
Predpokladá sa, že použitie zlúčenín všeobecného vzorca I v kombinácii s jedným, dvoma, tromi alebo s niekoľkými antidiabetickými činidlami, vyvoláva väčšie antihyperglykemické pôsobenie ako je nožné u každého z týchto liečiv samotných a väčšie ako sú spojené aditívne antihyperglykemické účinky spôsobené týmito liečivami.
Iným antidiabetickým činidlom môže byť orálne antihyperglykemické činidlo, výhodne biguanid, ako je metformín alebo fenformín alebo jeho soli, výhodne metformín HCI.
PV-I315-2OO1, 118a/T5/l 5.11.2001
Ak je iným diabetickým činidlom biguanid, použijú sa zlúčeniny všeobecného vzorca I v hmotnostnom pomere kbiguanidu 0,01 : 1 až približne 100 : 1, výhodne približne 0,1 :1 až približne 5:1.
Ďalším antidiabetickým činidlom môže byť aj výhodne sulfonylmočovina ako glyburid (známy aj ako glibenclamid), glimepirid (podľa amerického patentového spisu číslo 4 379 785), glipizid, gliclazid alebo chlórpropamid, ďalšie sulfonylmočoviny alebo iné antihyperglykemické činidlá, ktoré pôsobia na ATP-závislý kanál β-buniek, pričom glyburidu a glipizidu sa dáva prednosť, ktoré sa môžu podávať v rovnakej alebo v oddelenej orálnej forme.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa používajú v hmotnostnom pomere k sulfonylmočovine približne 0,01:1 až približne 100 :1, výhodne 0,2 :1 až 10 :1.
Orálnym antidiabetickým činidlom môže byť aj inhibítor glukozidázy ako je acarbóza (podľa amerického patentového spisu číslo 4 909 769) alebo miglitol (podľa amerického patentového spisu číslo 4 639 436), ktoré sa môžu podávať v rovnakej alebo v oddelenej dávkovacej orálnej forme.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa používajú v hmotnostnom pomere k inhibítoru glukozidázy približne 0,01 :1 až približne 100 :1, výhodne 0,5 : 1 až
50:1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať v kombinácii s PPAR γ agonistom, ako sú tiazolidíndiónové antidiabetické činidlá alebo iné senzibilizátory inzulínu (ktoré majú účinok inzulínovej senzitivity pri pacientoch NIDDM), ako je troglitazon (Warner-Lambertov RezulínR podľa amerického patentového spisu číslo 4 572 912, rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), Mitubishi MCCC-555 (podľa amerického patentového spisu číslo 5 594 016) Glaxo-Welcomov GL-262570, englitazon (CP 68722, Phifzer) alebo darglitazon (CP-86325, Pfizer), isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN2344 (Dr. Reddy/NN) alebo YM-440 (Yamanouchi), výhodne rosidlitazon a pioglitazon.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa používajú v hmotnostnom pomere k tiazolidíndiónu približne 0,01 :1 až približne 100 :1, výhodne 0,2 :1 až 10 :1.
PV-1315-200I, 118a/TS/15.11.2001
Sulfonylmočovina a tiazolidíndión v množstve menšom ako približne 150 mg orálneho antidiabetického prostriedku môžu byť začlenené do jedinej tablety so zlúčeninami všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného I sa môžu používať v kombinácii s antihyperglykemickými prostriedkami ako je inzulín alebo glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1), ako je GLP-1(1-36)amid, GLP-1(7-36)amid, GLP-1(7-37)amid podľa amerického patentového spisu číslo 5 614492 (Habener), rovnako ako AC2993 (Amylen) a LY-315902 (Lilly), ktorý sa môže používať injekčné, nazálne alebo transdermálnymi alebo ústnymi prostriedkami.
Prípadne obsiahnutý metformín, sulfonylmočovina ako je glyburid, glimepyrid, glipyrid, glipizid, chlórpropamid a gliclazid a inhibitory glukozidázy acarbóza alebo miglitol alebo inzulín (injektovateľný, pulmonálny, ústny alebo orálny) môžu slúžiť ako súčasť vyššie opísaných prostriedkov a v množstvách a v dávkach vyznačených na lekárskej referenčnej tabuli (Physician's Desk Reference (PDR)).
Prípadne obsiahnutý metformín alebo jeho soli môžu byť použité v množstvách približne 500 až približne 2 000 mg za deň, podávaných naraz alebo v delených dávkach raz až štyrikrát denne.
Prípadne obsiahnutý tiazolidíndiónový antidiabetický prostriedok môže byť použitý v množstvách približne 0,01 až približne 2 000 mg/deň podávaný naraz alebo v delených dávkach raz až štyrikrát denne.
Prípadne obsiahnutý inzulín môže byť použitý v prostriedkoch v množstvách a dávkach vyznačených na lekárskej referenčnej tabuli (Physician's Desk Reference (PDR)).
Prípadne obsiahnuté peptidy GLP-1 sa môžu podávať v orálnych prostriedkoch, nazálne alebo parenterálne, ako je to opísané v amerických patentových spisoch číslo 5 346701 (TheraTech), 5 614492 a 5 631224.
Ďalšími antidiabetickými prostriedkami môže byť aj PPAR aJy duálny agonista ako AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW 409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (KyorinMerck) rovnako ako prostriedky, ktoré opísal Murakamim a kol. („A Novel Insulin Sensitiser Acts As a Coligant for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) a PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats“ Diabetes 47, str. 1841 až 1847 (1998) a
PV-1315-2001, 118a/Tš/15.11.2001 v americkej prihláške vynálezu číslo 60/155 400 podanej 22. septembra 1999 (značka zástupcu LA29) pri rovnakom dávkovaní ako vyššie uvedené zlúčeniny označované ako vhodné a odporúčané na použitie.
Iným antidiabetickým prostriedkom môže byť inhibítor SGLT2, opísaný napríklad v americkej prihláške vynálezu číslo 60/158 773, podanej 12. októbra 1999 (advokátske podanie LA49) používajúce rovnaké dávkovanie ako tu. Výhodné zlúčeniny sú označované ako vhodné v uvedenej prihláške.
Ďalším antidiabetickým prostriedkom môže byť inhibítor DP4 ako je uvedený v patentových spisoch WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1[[[(2-[(5-kyanopyridín-2-yl)amino]etyl]-amino]acetyl]-2-kyano-(S)-pyrolidín) (Novartis) (výhodný) vynájdený Hughesom a kol., Biochemistry, 38(36) 11597 až 11603, 1999, TSL-225 (tryptofyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová kyselina) (opísal Yamada a kol., Bioorg. & Med. Chem. Leťt. 8, str. 1537 až 1540, 1988), 2kyanopyrolididy a 4-kyanopyrolididy (opísal Ashworth a kol., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6, č. 22, str. 1163 až 1166 a 2745 až 2748, 1996), pri vyššie uvedenom dávkovaní.
Meglitinidom, ktorý sa môže prípadne' použiť v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I podľa vynálezu, môže byť repaglinid, nateglinid (Novartis) alebo KAD1229 (PF/Kissei), pričom repaglinidu sa dáva prednosť.
Inhibítor aP2 všeobecného vzorca I sa používa v hmotnostnom pomere k meglitinidu, PPAR γ agonistu, PPA aJy duálnemu agonistu, SGLT2 inhibítoru alebo DP4 inhibítoru v hmotnostnom pomere približne 0,01:1 až približne 100:1, výhodne 0,2 : 1 až 10 : 1.
Hypolipidemické činidlo alebo činidlo znižujúce lipidy, ktoré je prípadne možné použiť v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa vynálezu môže obsahovať 1,2,3 alebo viacej inhibítorov MTP, inhibítorov reduktázy HMG CoA, skvalenových syntetázových inhibítorov, derivátov kyseliny fibrovej, inhibítorov ACAT, lipoxygenázových inhibítorov absorpcie cholesterolu, inhibítorov kontransportérov ileálnej Na+ žlčovej kyseliny, regulátorov aktivity LDL receptorov, sekvestrantov, žlčovej kyseliny a/alebo kyseliny nikotínovej a ich derivátov.
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001
Ako podľa vynálezu použité inhibítory MTP sa uvádzajú inhibítory MTP opísané v amerických patentových spisoch číslo 5 59572, 5 739135, 5 712279, 5 760246, 5 827875, 5 885983 a v prihláške 09/175 18, podanej 20. októbra 1998, udelené ako americký patent číslo 5 962440. Výhodné sú všetky odporúčané inhibítory MTP uvedené vo všetkých vyššie uvedených patentových spisoch a v prihláške vynálezu.
Väčšina inhibítorov MTP na použitie podľa vynálezu zahŕňa výhodné inhibítory MTP uvedené v amerických patentových spisoch číslo 5 712279 a 5 760246.
Najvýhodnejším inhibítorom MTP je 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluóretoxy)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2l2,2-trifluóretyl)-9H-fluorén-9-karboxamid
Hypolipidemickým činidlom môže byť inhibítor HMG CoA reduktázy, ktorý obsahuje, ale bez obmedzovania, mevastatín a odvodené zlúčeniny (americký patentový spis číslo 3 983 140), lovestatín (mevinolin) a odvodené zlúčeniny (americký patentový spis číslo 4 231 938), pravastatín a odvodené zlúčeniny (americký patentový spis číslo 4 346 227), simvastatín a odvodené zlúčeniny (americký patentový spis číslo 4 448 784 a 4 450 171). Ostatné inhibítory HMG CoA reduktázy, ktoré je možné použiť podľa vynálezu, sú fluvastatín (americký patentový spis číslo 5 354 772), cerivastatín (americký patentový spis číslo 5 006 530 a 5 177 080), atorvastatín (americký patentový spis číslo 4 681 893, 5 273 995, 5 385 929 a 5 686 104), atavastatín (nivastatín NK-104) spoločnosti Nissan/Sankyo (americký patentový spis číslo 5 011 930), visastatín spoločnosti Shionogi-Astra/Zeneca (ZD4522) (americký patentový spis číslo 5 260440) a odvodené statínové zlúčeniny (americký patentový spis číslo 5 753675), pyrazolové deriváty mevalonolaktónu (americký patentový spis číslo 4 613610), indénové analógy mevalonolaktónu
PV-1315-2001, 118a/T5/I 5.11.2001 (zverejnená svetová prihláška vynálezu číslo WO 86/03488 6-[2-(substituované pyrol1-yl)alkyl)pyrán-2-óny a ich deriváty (americký patentový spis číslo 4 647576, SC45355 spoločnosti Searle (v polohe 3 substituovaný derivát kyseliny pentándiónovej), dichlóracetát, imidazolové analógy mevalonolaktónu (zverejnená svetová prihláška vynálezu WO 86/07054), deriváty 3-karboxy-2-hydroxypropánfosfónovej kyseliny (francúzsky patentový spis číslo 2 596393), deriváty v polohe 2,3-disubstituovaného pyrolu, deriváty furánu a tiofénu (európska uverejnená prihláška vynálezu číslo 0221025), naftylanalógy mevalonolaktónu (americký patentový spis číslo 4 686 237), oktahydronaftalény (americký patentový spis číslo 4 499289), ketoanalógy mevinolinu (lovastatín) (európska zverejnená prihláška vynálezu číslo 0 142146 A2) a deriváty chinolínu a pyridínu (americký patentový spis číslo 5 506219 a 5 691322).
Okrem toho sú zlúčeniny kyseliny fosfínovej užitočné pri inhibícii reduktázy HMG CoA vhodné podľa vynálezu (britský patentový spis GB 2205837).
Ako skvalensyntetázové inhibítory, vhodné na použitie podľa vynálezu, sa napríklad, avšak bez akéhokoľvek obmedzenia, uvádzajú a-fosfónosulfonáty (americký patentový spis číslo 5 712396; Biller a kol., J. Med. Chem. zv. 31, č. 10, str. 1869 až 1871, 198) zahŕňajúce izoprenoid (fosfinylmetyl)fosfonáty aj ďalšie známe skvalensyntetázové inhibítory (napríklad americký patentový spis číslo 4 871 721 a 4 924 024; a Biller S. A. Neuenschwander K., Ponpipom M. M. a Poulter C. D., Current Pharmaceutical Design 2, str. 1 až 40,1996).
Okrem toho sa uvádzajú ako skvalensytetázové inhibítory, vhodné podľa vynálezu terpenoidpyrofosfáty, ktoré opísal P. Ortiz de Montellano a kol. (J. Med. Chem. 20, str. 243 až 249, 1977), analóg A farnezyldifosfátu a analógy A preskvalenpyrofosfátu (PSQ PP), ktoré objavili Corney a Volante, J. Am. Chem. Soc. 98, str. 1291 až 1293, 1976), fosfinylfosfonáty, ktoré opísal McCIard R. W. a kol. (J. A. C. S. 109, str. 5544, 1987) a cyklopropány, ktoré opísal Capson T. L. (dizertačná práca doktorátu filozofie v júni 1987, Dept. Med. Chem. U. of Utah, anotácia, tabuľky a obsah, str. 16,17,40 až 43, 48 až 51, súhrn).
Ako ďalšie hypolipidemické činidlá, vhodné na použitie podľa vynálezu, sa príkladne, avšak bez akéhokoľvek obmedzenia, uvádzajú deriváty kyseliny fibrovej, ako je napríklad fenofibrát, gemfibrozil, clofibrát, bazafibrát, ciprofibrát, clinofibrát, ďalej probucol a odvodené zlúčeniny (americký patentový spis číslo 3 674836),
PV-1315-2001, 118a/Tš/l 5.11.2001 prednosť sa dáva probucolu a gemfibrozilu, sekvestrantom žlčovej kyseliny ako je chlolestyramín, colestipol a DEAE-Sephadex (SecholexR, PolicexideR, rovnako ako lipostabil (Rhone-Poulec), Eisai E-5050 (N-substituovaný derivát etanolamínu), imanixil (HOE.402), tetrahydrolipstatín (THL), istigmastanylfosforylcholín (SPC, Roche), aminocyklodextrín (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivát azulénu), melinamid (Sumitomo), Sandoz 56-035, American Canamid CL-277082 a CL-283546 (deriváty disubstituovanej močoviny), kyselina nikotínová, acipimox, acifran, neomycín, kyselina p-aminosalicylová, aspirín, deriváty poly(dialylmetylamínu) (americký patentový spis číslo 4 759923), kvartérny aminpoly(diaiyldimetylamóniumchlorid) a ionény (americký patentový spis čislo 4 027009) a iné činidlá znižujúce sérový cholesterol.
Ďalším hypolipidemickým činidlom môže byť ACAT inhibítor (Drugs and Future 24, str. 9 až 15, 1999) (Avasimibe); „The ACAT inhibítor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters“ (ACAT inhibitor, C11011 je účinný v prevencii a regresii vaortovej oblasti tukových pruhov škrečkov), Nicolosi a kol. Atherosclerosis (Shannon, Irel), (1998), 137(1), str. 77 až 85; „The pharmacological profile of FCE 27677; a novel ACAT inhibitor with potení hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein“ (Farmakologický profil FCE 27677; nový inhibítor ACAT s mocnou hypoiipidemickou účinnosťou sprostredkovanou selektívnym potláčaním hepatickej sekrécie lipoproteínu obsahujúceho ApoB100), Ghielli, Gancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. 16(1), str. 16 až 30, 1998; „RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyldiphenylimidazole ACAT inhibitor“ (Biologicky dostupný alkylsulfinyldifenylimidazolový inhibítor ACAT: RP73163) Smith, C. a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(1), str. 47 až 50 (1996); „ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals“ (Inhibítory ACAT: fyziologické mechanizmy hypolipídemických a antiaterosklerotických účinkov na pokusných zvieratách), Krause a kol. vydavatelia: Ruffolo, Róbert R. Jr.; Holinger, Mannfered A. Inflammation; Mediators pathways (Zápal: Mediátorové cesty) str. 173 až 198, 1995), vydavatelia: CRC, Boca Raton, Fla.; „ACAT Inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents“ (Inhibítory ACAT: potenciálne protisklerotické činidlá), Sliskovic a kol. Curr. Med. Chem. 1(3), str. 204 až 225, 1994); „Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as
PV-1315-2001, 118a/Tä/I 5.11.2001 hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipidregulationg activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a šerieš of substituted N-phenyl-N'-[(1phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity“ (Inhibítory acyl-CoA: O-kyselinová transferáza cholesterolu (ACAT) ako hypocholesterové činidlá. 6. Prvý vodou rozpustný inhibítor ACAT s regulačným pôsobením na lipidy. Inhibítory O-kyselinovej transferázy cholesterolu (ACAT): cholesterolová acyltransferáza (ACAT). 7. Vývoj radu substituovaných N-fenyl-N'-[(1fenylcyklopentyl)metyl]-močovín so zlepšenou hypocholesterolemickou účinnosťou) Stout a kol., Chem. Tracts: Org. Chem. 9(6), str. 359 až 362, 1995) alebo Ts-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.).
Hypolipidemickým činidlom môže byť znižovatef aktivity receptora LD2, ako je MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.) a LY295427 (Eli Lilly).
Hypolipidemickým činidlom môže byť inhibítor absorpcie cholesterolu výhodne Schering-Ploughtov SCH48461 rovnako ako liečivá uvedené v časopise Atherosclerosis 115, str. 45 až 63,1995 a J. Med. Chem. 41, str. 973, 1998).
Hypolipidemickým činidlom môže byť kotransportérový inhibítor ileálny Na+ žlčovej kyseliny (Drugs of the Future 24, str. 425 až 430,1999).
Výhodnými hypolipidemickými činidlami (znižujúcimi obsah tuku v krvi) sú pravastatín, lovastatín, simvastatín, atorvastatin, fluvastatín, cerivastatín, atavastatín a ZD-4522.
Použité množstvá a dávky sú vyznačené na lekárskej referenčnej tabuli (Physician's Desk Reference (PDR)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa používajú v hmotnostnom pomere k hypolipidemickému činidlu (ak je obsiahnuté) približne 500 : 1 až približne 1 : 500, výhodne 100 :1 až 1 :100.
Podávaná dávka musí byť starostlivo upravená podľa veku, hmotnosti a stavu pacienta, rovnako ako podľa cesty podania, formy a režimu dávkovania a podľa požadovaného výsledku.
Dávky a prostriedky pre hypolipidemické činidlá sú uvádzané v rôznych vyššie uvedených patentových spisoch a v prihláškach vynálezu.
PV-1315-2001, 118a/Tš/15.11.2001
Dávkovanie a prostriedky ostatných hypolipidemických činidiel, ktoré sa prípadne používajú, sú uvedené v poslednom vydaní Physician's Desk Reference.
Pri orálnom podávaní sa môžu dosiahnuť uspokojivé výsledky použitím inhibítora MTP v množstve približne 0,01 mg/kg až približne 500 mg/kg, výhodne 0,1 mg až 100 mg, raz až štyrikrát denne.
Výhodné orálne formy, ako tablety alebo kapsuly obsahujú inhibítor MTP v množstve približne 1 až približne 500 mg, výhodne 2 až 400 mg a výhodnejšie 5 až 250 mg raz až štyrikrát denne.
Pri orálnom podávaní sa môžu dosiahnuť uspokojivé výsledky použitím reduktázového HMG CoA inhibítora, napríklad pravastatínu, lovastatínu, simvastatínu, atorvastatínu, fluvastatínu alebo cerivastatínu v dávkach odporúčaných v Physician's Desk Reference tak, že množstvo je približne 1 až približne 2 000 a výhodne 4 až 200 mg.
Skvalénové syntetázové inhibítory sa môžu používať v dávkach približne 10 mg až približne 2 000 mg, výhodne 25 mg až 200 mg.
Výhodné orálne dávkovacie formy, ako tablety alebo kapsuly obsahujú reduktázový HMG CoA inhibítor v množstvách približne 0,1 až približne 100 mg, výhodne 5 až 80 mg a výhodnejšie 10 až 40 mg.
Výhodné orálne dávkovacie formy, ako tablety alebo kapsuly obsahujú skvalén syntetázový inhibítor v množstvách približne 10 až približne 500 mg, výhodne 25 až 200 mg.
Ďalším hypolipidemickým činidlom môže byť aj lipoxygenázový inhibítor obsahujúci 15-lipogenázový (15-LO) inhibítor, ako sú deriváty benzimidazolu podľa WO 87/12615, inhibítory 15-LO podľa WO 97/12613, izotiazolóny podľa WO 96/38144 a inhibítory 15-LO, ktoré opísal Sendobry a kol. („Attenuation of dietinduced atherosclerosis in rabbits with highly selective 15-lipoxygenase inhibítor lacking significant antioxidant properties [Zosilnenie aterosklerózy vyvolanej diétou pri králikoch vysoko selektívnym 15-lipoxygenázovým inhibítorom bez významných antioxidačných vlastností], Brig. J. Pharmacology 120, str. 1199 až 1206, 1997) a Cornicelli a kol. „15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for
PV-1315-2001, 118a/Tš/I 5.11.2001
Vascular Disease“ [15-Lipoxygenáza a jej inhibícia: nový terapeutický terč pre cievne choroby] Current Pharmaceutical Design 5, str. 11 až 20, 1999.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a hypolipidemické činidlo je možné používať spoločne v rovnakej orálnej dávkovacej forme alebo v oddelených dávkovacích formách podávaných súčasne.
Vyššie opísané prostriedky sa môžu podávať vo vyššie opísaných dávkovacích formách naraz alebo v niekoľkých dávkach raz alebo štyrikrát denne. Odporúča sa začínať u pacienta s nízkou kombináciou dávok a postupne dávky zvyšovať na kombináciu vysokých dávok.
Vhodným hypolipidemickým činidlom je pravastatín, simvastatín, lovastatín, atorvastatín, fluvastatín alebo cerivastatín.
iným typom terapeutických činidiel, ktoré sa môžu prípadne použiť s inhibítorom aP2 všeobecného vzorca I, môže byť jedno, dve, tri alebo viacej činidiel proti obezite, vrátane β-3 adrenergického agonistu, lipázového inhibítora, inhibítora reabsorpcie sérotonínu (a dopamínu), tyroidného receptora betadrogového a/alebo anorektického činidla.
Beta-3 adrenergickým agonistom, ktorý možno prípadne použiť v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), alebo CP331648 (Pfizer) alebo iné známe beta-3 agonisty uvedené (americký patentový spis číslo 5 541204, 5 770615, 5 491134, 5 776983 a 5 488064, prednosť sa dáva AJ9677, L750.355 a CP331648.
Lipázový inhibítor, ktorý možno použiť v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť orlistat alebo ATL-962 (Alizyme), prednosť sa dáva orlistatu.
Inhibítor resorpcie sérotonínu (a dopamínu), ktorý možno prípadne použiť v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť sibutramín, topiramat (Johnson & Johnson) alebo axokín (Regeneron), prednosť sa dáva sibutramínu a topiramatu.
Ty.odid β receptorovou zlúčeninou, ktorú možno prípadne použiť v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť tyroidový receptorový ligand podľa patentového spisu číslo WO 97/21993 (U. Cal SF), W099/00353 KaroBio) a podľa
PV-1315-2001, 118a/T$/15.11.2001 britského spisu číslo GB98/284425 (KaroBio), pričom prednosť sa dáva zlúčeninám KaroBio.
Anorektickým činidlom, ktorý možno prípadne použiť v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť dexamfetamín, pentermin, fenylpropanolamín alebo mazindol, pričom prednosť sa dáva dexamfetamínu.
Rôzne vyššie opísané proti obezite pôsobiace činidlá môžu byť aplikované samostatne alebo v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I alebo v rôznych dávkovacích formách a dávkovacích režimoch známych v odbore alebo podľa PDR.
Iným typom terapeutických činidiel, ktoré možno prípadne použiť v kombinácii s inhibítorom aP2 všeobecného vzorca I môže byť jedno, dve, tri alebo niekoľko antihypertenzných činidiel ako sú inhibítor ACE, vazopeptidázový inhibítor, antagonista angiotenzínu II, blokátor vápnikových kanálov, otvárač draslíkových kanálov, a-blokátor, β-blokátor, centrálne pôsobiaci α-agonista a/alebo diuretikum.
ACE inhibítorom, ktorý možno prípadne použiť v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť lisinopril, enalapril, quinapril, benazepril, fosinopril, fentiapril, ramipril, captopril, enalaprilát, moexipril, tranolapril, perindopril, ceranoprii, zofenopril alebo cetaprii.
Výhodnými ACE inhibítormi sú captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril a moexipril.
Vazopeptidázovým inhibítorom (známym aj ako NEP/ACE inhibítor, ktorý možno prípadne použiť v kombinácii s inhibítorom aP2 všeobecného vzorca I, môže byť omapatrilát (najvýhodnejší) a [S-(R*,R*)]-hexahydro-6-[(2-merkapto-1-oxo-3fenylpropyl)amino]-2,2-dimetyl-7-oxo-1H-azepín-1-octová kyselina (BMS 189 921 tiež výhodný), rovnako ako zlúčeniny amerických patentových spisov číslo 5 362727, 5 366973, 5 225401, 4 722810, 5 223516, 4 749688, 5 504080, 5 552397, 5 612359, 5 525723, európskych prihlášok vynálezov číslo 0599444, 0481522, 0599444, 0595 610, 0534363.A2, 534 396 a 534492 a 0629627.A2.
Prednosť sa dáva inhibítorom NEP/ACE, ktoré sú označené ako výhodné v uvedených patentových spisoch.
Antagonistom receptora angiotenzín Ii (uvádzaným tu tiež ako angiotenzín II antagonista alebo All antagonista), ktorý môže byť prípadne použitý v kombinácii so
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001 zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, tasosartan a/alebo eprosartan, pričom irbesartanu a losartanu sa dáva prednosť.
Blokátorom vápnikového kanála (označovaného tiež ako kalcium antagonista), ktorý môže byť prípadne použitý v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť amlodipin, diltiazem, nifedipin, verapamil, feldodipin, nisoldipin, isradipin a/alebo nicardipin, pričom prednosť sa dáva amlodipinu, diltiazemu, verapamilu a nifedipinu.
α-Blokátorom, ktorý môže byť prípadne použitý v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť terazosin, doxazosin alebo prazosin, ktoré sú všetky výhodné.
β-Blokátorom, ktorý môže byť prípadne použitý v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť nadolol, atenolol, propranolol, metoprolol, carvediol alebo sotalol, pričom prednosť sa dáva atenoleolu a nadololu.
Otváračom draslíkového kanála, ktorý môže byť prípadne použitý v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť minoxidil.
Centrálne pôsobiacim α-agonistickým antihypertenzným činidlom, ktorý môže byť prípadne použitý v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť clonidin, alebo fuanfacin, pričom prednosť sa dáva clonidinu.
Diuretikom, ktoré môže byť prípadne použité v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť hydrochlórtiazid, torasemid, furosemid, spironolaktón a/alebo indapamid, pričom prednosť sa dáva hydrochlórtiazidu a furosemidu.
Protidoštičkovým činidlom (známym tiež ako inhibítor zrážania doštičiek), ktorý sa môže prípadne použiť v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť aspirín, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatid, anagrelid a/alebo ifetroban, pričom prednosť sa dáva aspirínu a clopidogrelu.
Anti-infekčným činidlom, ktoré sa môže prípadne použiť v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže byť činidlo pôsobiace proti infekciám, ako sú chlamydiálne infekcie, ako azithromycín, gatifloxacín, ciprofloxacín, levofloxacín a trovafloxacín, pričom prednosť sa dáva azitromycínu a gatifloxacínu.
PV-1315-2001, 118a/TSZI 5.11.2001
Rôzne vyššie opísané antihypertenzné činidlá, činidlá proti agregácii krvných doštičiek a antiinfekčné činidlá môžu byť aplikované v rovnakej dávkovacej forme so zlúčeninou všeobecného vzorca I alebo v oddelených rôznych dávkovacích formách, v dávkach a režimoch známych v odbore alebo podľa PDR.
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu sa používa farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeniny všeobecného vzorca I s iným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Farmaceutický prostriedok môže byť formulovaný s použitím bežných pevných alebo kvapalných nosičov alebo riedidiel a farmaceutických aditív vhodného typu pre spôsob žiadaného podania. Zlúčeniny môžu byť podávané cicavcom vrátane ľudí, opíc, psov atď. orálnou cestou, napríklad vo forme tabliet, kapsúl, granúl alebo práškov, alebo môžu byť podávané parenterálne vo forme injektovateľných prostriedkov. Dávky pre dospelých sú výhodne 20 až 2 000 mg/deň, buď v jednej dávke alebo vo forme jednotlivých dávok 1 až 4x denne.
Typická kapsula na orálne podanie obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca I (250 mg), laktózu (75 mg) a stearát horečnatý (15 mg). Zmes sa preoseje cez sito s okami 250 μίτι (60 mesh) a uzatvorí sa do želatínovej kapsuly č. 1.
Typický injektovateľný prostriedok sa pripraví aseptickým vnesením zlúčeniny všeobecného vzorca I (250 mg) do liekovky, aseptický sa zmrazí a uzatvorí. Pri použití sa obsah liekovky zmieša s 2 ml fyziologickej soľanky, pričom sa získa injektovateľný prostriedok.
Inhibičné účinky proti aP2 zlúčenín podľa vynálezu sa môžu zisťovať použitím systému testovania in vitro, pri ktorom sa meria schopnosť inhibície aP2 oddelením fluorescenčného substrátu od aP2 inhibitorom. Inhibičné konštanty (hodnoty Ki) pre inhibítory aP2 podľa vynálezu sa zistia ako je uvedené ďalej.
Produkcia čisteného rekombinantného ľudského proteínu aP2
Rekombinantný ľudský proteín aP2 sa pripraví štandardnou rekombinantnou technológiou DNA. V typickom prípade sa aP2 pripraví heterologickou expresiou kmeňa E. coti BL21(D53) transformovaného vektorom pET11a, obsahujúceho plnú dĺžku ľudskej aP2 cDNA (Baxa, C. A., Sha R. S., Buelt M. K., Smith A. J., Matarese
V., Chinander L. L., Boundy K. L. a Bernlohr D. A., 1989). „Human adipocyte lipidPV-1315-2001, 118a/Tä/I 5.11.2001 binding proteín; purification of the proteín and cloning of its complementary DNA“ [Ľudský adipocytový proteín viažuci lipid: čistenie proteínu a klonovanie jeho doplnkových DNA], Biochemistry 28: str. 8683 až 8690 a Xu Z., Buelt M. K., Banaszak L. J. a Bemloht D. A., 1991, „Expression, purification and crystallization of the adipocyte lipid binding protein“ [Exprese, čistenie a kryštalizácia adipotového proteínu viažuceho lipid] J. Biol. Chem. 266: str. 14367 až 14370). Od E. coli sa preparát čistí spôsobom podľa Xu poskytujúcim homogénny protein aP2 s molekulovou hmotnosťou 14600 daltonov a voľné endogénne mastné kyseliny. Izolovaný aP2 je schopný viazať až jeden mol voľnej mastnej kyseliny na mol proteínu. Už skoršie sa ukázalo, že väzba a štrukturálne vlastnosti rekombinantného proteínu aP2 sú identické s proteínom aP2 izolovaným z tukového tkaniva.
Test in vitro inhibítorov aP2
Inhibítory aP2 sa vyhodnocujú v homogénnej súťažnej skúške s použitím rekombinantného proteínu aP2 a 1,8-anilínnaftalénsulfónovej kyseliny (1,8-ANS) ako skúšobného substrátu. Táto súťažná skúška je prispôsobená zovšeobecnenému skoršie opísanému postupu (Kane C. D. a Bernlohr D. A. (1996). „A simple assay for intracellular lipid-binding proteins using displacement of 1-anilino-8-sulfonic acid“ [Jednoduchá skúška medzibunkových proteínov viažucich lipid s použitím premiestnenia 1-anilino-8-sulfónovej kyseliny], Anál. Biochem. 233: str. 197 až 204, 1996 a Kurian E., Kirk W. R. a Prendergast F. G. „Affinity of fatty acid for r.-rat intestinal fatty acid binding protein“ [Afinita mastnej kyseliny k proteínu viažucemu rkrysiu vnútornostnú mastnú kyselinu] Biochemistry 35, str. 3865 až 3874, 1996). Spôsob spočíva vo zvýšení výťažku fluorescenčného množstva 1,8-ANS k väzbe na miesto aP2 viažuceho mastnú kyselinu. Skúška prebieha pri vhodnej koncentrácii inhibítora, 1,8 ANS a proteínu aP2, k vypočítaniu väzbovej konštanty (Ki) inhibítora na vyhodnocované zlúčeniny. Výpočet Ki je založený na spôsobe, ktorý skoršie opísal Kurian. Nízke hodnoty Ki znamenajú vyššiu afinitu zlúčenín viažucich sa na aP2.
U vyššie opísanej skúšky uskutočňovanej s inhibítormi sa zmieša rad podielov aP2 (5 μΜ) v roztoku 10 mM pufra fosforečnanu draselného (pH 7,0) s ekvimolámou koncentráciou skúšanej zlúčeniny a nasleduje rad prídavkov zvyšujúcich sa
PV-1315-2001, llSa/TS/I S.l 1.2001 koncentrácií 1,8-ANS (od 0 do 5 μΜ). Skúška sa zvyčajne uskutočňuje na 96jamkovej doštičke s činidlami pridávanými robotizovanými prístrojmi (Packard Multiprobe 104). Hodnoty fluorescencie pre každú dávku sa stanovia pomocou Cytofluor-4000 multi-well fluorescence plate reader (Perceptive Biosystems) používajúci excitačnú vlnovú dĺžku 360 nm a emisnú vlnovú dĺžku 460 nm alebo s použitím iného vhodného spektroflurometra. Na prípravu skúšky sa zlúčeniny vopred pripravia pri 10 nM v dimetylsulfoxide. Všetky následné zriedenia a skúšobné prídavky sa uskutočnia v 10 nM pufri fosforečnanu draselného, pH 7,0.
Rtg. kryštalografiu komplexu inhibítorov aP2 môže uskutočňovať pracovník kvalifikovaný v odbore s použitím súčasných biofyzikálnych spôsobov a s komerčným prístrojovým vybavením. Takéto kryštalografické dáta môžu slúžiť na zistenie, či zlúčenina, použitá podľa vynálezu, má začlenené štruktúrne požiadavky na inhibíciu aP2. Príklad takého rtg. kryštalografického stanovenia je uvedený ďalej.
Vypestujú sa kryštály aP2 v komplexe s inhibítormi spôsobom visutej kvapky. aP2 pri 8,3 mg/ml sa vopred vyváži 1 až 5 mM inhibítora v 0,1 M TRIS-HCI pH 8,0, 1 % (hmotnosť objemu) DMSO počas 4 hodín. Na plastové krycie pásky sa nanesú 2 μΙ kvapky obsahujúce vyvážený protein a zásobný roztok v pomere 1:1a znovu sa vyvážia oproti zásobe obsahujúcej 2,6 až 3,0 M síranu amónneho v 0,1 M TRIS-HCI, pH 8. Kryštály sa objavia zvyčajne za 2 až 3 dni a maximálnu veľkosť dosiahnu za 2 týždne. Údaje sa zhromaždia na jedinom, bleskovo zmrazenom kryštále (Oxford Cryosystems) s použitím rotačnej anódy Rigaku a doskového detektora obrazu R-osy II Brukerovho multidrôtového detektora. Dvojitý lom kryštálu zaP2 je výborný. Konzistentne sa pozoruje, že dvojitý lom je lepší ako rozlíšenie 0,2 nm často pod 0,15 nm. Dáta sa spracujú pomocou DENZO/SCALEPACK (dáta R-oxy II) alebo Xengen (Brucker dáta). XPLOR sa použije na štrukturálne čistenie a modelová stavba sa uskutoční pomocou molekulárnej modelovej zostavy CHAIN. Po jedinom behu čistenia dovoľuje skúmanie mapy Fc-Fc jednoduché zabudovanie inhibítora do väzobnej dutiny aP2. Uskutočňuje sa opakované pripojovanie a rafinácia pokiaľ sa na mape hustoty elektrónov už neobjavuje zlepšenie alebo R-odstránenie.
Vynález objasňujú, ale neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001
Príklady uskutočnenia vynálezu
Roztok 2-brómbenzoovej kyseliny (21,8 g, 108 mmol), 4-dimetylamino-pyridínu (1 g, 8,19 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydro-chloridu (22,6 g, 118 mmol) a benzoínu (20 g, 94,2 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje vodou (2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa ketoester v podobe bezfarebného oleja (36 g).
Zmes ketoesteru (36 g, 94,2 mmol) a octanu amónneho (36 g, 471 mmol) v ľadovej kyseline octovej (350 ml) sa mieša 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes a ochladí, zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x 100 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a soľankou (100 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa, čím sa získa žltooranžový olej. Surový produkt sa rekryštalizuje z horúceho metanolu, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe špinavo bielej pevnej látky (21,6 g, 61 % výťažok).
P V-1315-2001,118a/TS/15.11.2001
B.
HO
Roztokom zlúčeniny podľa odseku A (1,48 g, 3,93 mmol), 3-formylfenylboritej kyseliny (766 mg, 5,11 mmol) a vodného uhličitanu sodného (3,2 ml, 2M, 6,4 mmol) v toluéne (10 ml) a v etanole (4,2 ml) sa nechá prebublávať dusík 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylosfín)-paládium(0) (150 mg, 0,13 mmol) a zmes sa mieša 14 hodín pri teplote 80 °C v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 1 : 9 až 2 : 8 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (800 mg, 51 % výťažok).
C.
Bórhydrid sodný (19 mg, 0,5 mmol) sa pomaly pridáva do roztoku zlúčeniny podľa odseku B (494 mg, 1,23 mmol), v bezvodom metanole (2 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 ’C a nechá sa ohriať na izbovú teplotu. Hodnota pH sa nastaví na 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a reakčná zmes sa skoncentruje. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (360 mg, 89 % výťažok).
D.
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa odseku C (7,5 g, 18,6 mmol) v dioxáne (62 ml) sa pri izbovej teplote pridá chlorid zinočnatý (78 mg, 0,54 mmol) a následne tionylchlorid (2,74 ml, 37,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša hodinu a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe viskózneho oleja (8,0 g, 100 % výťažok).
E.
Roztok zlúčeniny podľa odseku D (8,0 g, 18,6 mmol) a kyanidu sodného (1,39 g, 28,2 mmol) v acetonitrile (75 ml) a vody (7 ml) sa mieša 14 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 5 : 95 až 15 : 85 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (6,4 g, 83,6 % výťažok).
F.
Roztok zlúčeniny podľa odseku E (6,18 g, 15,0 mmol) a azidtrimetylcínu (4,32 g, 21,0 mmol) v xyléne (50 ml) sa udržiava 18 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa metanol (150 ml) a zmes sa mieša 30 minút a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje stupňovým gradientom 3 : 7 až 5 : 5 etylacetát/hexán a systémom 95 : 5 dichlormetán/metanol, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe
PV-l 315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001 bielej pevnej látky (5,96 g, 87 % výťažok). Zlúčenina sa môže rekryštalizovať z horúceho etanolu.
Zlúčenina podľa odseku B príkladu 1 (401 mg, 1 mmol) sa pridá do roztoku chloridu kremičitého (170 mg, 115 μΙ, 1 mmol) a azidu sodného (195 mg, 3 mmol) v bezvodom acetonitrile (3 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu, potom na teplotu 50 °C a mieša sa 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a vleje do nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Hodnota pH roztoku sa nastaví na 9 až 10 roztokom uhličitanu sodného a roztok sa extrahuje chloroformom (3x10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa vyčistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 3 : 97 až 5 : 95 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfa abného oleja (200 mg, 50 % výťažok).
B.
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001
Roztok zlúčeniny podľa odseku A (199 mg, 0,5 mmol) a azidtrimetylcínu (145 mg, 0,7 mmol) v xyléne (5 ml) sa udržiava 18 hodín na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa metanol (8 ml) a zmes sa mieša 30 minút, prefiltruje a skoncentruje sa. Výsledkom okamžitej chromatografie na silikagéle, pri eluovaní systémom etylacetát/hexán 1:4a potom systémom 95 : 5 : 0,15 dichlormetán/metanol/octová kyselina je nečistý produkt. Výsledkom ďalšieho čistenia okamžitou chromatografiou na silikagéle, pri eluovaní stupňovým gradientom 1 : 4 až 1 : 1 etylacetát/hexán a následne 95 : 5 až 90 : 10 dichlormetán/metanol je žiadaná zlúčenina v podobe peny (70 mg, 32 % výťažok).
Príklad 3
Roztokom zlúčeniny podľa odseku A príkladu 1 (5 g, 13,29 mmol) 3aminofenylboritej kyseliny (2,37 g, 17,29 mmol) a uhličitanu sodného (11 ml, 2M, 22 mmol) v toluéne (40 ml) a etanole (15 ml) sa nechá-prebublávať dusík 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylosfin)paládium(0) (508 mg, 0,43 mmol) a reakčná zmes sa udržiava 18 hodín pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi dietyléter a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom
PV-1315-2001, 11 Sa/TS/I 5.11.2001 : 3 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe svetložltej peny (2,56 g, 49 % výťažok).
B.
Do suspenzie zlúčeniny podľa odseku A (2,56 g, 6,60 mmol) a uhličitanu draselného (918 mg, 6,60 mmol) v bezvodom dimetylformamide (20 ml) sa pridá tercbutylbrómacetát (975 μΙ, 6,60 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Pridá sa ďalší brómacetát (150 μΙ, 1,01 mmol) a zmes sa mieša 7 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dietyléter a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou, eluuje sa systémom 15 : 85 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe peny (2,230 g, 67 % výťažok).
C.
Roztok zlúčeniny podľa odseku B (2,230 g, 4,4 mmol) v trifluóroctovej kyseline (15 ml) a v dichlórmetáne (40 ml) sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa skoncentruje, zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa alkalizuje 1N hydroxidom sodným a hodnota pH sa následne nastaví na 3 až 4 10 % roztokom kyseliny citrónovej. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 7 : 93 metanol/ dichlórmetán, čím sa získa olejnatá pena, ktorá sa trituruje zo systému
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001 etylacetát/hexán za získania žiadanej zlúčeniny v podobe žltej peny (1,692 g, 86 % výťažok).
Príklad 4
H
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku A príkladu 3 (149 mg, 0,38 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá diizopropyletylamín (100 μΙ) následne oxalylchlorid (147 μΙ, 0,42 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a rozdelí sa medzi etylacetát a vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (1N). Organická vrstva sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa za získania surového esteru v podobe žltohnedej peny (189 mg). Do roztoku surového esteru v metanole (3 ml) sa prikvapkáva vodný roztok hydroxidu sodného (~ 800 μΙ, 1 N) až do zakalenia roztoku. Zrazenina sa vytvorí po miešaní roztoku cez noc. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodnú kyselinu chlorovodíkovú (1 N). Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa trituruje s etylacetátom a hexánom, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe špinavo bielej pevnej látky (118 mg, 67 % výťažok).
Príklad 5
PV-I315-200I, I18a/Tš/1 5.11.2001
A.
Zmes benzilu (10 g, 47,6 mmol) a octanu amónneho (44 g, 564 mmol) v ľadovej kyseline octovej (260 ml) sa spracuje 2-brómbenzaldehydom (5,5 ml, 47,6 mmol) a mieša sa 3 hodiny pri teplote 105 °C. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa vodou a zrazenina sa odfiltruje. Pevná látka sa rozpustí v teplom etylacetáte. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa trituruje zo systému etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe špinavo bielej pevnej látky (16,55 g, 93 % výťažok).
B.
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku A (2,5 g, 6,67 mmol) a etyljodidu (1,15 g, 7,3 mmol) v bezvodom dimetylformamide (17 ml) sa pridá uhličitan draselný (922 mg, 6,67 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v polotekutom stave (2,5 g, 94 % výťažok).
C.
CHO
PV-1315-200I, 118a/TS/I 5.11.2001
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku B (2,0 g, 4,96 mmol), 3-formylfenylboritej kyseliny (966 mg, 6,44 mmol) a vodného uhličitanu sodného (4 ml, 2M, 8 mmol) v toluéne (15 ml) a etanole (8 ml) 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylosfín)paiádium(0) (190 mg, 0,16 mmol) a reakčná zmes sa udržiava 36 hodín pri teplote 80 °C v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 1 : 9 až 2 : 8 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe oleja (1,7 g, 80 % výťažok).
D.
Bórhydrid sodný (57 mg, 1,51 mmol) sa pridá pomaly do roztoku zlúčeniny podľa odseku C (900 mg, 2,1 mmol) v bezvodom metanole (5 ml pri teplote 0 °C). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C. Pridá sa ďalší bórhydrid sodný (57 mg, 1,51 mmol) a v miešaní sa pokračuje 2 hodiny a potom sa reakčná zmes zahreje na izbovú teplotu. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát/chloroform a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bielej peny (650 mg, 72 % výťažok).
E.
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa odseku D (645 mg, 1,5 mmol) v dioxáne (8 ml) pri izbovej teplote sa pridá chlorid zinočnatý (6 mg, 0,045 mmol) a následne tionylchlorid (220 μΙ, 3,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a
PV-1315-2001, 118a/Tš/l 5.11.2001 skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa soľankou a 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe peny (650 mg, 95 % výťažok).
Roztok zlúčeniny podľa odseku E (600 mg, 1,34 mmol) a kyanidu sodného (92 mg, 1,88 mmol) v acetonitrile (60 ml) a vo vode (400 ml) sa mieša pri teplote spätného toku cez noc. Pridá sa ďalší kyanid sodný (92 mg, 1,88 mmol) vo vode (400 μΙ) a zmes zostáva 6 hodín pod spätným chladičom. Pridá sa ďalší kyanid sodný (50 mg, 1,01 mmol) vo vode (400 μΙ) a zmes zostáva 2 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlormetán a vodu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 10 : 90 až 30 : 70 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (300 mg, 51 % výťažok).
G.
Roztok zlúčeniny podľa odseku F (255 mg, 0,58 mmol) a azidtrimetylcínu (167 mg, 0,81 mmol) v xyléne (2 ml) sa udržiava pri teplote 130 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa metanol (8 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Mliečnobiela zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 : 1
PV-1315-2001, 118a/T5/I 5.11.2001 etylacetát/hexán a následne 95 : 5 dichlormetán/metanol, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (216 mg, 77 % výťažok).
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku 6 príkladu 5 (1,0 g, 4,96 mmol), 3-aminofenylboritej kyseliny (442 mg, 3,22 mmol) a vodného uhličitanu sodného (2 ml, 2M, 4 mmol) v toluéne (7 ml) a etanole (4 ml) 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylosfin)paládium(0) (95 mg, 0,08 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C cez noc v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 2 : 8 až 3 : 7 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (400 mg, 39 % výťažok).
B.
PV-1315-2001, 1 lSa/TS/15.11.2001
Roztok zlúčeniny podľa odseku A (400 mg, 0,96 mmol) diizopropyletylamínu (333 μΙ, 1,92 mmol) a etylbrómacetátu (95 μΙ, 0,86 mmol) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 2 : 8 až 3 : 7 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe peny (400 mg, 83 % výťažok).
C.
ΌΗ
Roztok zlúčeniny podľa odseku B (400 mg, 0,77 mmol) vo vodnom hydroxide sodnom (2,3 ml, 1N, 2,3 mmol) a v metanole (15 ml) sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentruje na bielu suspenziu vo vodnom kúpeli pri teplote 30 °C. Suspenzia sa rozpustí v destilovanej vode. Hodnota pH sa nastaví na 4 vodnou kyselinou citrónovou (1N). Biela zrazenina sa rozpustí v etylacetáte. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe peny (350 mg, 96 % výťažok).
Príklad 7
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001
A.
N
Zlúčenina podľa odseku C príkladu 5 (214 mg, 0,5 mmol) sa pridá do roztoku tetrachloridu kremičitého (58 μΙ, 0,5 mmol) a azidu sodného (98 mg, 1,5 mmol) v bezvodom acetonitrile (3 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu, potom na teplotu 50 °C a mieša sa 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a vleje sa do nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Hodnota pH zmesi sa nastaví na 9 až 10 roztokom uhličitanu sodného a extrahuje sa dva razy chloroformom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 15 : 85 až 20 : 80 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe peny (56 mg, 26 % výťažok).
B.
Roztok zlúčeniny podľa odseku A (50 mg, 0,11 mmol) a azidtrimetylcínu (34 mg, 0,16 mmol) v xyléne (3 ml) sa udržiava 48 hodín pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa skoncentruje na odstránenie všetkého xylénu. Pridá sa čerstvý xylén (250 μΙ) a azidotrimetylcín (34 mg, 0,16 mmol) a zmes sa udržiava pri teplote 130 ’C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa metanol (8 ml), mieša sa 30 minút, prefiltruje sa a skoncentruje sa. Výsledkom okamžitej chromatografie na silikagéle pri eluovaní stupňovým gradientom 1 : 4 až 1 : 1 etylacetát/hexán a následne 95 : 5 až 90 : 10 dichlormetán/metanol je žiadaná zlúčenina v podobe peny (45 mg, 87 % výťažok).
PV-1315-2001, 118a/Tš/15.11.2001
Príklad 8
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku B príkladu 5 (4,925 g, 17,2 mmol), 3-metoxyfenylboritej kyseliny (3,50 g, 23,0 mmol) a 2M vodného uhličitanu sodného (14 ml) v toluéne (50 ml) a v absolútnom etanole (20 ml) 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfín)paiádium(0) (795 mg, 0,68 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote 80 °C v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát/dietyléter a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 1 : 3 etylacetát/hexán, čím sa získa svetložltá pena (7,34 g, 99 % výťažok).
PV-1315-2001, 118a/T5/I 5.11.2001 ,Do roztoku zlúčeniny podľa odseku A (7,341 g, 17,07 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (100 ml) sa pri teplote 0 °C pridá bromid boritý v dichlórmetáne (38 ml, 1M, 38 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny, reakcia sa ukončí vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, rýchlo sa prefiltruje a skoncentruje sa. Pevná látka sa trituruje systémom éter/etylacetát/metanol, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (3,156 g, 91 % čistota). Matečný lúh sa skoncentruje a čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 15 : 85 etylacetát/hexán a žiadaná zlúčenina sa trituruje systémom éter/dichlormetán za vzniku bielej pevnej látky (626 mg, > 95 % čistota).
C.
Suspenzia zlúčeniny podľa odseku B (91 % čistota, 3,15 g) v bezvodom dimetylformamide (35 ml) sa zahreje k čiastočnému rozpusteniu fenolu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 30 °C a pridá sa uhličitan draselný (920 mg, 6,6 mmol) a následne etylbrómacetát (1,35 ml, 12,12 mmol). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote. Pridá sa ďalší uhličitan draselný (920 mg, 6,6 mmol) a etylbrómacetát (1,35 ml, 12,12 mmol) a vmiešaní sa pokračuje ďalších 40 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 : 9 etylacetát/ dichlórmetán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (2,678 g, 77 % výťažok).
PV-1315-2001, 118a/Tš/I 5.11.2001
D.
o
Roztok zlúčeniny podľa odseku C (2,67 g, 5,31 mmol) a 1,4-dioxánu (15 ml) sa spracuje roztokom hydroxidu sodného (13 ml, 1N, 13 mmol). Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a okyslí sa vodným roztokom kyseliny citrónovej (25 ml, 10 %). Zmes sa zriedi vodou (120 ml) a mieša sa intenzívne 30 minút. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (2,533 g, 100 % výťažok).
Príklad 9
OOH
Čistý trietylfosfonát (201 μΙ, 1,28 mmol) sa prikvapká do miešanej suspenzie hydridu sodného (52 mg, 1,28 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a nasleduje pomalé pridávanie zlúčeniny podľa odseku C príkladu 5 (500 mg, 1,16 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml). Reakčná zmes sa mieša 5 hodín. Pridá sa ďalší hydrid sodný (20 mg, 0,50 mmol) a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horeČnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 3 : 7 etylacetát/hexán, čím sa získa etylester podľa príkladu 9 (167 mg, 29 % výťažok).
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001
Časť etylesteru sa hydrolyzuje počas spracovania. Vrchná vodná vrstva sa okyslí vodnou kyselinou citrónovou na hodnotu pH 2. Oddelená pevná látka sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 2 : 98 až 1 : 9 metanol/dichlormetán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe peny (30 mg, 6 % výťažok). Žiadaná zlúčenina sa môže pripraviť aj zásaditou hydrolýzou esteru, získaného ako medziprodukt.
Príklad 10 ‘COOH
Roztok zlúčeniny podľa odseku F príkladu 5 (44 mg, 0,1 mmol) vo vodnom hydroxide sodnom (250 μΙ, 10N, 2,5 mmol) a etanole (2 ml) sa udržiava 5 hodín pri teplote spätného toku a potom sa mieša 14 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí vo vode. Hodnota pH sa nastaví na 4 kyselinou octovou. Zrazenina sa odfiltruje a rozpustí sa v chloroforme. Organický roztok sa premyje soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 2 : 8 etylacetát/hexán a potom 95 : 5 až 90 : 10 dichlormetán/metanol, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe peny (34 mg, 62 % výťažok).
Príkladu •H
PV-1315-2001,118a/T5/l 5.11.2001
A.
O
OC2H5
Suspenzia esteru podľa príkladu 9 (100 mg, 0,20 mmol) a 10 % paládium na uhlí (20 mg) v metanole (3 ml) sa pretrepáva v Parrovej trepačke 2 hodiny v prostredí vodíka (276 kPa). Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit 525 a skoncentruje sa za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebného oleja (100 mg, 98 % výťažok).
B.
ΌΗ
Roztok zlúčeniny podľa odseku A (100 mg, 0,2 mmol) vo vodnom hydroxide draselnom (600 μΙ, 2N, 1,2 mmol) a v tetrahydrofuráne (2 ml) sa udržiava 48 hodín pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí vo vode. Hodnota pH sa nastaví na 2 vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1N). Biela zrazenina sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa za získania peny. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 98 : 2 až 95 : 5 dichlórmetán/metanol, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe peny (32 mg, 34 % výťažok).
PV-1315-2001, 118a/TS/I 5.11.2001
Príklad 12
A.
HO
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku A, príkladu 1 (10 g, 26,57 mmol), 1-formylfenylboritej kyseliny (5,18 g, 34,55 mmol) a vodného uhličitanu sodného (21,25 ml, 2M, 42,5 mmol) v toluéne (70 ml) a v etanole (27 ml) 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (1 g, 0,86 mmol) a reakčná zmes sa mieša 14 hodín pri teplote 80 °C v prostredí argónu. Reakčná zmes sa skoncentruje a zriedi sa systémom etylacetát/voda. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 1 : 19 až 2 : 8 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe žltej pevnej látky (6,11 g, 57,3 % výťažok). Menej čisté frakcie sa tiež zhromaždia 2,84 g.
B.
PV-1315-2001, 118a/Tš/I 5.11.2001
Zlúčenina podľa odseku A (1 g, 2,49 mmol) sa pridá do roztoku chloridu kremičitého (285 μΙ, 2,49 mmol) a azidu sodného (0,486 g, 7,47 mmol) v bezvodom acetonitrile (10 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu, potom na teplotu 50 °C a mieša sa 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a vleje sa do zmesi etylacetátu a nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Hodnota pH roztoku sa nastaví na 9 až 10 roztokom uhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa na hľadanú zlúčeninu v podobe žltého oleja (1,06 g, 107 % výťažok).
C.
Roztok zlúčeniny podľa odseku B (0,20 g, 0,50 mmol) a azidtrimetylcínu (0,140 g, 0,70 mmol) v p-xyléne (2 ml) sa zahrieva 18 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa metanol (10 ml) a zmes sa mieša 30 minút a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 8 : 2 etylacetát/ hexán a 9 : 1 : 0,5 dichlormetán/metanol/ kyselina octová, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe pevnej látky (0,107 g, 48,6 % výťažok).
Príklad 13
ΌΗ
PV-1315-2001, 118a/TM 5.11.2001
A.
Do roztokú podľa odseku A príkladu 1 (7,52 g, 20 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri teplote -78 °C prikvapká n-butyllítium v hexáne (9,3 ml, 2,5 N, 23,25 mmol). Reakčná zmes sa mieša 15 minút a nasleduje prídavok sublimovaného bromidu zinočnatého (5,2 g, 23,1 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (40 ml). Do tohto modrého roztoku sa pridá O-ŕe/TC-butyldimetylsilyl3-jódfenol (6,7 g, 21,1 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) a následne tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (1,2 g, 0,96 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote -78 °C a potom 20 minút pri izbovej teplote. Reakcia sa skončí pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa tri razy dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa za získania trieslovo zafarbeného oleja.
Do roztoku trieslovo zafarbeného oleja v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) sa prikvapká tetrabutylamóniumfluorid v tetrahydrofuráne (25 ml, 1M, 25 mmol). Roztok sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote, reakcia sa skončí pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa tri razy dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 2 : 8 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe žitej peny (4,6 g, 59 % výťažok).
B.
ΌΗ
PV-1315-2001, 118a/TS/15.11.2001
Do suspenzie zlúčeniny podľa odseku A (200 mg, 0,51 mmol) a uhličitanu cézneho (217 mg, 0,67 mmol) v bezvodom dimetylformamide (10 ml) sa pridá etyl-2brómpropionát (121 mg, 0,67 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote, zriedi sa vodou (20 ml), extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa surový ester v podobe žltého oleja.
Roztok surového esteru vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (5 ml, 1N) a v dioxáne (5 ml) sa udržiava 20 minút pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí, skoncentruje sa, zriedi sa vodou a hodnota pH sa nastaví na 1 kyselinou chlorovodíkovou (1N). Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 75 : 25 etylacetát/metanol, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bieleho prášku (208 mg, 88 % výťažok).
Príklad 14
Roztok zlúčeniny podľa odseku E príkladu 1 (165 mg, 0,4 mmol) vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (1 ml, 10N, 10 mmol) a etanolu (3 ml) sa zahrieva 5 hodín pod spätným chladičom a následne sa mieša počas 14 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí vo vode. Hodnota pH sa nastaví na 4 kyselinou octovou. Zrazenina sa odfiltruje a rozpustí sa v chloroforme. Organická vrstva sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe špinavo bielej pevnej látky (95 mg, 55 % výťažok).
PV-1315-2001, 118a/Tä/I 5.11.2001
Príklad 15
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku C príkladu 1 (75 mg, 0,18 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml) sa pri teplote 0 °C pridá kyselina sulfámová (19 mg, 0,18 mmol) v podobe pevnej látky. Do tohto studeného roztoku sa počas 10 minút prikvapká roztok chloritanu sodného (20 mg, 0,18 mmol) vo vode (2 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu, pričom sa rozdelí medzi éter a soľanku. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 2 : 8 etylacetát/hexán až 5 : 95 metanol/dichlormetán, čím sa získa biela pevná látka (53 mg, 71 % výťažok).
Príklad 16
A.
PV-I3I5-2001, 118a/TS/I 5.11.2001
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku A príkladu 13 (389 mg, 1 mmol) a trietylamínu (420 μΙ, 3 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 0 °C pridá pomaly triflicanhydrid (185 μΙ, 1,1 mmol). Reakčná zmes sa udržiava 2 hodiny pri izbovej teplote, premyje sa vodou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 : 4 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe hnedého oleja (485 mg, 93 % výťažok).
B. jCOoMe
Zmes zlúčeniny podľa odseku A (485 ,g. 0,93 mmol), trietylamínu (142 μΙ, 1,02 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propánu (11,2 mg, 0,02 mmol), metylakrylátu (167 μΙ, 1,86 mmol) a octanu paladnatého (5,2 mg, 0,02 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa udržiava cez noc pod spätným chladičom pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodnou 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 15 : 85 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe špinavo bieleho prášku (234 mg, 55 % výťažok).
C. _ _/CO2H
PV-1315-2001, 118b/T5/I 5.11.2001
Roztok zlúčeniny podľa odseku B (234 mg, 0,51 mmol) v 1,4-dioxáne (5 ml) a v hvdroxide sodnom (5 ml, 1M, 5 mmol) sa udržiava 0,5 hodiny pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, hodnota pH sa - astaví na 2 kyselinou chlorovodíkovou (1M), načo sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (198 mg, 87 % výťažok) s teplotou topenia 190 až 192 °C.
Príklad 17
Suspenzia zlúčeniny podľa odseku C príkladu 16 (136 mg, 0,31 mmol) a 10 % paládium na uhlí (100 mg) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa mieša cez noc v prostredí vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (124 mg, 90 % výťažok) s teplotou topenia 91 až 93 °C.
PV-1315-2001, I ISb/Tä/I 5.11.2001
1-Metyl-3-nitro-1-nitrozoguanidín sa pridá do zmesi éteru a vodného roztoku hydroxidu draselného pri teplote 0 °C. Žltá éterová vrstva sa dekantuje do banky obsahujúcej pevný hydroxid draselný, ochladený na teplotu 0 °C. Éter sa dekantuje do roztoku zlúčeniny podľa odseku B príkladu 16 v dichlórmetáne pri teplote 0 °C. Do tejto zmesi sa pridá octan paladnatý a reakčná zmes sa mieša 12 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit 525 a filtrát sa skoncentruje za získania hnedého oleja. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 : 4 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe žltého oleja (90 mg, 92 % výťažok).
Roztok zlúčeniny podľa odseku A (90 mg, 0,203 mmol) a hydroxid litný (9 mg, 0,223 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a vo vode (5 ml) sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH < 7 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 4 : 6 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (82 mg, 88 % výťažok).
Príklad 19
PV-1315-2001. 118WTS/1 5.11.2001
A.
Do roztoku 2'-brómacetofenónu (6,7 ml, 50 mmol) a hydroxidu draselného (14,03 g, 150 mmol) v metanole (100 ml) sa pridá benzaldehyd (15,3 ml, 150 mmol) pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa mieša 30 minút a vleje sa do zmesí kyseliny octovej a vody (1 : 2, 300 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa destiluje vo vákuu kvôli odstráneniu benzaldehydu. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 9 11 dichlórmetán/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe svetložltého oleja (10,4 g, 72 % výťažok).
Roztok zlúčeniny podľa odseku A (9,18 g, 31,9 mmol), benzaldehydu (3,4 ml, 33,5 mmol), trietylamínu (2,6 ml, 18,5 , mmol) a 3,4-dimetyl-5-(2hydroxyety)tiazóliumjodidu (1,82 g, 6,4 mmol) v etanole (45 ml) sa udržiava 40 hodín pri teplote spätného toku. Oranžovočervený roztok sa odparí pri zníženom tlaku na odstránenie etanolu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml). Organická vrstva sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (1M, 200 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (200 ml), vodou a soľankou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Oranžovočervený zvyšok sa čistí
PV-l 315-2001,118b/T5/I 5.11.2001 okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje s stupňovým gradientom 50 % až 66 % dichlórmetánu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (9,80 g, 78 % výťažok).
C.
Roztok zlúčeniny podľa odseku B (1,31 g, 3,34 mmol) bórtrifluórdietyl-eterátu (0,42 ml, 3,34 mmol) v toluéne (15 ml) sa udržiava 3 hodiny pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa hexánom (250 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (200 ml), vodou a soľankou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Svetložltý olej sa čistí okamžitou chromatografiou, eluuje sa systémom 1 : 9 dichlórmetán/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (1,10 g, 88 % výťažok).
D.
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku C (1,0 g, 2,66 mmol), 3-metoxyfenylboritej kyseliny (526 mg, 3,46 mmol) a uhličitanu sodného (9,3 ml, 2M, 18,6 mmol) v toluéne (7 ml) a v etanole (2,8 ml), 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (100 mg, 0,086 mmol) a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 90 °C v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa.
PV-1315-2001,118b/TS/I 5.11.2001
Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 : 3 dichlórmetán/hexán, čím s získa zlúčenina v podobe bielej peny (1,01 g, 94 % výťažok).
Do zmesi zlúčeniny podľa odseku D (791 mg, 1,97 mmol) a jodidu lítneho (3,95 g, 29,5 mmol) sa pridá dimetylformamid (7 ml) pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa udržiava cez noc pri teplote 170 °C v prostredí argónu, ochladí sa na izbovú teplotu, zriedi sa vodou a extrahuje sa éterom (3 x 35 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (80 ml) vodou a soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou, eluuje sa systémom 1 : 3 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (651 mg, 85 % výťažok).
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku E (368 mg, 0,95 mmol) v bezvodom dimetylformamide (2,5 ml) sa pridá hydrid sodný (38 mg, 60 %, 0,95 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 20 minút a nasleduje prídavok brómacetonitrilu (0,10 ml, 1,44 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu, zriedi sa vodou a extrahuje sa éterom (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001 sodného (80 ml), vodou a soľankou, potom sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou, eluuje sa systémom 1 : 9 dichlórmetán/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (306 mg, 75 % výťažok).
G.
Roztok zlúčeniny podľa odseku F (174 mg, 0,41 mmol) a azidotrimetylcínu (126 mg, 0,61 mmol) v toluéne (2 ml) sa zahrieva cez noc pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa metanol (5 ml) a zmes sa mieša 30 minút a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml), premyje sa vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 : 9 metanol/etylacetát, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (110 mg, 57 % výťažok).
Príklad 20 HN~w tr.
A.
PV-1315-2001, 118b/TS/l 5.11.2001
Roztok zlúčeniny podľa odseku B príkladu 19 (787 mg, 2 mmol) a octanu amónneho (800 mg, 10,4 mmol) v kyseline octovej (5 ml) sa udržiava pod spätným chladičom pri chránení vysúšacou trubicou počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a opatrne sa vleje do vodného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 11 : 39 dichlórmetán/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (508 mg, 68 % výťažok).
B.
:ho
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku A (775 mg, 2,07 mmol), kyseliny 3-formylfenylboritej (405 mg, 2,7 mmol) a vodného uhličitanu sodného (3,3 ml, 2M, 6,6 mmol) v toluéne (5,5 ml) a v etanole (2,2 ml) 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (80 mg, 0,07 mmol) a reakčná zmes sa mieša 14 hodín pri teplote 80 °C v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa dva razy etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 2 : 1 dichlórmetán/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (598 mg, 72 % výťažok).
C.
‘OH
PV-1315-2001, 118b/T5/I5.11.2001
Lítiumbórhydrid v tetrahydrofuráne (0,5 mg, 2M, 1 mmol) sa pridáva pomaly do roztoku zlúčeniny podľa odseku B (495 mg, 1,24 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) pri izbovej teplote v prostredí argónu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút, reakcia sa ukončí opatrne vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, mieša sa 10 minút a extrahuje sa etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, prefiltruje sa cez vrstvu silikagélu (25 g). Vrstva sa premyje dichlórmetánom (200 ml). Filtrát sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (490 mg, 98 % výťažok).
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku C (214 mg, 0,53 mmol) v tetrabrómmetáne (200 mg, 0,60 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá trifenylfosfín (158 mg, 0,53 mmol) pri izbovej teplote. Roztok sa mieša 1 hodinu, odparí sa na silikagéle a čistí sa okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 3:7 dichlórmetán/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe svetložltej peny (180 mg, 73 % výťažok).
Roztok zlúčeniny podľa odseku D (175 mg, 0,37 mmol) a kyanidu sodného
PV-1315-2001, 118WTS/I 5.11.2001 (200 mg, 0,60 mmol) v dimetylsulfoxide (1 ml) sa mieša 3 hodiny pri teplote 50 °C v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa vodou a prefiltruje sa. Pevná látka sa premyje vodou, vysuší sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe špinavobielej pevnej látky (140 mg, 91 % výťažok).
F.
HN.
Roztok zlúčeniny podľa odseku E (135 mg, 0,33 mmol) a azidotrimetylcínu (100 mg, 0,49 mmol) v toluéne (2 ml) sa udržiava 18 hodín pri teplote 140 °C v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Po pridaní metanolu (5 ml) sa reakčná zmes mieša 30 minút a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 5 metanol/dichlórmetán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe triesiovo zafarbenej pevnej látky (105 mg, 70 % výťažok).
Príklad 21
A.
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001
Roztok zlúčeniny podľa odseku B, príkladu 19 (1,164 g, 2,96 mmol), etylamínhydrochloridu (1,22 g, 15 mmol) a octanu sodného (1,23 g, 15 mmol) v kyseline octovej (10 ml) sa udržiava 52 hodín pod spätným chladičom v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa pomaly do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (100 ml). Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml), spojené organické vrstvy a premyjú, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 : 7 dichlórmetán/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (556 mg, 47 % výťažok).
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku A (547 mg, 1,35 mmol), 3-aminofenylboritej kyseliny (327 mg, 2,4 mmol) a vodného uhličitanu sodného (3,0 ml, 2M, 6 mmol) v toluéne (5 ml) a v etanole (2 ml) 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (55 mg, 0,05 mmol) a reakčná zmes sa udržiava 14 hodín pri teplote 80 °C v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 11:9 dichlórmetán/hexány, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (379 mg, 68 % výťažok).
PV-1315-2001, 118b/T5/I 5.11.2001
Do suspenzie zlúčeniny podľa odseku B (373 mg, 0,90 mmol) a uhličitanu draselného (200 mg, 1,4 mmol) v bezvodom dimetylformamide (2 ml) sa pridá brómacetonitril (70 μΙ, 1,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 50 °C, zriedi sa vodou a extrahuje sa éterom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou, eluuje sa systémom 3 : 7 dichlórmetán/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (174 mg, 43 % výťažok).
D.
Roztok zlúčeniny podľa odseku C (120 mg, 0,38 mmol) a azidotrimetylcínu (100 mg, 0,5 mmol) v toluéne (2 ml) sa udržiava cez noc pod spätným chladičom v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa metanol (5 ml) a zmes sa mieša hodinu a skoncentruje sa, čím sa získa surová žiadaná zlúčenina v podobe žltého oleja (140 mg). Časť nečistého produktu (85 mg) sa čistí preparatívnou chromatografiou HPLC (C-18 reverzná fáza, eluovanie systémom metanol/0,1 % vodná trifluóroctová kyselina), čim sa získa žiadaná zlúčenina (47 mg, 34 % výťažok) v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 109 až 111 °C.
Príklad 22
»H
PV-1315-2001.118WT5/I 5.11.2001
A.
Roztok zlúčeniny podľa odseku B príkladu 19 (3,26 g, 8,3 mmol) a Lawessovho činidla (7 g, 17 mmol) v toluéne (15 ml) sa zahrievaním udržiava 24 hodín pod spätným chladičom v prostredí argónu. Pridá sa ďalšie Lawessovo činidlo (2 g, 4,94 mmol) a roztok sa udržiava ďalších 24 hodín pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa éterom. Organická vrstva sa premyje vodným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 : 24 dichlórmetán/hexány, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (2,65 g) so zodpovedajúcim furánom ako nečistotou (20 %). Zmes sa rekryštalizuje z hexánov, čím sa získa produkt v podobe bielej pevnej látky (850 mg, s čistotou 93 %, s 28 % výťažkom).
B.
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku A (663 mg, 1,69 mmol), 3-aminofenylboritej kyseliny (410 mg, 2,20 mmol) a vodného uhličitanu sodného (3,7 ml, 2M, 7,4 mmol) v toluéne (6 ml) a v etanole (2,5 ml) 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (67 mg, 0,06 mmol) a reakčná zmes sa udržiava 16 hodín pri teplote spätného toku v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa soľankou (10 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým
PV-1315-2001, U8WTS/15.11.2001 síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 3 :1 dichlórmetán/hexány, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (680 mg, 100 % výťažok).
Do suspenzie zlúčeniny podľa odseku B (354 mg, 0,878 mmol) a uhličitanu draselného (250 mg, 1,8 mmol) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) sa pridá tercbutylbrómacetát (130 μΙ, 0,88 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 50 °C, zriedi sa vodou a extrahuje sa éterom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou, eluuje sa systémom 2 : 3 dichlórmetán/hexány, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (118 mg, 26 % výťažok).
Roztok zlúčeniny podľa odseku C (115 mg; 0,222 mmol) v trifiuóroctovej kyseline (1 ml) a v dichlórmetáne (1 ml) sa mieša 14 hodín pri izbovej teplote v prostredí argónu. Reakčná zmes sa odparí z etanolu (4 ml) dva razy. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a pridá sa hexán na získanie olejnatého produktu. Rozpúšťadlo sa dekantuje a produkt sa suší vo vákuu pri teplote 60 eC, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (47 mg, 62 % výťažok) s čistotou 87 % a obsahujúci 7,8 % analogického furánu.
PV-1315-2001, 118b/Tä/I 5.11.2001
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku C príkladu 19 (1,0 g, 2,66 mmol), 3-formylfenylboritej kyseliny (520 mg, 3,5 mmol) a vodného roztoku uhličitanu sodného (9,3 ml, 2M, 18,6 mmol) v toluéne (7 ml) a v etanole (2,8 ml) 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfln)paládium(0) (100 mg, 0,09 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C 14 hodín v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horeČnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 : 3 dichlórmetán/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (525 mg, 49 % výťažok).
B.
Lítiumalumíniumhydrid v tetrahydrofuráne (0,7 ml, 1M, 0,7 mmol) sa pridá pomaly do roztoku zlúčeniny podľa odseku A (494 mg, 1,23 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) pri izbovej teplote v prostredí argónu. Reakčná zmes sa mieša 15 minút,
PV-1315-2001, 118b/Tš/I 5.11.2001 opatrne sa reakcia ukončí vodným (5 %) roztokom hydrogensíranu draselného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (471 mg, 95 % výťažok).
C.
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku B (465 mg, 1,15 mmol) trifenylfosfínu (303 mg, 1,16 mmol) a imidazolu (172 mg, 2,5 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa vprostr- lí argónu pridá počas 5 minút roztok jódu (293 mg, 1,15 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml). Reakčná zmes sa mieša 10 minút a zriedi sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje roztokom (5 %) hydrogensiričitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa hexánom, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (304 mg, 51 % výťažok).
D.
;N
Roztok zlúčeniny podľa odseku C (299 mg, 0,584 mmol) a kyanidu draselného (300 mg, 4,6 mmol) v dimetylsulfoxide (3 ml) sa mieša 13 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa vodou a extrahuje sa dietyléterom (3 x 20 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe žltého oleja (193 mg, 80 % výťažok).
PV-1315-2001,118b/TS/I 5.11.2001
Roztok zlúčeniny podľa odseku D (190 mg, 0,46 mmol) a azidotrimetylcínu (140 mg, 0,68 mmol) v toluéne (3 ml) sa zahrieva 18 hodín pod spätným chladičom v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa metanol (5 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Po odparení rozpúšťadiel sa surový produkt rekryštalizuje zo systému etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (77 mg, 37 % výťažok) s teplotou topenia 188 až 190 °C.
Príklad 24
Do roztoku 2-bróm-3-metylbenzoovej kyseliny (2,15 g, 10 mmol), 4dimetylaminopyridínu (211 g, 1,73 mmol) a benzoinu (2,07 g, 9,56 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydiochlorid (2,09 g, 10,6 mmol) pri izbovej teplote. Výsledný svetložltý roztok sa mieša 48 hodín, spracuje sa kyselinou chlorovodíkovou (20 ml, 0,5N) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú kyselinou chlorovodíkovou (20 ml, 0,5N), nasýteným roztokom hydrogenu-hličitanu sodného
PV-1315-2001,118b/T5/I 5.11.2001 (20 ml), soľankou (20 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 5 : 95 etylacetát/hexán, čím sa získa ketoester v podobe bezfarebného oleja (2,83 g, 67 % výťažok).
Zmes surového ketoesteru (2,81 g, 6,9 mmol) a octanu amónneho (2,63 g, mmol) v ľadovej kyseline octovej (25 ml) sa mieša 4 hodiny pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa skoncentruje na polovičný objem, ochladí sa na teplotu 0 °C a zriedi sa vodou. Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x 30 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a soľankou (30 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 5 : 95 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (2,46 g, 91 % výťažok) s teplotou topenia 83 až 85 °C.
B.
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku A (500 mg, 1,28 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (7 ml) sa pri teplote -78 °C prikvapká n-butyllítium v hexáne (600 μΙ, 2,5N, 1,47 mmol). Reakčná zmes sa mieša 15 minút a nasleduje prídavok bromidu zinočnatého (330 mg, 1,47 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (3,3 ml). Do tohto svetlozeleného roztoku sa pridá 1-(terc-butyldimetylsilyloxy)-3-jodbenzén (428 mg, 1,37 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml), následne tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (74 mg, 0,06 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C 30 minút a 20 hodín pri izbovej teplote. Reakcia sa ukončí vodným roztokom chloridu amónneho (5 ml, 25 %) a extrahuje sa dietyléterom (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu amónneho (5 ml, 25 % výťažok), soľankou (5 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001 chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 2 : 98 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe sirupu (229 mg, 34,6 % výťažok).
C.
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku B (229 mg, 0,44 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (4 ml) sa prikvapká tetrabutylamóniumfluorid v tetrahydrofuráne (400 μΙ, 1N, 0,4 mmol). Žltý roztok sa mieša 72 hodín pri izbovej teplote a reakcia sa ukončí vodným roztokom chloridu amónneho (2 ml, 25 %) a extrahuje sa dietyléterom (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu amónneho (2 ml, 25 %), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 2 : 98 až 4 : 95 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe sirupu (163 mg, 92 % výťažok).
D.
Do suspenzie zlúčeniny podľa odseku C (41 mg, 0,10 mmol) a uhličitanu draselného (25 mg, 0,18 mmol) v bezvodom dimetylformamide (0,5 ml) sa pridá etylbrómacetát (15 μΙ, 0,14 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote, zriedi sa etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (3x1 ml) a soľankou (1 ml), vysuší sa bezvodým sírnom horečnatým a skoncentruje sa. Surový ester sa použije priamo v ďalšom stupni.
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001
E.
O
Roztok zlúčeniny podľa odseku D (41 mg, 0,084 mmol) a hydroxidu sodného (250 μΙ, 1N, 0,25 mmol) v metanole (1 ml) a vo vode (1 ml) sa mieša pri izbovej teplote 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentruje, zriedi sa vodou a kyselinou chlorovodíkovou (200 μΙ, 1N), extrahuje sa etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x1 ml), soľankou (1 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe béžovej peny (41 mg, 100 % výťažok).
Príklad 25
A.
Roztok zlúčeniny podľa odseku A príkladu 1 (1,25 g, 3,22 mmol) a tetrakis(trifenylfosfln)paládium(0) (117 mg, 0,10 mmol) v toluéne (7,5 ml) sa mieša 10 minút. Pridá sa kyselina 3-aminofenylboritá (637 mg, 3,96 mmol) a následne vodný roztok uhličitanu sodného (3,3 ml, 2M, 6,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 90 °C v prostredí argónu, ochladí sa na izbovú teplotu a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (2 x 90 ml) a vodu (9 ml). Spojené organické
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001 vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 1 : 9 až 1 : 4 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe oleja (1,455 g, 100 % výťažok).
Roztok zlúčeniny podľa odseku A (1,445 g, 3,22 mmol), diizopropyletylamínu (1,12 ml, 6,44 mmol) a benzylbrómacetátu (610 μΙ, 3,7 mmol) v bezvodom dimetylformamide (15 ml) sa mieša pri izbovej teplote 17 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (250 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (3 x 40 ml), soľankou (40 ml), vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 1 : 9 až 1 : 4 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe oleja (1,57 g, 91 % výťažok).
Do suspenzie zlúčeniny podľa odseku B (100 mg, 0,19 mmol) a uhličitanu draselného (26 mg, 0,19 mmol) v bezvodom dimetylformamide (1 ml) sa pridá metyljodid (17 μΙ, 0,28 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote.
Pridá sa ďalší metyljodid (60 μΙ, 0,99 mmol) a zmes sa mieša 24 hodín. Znovu sa pridá metyljodid (40 μΙ, 0,66 mmol) a zmes sa mieša 20 hodín. Reakčná zmes sa
PV-1315-2001, 118b/Tä/l 5.11.2001 zriedi etylacetátom (25 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (3x2 ml) a soľankou (2 ml), vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zlatý olej sa čistý okamžitou chromatografiou, eluuje sa systémom 1 : 9 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (73 mg, 70 % výťažok).
Suspenzia zlúčeniny podľa odseku C (73,5 mg, 0,13 mmol) a 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí (12,9 mg) v etylacetáte (3 ml) sa mieša 5 hodín v prostredí vodíka (0,1 MPa). Pridá sa ďalší katalyzátor (12 mg) a reakčná zmes sa mieša 5 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez CeliteR 525. Pevná látka sa premyje etylacetátom (2 x 10 ml) a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 1 :4 etylacetát/hexán až 95 : 5 dichlórmetán/metanol, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe peny (14 mg, 24 % výťažok).
PV-1315-2001, 118b/Tä/I 5.11.2001
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 24 odseku A (700 mg, 1,79 mmol) a tetrakis(trifenylfosfln)paládia(0) (63 mg, 0,055 mmol) v toluéne (4 ml) sa mieša 10 minút. Do roztoku sa pridá kyselina 3-aminofenylboritá (344 mg, 2,15 mmol) a následne vodný roztok uhličitanu sodného (1,8 ml, 2 M, 3,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 80 °C v prostredí argónu, ochladí sa na izbovú teplotu a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (2 x 50 ml) a vodu (5 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 : 9 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (623 mg, 86 % výťažok).
B.
OBn
Zmes zlúčeniny podľa odseku A príkladu 24 (300 mg, 0,72 mmol), diizopropyletylamínu (0,25 ml, 1,44 mmol) a benzylbrómacetátu (130 μΙ, 0,79 mmol) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (2x10 ml), soľankou (10 ml), vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 5 : 95 až 1 : 9 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (341 mg, 86 % výťažok).
C.
ΌΗ
PV-1315-2001. 118Ď/T5/I 5.11.2001
Suspenzia zlúčeniny podľa odseku B (311 mg, 0,56 mmol) a 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí (50 mg) v etylacetáte (10 ml) sa mieša 5 hodín v prostredí vodíka (0,1 MPa). Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu CeliteR 525. Pevná látka sa premyje etylacetátom (3 x 10 ml) a roztok sa skoncentruje. Surový produkt sa trituruje systémom 1 : 5 dichlórmetán/pentán (25 ml), čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe špinavoľ elej zrazeniny, ktorá sa premyje pentánom a vysuší sa (222 mg, 86 % výťažok), s teplotou topenia 175 až 177 °C.
Do roztoku 2-(3-nitro-p-toluyl)benzoovej kyseliny (325 mg, 1,26 mmol), 4dimetylaminopyridínu (41 mg, 0,34 mmol) a benzoínu (404 mg, 1,90 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (408 mg, 2,09 mmol) pri izbovej teplote. Výsledný svetložltý roztok sa mieša 16 hodín, spracuje sa kyselinou chlorovodíkovou (4 ml, 0,5N) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú kyselinou chlorovodíkovou (4 ml, 0,5N), nasýteným roztokom hydrogen-uhličitanu sodného (4 ml) a soľankou (4 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa, čím sa získa svetložltý olej.
Zmes surového ketoesteru a octanu amónneho (500 mg, 6,49 mmol) v ľadovej kyseline octovej (5 ml) sa mieša 4 hodiny pri teplote 105 °C. Reakčná zmes sa skoncentruje a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001 premyjú vodou (3x12 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2x12 ml) a soľankou (7 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 5 : 95 etylacetát/hexán, čim sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (265 mg, 48 % výťažok) s teplotou topenia 108 až 110 °C.
B.
Suspenzia zlúčeniny podľa odseku A (265 mg, 0,61 mmol) a 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí (50 mg) v etylacetáte (10 ml) sa mieša 41 hodín v prostredí vodíka (0,1 MPa). Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu CeliteR 525. Pevná látka sa premyje etylacetátom (3 x 10 ml) a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 5 : 95 až 1 : 9 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (259 mg, 100 % výťažok).
C.
Zmes zlúčeniny podľa odseku B (255 mg, 0,63 mmol), diizopropyletylamínu (0,22 ml, 1,26 mmol) a benzylbrómacetátu (120 μΙ, 0,72 mmol) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (250 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (3x8 ml), soľankou (8 ml), vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1 : 9
PV-1315-2001. 118bzrsn 5.11.2001 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (226 mg, 65 % výťažok).
D.
Suspenzia zlúčeniny podľa odseku C (226 mg, 0,41 mmol) a 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí (37 mg) v etylacetáte (7,5 ml) sa mieša 5 hodín v prostredí vodíka (0,1 MPa). Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu CeliteR 525. Pevná látka sa premyje etylacetátom (3 x 10 ml) a skoncentruje sa. Surový produkt sa trituruje systémom 1 : 4 dichlórmetán/hexán (25 ml), čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe krémovo zafarbenej zrazeniny, ktorá sa premyje hexánom a vysuší sa (188 mg, 100 % výťažok), s teplotou topenia 182 až 184 °C.
2-Brómbenzoylchlorid (15,2 ml, 0,118 mmol) sa prikvapkáva do miešaného
PV-1315-2001, II8b/TS/I5.l 1.2001 roztoku fenylhydrazínu (11,6 ml, 0,118 mmol) a trietylamínu (16,0 ml, 0,115 mmol) v éteri (400 ml) pri teplote 0 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje a premyje sa tri razy éterom, rozpustí sa v dichlórmetáne, premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa žiadaná zlúčenina (12,1 g, 35 % výťažok).
B.
Roztok zlúčeniny podľa odseku A (5 g, 17,2 mmol) a chloridu fosforečného (4,22 g, 19,3 mmol) v éteri (100 ml) sa udržiava 19 hodín pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a spracuje sa roztokom fenolu (7,38 g, 78,4 mmol) v éteri (10 ml). Po 10 minútach sa pridá metanol (7,3 ml) a zmes sa mieša 5 minút a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 10 % etylacetát v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe svetlohnedého oleja (2,07 g, 39 % výťažok).
C.
Roztok zlúčeniny podľa odseku B (2,0 g, 6,46 mmol) v absolútnom etanole (9,4 ml) sa pridá do roztoku etylbenzoylacetátu (1,26 ml, 6,55 mmol) a 21 % etoxidu sodného v etanole (2,09 ml, 6,44 mmol) v absolútnom etanolu (12,6 ml). Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote, reakcia sa ukončí 2N kyselinou chlorovodíkovou (7,5 ml) a reakčná zmes sa skoncentruje. Zvyšok sa trituruje
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001 s éterom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 5 % až 10 % etýlacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe hustého oleja (1,1 g, 38 % výťažok).
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku C (1,145 g, 2,56 mmol), kyseliny 3-metoxyfenylboritej (478 mg, 3,15 mmol) a vodného Uhličitanu sodného (2,6 ml, 2M, 5,2 mmol) v toluéne (6 ml) a v etanole (2,6 ml) 15 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (93 mg, 0,08 mmol) a reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 80 °C v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 5 až 10 % etýlacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina (1,215 g, 100 % výťažok).
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku D (948 mg, 1,99 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa pridá pri teplote 0 °C bromid boritý v dichlórmetáne (1M, 4,1 ml, 4,1 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 °C a pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa zriedi vodou, potom 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa
PV-1315-2001,118b/TS/I 5.11.2001 etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradíentom 10 až 50 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina (688 mg, 75 % výťažok).
Roztok zlúčeniny podľa odseku E (670 mg, 1,45 mmol) v bezvodom éteri (3,6 ml) sa pridá do suspenzie lítiumalumíniumhydridu (114 mg, 2,85 mmol) v bezvodom éteri (6 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 °C a 4 hodiny pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá bezvodý tetrahydrofurán (10 ml) a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, reakcia sa ukončí 10 % kyselinou chlorovodíkovou a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 10 až 20 až 50 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina (474 mg, 78 % výťažok).
G.
Do suspenzie zlúčeniny podľa odseku F (472 mg, 1,13 mmol) a uhličitanu draselného (180 mg, 1,3 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml) sa pridá etylbrómacetát (150 μΙ, 1,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri izbovej teplote, zriedi sa etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa premyje vodou a
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001 soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horeČnatým a skoncentruje sa. Surovina sa čistí okamžitou chromatografiou, eluuje sa stupňovým gradientom 25 až 33 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe oleja (410 mg, 74 % výťažok).
H.
Roztok zlúčeniny podľa odseku G (60 mg, 0,12 mmol) vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (350 μΙ, 1N, 3,5 mmol) a metanolu (1,4 ml) sa udržiava 3 hodiny pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa zriedi vodou. Hodnota pH sa 1N kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 1. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horeČnatým a skoncentrujú sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe peny (63,8 mg, 100 % výťažok).
Príklad 29
A.
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001
Roztok zlúčeniny
vytvorený obdobným spôsobom ako podľa príkladu 28, odsek B (2 g, 6,46 mmol) v bezvodom benzéne (10 ml) sa pridá do roztoku anilínu (650 μΙ, 7,13 mmol) a trietylamínu (970 μΙ, 6,96 mmol) v bezvodom benzéne (10,8 ml) pri teplote 50 ’C. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 50 °C a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 5 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina (1,328 g, 57 % výťažok).
B.
Roztok zlúčeniny podľa odseku A (200 mg, 0,55 mmol) a trifosgénu (248 mg, 0,82 mmol) v pyridíne (600 μΙ) sa udržiava 1 hodinu v uzatvorenej skúmavke pri teplote 160 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 25 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina (203 mg, 94 % výťažok).
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 28 odsek D sa získa kopuláciou zlúčeniny podľa odseku B a kyseliny 3-aminofenylboritej žiadaná zlúčenina (99 % výťažok).
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku G príkladu 28 sa získa alkyláciou zlúčeniny podľa odseku C etylbrómacetátom žiadaná zlúčenina (34 % výťažok).
E.
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku H príkladu 28 sa získa hydrolýzou zlúčeniny podľa odseku D žiadaná zlúčenina (90 % výťažok).
PV-1315-2001,118b/Tš/I 5.11.2001
Príklad 30
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku D príkladu 28 sa získa Suzukiho kopuláciou zlúčeniny podľa odseku B príkladu 29 a 3-metoxyfenylboritej kyseliny žiadaná zlúčenina (87 % výťažok).
B.
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku E príkladu 28 sa spracuje zlúčenina podľa odseku A bromidom boritým, čím sa získa žiadaná zlúčenina (73 % výťažok).
PV-1315-2001,118b/TS/I 5.11.2001
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku G príkladu 28 sa získa alkyláciou zlúčeniny podľa odseku B etylbrómacetátom žiadaná zlúčenina (96 % výťažok).
D.
.COOH
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku H príkladu 28 sa získa hydrolýzou zlúčeniny podľa odseku C žiadaná zlúčenina (98 % výťažok).
Príklad 31
A.
Zlúčenina podľa odseku A príkladu 1 sa kopuluje s kyselinou 2formylfenylboritou Suzukiho kopuláciou podľa odseku B príkladu 1, čím sa získa žiadaná zlúčenina (84 % výťažok).
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001
B.
Trietylfosfonoacetát (0,27 ml, 1,37 mmol) sa prikvapká do miešanej suspenzie hydridu sodného (33 mg, 1,37 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu a prikvapká sa zlúčenina podľa odseku B (500 mg, 1,24 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Výsledný žltý roztok sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Pridá sa ďalší hydrid sodný (20 mg, 0,83 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa zriedi vodou (50 ml) a éterom (30 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dva razy éterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina (528 mg, 90 % výťažok), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.
C.
,OH
Zmes zlúčeniny podľa odseku B (100 mg, 0,212 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa spracuje roztokom 1N hydroxidu sodného (0,424 ml, 0,424 mmol). Po výdrži cez noc pri teplote spätného toku, sa zmes skoncentruje a zriedi sa systémom etylacetát/voda. Reakčná zmes sa okyslí 1N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Výsledná svetložltá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa hexánom a vodou. Pevná látka sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 1:1 hexán/etylacetát, čím sa získa žiadaná zlúčenina (42 mg, 45 % výťažok).
PV-1315-2001. 118b/T5/l 5.11.2001
Príklad 32
A.
Suspenzia zlúčeniny podľa odseku B príkladu 31 (100 mg, 0,212 mmol) a 20 % paládium na uhlí (20 mg) v metanole sa mieša cez noc v prostredí vodíka 0,1 MPa. Reakčná zmes sa prefiltruje vrstvou CeliteR 545 a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 5 % až 10 % etylacetátu v hexáne, čím s získa žiadaná zlúčenina (92 mg, 92 % výťažok).
B.
Zmes zlúčeniny podľa odseku A (90 mg, 0,190 mmol) v tetrahydrofuráne (0,5 ml) sa spracuje roztokom 1N hydroxidu sodného (0,380 ml, 0,380 mmol). Po miešaní cez noc pri izbovej teplote sa zmes skoncentruje a zriedi sa vodou. Reakčná zmes sa okyslí 1N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Trieslovo zafarbená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa hexánom a vodou. Pevná látka sa vysuší, čím sa získa žiadaná zlúčenina (60 mg, 71 % výťažok).
PV-1315-2001. 118b/Tä/I 5.11.2001
Príklad 33
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku A príkladu 31 (200 mg, 0,49 mmol) v tetrahydrofuráne (1,5 ml) a vody (0,5 ml) sa pri teplote 0 °C pridá sulfámová kyselina (48 mg, 0,49 mmol) a chloritan sodný (45 mg, 0,49 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny a zriedi sa éterom. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový materiál sa čistí reverznou fázovou prepaŕatívnou chromatografiou HPLC, čím sa získa žiadaná zlúčenina (65 mg, 31 % výťažok).
Príklad 34
A.
Zmes 3-brómfenolu (20 g, 116 mmol), uhličitanu draselného (31,95 g, 231,2 mmol) a dimetylformamidu (120 ml) sa spracuje terc-butylbrómacetátom (20 ml, 231 mmol) a zmes sa mieša 16 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organická frakcia sa premyje vodou, soľankou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 5 % etylacetátu v hexáne, čím sa ziska žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (30 g, 100 %
PV-1315-2001, U8WTS/I 5.11.2001
Zlúčenina podľa odseku A sa kopuluje s kyselinou 2-formylfenylboritou Suzukiho kopulačným spôsobom, opísaným v odseku C príkladu 5, čím sa získa žiadaná zlúčenina (69 % výťažok).
C.
Zmes benzilu (5,5 g, 26,4 mmol) a octanu amónneho (12,94 g, 168 mmol) v ľadovej kyseline octovej (120 ml) sa spracuje so zlúčeninou podľa odseku B (7,5 g 24,0 mmol) a mieša sa pri teplote 120 °C 15 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, vleje sa do vody (300 ml) a zrazenina sa odfiltruje. Pevná látka sa premyje hexánom a vysuší sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe špinavobielej pevnej látky (12 g, 100 % výťažok).
Príklad 35
PV-1315-2001, U8b/Tš/I 5.11.2001
100
A.
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 34 (11,5 g, 22,8 mmol) v etanole (300 ml) a v kyseline sírovej (3 ml) sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa skoncentruje, zriedi sa etylacetátom a neutralizuje sa vodným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou, vodným roztokom uhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa trituruje s hexánom a éterom, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe svetložltej pevnej látky (9,13 g, 84 % výťažok).
B.
Zmes zlúčeniny podľa odseku A (0,100 g, 0,210 mmol), uhličitanu draselného (0,058 g, 0,421 mmol) a dimetylformamidu (1 ml) sa spracuje alylbromidom (20 μΙ, 0,231 mol) a zmes sa mieša 16 hodín. Pridá sa ďalší alylbromid (20 μΙ, 0,023 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi rovnakým množstvom etylacetátu a vody. Organická frakcia sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 10 % až 20 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (0,095 g, 88 % výťažok).
PV-1315-2001.118b/T5/I 5.11.2001
101
C.
o
Zmes zlúčeniny podľa odseku B (0,095 g, 0,184 mmol) v metanole (0,5 ml) a v tetrahydrofuráne (0,5 ml) sa spracuje 1N roztokom hydroxidu sodného (0,276 ml, 0,276 mmol). Po miešaní cez noc pri izbovej teplote sa reakčná zmes skoncentruje a zriedi sa etylacetátom. Reakčná zmes sa okyslí 1N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Vrstvy sa nechajú rozdeliť a oddelia sa. Organická frakcia sa premyje soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa rekryštalizuje zo systému etylacetát/hexán/dichlórmetán, čím sa získa zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (0,032 g, 36 % výťažok).
Príklad 36
Zmes zlúčeniny podľa odseku A príkladu 5 (3,75 g, 10,0 mmol) a hydridu sodného (0,24 g, 10,0 mol) v 35 ml tetrahydrofuránu sa mieša 15 minút pri izbovej teplote. Anión sa spracuje pomaly metyljodidom (1,42 g, 10,0 mmol) a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa zriedi rovnakým množstvom vody a etylacetátu. Vrstvy sa rozdelia. Organická frakcia sa premyje vodou (2 x 20 ml), soľankou, vysuší sa
PV-1315-2001, 118bZTS/I 5.11.2001
102 bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa vo vákuu, čím sa získa biela pevná látka. Pevná látka sa rekryštalizuje z horúceho metanolu, čím sa získajú 2 g žiadaného produktu. Matečný lúh sa skoncentruje a rekryštalizuje z metanolu a stop vody, čím sa získa 1 g ďalšieho produktu. Biela pevná látka sa spojí na získanie žiadanej zlúčeniny (3 g, 77 % výťažok).
B.
Zmes 3-brómfenolu (5 g, 29,0 mmol), uhličitanu draselného (4,0 g, 29,0 mmol) a benzylbromidu (4,87 g, 28,5 mmol) v 40 ml dimetylformamide sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi vodou, hodnota pH sa nastaví na 12 hydroxidom draselným (peletami) pri vzniku bielej pevnej látky. Pevná látka sa trituruje s vodou, odfiltruje sa a premyje sa vodou, čím sa získa žiadaná zlúčenina (7,20 g, 96 % výťažok).
Zmes zlúčeniny podľa odseku B (3,20 g, 12,16 mmol) v 24 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C spracuje n-butyllítiom (5,8 ml, 14,6 mmol). Po 1 hodine pri teplote -78 °C sa anión pomaly spracuje triizopropylborátom (2,28 g, 12,18 mmol) a zmes sa zahreje na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zriedi roztokom 3 % kyseliny octovej vo vode (60 ml). Zmes sa mieša 40 minút a vytvorená pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa trituruje s malým objemom systému 5 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bieleho prášku (0,5 g, 18 % výťažok).
D.
PV-1315-2001. 118b/T5n 5.11.2001
103
Obdobným spôsobom ako podľa odseku A príkladu 8 sa Suzukiho kopuláciou zlúčeniny podľa odseku A so zlúčeninou podľa odseku C získa žiadaná zlúčenina (60 % výťažok).
E.
Zmes zlúčeniny podľa odseku D (0,50 g, 1,0 mmol) v etanole (7 ml) sa zbaví plynu a spracuje sa 100 mg 10 % paládia na uhlí. Zmes sa zavedie do prostredia vodíka (pri tlaku v balónu) a mieša sa cez noc. Zmes sa prefiltruje a bezfarebný roztok sa zmieša so 100 mg Pearlamovho katalyzátora a udržiava sa 4 hodiny v prostredí vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na olej. Olej sa použije v ďalšom stupni bez čistenia.
F.
Zmes zlúčeniny podľa odseku E (1 mmol), uhličitanu draselného (0,138 g, 1,0 mmol) a etylbrómacetátu (0,14 g, 0,8 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi rovnakým množstvom vody a etylacetátu. Organická frakcia sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa hustý olej. Olej sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 15 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa 0,28 g surového produktu. Produkt sa znovu chromatografuje na oxide kremičitom pri eluovaní systémom 7 % etylacetátu v dichlórmetáne. čím sa získa žiadaná zlúčenina (0,18 g, 36 % výťažok).
PV-1315-2001.118WT5/I 5.11.2001
104
Zlúčenina podľa odseku F (0,18 g, 0,36 mmol) sa rozpustí v etanole (2 ml) a spracuje sa 1N roztokom hydroxidu sodného (2 ml, 2 mmol). Po 18 hodinách pri izbovej teplote sa zmes okyslí kyselinou octovou do získania hodnoty pH 3. Reakčná zmes sa zriedi rovnakými objemami etylacetátu a vody. Vrstvy sa oddelia a organická frakcia sa vysuší síranom sodným, čím sa získa žiadaná zlúčenina (0,17 g, 100 % výťažok).
Príklad 37
Zmes zlúčeniny podľa odseku A príkladu 5 (0,75 g, 2 mmol) v 5 ml dimetylformamidu sa pri izbovej teplote spracuje uhličitanom draselným (0,28 g, 2 mmol) a n-propyljodidom (0,3 g, 3 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín a vleje sa do vody. Vodná frakcia sa dekantuje od hustého zvyšku. Zvyšok sa trituruje so systémom etylacetát/voda a zvyšok sa vysuší vo vákuu, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej peny (380 mg, 50 % výťažok).
PV-1315-2001,118b7T5/I 5.11 2001
105
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku A (350 mg, 0,84 mmol), kyseliny 3-aminofenylboritej (172 mg, 1,26 mmol) a vodného uhličitanu sodného (840 μΙ, 2M, 1,68 mmol) v toluéne (1,3 ml) a v etanole (700 μΙ) 15 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (50 mg, 0,04 mmol) a reakčná zmes sa mieša 36 hodín pri teplote 80 °C v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 35:65 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (310 mg, 88 % výťažok).
C.
Do suspenzie zlúčeniny podľa odseku B (680 mg, 1,57 mmol) a uhličitanu draselného (420 mg, 3 mmol) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) sa pridá etylbrómacetát (250 mg, 1,50 mmol)..Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dietyléter a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou, eluuje sa systémom 3 : 7 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (450 mg, 55 % výťažok).
PV-1315-2001, 118b/Tš/I 5.11.2001
106
D.
Zmes zlúčeniny podľa odseku C (0,35 mg, 0,67 mmol) v metanole (3 ml) sa spracuje 1M roztokom hydroxidu sodného (2 ml, 2 mmol). Po trojhodinovou miešaní pri izbovej teplote sa zmes zriedi éterom a pridá sa kyselina citrónová na dosiahnutie hodnoty pH 3. Vrstvy sa oddelia. Organická frakcia sa vysuší síranom horeČnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina (0,33 g, 100 % výťažok).
Príklad 38
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku B príkladu 37 sa získa s použitím zlúčeniny podľa odseku A príkladu 5 a kyseliny 3-aminofenylboritej žiadaná zlúčenina (50 % výťažok).
B.
PV-1315-2001.118b/TS/I 5.11.2001
107
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku C príkladu 37 sa získa s použitím zlúčeniny podľa odseku B žiadaná zlúčenina (55 % výťažok).
C.
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku D príkladu 37 sa získa s použitím zlúčeniny podľa odseku B žiadaná zlúčenina (75 % výťažok).
Príklad 39
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku B príkladu 37 sa získa Suzukiho kopuláciou podľa odseku A príkladu 36 a kyseliny 3-aminofenylboritej žiadaná zlúčenina (76 % výťažok).
B.
PV-1315-2001, 118b/T5/I 5.11.2001
108
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku C príkladu 37 sa získa s použitím zlúčeniny podľa odseku B žiadaná zlúčenina (75 % výťažok).
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku D príkladu 37 sa získa s použitím zlúčeniny podľa odseku B žiadaná zlúčenina (60 % výťažok).
Príklad 40
Zmes zlúčeniny podľa odseku B príkladu 34 (1,20 g, 3,84 mmol) v 10 ml roztoku 3 : 1 tetrahydrofuránu ; voda v ľadovom kúpeli sa spracuje postupne kyselinou sulfámovou (1,31 g, 13,6 mmol) a chloritanom sodným (1,22 g, 13,6 mmol). Po 15 minútach sa zmes zahreje a udržiava sa 1 hodinu pri izbovej teplote a zriedi sa rovnakým množstvom vody a éteru. Vrstvy sa oddelia a organická frakcia sa premyje soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina (1,20 g, 95 % výťažok).
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001
109
B.
Zmes zlúčeniny podľa odseku A (0,53 g, 1,61 mmol), uhličitanu draselného (0,23 g, 1,70 mmol) a a-brómacetofenónu (0,29 g, 1,70 mmol) v 4 ml dimétylformamidu sa mieša cez noci pri izbovej teplote. Zmes sa zriedi rovnakým množstvom vody a éteru. Vrstvy sa oddelia a organická frakcia sa premyje vodou (2 x 20 ml) soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 15 ; 85 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (590 mg, 82 % výťažok).
C.
.COOH
Zmes zlúčeniny podľa odseku B (0,59 g, 1,33 mmol) v 4 ml octovej kyseliny s chloridom amónnym (0,60 g, 7,8 mmol) sa udržiava 48 hodín pri teplote spätného toku. Zmes sa zriedi rovnakým množstvom vody a etylacetátu a organická frakcia sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 3 : 97 : 0,1 tetrahydrofurán/dichlórmetán/ kyselina octová, čím sa získa zlúčenina (70 mg, 14 % výťažok).
PV-1315-2001, 118b/T5/l 5.11.2001
110
Príklad 41
Roztok podľa odseku A príkladu 40 (0,32 g, 1 mmol), 4-dimetylamino-pyridínu (0,04 g, 0,3 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu (0,23 g, 1,20 mmol) a 2-pyridoínu (0,21 g, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 3 : 7 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (0,096 g, 20 % výťažok).
Zmes zlúčeniny podľa odseku A (0,096 g, 0,18 mmol) v 2 ml kyseliny octovej s chloridom amónnym (0,096 g, 1,2 mmol) sa udržiava 4 hodiny pri teplote spätného toku. Zmes sa stripuje pri zníženom tlaku za získania oleja. Olej sa čistí stĺpcovou reverznou fázovou chromatografiou. Čisté frakcie sa spoja a skoncentrujú, čím sa získa žiadaná zlúčenina (10 mg, 13 % výťažok).
PV-1315-2001. 118WT5/I 5.11.2001
111
Príklad 42
Roztok 2-jód-4-chlórbenzoovej kyseliny (3,5 g, 12,4 mmol) .4dimetylaminopyridínu (1,65 g, 13,5 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochloridu (2,6 g, 13,5 mmol) a benzoínu (2,63 g, 12,4 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (1N), roztokom hydroxidu sodného (0,1 N), soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa surový ketoester (5,9 g, výťažok 99 %).
Zmes ketoesteru (5,9 g, 12 mmol) a chloridu amónneho (5,50 g, 71 mmol) v ľadovej kyseline octovej (45 ml), sa mieša 4 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí a vleje sa na ľad. Dechtovitá pevná látka sa digeruje s horúcim etanolom (25 ml). Získa sa béžová pevná látka (4,5 g, 88 % výťažok).
B.
PV-1315-2001, 118b/Tä/15.11.2001
112
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku B príkladu 37 sa získa s použitím zlúčeniny podľa odseku A žiadaná zlúčenina (92 % výťažok).
C.
Rovnakým spôsobom podľa odseku C príkladu 37 sa získa s použitím zlúčeniny podľa odseku B žiadaná zlúčenina (80 % výťažok).
Zlúčenina podľa odseku C (0,48 g, 0,94 mmol) sa zriedi etanolom (8 ml) a spracuje sa hydroxidom sodným (0,40 g, 10 mmol) a 3 ml vody. Po 18 hodinách pri izbovej teplote sa zmes okyslí kyselinou citrónovou na hodnotu pH 3. Reakčná zmes sa zriedi rovnakým množstvom etýlacetátu a vody. Vrstvy sa oddelia a organická frakcia sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí preparatívnou stĺpcovou reverznou fázovou chromatografiou. Izolovaný produkt sa ďalej čistil okamžitou chromatografiou na silikagéle s eluovaním gradientom 4 % etanolu v dichlórmetáne až 10 % etanolu v dichlórmetáne so stopami kyseiiny octovej, čím sa získa žiadaná zlúčenina (90 g, 20 % výťažok).
PV-1315-2001.118b/T5/I 5.11.200i
113
Príklad 43
A.
TMSCt toN
Zmes cyklohexánkarboxaldehydu (2,800 mg, 25 mmol) a trimetylsilylkyanidu (2,475 g, 25 mmol) sa spracuje jodidom zinočnatým (2 mg, 0,006 mmol). Zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Získaná zlúčenina sa použije bez ďalšieho čistenia (100 % výťažok).
Zmes zlúčeniny podľa odseku A (2,00 g, 9,45 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa spracuje pri izbovej teplote fenylmagnéziumchloridom (3M v tetrahydrofuráne, 6,6 ml, 20 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote, pričom sa udržiava 4 hodin\ pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí a mieša 18 hodín s naď /tkom 1N kyseliny chlorovodíkovej. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organ.cká vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, skoncentruje sa a zvyšok sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 1 : 9 až 3 : 7 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (750 mg, 34 % výťažok).
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001
114
C.
”^-χ,θχ>χΌΟΟΙΒιι
Roztok zlúčeniny podľa odseku A príkladu 40 (330 mg, 1,0 mmol), 4dimetylaminopyridínu (40 mg, 0,3 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochloridu (230 mg, 1,2 mmol) a zlúčeniny podľa odseku B (220 mg, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje vodou (2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje s stupňovým gradientom 5 : 95 až 10 : 90 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (400 mg, 75 % výťažok).
D.
Zmes zlúčeniny podľa odseku C (400 mg, 0,75 mmol) a octanu amónneho (580 mg, 3,1 mmol) v ľadovej kyseline octovej (4 ml) sa mieša 18 hodín pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a skoncentruje sa. Surový olej sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 3 : 97 : 0,5 metanol/dichlórmetán/ kyselina octová, čim sa získa žiadaná zlúčenina (270 mg, výťažok 78 %).
Príklad 44
PV-1315-2001, 118b/Tsn 5.11.2001
115
A.
Zmes zlúčeniny podľa odseku . A príkladu 43 (2,11 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa spracuje pri izbovej teplote cyklohexylmagnéziumchloridom (2M v éteri, 8 ml, 16 mmol). Zmes sa mieša hodinu pri izbovej teplote, pričom sa udržiava 3 hodiny pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí a mieša sa 4 hodiny s nadbytkom 1N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa rozdelí medzi éter a vodu. Organické látky sa vysušia bezvodým síranom horečnatým, skoncentrujú sa a zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom, eluuje sa stupňovým gradientom 1 : 9 až 4 : 6 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe peny (750 mg, 33 % výťažok).
Zlúčenina podľa odseku A sa kopuluje so zlúčeninou podľa odseku A príkladu 40 spôsobom opísaným v príklade 43 odsek C, čím sa získa žiadaná zlúčenina (18 % výťažok).
C.
PV-1315-2001, 118b/T5/I 5.11.2001
116
Zmes zlúčeniny podľa odseku B (240 mg, 0,45 mmol) a chloridu amónneho (240 mg, 3,1 mmol) v ľadovej kyseline octovej (4 ml) sa mieša 4 hodiny pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí, vyleje sa do vody a prefiltruje sa. Surová béžová pevná látka sa trituruje s vodou, čím sa získa žiadaná zlúčenina (180 mg, 87 % výťažok).
Zmes zlúčeniny podľa odseku A príkladu 5 (0,75 g, 2 mmol) v 5 ml dimetylformamidu sa pri izbovej teplote spracuje uhličitanom draselným (0,28 g, 2 mmol) a brómmetylacetátom (1 ml, 6 mmol). Zmes sa zahreje na teplotu 100 eC v uzatvorenej skúmavke a mieša sa 72 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a vleje sa do vody. Organické látky sa extrahujú etylacetátom, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Zvyšok sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou systémom 15 : 85 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (0,40 g, 46 % výťažok).
OAc
PV-1315-2001. 1 ISb/Tä/I 5.11.2001
117
Dusík sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny podľa odseku A (300 mg, 0,69 mmol), kyseliny 3-aminofenylboritej (158 mg, 1 mmol) a vodným roztokom uhličitanu sodného (1 ml, 2M, 2 mmol) v toluéne (2 ml) a v etanole (1 ml) 15 minút pri izbovej teplote. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (550 mg, 0,04 mmol) a reakčná zmes sa mieša 36 hodín pri teplote 80 °C v prostredí argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a.skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 4 : 6 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (150 mg, 46 % výťažok).
C.
Do suspenzie zlúčeniny podľa odseku B (120 mg, 0,28 mmol) a uhličitanu draselného (40 mg, 0,28 mmol) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) sa pridá etylbrómacetát (50 mg, 0,28 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dietyléter a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou, eluuje sa systémom 3 : 7 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (95 mg, 60 % výťažok).
D.
H
OH
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001
118
Zmes zlúčeniny podľa odseku C (90 mg, 0,16 mmol) v metanole (3 ml) sa spracuje roztokom 1M hydroxidu sodného (1 ml, 1 mmol). Po trojhodinovom miešaní pri teplote spätného toku sa zmes ochladí a zriedi sa éterom. Pridá sa kyselina citrónová na dosiahnutie hodnoty pH 3 vo vodnej frakcii. Vrstvy sa oddelia. Organická frakcia sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa žiadaná zlúčenina (80 mg, 100 % výťažok).
Príklad 46
Ό0Η
Zmes zlúčeniny podľa odseku B príkladu 40 (0,59 g, 1,33 mmol) v 4 ml kyseliny octovej s chloridom amónnym (0,60 g, 7,8 mmol) sa udržiava 48 hodín pri teplote spätného toku. Zmes sa zriedi rovnakým množstvo vody a etylacetátu. Organická frakcia sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou, eluuje sa systémom 3 : 97 : 0,1 tetrahydrofurán/ dichlórmetán/kyselina octová, čím sa získa žiadaná zlúčenina (15 mg, 3 % výťažok).
Príklad 47
A.
PV-1315-2001, 118b/TS/l 5.11.2001
119
Zmes zlúčeniny podľa odseku A príkladu 5 (0,75 g, 2 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa spracuje uhličitanom draselným (420 mg, 4 mmol) a izobutyljodidom (740 mg, 4 mmol). Zmes sa udržiava v uzatvorenej skúmavke 18 hodín pri teplote 60 °C. Skúmavka sa ochladí a obsah sa zriedi rovnakým množstvom vody a éteru. Organická frakcia sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa za získania hustého oleja. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa stupňovým gradientom 2 : 98 až 7 : 93 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (250 mg, 30 % výťažok).
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku B príkladu zlúčeniny podľa odseku A žiadaná zlúčenina (62 % výťažok).
sa získa s použitím
C.
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku C príkladu zlúčeniny podľa odseku B žiadaná zlúčenina (72 % výťažok).
sa získa s použitím
D.
PV-1315-2001, 118b/T$/I 5.11.2001
120
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku D príkladu 37 sa získa s použitím zlúčeniny podľa odseku C žiadaná zlúčenina (61 % výťažok).
Roztok zlúčeniny podľa odseku A príkladu 6 (0,49 g, 1,18 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa spracuje pri izbovej teplote uhličitanom draselným (0,28 g, 2 mmol) a brómacetonitrilom (0,14 g, 1,20 mmol). Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, pričom sa zahreje na teplotu 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a vleje sa do vody. Pevná látka sa oddelí a suší sa cez noc, čím sa získa žiadaná zlúčenina (0,45 g, 85 % výťažok).
Roztok zlúčeniny podľa odseku A (0,40 g, 0,88 mmol) v xyléne (2 ml) sa spracuje azidotrimetylcínom (0,23 g, 1,14 mmol) a zmes sa udržiava 18 hodín pri teplote 135 °C v prostredí dusíka. Reakcia sa ukončí metanolom a zmes sa
PV-1315-2001, 118b/T5/I 5.11.2001
121 skoncentruje za získania oleja. Olej sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluuje sa stupňovým gradientom systémom 15 85 etylacetát/hexán, potom 5 : 95 metanol/dichlórmetán, čím sa získa 0,30 g žiadanej zlúčeniny v podobe bielej peny (výťažok 68 %).
Príklad 49 :OOH
Zmes zlúčeniny podľa odseku B príkladu 34 (0,20 g, 0,64 mmol), pyridínium-ptoluénsufonátu (40 mg) a meso-1,2-dihydroxy-1,2-difenyletánu (0,14 g, 0,64 mmol) v toluéne (5 ml) sa udržiava 36 hodín pri teplote 80 °C a potom 3 hodiny pri teplote spätného toku. Zmes a ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa vodou a etylacetátom. Organické látky sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a prevedú sa do ďalšieho stupňa bez následnej charakterizácie.
Surový ester (0,64 mmol) v metanole (4 ml) sa spracuje 1M roztokom hydroxidu sodného (1 ml, 1 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa skoncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou na géle SP207, eluuje sa stupňovým gradientom voda až systém 80 % metanolu vo vode v dávkach po 20 % (70 ml dávky). Čisté frakcie sa spoja a vysušia sa vymrazovaním za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bieleho lyofilizátu (130 mg, výťažok 45 %).
Príklad 50
PV-läl5-2001, 118b/TS/I 5.11.2001
122
Zmes zlúčeniny podľa odseku B príkladu 34 (0,20 g, 0,64 mmol), pyridínium-ptoluénsufonátu (40 mg) a (R,R)-1,2-dihydroxy-1,2-difenyletánu (0,14 g, 0,64 mmol) v toluéne (5 ml) sa udržiava 36 hodín pri teplote 80 “C a potom 3 hodiny pri teplote spätného toku. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa vodou a etylacetátom. Organické látky sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a prevedú sa do ďalšieho stupňa bez následnej charakterizácie.
Surový ester (0,64 mmol) v metanole (4 ml) sa spracuje 1M roztokom hydroxidu sodného (1 ml, 1 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa skoncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou na géle SP207, eluuje sa stupňovým gradientom voda až systém 80 % metanolu vo vode v dávkach po 20 % (70 ml dávky). Čisté frakcie sa spoja a vysušia sa vymrazovaním za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bieleho lyofilizátu (200 mg, výťažok 65 %).
Príklad 51
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku A príkladu 37 sa získa s použitím ŕerc-butylbrómacetátu ako alkylačného činidla žiadaná zlúčenina (výťažok 92 %).
PV-1315-2001, 118b/T5/I 5.11.2001
123
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku B príkladu 37 sa s použitím zlúčeniny podľa odseku A získa žiadaná zlúčenina (výťažok 76 %).
C.
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku C príkladu 37 sa získa použitím zlúčeniny podľa odseku B s terc-butylbrómacetátom žiadaná zlúčenina (výťažok 75 %).
D.
Zlúčenina podľa odseku C (Ó,16 g, 0,26 mmol) v systéme 1 : 1 kyselina trifluóroctová /dichlórmetán (4 ml) sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa skoncentruje a zvyšok sa nastaví na hodnotu pH 13 1N roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa čistí okamžitou chromatografiou na géle SP207, eluuje sa stupňovým gradientom voda až systém 60 % metanol/voda v dávkach po 20 % (80 ml dávky). Čisté frakcie sa spoja, nastavia 0,1 N hydroxidom sodným na hodnotu pH 6,5 a vysušia sa vymrazovaním, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bieleho lyofilizátu (83 mg, výťažok 62 %).
PV-1315-2001. 118b/TS/I 5.11.2001
124
Príklad 52
A.
;n
Zmes zlúčeniny podľa odseku B príkladu 8 (0,25 g, 0,6 mmol), uhličitanu draselného (0,12 g, 0,90 mmol) a dimetylformamidu (3 ml) sa spracuje brómacetonitrilom (0,11 g, 0,9 mmol) a zmes sa mieša 72 hodín. Chromatografia na tenkej vrstve TLC naznačuje, že reakcia nie je dokončená a pridá sa ďalší brómacetonitril (0,11 g, 0,9 mmol), uhličitan draselný (0,12 g, 0,9 mmol). Zmes sa mieša 18 hodín. Zmes sa zriedi rovnakým množstvom etýlacetátu a vody. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou systémom 20 % etýlacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina (0,22 g, výťažok 80 %).
B.
Zmes zlúčeniny podľa odseku A (0,20 g, 0,44 mmol) v xylénoch (2 ml) sa spracuje azidotrimetylcínom (0,11 g, 0,53 mmol) a zmes sa udržiava 18 hodín pri teplote 135 °C (teplota kúpeľa). Zmes sa skoncentruje a mieša sa s metanolom 45 minút. Metanolový roztok sa skoncentruje a zvyšok sa čistí okamžitou stĺpcovou
PV-1315-2001, 118b/T5/I 5.11.2001
125 chromatografiou so stupňovým gradientom s použitím dichlórmetánu (80 ml), 1 % metanolu/dichlórmetán (200 ml) a 2 % metanolu/dichlórmetán (200 ml), čím sa získa žiadaná zlúčenina (36 mg, 16 % výťažok).
Príklad 53
Roztok 1,3-difenyl-1,3-propándiónu (4,50 g, 20 mmol) v 150 ml dichlórmetánu sa zmieša s trietylamínom (2,07 g, 20 mmol) a ochladí sa na teplotu -5 °C (vnútorná teplota). Zmes sa spracuje 4-acetamidobenzénsulfonyl-azidom (4,80 g, 21 mmol). Reakčná zmes sa udržiava 4 hodiny pri teplote -4 °C, potom sa ohreje cez noc na izbovú teplotu. Zmes sa zriedi vodou a organická frakcia sa premyje 1N roztokom hydroxidu sodného (4 x 125 ml), vodou (2 x 50 ml), vysuší sa bezvodým síranom horeČnatým a skoncentruje sa za získania oleja. Olej sa zriedi malým množstvom (15 ml) metanolu a 3 kvapkami vody. Výsledná pevná látka sa oddelí a vysuší sa za získania žiadanej zlúčeniny (1,50 g, 30 % výťažok). (Meier H. Chem. Ber. 119, str. 3382 až 3393, 1986).
B.
PV-1315-2001, I18b/TS/I 5.11.2001
126
Zmes zlúčeniny podľa odseku A (1,5 g, 6 mmol) v 50 ml etanolu sa udržiava 18 hodín pri teplote spätného toku. Etanol sa odoženie pri zníženom tlaku a ostane hustý olej. Olej stuhne zmiešaním s hexánom (10 ml) a prchavý podiel sa odparí pri zníženom tlaku. Po vysušení sa získa žiadaná zlúčenina v podobe béžovej pevnej látky (1,6 g, 100 % výťažok).
C.
Zmes zlúčeniny podľa odseku B (0,1 g, 0,37 mmol) v 3 ml etanolu sa spracuje 2-brómfenylhydrazínhydrochloridom (84 mg, 0,37 mmol) a udržiava sa cez noc pri teplote spätného toku. Etanol sa odstráni a zvyšok sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 65 : 35 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (90 mg, 62 % výťažok).
D.
Zmes zlúčeniny podľa odseku C (0,13 g, 0,33 mmol), uhličitanu draselného (0,10 g, 0,73 mmol) a dimetylformamidu (3 ml) sa spracuje metyljodidom (0,10 g, 0,70 mmol) a zmes sa mieša 18 hodín. Zmes sa zriedi rovnakým množstvom etylacetátu a vody. Organická frakcia sa premyje vodou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou, eluuje sa systémom 10 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina (80 mg, 60 % výťažok).
PV-1315-2001. I18b/TS/I 5.11.2001
127
E.
NH2
Zmes zlúčeniny podľa odseku D (80 mg, 0,19 mmol), toluénu (1 ml), etanolu (0,5 ml), kyseliny 3-aminofenylboritej (35 mg, 0,25 mmol) a 2N roztoku uhličitanu sodného (0,125 μΙ, 0,25 mmol) sa zbavia plynov miernym prúdom dusíka počas 10 minút. Zmes sa spracuje tetrakis(trifenylfosfln)paládiom(0) (10 mg) a zmes sa udržiava 18 hodín pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa rovnakým množstvom vody a etylacetátu. Organická frakcia sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 65 : 35 etylacetát/hexán ako mobilnou fázou, čím sa získa žiadaná zlúčenina (66 mg, 80 % výťažok).
F.
Zmes dimetylformamidu (0,5 ml), uhličitanu draselného (30 mg, 0,21 mmol) a zlúčeniny podľa odseku E (60 mg, 0,15 mmol) sa spracuje etylbrómacetátom (17 μΙ, 0,15 mmol). Zmes sa mieša cez noc a zriedi sa rovnakým množstvo etylacetátu a vody. Vrstvy sa oddelia, organická frakcia sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, eluuje sa systémom 20 : 80 etylacetát/hexán ako mobilnou fázou, čím sa získa žiadaná zlúčenina (60 mg, 80 % výťažok).
PV-1315-2001, i 18b/T5ZI 5.11.2001
128
G.
Roztok zlúčeniny podľa odseku F (60 mg, 0,120 mmol) a metanolu sa spracuje 1N roztokom hydroxidu sodného (1 ml, 1 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa okyslí kyselinou citrónovou do hodnoty pH 3. Výsledná suspenzia sa zriedi rovnakým množstvom etylacetátu a vody a vrstvy sa oddelia. Organická frakcia sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Výsledkom čerpania cez noc je žiadaná zlúčenina (50 mg, 88 % výťažok).
Príklad 54
Žiadaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 19 s použitím východiskovej zlúčeniny podľa odseku A príkladu 13..
Príklad 55 •H
Žiadaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 34 s použitím 4,4'-difluórbenzilu.
PV-1315-2001, lI8b.Tš/I 5.11.200I
129
Príklad 56
Žiadaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 35.
Príklad 57
Spôsobom opísaným v príklade 35 sa zlúčenina podľa odseku A príkladu 35 alkyluje chlórmetylmetyléterom a hydrolyzuje sa za získania žiadanej zlúčeniny.
Príklad 58
Spôsobom opísaným v príklade 35 sa zlúčenina podľa odseku A príkladu 35 alkyluje 1-bróm-2-fluóretánom a hydrolyzuje sa za získania žiadanej zlúčeniny.
PV-1315-2001, 118b/Tí/I 5.11.2001
130
Žiadaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8 s použitím ako východiskovej látky zlúčeniny podľa odseku E príkladu 19.
Príklad 60
Žiadaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23, s použitím ako východiskovej látky zlúčeniny podľa odseku A príkladu 21.
Do miešaného roztoku 2-brómbenzoylchloridu (1,31 ml, 10,0 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa v prostredí argónu pri teplote -22 °C počas 10 minút pridá tributylfosfín (2,74 ml, 11,0 mmol). Zabezpečí sa, aby teplota nestúpla nad -15 °C. Po 20 minútach sa pridá naraz roztok n-propylmagnéziumchloridu (5,0 ml, 10,0 mmol, 2M v éteri). Reakčná teplota sa zvýši väčšinou naraz na 34 °C a počas 10 minút sa zníži na -20 °C. Po ďalších 10 minútach sa pridá 1M vodná kyselina chlorovodíková (18 ml) a zmes sa extrahuje éterom (100 ml). Éterový extrakt sa
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001
131 premyje raz soľankou, raz nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Čistenie okamžitou chromatografiou na silikagéle (stĺpec 5 x 25 cm, 38 : 62 dichlórmetán/hexán) sa získa žiadaná zlúčenina v podobe žltého oleja (2,28 g, 100 % výťažok).
B.
Do miešaného roztoku hydroxidu draselného (1,23 g, 22 mmol) v metanole (10 ml) sa pri izbovej teplote v prostredí argónu pridá zlúčenina podľa odseku A (1,00 g, 4,40 mmol). Po 5 minútach sa pridá naraz benzaldehyd (1,34 ml, 13,2 mmol). Po 4 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C, spracuje sa 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 7,5 a odparí sa pri teplote nižšej ako 30 “C. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a soľanku. Vodná fáza sa extrahuje dva razy etylacetátom a extrakty sa spoja, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a odparia sa.
C.
SitSuMe?
CN
Do miešanej suspenzie benzaldehydu (5,1 ml, 50,0 mmol), kyanidu draselného (13 g, 200 mmol) a ŕerc-butyldimetylsilylchloridu (9,0 g, 60 mmol) v acetonitrile (100 ml) sa pri izbovej teplote v prostredí argónu pridá jodid zinočnatý (250 mg, 0,8 mmol). Po 14 hodinách sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa suspenduje v hexánoch 1 hodinu v prostredí dusíka, znovu sa prefiltruje a odparí. Olejnatý zvyšok sa destiluje (80 až 83 °C, 0,10 kPa), čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (7,68 g, 62 % výťažok).
PV-1315-2001, 118b/T5/I 5.11-2001
132
D.
Roztok diizopropylamidu lítneho sa pripraví pri teplote 0 °C v prostredí argónu z diizopropylamínu (1,2 ml, 8,1 mmol) a n-butyllítia (3,2 ml, 8,0 mmol, 2,5 M v hexánoch) v éteri (20 ml). Do tohto roztoku sa pri teplote -72 °C pridá roztok zlúčeniny podľa odseku C (1,80 g, 7,30 mmol) v éteri (5 ml). Teplota sa nenechá stúpnuť nad -67 °C. Po 1 hodine sa počas 10 minút pridá zlúčenina podľa odseku B (2,30 g, 7,30 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote -78 °C, pričom sa uloží na 14 hodín pri teplote -40 °C. Reakčná zmes sa zahreje a udržiava sa 30 minút pri teplote 0 °C, pričom sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa extrahuje éterom (100 ml). Extrakt sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Čistením okamžitou chromatografiou na silikagéle (stĺpec 5 x 25 cm, 1 : 1 dichlórmetán/hexány) sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej amorfnej pevnej látky (1,88 g, 46 % výťažok).
E.
Do zlúčeniny podľa odseku D (1,65 g, 2,93 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá pri izbovej teplote v prostredí argónu roztok tetrabutylamónium-fluorid (3,6 ml, 3,6 mmol, 1M v tetrahydrofuráne). Po 1 hodine sa reakcia ukončí nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa dva razy dichlórmetánom (50 ml). Extrakty sa spoja, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a odparia sa. Čistením okamžitou chromatografiou na silikagéle (stĺpec 5 x 25 cm, 1 : 1 dichlórmetán/hexány) sa získa žiadaná zlúčenina (ako zmes diastereomérov)
PV-1315-2001, II8WTS/15.11.2001
133 v podobe bezfarebného oleja (1,05 g, 85 % výťažok).
Obdobným spôsobom ako podľa odseku C príkladu 19 poskytuje zlúčenina podľa odseku E (600 mg, 1,42 mmol) žiadanú zlúčeninu v podobe bezfarebného oleja (557 mg, 97 % výťažok).
Obdobným spôsobom ako podľa odseku F v príklade 8 sa získa žiadaná zlúčenina.
Príklad 62
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 19 poskytuje zlúčenina podľa odseku A príkladu 21 žiadanú zlúčeninu.
PV-1315-2001, 118b/Tš/I 5.11.2001
134
Príklad 63
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 8, poskytuje zlúčenina podľa odseku A príkladu 21 žiadanú zlúčeninu.
Príklad 64
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 8, poskytuje zlúčenina podľa odseku
A príkladu 20 žiadanú zlúčeninu. | ||
Príklad 65 | H | |
Π s | ιΓΎ | |
M | n-n | |
ru | ||
IM | U* | |
Obdobným spôsobom ako | podľa | príkladu 23 poskytuje zlúčenina podľa |
odseku F príkladu 61 žiadanú zlúčeninu. |
PV-1315-2001. 118b/TS/I 5.11.2001
135
Príklad 66
A.
Q-—
Do miešanej suspenzie hydridu sodného (60 % olejová disperzia, 10,0 g, 250 mmol) v dietylkarbonáte (40 ml) a v toluéne sa pri izbovej teplote v prostredí argónu pridá absolútny etanol (150 μΙ) a potom roztok 2-brómacetofenónu (24,88 g, 125 mmol) v toluéne (20 ml) počas 20 minút. Reakčná teplota sa samočinne zvýši na 80 °C a zmes sa udržiava 2 hodiny na tejto teplote. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa kyselina octová (15 ml). Výsledná objemná pevná látka sa spracuje ľadovou vodou (100 ml) a extrahuje sa dva razy éterom (250 ml). Extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a odparia sa za získania ketoesteru v podobe žltého oleja (29,75 g). Čistením časti surového produktu (10 g) okamžitou chromatografiou na silikagéle (stĺpec 5 x 25 cm, 9 :1 dichlórmetán/hexány) sa získa žiadaná zlúčenina v podobe svetložltého oleja (7,83 g, 70 % výťažok).
B.
PV-1315-2001. 118b/T£/l 5.11.2001
136
Roztok zlúčeniny podľa odseku A (5,42 g, 20,0 mmol), benzaldehydu (2,24 ml, 22 mmol), kyseliny 6-aminokaprónovej (100 mg, 0,76 mmol) a kyseliny octovej (3 ml) v benzéne (10 ml) sa udržiava 1 hodinu pri teplote spätného toku s použitím DeanStarkovho odlučovača. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa etylacetátom a premýva sa štyri razy nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného až do hodnoty pH odtekajúcej kvapaliny 8. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Čistením surového produktu okamžitou chromatografiou na silikagéle (stĺpec 5 x 25 cm, 7 : 3 dichlórmetán/hexány) sa získa žiadaná zlúčenina (ako zmes 55 : 45 geometrických izomérov) v podobe bielej amorfnej pevnej látky (4,38 g, 61 % výťažok).
C.
Obdobným spôsobom ako podľa odseku B príkladu 19 sa použije zlúčenina podľa odseku B na prípravu žiadanej zlúčeniny.
D.
Obdobným spôsobom ako podľa odseku C v príklade 19 sa použije zlúčenina podľa odseku C na prípravu žiadanej zlúčeniny.
PV-1315-2001, 118b/Tsn 5.11.2001
137
E.
Obdobným spôsobom ako podľa odseku A príkladu 8 sa použije zlúčenina podľa odseku D na prípravu žiadanej zlúčeniny.
Obdobným spôsobom ako podľa odseku B v príklade 8 sa použije zlúčenina podľa odseku E na prípravu žiadanej zlúčeniny.
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa odseku F príkladu 66 (497 mg, 1,08
PV-1315-2001, 118b/Tš/I 5.11.2001
138 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pri izbovej teplote v prostredí argónu pridá roztok lítiumalumíniumhydridu (1,5 ml, 1,5 mmol, 1M v tetrahydrofuráne) počas 30 sekúnd. Výsledný svetložltý roztok sa mieša 15 minút, pričom vznikne želatínová zmes. Reakcia sa ukončí opatrne 5 % roztokom hydrogensíranu draselného a extrahuje sa tri razy etylacetátom (20 ml). Organické extrakty sa spoja, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa svetloružová pevná látka (440 mg, 97 % výťažok).
Obdobným spôsobom ako podľa odseku C príkladu podľa odseku G na prípravu žiadanej zlúčeniny.
sa použije zlúčenina
Obdobným spôsobom ako podľa odseku D príkladu podľa odseku H na prípravu žiadanej zlúčeniny.
sa použije zlúčenina
PV-1315-2001, 118b/TS/I 5.11.2001
139
A.
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa odseku H príkladu 66 (112 mg, 0,222 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina sírová (2 kvapky). Zmes sa zahrieva 9 hodín v uzatvorenej skúmavke pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, spracuje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a odparí sa k suchu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa k suchu, čim sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (98 mg, 88 % výťažok).
B.
Obdobným spôsobom ako podľa odseku D príkladu 8 sa použije zlúčenina podľa odseku A na prípravu žiadanej zlúčeniny.
Príklad 68
ΌΗ
Spôsobom opísaným v príklade 67 sa použije zlúčenina podľa odseku H
PV-1315-2001, 118b/T5/I 5.11.2001
140 príkladu 66 na prípravu žiadanej zlúčeniny nahradením etanolu za metanol.
Príklad 69
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 20 sa použije zlúčenina podľa odseku E príkladu 61 na prípravu žiadanej zlúčeniny.
B.
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 8 sa použije zlúčenina podľa odseku A príkladu 69 na prípravu žiadanej zlúčeniny.
PV-1315-2001. 118b/TS/I 5.11.2001
141
Trvalý prúd suchého vzduchu sa nechá prebublávať miešanou suspenziou pozostávajúcou zo zlúčeniny podľa odseku H príkladu 66 (504 mg, 1,0 mmol), práškových molekulárnych sít 0,4 mm (200 mg) a tetrapropylamóniumperutenátu (30 mg, 0,085 mmol) v toluéne (3,5 ml), keď sa reakčná zmes zahreje na teplotu 65 °C. Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa dichlórmetánom a prefiltruje sa cez silikagél (—20 g). Odparením sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (490 mg, 97 % výťažok).
B.
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku A (125 mg, 0,25 mmol) v dichlórmetáne sa pri izbovej teplote v prostredí argónu prikvapká roztok trimetylalumínia (0,25 ml, 0,5 mmol, 2M v dichlórmetáne) počas 5 minút. Po 1 hodine sa reakcia opatrne ukončí pridaním 10 % roztoku kyseliny citrónovej a extrahuje sa dimetylchloridom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Čistením surového produktu okamžitou chromatografiou na silikagéle (stĺpec 2,5 x 15 cm, 3:97 éter/dichlórmetán) sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (124 mg, 96 % výťažok).
PV-1315-2001. 1I8WT5/I 5.11.2001
142
C.
Obdobným spôsobom ako podľa odseku D v príklade 8 sa hydrolyzuje zlúčenina podľa odseku B na prípravu žiadanej zlúčeniny.
Príklad 71
H Ii M | ||
’UJ | N Z/N | |
(ΓίΙ N | rii | |
UJ H | M | |
Obdobným spôsobom ako | podľa | príkladu 23 sa použije zlúčenina podľa |
odseku A príkladu 69 na prípravu žiadanej zlúčeniny.
Príklad 72
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 3 sa použije zlúčenina podľa odseku
F príkladu 61 na prípravu žiadanej zlúčeniny.
PV-1315-2001. 1 ISb/TS/15.11.2001
143
Príklad 73
A.
Do miešanej suspenzie 2-brómfenylhydrazínhydrochloridu (31,02 g, 0,139 mmol) sa pri izbovej teplote v prostredí dusíka v 95 % etanolu (500 ml) pridá nátriumacetáttrihydrát (18,87 g, 0,139 mol) a deoxybenzoín (30,96 g, 0,139 mol). Zmes sa udržiava 2 hodiny pri teplote spätného toku, pričom sa čiastočne ochladí a odparí. Zvyšok sa suspenduje v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (300 ml), prefiltruje sa, premyje sa vodou a suší sa 16 hodín vo vákuu pri teplote 60 °C. Výsledné pevné látky sa triturujú v horúcom metanole (200 ml), odfiltrujú sa a vysušia na žiadanú zlúčeninu (zmes 96 : 4 izomérov Z/E) v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 126 až 128 °C (36,84 g, 76 % výťažok).
B.
Do miešanej suspenzie hydridu sodného (60 % disperzia, 1,43 g, 35,8 mmol) v N-metylpyrolidóne (NMP, 25 ml) pri izbovej teplote v prostredí dusíka sa pridá počas 5 minút roztok zlúčeniny podľa odseku A (10,0 g, 27,4 mmol) v NMP (15 ml).
Reakčná teplota sa samočinne zvýši na 54 °C pri vývoji plynu a vytvorí sa tmavočervený roztok. Reakčná zmes sa udržiava 3 hodiny pri teplote 60 °C a ochladí
PV-1315-2001, 11 ScTS/I 5.11.2001
144 sa na izbovú teplotu. Do tejto zmesi sa pridá čerstvo destilovaný anhydrid kyseliny propiónovej (4,6 ml, 35,9 mmol) rýchlosťou na udržiavanie teploty reakčnej zmesi pod 35 °C. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa reakcia ukonči 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa štyri razy éterom (100 ml). Éterové extrakty sa spoja, premyjú sa dva razy vodou, raz soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a odparia sa za získania oranžového oleja (12,9 g). Čistením surového produktu okamžitou chromatografiou na silikagéle (stĺpec 12 x 30 cm, 1 : 4 etylacetát/ hexán) a získa žiadaná zlúčenina v podobe svetložltého oleja (8,15 g, 71 % výťažok).
Do roztoku zlúčeniny podľa odseku B (2,33 g, 5,53 mmol) v dimetylformamide (15 ml) sa pri izbovej teplote v prostredí dusíka pridá počas 1 minúty hydrid sodný (60 % disperzia, 550 mg, 13,8 mmol) v niekoľkých dávkach. Teplota reakčnej zmesi sa samočinne zvýši na 38 °C a reakčná zmes sa zahreje cľalej na 50 °C počas 20 minút. Tmavočervená reakčná zmes a ochladí v kúpeli vody a ľadu a reakcia sa ukončí pokvapkaním roztoku hydrogensulfátu draselného (10 ml) počas 10 minút. Reakčná zmes sa okyslí 1N kyselinou chlorovodíkovou na dosiahnutie hodnoty pH zmesi 2, pričom sa extrahuje tri razy éterom (50 ml). Éterové extrakty sa spoja, premyjú sa dva razy vodou, raz soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a odparia sa. Čistením surového produktu okamžitou chromatografiou na silikagéle (stĺpec 5 x 25 cm, 1 : 3 etylacetát/hexán) sa získa žiadaná zlúčenina v podobe svetložltej amorfnej pevnej látky (1,63 g, 73 % výťažok).
PV-1315-2001, I !8cTš/I 5.11.2001
145
Žiadaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8 východiskovej zlúčeniny podľa odseku C príkladu 73.
s použitím
Príklad 74
Žiadaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 23 východiskovej zlúčeniny podľa odseku C príkladu 73.
s použitím
Príklad 75
Žiadaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 3 východiskovej zlúčeniny podľa odseku C príkladu 73.
s použitím
Príklad 76
PV-1315-2001. 118cTS/I 5.11.2001
146
Miešaná suspenzia hydridu sodného (60 % disperzia, 1,64 g, 41,1 mmol) v Nmetylpyrolidóne (NMP, 13 ml) pri izbovej teplote v prostredí dusíka sa udržiava 30 minút pri teplote 40 °C. Do tejto suspenzie sa pridá jednorazovo zlúčenina podľa odseku A príkladu 73 (5,00 g, 13,7 mmol) v NMP (30 ml). Reakčná zmes sa udržiava 4 hodiny pri teplote 60 °C a ochladí sa na izbovú teplotu. Do tohto roztoku sa pridá čerstvo destilovaný acetylchlorid (4,3 ml, 57,5 mmol v NMP (5 ml) rýchlosťou na udržiavanie teploty reakčnej zmesi pod 50 °C. Reakčná zmes sa mieša 30 minút, potom sa reakcia ukončí vodou (300 ml), reakčná zmes sa extrahuje dva razy éterom (100 ml) a dva razy etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a odparia sa. Čistením surového produktu okamžitou chromatografiou na silikagéle (stĺpec 5 x 20, 1 : 2 hexány/dichlórmetán) sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej amorfnej pevnej látky (1,20 g. 23 % výťažok).
B.
OH
Žiadaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8 s použitím východiskovej zlúčeniny podľa odseku A.
PV-1315-2001, 118CTS/I 5 11.2001
147
Príklad 77
Žiadaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 23 s použitím východiskovej zlúčeniny podľa odseku A príkladu 76.
Príklad 78
A.
Zmes 2-brómanilínu (2,18 g, 12,7 mmol) a 2,3-difenylmaleínanhydridu (3,17 g, 12,7 mmol) sa mieša a zahrieva v prostredí argónu 6 hodín pri teplote 200 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, rozpustí sa v dichlórmetáne (50 ml), vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. čistením surového produktu okamžitou chromatografiou na silikagéle (stĺpec 5 x 25 cm, 2 litre systému 3 : 7 hexány/dichlórmetán, potom dichlórmetán) vznikne najskôr 4-(2-brómanilín)-2,3difenyl-4-hydroxybutyrolaktón (2,16 g, 40 % výťažok) v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 162 až 164 °C a potom žiadaná zlúčenina v podobe svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 178 až 180 °C (2,00 g, 39 % výťažok).
PV-13I5-200I. 118cTS/l 5 11.2001
148
B.
Žiadaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8 s použitím východiskovej zlúčeniny podľa odseku A príkladu 78.
Príklad 79
Obdobným spôsobom ako podľa odseku A príkladu 23 sa použije zlúčenina podľa odseku C príkladu 73 na prípravu žiadanej zlúčeniny.
B.
PV-1315-2001. I IScTS/l 5.I l 2001
149
Do miešaného roztoku trietylfosfonoacetátu (0,50 ml, 2,5 mmol) v tetrahydrofuráne (2,5 ml) sa v prostredí dusíka pridá pri izbovej teplote hydrid sodný (60 % disperzia, 100 mg, 2,5 mmol). Po 10 minútach sa reakčná zmes zahreje na teplotu 50 °C. Po ďalších 20 minútach sa pridá v jednej dávke zlúčenina podľa odseku C príkladu 73 (775 mg, 1,80 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, ochladí sa na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát (50 ml) a 5 % roztok hydrogensíranu draselného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Čistením surového produktu okamžitou chromatografiou na silikagéle (stĺpec 5x15 cm, 1 : 49 éter/dichlórmetán) sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (785 mg, 88 % výťažok).
C.
H
Obdobným spôsobom ako podľa odseku D príkladu 8 sa použije zlúčenina podľa odseku B na prípravu žiadanej zlúčeniny.
Príklad 80
A.
H
O
PV-1315-2001, 11 ScTS/l 5.11.2001
150
Hydrogenuje sa zlúčenina podľa odseku B príkladu 79 (765 mg, 1,53 mmol) pri izbovej teplote a pri tlaku okolia v etanole (10 ml) s použitím 10 % paládia na uhlí (100 mg). Po 4 hodinách sa reakčná zmes premyje dusíkom, prefiltruje sa (0,45 μηη nylonovým filtrom) a filtrát sa odparí, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebného oleja (770 mg, 100 % výťažok).
Obdobným spôsobom ako podľa odseku D príkladu 8 sa použije zlúčenina podľa odseku A na prípravu žiadanej zlúčeniny.
Príklad 81
Žiadaná zlúčenina sa získa obdobným spôsobom ako podľa príkladu 5, 9 a 11.
Príklad 82
PV-1315-2001, 118cTS/I 5 11.2001
151
Žiadaná zlúčenina sa získa obdobným spôsobom ako podľa príkladov 5 a 6.
Príklad 83
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 15 sa použije zlúčenina podľa odseku C príkladu 5 na prípravu žiadanej zlúčeniny.
Príklad 84
A.
Zmes zlúčeniny podľa odseku C príkladu 53 (50 mg, 0,13 mmol), uhličitanu draselného (26 mg, 0,19 mmol) a dimetylformamidu sa spracuje etyljodidom (60 mg, 0,38 mmol) a zmes sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi rovnakým množstvom vody a etylacetátu. Organická frakcia sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou so systémom 20 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa žiadaná zlúčenina (48 mg, 94 % výťažok).
PV-1315-2001, 118cTš/l 5. II .2001
152
B.
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku E príkladu 53 sa získa Suzukiho kopuláciou zlúčenina podľa odseku A a kyseliny 3-aminofenylboritej žiadaná zlúčenina (91 % výťažok).
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku F príkladu 53 sa získa s použitím zlúčeniny podľa odseku B žiadaná zlúčenina (68 % výťažok).
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku G príkladu 53 sa získa s použitím zlúčeniny podľa odseku C žiadaná zlúčenina (92 % výťažok).
Molekulové hmotnosti a výsledky hmotnostnej spektrálnej analýzy zlúčenín pripravených v príkladoch 1 až 84 sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách, v prvom stĺpci každej tabuľky je vždy uvedené číslo príkladu.
PV-1315-2001, 1 !8cTS/I 5 11.2001
153
Tabuľka I - Spojovníkové variácie v oxazolových sériách
Príklad | X | Z | Mol. hmotn. | MS nájdené (M + H)+ |
13 | -OCH(Me)- | CO2H | 461,52 | 462 |
54 | -och2- | tetrazol | 471,52 | 472 |
16 | -CH=CH- | CO2H | 443,51 | 441 |
17 | -CH2CH2- | CO2H | 445,52 | 446 |
3 | -NHCHz- | CO2H | 446,51 | 447 |
4 | -NHCO- | CO2H | 460,49 | 461 |
18 | cyklopropyl | CO2H | 457,53 | 458 |
25 | -N(Me)CH2- | co2h | 460,54 | 461 |
15 | väzba | co2h | 417,47 | 418 |
14 | -CH2-. | co2h | 431,5 | 432 |
2 | väzba | tetrazol | 441,5 | 442 |
1 | -ch2- | tetrazol | 455,52 | 456 |
Tabuľka II - Substitúcie kruhu
PV-1315-2001, 1 IScTS/I 5.11.2C
154
Príklad | HET | R1 | R2 | RJ | R4 |
26 | A | fenyl | fenyl | 3-Me | H |
27 | A | fenyl | fenyl | H | 4'-Me |
24 | A | fenyl | fenyl | 3-Me | H |
42 | A | fenyl | fenyl | 4-CI | H |
41 | A | 2-pyridyl | 2-pyridyl | H | H |
44 | A | c-CeHu | c-CeHu | H | H |
40 | A | H | fenyl | H | H |
43 | A | c-CeHn | fenyl | H | H |
46 | B | Ph | H | H | H |
55 | B | 4-F-Ph | 4-F-Ph | H | H |
56 | C | 4-F-Ph | 4-F-Ph | H | H |
Príklad | X-A | Mol. hmotn. | MS nájdené (M + H)+ |
26 | -NHCH2CO2H | 460,54 | 461 |
27 | -NHCH2CO2H | 460,54 | 461 |
24 | -OCH2CO2H | 461,52 | 462 |
42 | -NHCH2CO2H | 480,96 | 481 |
41 | -OCH2CO2H | 449,47 | 449 (M)+ |
44 | -OCH2CO2H | 459,59 | 460 |
40 | -OCH2CO2H | 371,4 | 372 |
43 | -OCH2CO2H | 453,54 | 454 |
46 | -OCH2CO2H | 370,41 | 371 |
55 | -OCH2CO2H | 482,49 | 483 |
56 | -OCH2CO2H | 510,54 | 511 |
PV-1315-2001, I I8cT5/I 5 11.2001
155
Tabuľka III - X-Z variácie v polohe orto
Príklad | X | Z | Mol. hmotn. | MS nájdené (M + H)+ |
31 | -CH=CH- | CO2H | 443,51 | 444 |
32 | -CH2CH2- | CO2H | 445,5 | 446 |
33 | väzba | CO2H | 417,47 | 418 ' |
12 | väzba | tetrazol | 441,5 | 442 |
Tabuľka IV - Analógy na báze imidazolu
Príklad | Rb | X | z | Mol. hmotn. | MS nájdené (M + H)+ |
36 | Me | -OCH2- | co2h | 460,54 | 461 |
38 | H | -NHCH2- | co2h | 445,53 | 446 |
39 | Me | -nhch2- | CO2H | 459,55 | 460 |
6 | Et | -nhch2- | CO2H | 473,58 | 474 |
PV-1315-2001, 118cTS/l 5.11.2001
156
Príklad | R“ | X | Z | Mol. hmotn. | MS nájdené (M + H)+ |
37 | Propyl | -NHCH2- | CO2H | 487,61 | 488 |
45 | -CH2CH2OH | -NHCHz- | co2h | 489,58 | 490 |
9 | Et | -CH=CH- | co2h | 470,58 | 471 |
47 | -CH2CH(Me)2 | -NHCHz- | co2h | 501,63 | 502 |
48 | Et | -NHCH2- | tetrazol | 497,61 | 498 |
11 | Et | -CH2CH2- | CO2H | 472,59 | 473 |
7 | Et | väzba | tetrazol | 468,57 | 469 |
8 | Et | -OCH2- | CO2H | 474,56 | 475 |
51 | -CH2CO2H | -NHCH2- | CO2H | 503,56 | 504 |
5 | Et | -ch2- | tetrazol | 482,59 | 483 |
10 | Et | -ch2- | CO2H | 458,57 | 459 |
83 | Et | väzba | CO2H | 444,54 | 445 |
52 | Et | -OCH2- | tetrazol | 498,59 | 499 |
34 | H | -OCHz- . | CO2H | 446,51 | 447 |
35 | alyl | -OCH2- | CO2H | 486,58 | 487 |
57 | -CH2OMe | -OCHz- | co2h | 490,56 | 491 |
58 | -CH2CH2F | -OCH2- | co2h | 492,55 | 493 |
81 | -CH2CH2F | -NHCH2- | co2h | 491,57 | 492 |
82 | -CH2CH2F | -CH2CH2- | co2h | 490,58 | 491 |
PV-1315-2001, 118cTS/l 5 11.2001
157
Tabuľka V - Deriváty furánu, tiofénu a pyrolu
Príklad | W | Ra | X | z | Mol. hmotn. | MS nájdené (M + H)+ |
23 | 0 | H | -CH2- | tetrazol | 454,54 | 455 |
21 | N-Et | H | -nhch2- | tetrazol | 496,62 | 497 |
22 | S | H | -nhch2- | CO2H | 461,59 | 462 |
20 | NH | H | -ch2- | tetrazol | 453,55 | 454 |
19 | 0 | H 1 | -och2- | tetrazol | 470,54 | 471 |
59 | 0 | H | -och2- | CO2H | 446,51 | 447 |
60 | N-Et | H | -ch2- | tetrazol | 481,61 | 482 |
61 | 0 | Et | -och2- | CO2H | 474,56 | 475 |
62 | N-Et | H | -och2- | tetrazol | 497,6 | 498 . |
63 | N-Et | H | -och2- | CO2H | 473,58 | 474 |
64 | NH | H | -och2- | co2h | 445,52 | 446 |
65 | 0 | Et | -ch2- | tetrazol | 482,59 | 483 |
66 | 0 | -CH2OH | -och2- | CO2H | 476,53 | 477 |
68 | 0 | -CH2OEt | -och2- | co2h | 504,59 | 505 |
69 | NH | Et | -och2- | co2h | 473,58 | 474 |
70 | 0 | -CH(OH)Me | -och2- | co2h | 490,56 | 491 |
67 | 0 | -CH2OMe | -och2- | co2h | 490,56 | 491 |
71 | NH | Et | -ch2- | tetrazol | 481,61 | 482 |
72 | 0 | Et | -nhch2- | CO2H | 473,58 | 474 |
PV-1315-2001, 118cTS/l 5.11.2001
158
Tabuľka VI - Analógy na pyrazolovej báze
Príklad | Ra | X | z | Mol. hmotn. | MS nájdené (M + H)+ |
73 | Et | -och2- | co2h | 474,56 | 475 |
74 | Et | -ch2- | tetrazol | 482,59 | 483 |
84 | OEt | -nhch2- | CO2H | 489,58 | 490 |
75 | Et | -nhch2- | co2h | 473,58 | 474 |
76 | Me | -och2- | co2h | 460,54 | 461 |
77 | Me | -ch2- | tetrazol | 468,57 | 469 |
80 | Et | -ch2ch2- | co2h | 472,59 | 473 |
79 | Et | -CH=CH- | co2h | 470,58 | 471 |
Tabuľka VII - Analógy na báze rôznych heterocyklov
PV-1315-2001, 118cT5/I 5 11 2001
159
Príklad | Het | x-z | Mol. hmotn. | MS nájdené (M + H)+ |
49 | V? Y | -och2co2h | 452,51 | 475 (M + Na)+ |
50 | Y? <γ> | -och2co2h | 452,51 | 475 (M + Na)+ |
28 | < > OH 1 | -och2co2h | 476,54 | 477 |
30 | ,NY °^|sfN | -och2co2h | 463,5 | 464 |
29 | , ΚΛ | -nhch2co2h | 462,51 | 463 |
78 | Y ľ | -och2co2h | 475,51 | 476 |
PV-1315-2001. l IScTS/l 5 II2001
160
Príklad | Het | x-z | Mol. hmotn. | MS nájdené (M + H)+ |
53 | V O^N-N~Me Ϊ | -NHCH2CO2H | 475,55 | 476 |
Príklad 85
A.
OMe
Zmes 4-metoxybenzonitrilu (1,33 g, 10,0 mmol) a tetrahydrofuránu sa spracuje pri teplote -78 °C benzylmangéziumchloridom v tetrahydrofuráne (5,1 ml, 10,2 mmol) počas 5 minút. Zmes sa udržiava 2 hodiny pri teplote 45 °C a ochladí sa na teplotu ľadového kúpeľa. Zmes sa spracuje pomaly 5 ml 3N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa 2 hodiny. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml), vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa za získania žltého oleja. Olej sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, so systémom 4 : 6 hexán/dichlórmetán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe svetložltej pevnej látky (1,54 g, 68 % výťažok).
PV-1315-2001, I IScľS/I 5 II 2001
161
B.
Obdobným spôsobom ako podľa odseku A príkladu 73 sa získa pomocou zlúčeniny podľa odseku A a octanu draselného žiadaná zlúčenina (82 % výťažok).
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa odseku B (1,00 g, 2,53 mmol) v Nmetylpyrolidóne (NMP, 2 ml), 4-dimetylaminopyridínu (DMAP, 0,31 g, 2,53 mmol) a N,N'-diizopropyletylamínu (0,89 ml, 5,10 mmol) sa pridá čerstvo pripravený anhydrid kyseliny propiónovej (0,64 ml, 5,10 mmol) a reakčná zmes sa udržiava 2 hodiny pri teplote 90 °C. Zmes sa spracuje každých 24 hodín počas 72 hodín tromi prídavnými množstvami DMAP (0,31 g, 2,53 mmol), N.N'-diizopropyletylamínu (0,89 ml, 5,10 mmol) a anhydridu kyseliny propiónovej (0,64 m, 5,10 mmol). Po konečnom prídavku sa zmes mieša cez noc pri teplote 90 °C a ochladí sa na izbovú teplotu. Zmes a zriedi rovnakým množstvom (50 ml) 4N kyseliny chlorovodíkovej a etylacetátu a nechá sa rozdeliť. Organická frakcia sa premyje soľankou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľanky a extrahuje sa štyrikrát éterom (100 ml). Éterové extrakty sa spoja, premyjú sa dva razy vodou, raz soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a odparia sa za získania žiadanej zlúčeniny v podobe surového hnedého oleja (1,49 g).
PV-1315-2001, 118CTS/1 5.11.2001
162
D.
Obdobným spôsobom ako podľa odseku C príkladu 73 sa získa s použitím zlúčeniny podľa odseku C a octanu draselného žiadaná zlúčenina (50 % výťažok).
E.
OMe
Roztok zlúčeniny podľa odseku D (1,00 g, 2,3 mmol) a tris(dibenzylidénacetóndipaládia(O) (0,13 g, 0,14 mmol) v zmesi 1:3:1 tetrahydrofurán : dimetylformamid : voda (10 ml) sa spracuje kyselinou 3hydroxyfenylboritou (0,45 g, 3,24 mmol) následne prídavkom vodného uhličitanu sodného (6,4 ml, 1,5M, 9,63 mmol). Zmes sa udržiava 2 hodiny pri teplote 50 °C, ochladí sa na izbovú teplotu a okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3. Zmes sa zriedi rovnakými dielmi etylacetátu a soľanky (50 ml) a nechá sa rozdeliť. Organická frakcia sa premyje soľankou a 1N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší sa bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa za získania pevnej látky. Pevná látka sa rekryštalizuje z horúceho etylacetátu, čím sa získa žiadaná zlúčenina (700 mg, 68 % výťažok).
PV-1315-2001, 1 IScTS/l 5 11 2001
163
F.
OMe
Suspenzia zlúčeniny podľa odseku E (0,70 g, 1,57 mmol) v dimetylformamide (6 ml) sa spracuje ŕerc-butylbrómacetátom (0,25 ml, 1,72 mmol) a uhličitanom céznym (0,51 g, 1,57 mmol) a mieša sa 18 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový produkt sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle so systémom 3 : 7 etylacetát/hexán, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (0,70 g, 80 % výťažok).
G.
OMe
Do zlúčeniny podľa odseku F (0,33 g, 0,6 mmol) v suchom dichlórmetáne (2 ml) sa pri teplote 0 °C pridá bromid boritý v dichlórmetáne (1M, 2,7 ml, 2,7 mmol). Roztok sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 °C a cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa zriedi vodou, potom 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí preparatívnou reverznou
P V-1315-2001, 118cTS/I 5 11.2001
164 fázovou chromatografiou, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (0,05 g, 15 % výťažok).
MS (žiadanej zlúčeniny) [M + H] = 505.
Príklad 86
OH
Spôsobom ako podľa odseku F príkladu 85 sa získa žiadaná zlúčenina (55 % výťažok).
PV-1315-2001. H8cTä/l 5 11 2001
165
Spôsobom ako podľa odseku G príkladu 28 sa získa alkyláciou zlúčeniny podľa odseku A etylbrómacetátom a uhličitanom céznym žiadaná zlúčenina (15 % výťažok).
C.
Rovnakým spôsobom ako podľa odseku H príkladu 28 sa získa hydrolýzou zlúčeniny podľa odseku B žiadaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky (85 % výťažok). MS [M + H] = 491.
Priemyselná využiteľnosť
Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl inhibujúci aP2 je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie diabetes, najmä diabetes typu II, rovnako ako hyperglykémie, hyperinzulinémie, obezity, syndrómu X, diabetických komplikácií, aterosklerózy a príbuzných ochorení a iných chronických zápalových a autoimunitno/zápalových chorôb tak samotných, ako aj v kombinácii s aspoň jedným typom antidiabetických činidiel, ako sú metformín, glyburid, troglitazon a/alebo inzulín.
PV-1315-2001. H8cTS/l 5.II.200I
166
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (34)
1. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl všeobecného vzorca I kde znamená
R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, arylovú, heteroarylovú, heteroarylalkylovú, aralkylovú, cykloheteroalkylovú alebo cykloheteroalkylalkylovú,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, cykloalkenylovú, alkylkarbonylovú, cykloheteroalkylovú, cykloheteroalkylalkylovú, cykloalkenylalkylovu, halogénalkylovú, polyhalogénalkylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu alkanoylovú, alkyltioskupinu, skupinu alkylsulfonylovú, alkoxykarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, alkylkarbonylaminoskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované na dostupných atómoch uhlíka jednou, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú, polyhalogénalkylovú, alkoxyskupinu, halogénalkoxyskupinu, polyhalogénalkoxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, cykloheteroalkylovú, cykloheteroalkylalkylovú, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, substituovanú aminoskupinu, alkylaminoskupinu,
PV-1315-2001, 118cT5/I 5 11.2001
167 dialkylaminoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu, skupinu alkylkarb.onylovú, acylovú, alkoxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkinylaminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, alkenylaminokarbonylovú, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu alkylsulfonylovú, aminosulfinylovú, aminosulfonylovú, alkylsulfinylovú, sulfónamidoskupinu alebo skupinu sulfonylovú, polycykloalkinylovú, polyhalogénalkylovú, atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, alkoxyskupinu, skupinu arylovú, heteroarylovú, arylalkylovú, heteroarylalkylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, polycykloalkylovú, polycykloalkylalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú, cykloheteroalkylovú, cykloheteroalkylalkylovú, cykloalkenylalkylovú, polycykloalkenylovú, polycykloaikenylalkylovú, polycykloalkinylalkylovú, halogénalkylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu alkanoylovú, aroylovú, skupinu alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, skupinu alkylaminosulfonylovú, arylaminosulfonylovú skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované na dostupných atómoch uhlíka jednou, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú, halogénalkylovú, polyhalogénalkylovú, alkoxyskupinu, halogénalkoxyskupinu, polyhalogénalkoxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, cykloheteroalkylovú, cykloheteroalkylalkylovú, arylovú, heteroarylovú, arylalkylovú, arylcykloalkylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, aryloxyskupinu, skupinu aryloxyalkylovú, arylalkoxyskupinu, arylazoskupinu, heteroaryloxoskupinu, skupinu heteroarylalkylovú, heteroarylalkenylovú, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, substituovanú aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu,
PV-1315-2001, I I8cTš/l 5.11.2001
168 arylaminokarbonylovú, alkinylaminokarbonylovú tiolovú skupinu, alkyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, skupinu aryltioalkylovú, alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú, acylovú, alkoxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, alkenylaminokarbonylovú, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonylox/skupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu arylsulfinylovú, arylsulfinylalkylovú, arylsulfonylovú, alkylsulfonylovú, aminosulfinylovú, aminosulfonylovú, arylsulfonylaminoskupinu, heteroarylkarbonylaminoskupinu, skupinu heteroarylsulfinylovú, heteroaryltioskupinu, skupinu heteroarylsulfonylovú, skupinu alkylsulfinylovú, sulfónamidoskupinu alebo skupinu sulfonylovú, väzbu alebo spojovníkovú skupinu zo súboru zahŕňajúceho skupinu (CH2)n, O(CH2)n, S(CH)n, skupinu cykloalkylénovú, NHCO, CH=CH, alebo N(R5)(CH2)n, kde znamená n 0 až 5 a R5 atóm vodíka, skupinu alkylovú alebo alkanoylovú, skupinu CO2H alebo tetrazolovú vzorca 5—S alebo jej tí
Á znamená skupinu tautomér a skupina vzorca /hct heteroarylovú alebo cykloheteroalkylovú skupinu substituovanú prípadne od seba nezávisle jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú, alkenylovú, hydroxyalkylovú, ketoskupinu, skupinu karboxyalkylovú, karboxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, alkoxyskupinu, skupinu formylovú, alkanoylovú, alkoxyalkylovú a alkoxykarbonylovú, za podmienky, že (1) n neznamená nulu ak Z znamená skupinu CO2H a X znamená O(CH2)n, S(CH2)n, alebo N(R5)(CH2)n a (2) ak znamená 4^0 skupinu , neznamená X-Z
PV-1315-2001, 118cTS/I 5 II 2001
169
-O-nižší alkylén-CO2H alebo -O-nižší alkylén-CO2alkyl, ak znamená tak R1 ako aj R2 skupinu arylovú prípadne substituovanú a R3 a R4 vždy atóm vodíka, a jeho farmaceutický prijateľné soli, jeho prodrogové estery a všetky stereoizoméry.
2. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde znamená R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, skupinu halogénalkylovú, trifluórmetylovú, kyanoskupinu, hydroxyskupinu alebo nitroskupinu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
3. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde skupina vzorca obsahuje 1 až 3 heteroatómy a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
4. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde skupinou vzorca
PV-1315-2001, I I8cT5/I 5.11.200I je päťčlenná heteroarylová skupina alebo päťčlenná cykloheteroalkylová skupina a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
170
5. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde skupinou vzorca
BET je heteroarylová skupina a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
6. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde skupinou vzorca
BET j e alebo kde znamená
PV-1315-2001, 118cT5/I 5 11 2001
171
R8 atóm vodíka, skupinu alkylovú, halogénalkylovú, hydroxyalkylovú, alkoxyalkylovú alebo alkenylovú a
R9 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, formylovú, CO2H, CO2(nižšiu alkyl)ovú, hydroxyalkylovú, alkoxyalkylovú, CO(alkyl)ovú, karboxyalkylovú, halogénalkylovú, alkenylovú alebo cykloalkylovú, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
7. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde skupinou vzorca a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
8. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde znamená R1 a R2 od seba nezávisle skupinu arylovú, cykloalkylovú, heteroarylovú alebo atóm vodíka a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
PV-1315-2001,118cTS/I 5.11.2001
172
9. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde znamená R1 a R2 od seba nezávisle skupinu fenylovú, cyklohexylovú, atóm vodíka alebo pyridoskupinu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
10. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde znamená R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo atóm halogénu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
11. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde znamená -XZ skupinu vzorca
K
-N
V» vr
O. X /^COOH •COOH
OH alebo a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
12. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde skupinu vzorca
I
PV-I315-2001, 118cT5/I 5.11.2001
173
W1 yy. j e kde znamená
R8 atóm vodíka, skupinu nižšiu alkylovú, fluóralkylovú alebo alkoxyalkylovú a
R9 atóm vodíka, skupinu nižšiu alkylovú, fluóralkylovú alebo alkoxyskupinu alebo skupinu hydroxyalkylovú,
R1 a R2 od seba nezávisle fenylovú skupinu prípadne substituovanú
R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, halogénu, skupinu alkylovú alebo alkoxyskupinu,
X skupinu OCH2, NHCH2, CH2 alebo CH2CH2 a
Z skupinu CO2H alebo skupinu tetrazolovú, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
13. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde skupinou vzorca je
PV-1315-2001. 118cTS/l 5.11.2001
174 kde znamená
R8 atóm vodíka, skupinu nižšiu alkylovú alebo fluóralkylovú
R9 atóm vodíka, skupinu nižšiu alkylovú, fluóralkylovú alebo alkoxyskupinu,
R1 a R2 fenylovú skupinu,
R3 a R4 atóm vodíka,
X skupinu OCH2, CH2 alebo NHCH2,
Z skupinu CO2H alebo skupinu tetrazolovú a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
14. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1, kde znamená R1 skupinu R2 skupinu
R3 atóm vodíka,
R4 atóm vodíka,
-X-Z skupinu vzorca
H
H ‘COOH
PV-1315-2001, 118cTS/I 5.11 2001
175 alebo
PV-I315-2001, I I8cT5/I 5.II.200I
176
15. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1 vzorca
P V-1315-2001, 118cTS/I 5 11.2001 ο
PV-1315-2001. I !8cT5/l 5.11.2001
178
PV-1315-2001, 118cTS/I 5 11 2001
179
PV-1315-2001. 118cT5/l 5 11.2001
180
PV-I315-200I, l IScTS'I 5 ll 2001
181
PV-1315-2001, 118cTS/l 5 11 2001
182
PV-1315-2001, IlScTš/l 5.11.2001
183
OMe
PV-1315-2001, 1 !8cTS/I 5.11.2001
184
16. Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl podľa nároku 1 vzorca
17. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
PV-1315-2001, I IScTS/I 5 1I.2Ó01
18. Farmaceutický kombinovaný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aP2 inhibítorovú zlúčeninu podľa nároku 1 a iné antidiabetické činidlo ako aP2 inhibítor, činidlo proti obezite, činidlo znižujúce lipid, antihypertenzné činidlo,
185 činidlo proti agregácii doštičiek a/alebo antiinfekčné činidlo.
19. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aP2 inhibítorovú zlúčeninu a antidiabetické činidlo.
20. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci ca tým, že antidiabetickým činidlom je jedno, dve, tri alebo niekoľko činidiel zo súboru zahŕňajúceho biguanid, sulfonylmočovinu, inhibítor glukozidázy, agonista PPAR gama, PPAR α/γ duálny agonista, inhibítor SGLT2, inhibítor DP4, inzulínový senzibilizátor, glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1), inzulín a meglitinid.
21. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že antidiabetickým činidlom je 1, 2, 3, 4 alebo viacej činidiel zo súboru zahŕňajúceho metformín, glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlórpropamid, gliclazid, acarbózu, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, inzulín, G1-262570, isaglitazon, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinid, nateglinid, KAD1129, ARHO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 a/alebo NVP-DPP-728A.
22. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca I je k antidiabetickému činidlu v hmotnostnom pomere približne 0,01 :1 až približne 100:1.
23. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že činidlom proti obezite je β 3-adrenergický agonista, inhibítor lipázy, inhibítor absorpcie serotonínu (a dopamínu), tyroidová receptorová β zlúčenina a/alebo anorektické činidlo.
24. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že činidlom proti obezite je oriistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648,
PV-1315-2001, I I8cTS/l 5.11.2001
186 sibutramín, topiramát, axokin, dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamín a/alebo mazindol.
25. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že činidlom znižujúcim lipid je MTP inhibítor, HMG CoA reduktázový inhibítor, skvalensyntázový inhibítor, derivát fibrovej kyseliny, regulátor LDL receptorovej aktivity, lipoxygenázový inhibítor alebo ACAT inhibítor.
26. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že činidlom znižujúcim lipid je pravastatín, lovastatín, simvastatín, atorvastatín, cerivastatín, fluvastatín, nisvastatín, visastatín, fenofibrat, gemfibrosil, clofibrat, avasimib, TS-962, MD-700 a/alebo LY295427.
27. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým. že aP2 inhibítor je obsiahnutý v hmotnostnom pomere k činidlu znižujúcemu lipid približne 0,01 :1 až približne 100:1.
28. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci ca tým, že antihypertenzným činidlom je ACE inhibítor, vazopeptidázový inhibítor, angiotenzín-ll antagonista, blokátor vápnikového kanálu, a-blokátor, β-blokátor, otvárač draslíkového kanálu, centrálne pôsobiaci a agonista a/alebo diuretikum.
29. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že antihypertenzným činidlom je omapatrilát, [S-(R*,R*)]-hexahydro-6-[(2merkapto-1-oxo-3-fenylpropyl)amino]-2,2-dimetyl-7-oxo-1H-azepín-1 -octová kyselina, lisinopril, enalapril, quinapril, benazepril, fosinopril, ramipril, captopril, enalaprilát, moexipril, trandolapril, perindopril, losartan, valsartan, irbesartan, candezartan, telmizartan, amlodipin, diltiazem, nifedipin, verapamil, felodipin, nisoldipín, isradipin, nicardipin, terazosin, doxazosin, prazosin, nadolol, propranolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, sotaiol, hydrochlórtiazid, torasemid, furosemid, spironolaktón, indapamid,
PV-1315-2001, 118cTS/I 5.11.2001
187 clonidin a/alebo guanfacin.
30. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že činidlom proti agregácii krvných doštičiek je aspirín, clopidogrel, ticlopidin, abciximab, tirofiban, eptifibatid, anagrelid a/alebo dipyridamol.
31. Farmaceutický kombinovaný prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že protiinfekčným činidlom je azitromycín, gatifoxacín, ciprofloxacín, levofloxacín alebo trovafloxacín.
32. Spôsob ošetrovania · inzulínovej rezistencie, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny voľných mastných kyselín alebo glycerolu, obezity, hypertriglyceridémie, syndrómu X, diabetických komplikácií alebo aterosklerózy, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí takéto ošetrenie potrebujú, terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 17.
33. Spôsob ošetrovania Crohnovej choroby, vredovej kolitídy, reumatoidnej artritídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby, emfyzému alebo systemického lupus erythematosis, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí takéto ošetrenie potrebujú, terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 17.
34. Spôsob ošetrovania Crohnovej choroby, vredovej kolitídy, reumatoidnej artritídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby, emfyzému alebo systemického lupus erythematosis, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí takéto ošetrenie potrebujú, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, ktorá inhibuje aP2.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12774599P | 1999-04-05 | 1999-04-05 | |
PCT/US2000/007417 WO2000059506A1 (en) | 1999-04-05 | 2000-03-20 | HETEROCYCLIC CONTAINING BIPHENYL aP2 INHIBITORS AND METHOD |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK13152001A3 true SK13152001A3 (sk) | 2002-04-04 |
Family
ID=22431728
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1315-2001A SK13152001A3 (sk) | 1999-04-05 | 2000-03-20 | Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl ako inhibítor aP2 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6548529B1 (sk) |
EP (1) | EP1181014B1 (sk) |
JP (1) | JP2002541106A (sk) |
KR (1) | KR20010108457A (sk) |
CN (1) | CN1345239A (sk) |
AR (1) | AR023388A1 (sk) |
AT (1) | ATE362760T1 (sk) |
AU (1) | AU3903600A (sk) |
BG (1) | BG105968A (sk) |
BR (1) | BR0009563A (sk) |
CA (1) | CA2366871A1 (sk) |
CO (1) | CO5160302A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20013542A3 (sk) |
DE (1) | DE60034945T2 (sk) |
EE (1) | EE200100504A (sk) |
ES (1) | ES2287003T3 (sk) |
HK (1) | HK1042848A1 (sk) |
HU (1) | HUP0202251A3 (sk) |
ID (1) | ID30322A (sk) |
IL (1) | IL144879A0 (sk) |
LT (1) | LT4921B (sk) |
LV (1) | LV12782B (sk) |
MX (1) | MXPA01009984A (sk) |
NO (1) | NO20014823D0 (sk) |
NZ (1) | NZ513493A (sk) |
PE (1) | PE20001646A1 (sk) |
PL (1) | PL350900A1 (sk) |
SK (1) | SK13152001A3 (sk) |
TR (1) | TR200102874T2 (sk) |
UY (1) | UY26093A1 (sk) |
WO (1) | WO2000059506A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200106856B (sk) |
Families Citing this family (202)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6979697B1 (en) * | 1998-08-21 | 2005-12-27 | Point Therapeutics, Inc. | Regulation of substrate activity |
AR026414A1 (es) | 1999-11-10 | 2003-02-12 | Takeda Pharmaceutical | Compuetos heterociclicos de 5 miembros que contienen nitrogeno |
US7622503B2 (en) | 2000-08-24 | 2009-11-24 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7919647B2 (en) | 2000-08-24 | 2011-04-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7645898B2 (en) * | 2000-08-24 | 2010-01-12 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof |
US7855229B2 (en) * | 2000-08-24 | 2010-12-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators |
US6979462B1 (en) * | 2000-10-03 | 2005-12-27 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stabilization of solid drug formulations |
DK1333887T3 (da) | 2000-10-30 | 2006-11-13 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Kombinationsbehandling omfattende antidiabetiske og antikonvulsive midler |
CA2436854A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-05-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone derivatives as ap2 inhibitors |
EP1381361B1 (en) | 2001-04-04 | 2009-02-25 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators |
WO2003006023A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method |
US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
WO2003043624A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
US8853266B2 (en) * | 2001-12-06 | 2014-10-07 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
US20070161608A1 (en) * | 2001-12-06 | 2007-07-12 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting |
US7772433B2 (en) * | 2002-02-28 | 2010-08-10 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMS and method of use thereof |
RU2004132721A (ru) | 2002-04-08 | 2005-06-27 | Глэксо Груп Лимитед (GB) | (2-алкокси)фенил)циклопент-1-енил)ароматическая карбо- и гетероциклическая карбоновая кислота и ее производные |
US7405234B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
US7057046B2 (en) | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
AU2003276648A1 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f¿1?f¿0? atp hydrolase and methods of inhibiting f¿1?f¿0? atp hydrolase |
US6861553B2 (en) * | 2002-07-03 | 2005-03-01 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Process for preparing nateglinide and intermediates thereof |
US7534913B2 (en) * | 2002-07-18 | 2009-05-19 | Teva Pharmaceutica Industries Ltd. | Crystalline form of nateglinide |
US7420084B2 (en) * | 2002-07-18 | 2008-09-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
US7358390B2 (en) * | 2002-07-18 | 2008-04-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
US20050075400A1 (en) * | 2002-07-18 | 2005-04-07 | Ronit Yahalomi | Polymorphic forms of nateglinide |
US7148376B2 (en) * | 2002-07-18 | 2006-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
MY139563A (en) * | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
DE60312342T2 (de) * | 2002-09-09 | 2007-07-12 | Amgen Inc., Thousand Oaks | 1,4,5-substituierte 1,2-dihydro-pyrazol-3-one und 3-alkoxy-1h-pyrazole derivate als tnf-alpha und interleukin senkende wirkstoffe zur behandlung von entzündungen |
GB0225548D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
WO2004045518A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function |
WO2004052488A2 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for removing metals from liquids |
US8309603B2 (en) | 2004-06-07 | 2012-11-13 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
CN1738623A (zh) * | 2003-01-23 | 2006-02-22 | 夏尔控股公司 | 治疗血小板增多症的制剂和方法 |
WO2004071440A2 (en) | 2003-02-06 | 2004-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors |
CA2514363A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Transtech Pharma, Inc. | Substituted azole derivatives as therapeutic agents |
CA2518465A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2004224825A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Crc For Asthma Limited | Therapeutic and prophylactic compositions and uses therefor |
US6846836B2 (en) * | 2003-04-18 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase |
AU2004236248A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Phenyl substituted carboxylic acids |
EP2133348B1 (en) | 2003-05-01 | 2011-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors |
US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
AU2004265341A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7317032B2 (en) * | 2003-09-02 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazolyl inhibitors of 15-lipoxygenase |
JP2007505121A (ja) * | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
EP1697342A2 (en) * | 2003-09-08 | 2006-09-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
PL1689757T3 (pl) | 2003-11-12 | 2015-05-29 | Sino Med Int Alliance Inc | Heterocykliczne związki kwasu boronowego |
US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7388027B2 (en) * | 2004-03-04 | 2008-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN102140090A (zh) * | 2004-03-15 | 2011-08-03 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
US20050272770A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-12-08 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
US20060084695A1 (en) * | 2004-04-29 | 2006-04-20 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
US7163945B2 (en) * | 2004-04-29 | 2007-01-16 | Pharmix Corp. | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
US7183285B2 (en) * | 2004-04-29 | 2007-02-27 | Pharmix Corp. | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
US20050282883A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-12-22 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
US7199126B2 (en) * | 2004-04-29 | 2007-04-03 | Pharmix Corporation | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
EP1742662A2 (en) * | 2004-05-03 | 2007-01-17 | Astellas Pharma Inc. | Combination of prostaglandin e2 receptor antagonists and renin-angiotensin system inhibitors for treating renal diseases |
US7550499B2 (en) | 2004-05-12 | 2009-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
JP2008501714A (ja) | 2004-06-04 | 2008-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
US20110237664A1 (en) * | 2004-06-07 | 2011-09-29 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
US9889110B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
US9884038B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof |
US7253167B2 (en) * | 2004-06-30 | 2007-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US20060030574A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors |
US7700608B2 (en) * | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
US20060063719A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Point Therapeutics, Inc. | Methods for treating diabetes |
US7429611B2 (en) * | 2004-09-23 | 2008-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole inhibitors of 15-lipoxygenase |
AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
US7754755B2 (en) * | 2004-09-23 | 2010-07-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 15-lipoxygenase |
US8143425B2 (en) * | 2004-10-12 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
US20060111436A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-05-25 | John Griffin | Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase |
EP2805953B1 (en) * | 2004-12-21 | 2016-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7589088B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7635699B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7645778B2 (en) | 2005-01-19 | 2010-01-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors |
US20060178388A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Wrobleski Stephen T | Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors |
EP1879881A2 (en) | 2005-04-14 | 2008-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i |
WO2006117657A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Triazolone derivatives as anti-inflammatory agents |
US7521557B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7816382B2 (en) | 2005-06-27 | 2010-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Linear urea mimics antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic condition |
WO2007002634A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
DE602006017694D1 (de) | 2005-06-27 | 2010-12-02 | Bristol Myers Squibb Co | C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden |
WO2007002637A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | N-linked heterocyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
CN1903364B (zh) * | 2005-07-26 | 2011-06-22 | 安徽省现代中药研究中心 | 含有血管紧张素转化酶抑制剂和苯氧酸类化合物的药物组合物 |
US7473784B2 (en) | 2005-08-01 | 2009-01-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors |
EP1757290A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-28 | Zentaris GmbH | Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors |
US7534804B2 (en) * | 2005-08-24 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase |
CN101299920A (zh) * | 2005-08-31 | 2008-11-05 | 田纳西大学研究基金会 | 用选择性雄激素受体调节剂治疗肾病、烧伤、创伤和脊髓损伤 |
EP1942898B2 (en) * | 2005-09-14 | 2014-05-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
PE20070622A1 (es) * | 2005-09-14 | 2007-08-22 | Takeda Pharmaceutical | Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa |
HRP20140091T4 (hr) * | 2005-09-14 | 2021-12-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze |
TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
KR101368988B1 (ko) * | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
WO2007053819A2 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US20100029941A1 (en) * | 2006-03-28 | 2010-02-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
US7803778B2 (en) | 2006-05-23 | 2010-09-28 | Theracos, Inc. | Glucose transport inhibitors and methods of use |
US20090042835A1 (en) * | 2006-06-02 | 2009-02-12 | Davis Roger A | Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia |
AU2007254827A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | San Diego State University Research Foundation | Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia |
WO2008005910A2 (en) | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
US7910747B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators |
EP1889617A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-02-20 | Freie Universität Berlin | Triphenyl modified 5-membered heterocycles and their use as anticancer and antiflammatory agents |
US8299248B2 (en) | 2006-08-02 | 2012-10-30 | Cytokinetics, Incorporated | Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use |
US9844528B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-12-19 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
CN107007581A (zh) | 2006-08-24 | 2017-08-04 | 田纳西大学研究基金会 | 取代的n‑酰基苯胺及其使用方法 |
US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US10010521B2 (en) | 2006-08-24 | 2018-07-03 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
US9730908B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-08-15 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
PL2073810T3 (pl) * | 2006-09-13 | 2012-01-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Zastosowanie 2-6-(3-amino-piperydyn-1-ylo)-3-metylo-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylometylo-4-fluoro-benzonitrylu do leczenia cukrzycy, raka, zaburzeń autoimmunizacyjnych i zakażeń HIV |
US7960569B2 (en) | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
US7910597B2 (en) * | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
AR065809A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
EP2142551B1 (en) | 2007-04-17 | 2015-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
US20080287529A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same |
MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
JP4827986B2 (ja) | 2007-06-08 | 2011-11-30 | マンカインド コーポレ−ション | IRE−1αインヒビター |
CN101711238A (zh) | 2007-06-11 | 2010-05-19 | 百时美施贵宝公司 | 1,3-二羟基取代的苯基酰胺葡糖激酶激活剂 |
JP2010534722A (ja) * | 2007-07-27 | 2010-11-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法 |
BRPI0815708B8 (pt) | 2007-08-23 | 2021-05-25 | Theracos Sub Llc | composto, éster de pró-droga, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou condição |
US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
EP2238128B1 (en) | 2007-12-26 | 2012-08-22 | Sanofi | Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists |
WO2009097596A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Paul Griffin | Compositions and methods for the treatment of chronic infections |
US8329663B2 (en) * | 2008-01-31 | 2012-12-11 | Paul Griffin | Compositions and methods for the treatment of chronic infections |
EP2103602A1 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-23 | AEterna Zentaris GmbH | Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof |
AU2012203026B2 (en) * | 2008-03-21 | 2014-06-12 | Novartis Ag | Novel heterocyclic compounds and uses thereof |
EP3239170B1 (en) | 2008-06-04 | 2019-03-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US9061060B2 (en) | 2008-07-15 | 2015-06-23 | Theracos Inc. | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
JP2010150200A (ja) * | 2008-12-25 | 2010-07-08 | Tosoh Corp | イミダゾール化合物およびその製造方法 |
US8980820B2 (en) | 2009-01-19 | 2015-03-17 | The Research Foundation For The State University Of New York | Fatty acid binding proteins as drug targets for endocannabinoids |
DK2403605T3 (en) | 2009-03-05 | 2015-07-20 | Harvard College | Compositions comprising an aP2-specific antibody or fragment thereof for use in the treatment of diabetes, glucose intolerance or insulin resistance induced by obesity |
JP5775071B2 (ja) | 2009-06-16 | 2015-09-09 | ファイザー・インク | アピキサバンの製剤形 |
MX2012005425A (es) | 2009-11-13 | 2012-06-14 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulaciones de metformina de masa reducida. |
PL2498758T3 (pl) | 2009-11-13 | 2019-02-28 | Astrazeneca Ab | Formulacje tabletek dwuwarstwowych |
US8871264B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-10-28 | Astrazeneca Ab | Immediate release tablet formulations |
EP2558461B1 (en) | 2010-04-14 | 2015-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
WO2011133920A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
WO2012018950A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for treatment of metabolic disorders |
US20130224296A1 (en) | 2010-09-03 | 2013-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
EP2431035A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-21 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors |
BR112013014966B1 (pt) | 2010-12-17 | 2020-02-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Composto aricíclico contínuo, inibidor de diacilglicerol aciltransferase (dgat)1 e seus usos |
MX2013008372A (es) | 2011-02-01 | 2013-08-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulaciones farmaceuticas que incluyen compuesto de amina. |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
WO2013187496A1 (ja) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | 芳香族複素環化合物 |
US9556132B2 (en) * | 2012-06-25 | 2017-01-31 | Saniona A/S | Tetrazole derivatives and their use as potassium channel modulators |
US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
MX2015000572A (es) | 2012-07-13 | 2015-09-23 | Gtx Inc | Metodo para tratar canceres de mama positivos a receptor de androgeno (ar) con modulador de receptor de androgeno selectivo (sarms). |
US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
WO2014081660A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1 |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
US9242969B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
WO2015160636A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor ixa inhibitors |
UY36294A (es) | 2014-09-12 | 2016-04-29 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa |
MX2017013807A (es) | 2015-04-30 | 2018-03-15 | Harvard College | Anticuerpos anti-proteina de union al lipido de adipocito humana (ap2) y agente de union al antigeno para tratar trastornos metabolicos. |
WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
US10973829B2 (en) | 2016-09-19 | 2021-04-13 | Novartis Ag | Therapeutic uses of a C-RAF inhibitor |
WO2018078624A1 (en) * | 2016-10-25 | 2018-05-03 | Ticure Ltd. | Fabp4 as a therapeutic target in skin diseases |
TWI798218B (zh) | 2017-05-02 | 2023-04-11 | 瑞士商諾華公司 | 組合療法 |
WO2018227200A1 (en) | 2017-06-09 | 2018-12-13 | President And Fellows Of Harvard College | Method to identify compounds useful to treat dysregulated lipogenesis, diabetes, and related disorders |
WO2019036024A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | 2- (1,1'-BIPHENYL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOLE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS AGONISTS OF APELIN AND APJ FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES |
CN111818915B (zh) | 2018-01-31 | 2024-05-24 | 德西费拉制药有限责任公司 | 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法 |
AU2019304032B2 (en) | 2018-07-19 | 2021-12-09 | Astrazeneca Ab | Methods of treating HFpEF employing dapagliflozin and compositions comprising the same |
AU2019387370A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-10 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
AU2020308017A1 (en) | 2019-06-27 | 2022-02-10 | Cytokinetics, Inc. | Polymorphs of 1-(2-((((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide |
TW202122082A (zh) | 2019-08-12 | 2021-06-16 | 美商迪賽孚爾製藥有限公司 | 治療胃腸道基質瘤方法 |
CN114615982A (zh) | 2019-08-12 | 2022-06-10 | 德西费拉制药有限责任公司 | 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼 |
KR20220123058A (ko) | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물 |
HRP20231699T1 (hr) | 2019-12-30 | 2024-05-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene |
EP4136103A4 (en) | 2020-04-17 | 2024-05-15 | HB Biotech, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISEASES |
WO2022022865A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-02-03 | Astrazeneca Ab | Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin |
CN114853686B (zh) * | 2021-08-23 | 2023-06-20 | 中国药科大学 | 三氮唑酮类化合物及其医药用途 |
WO2023144722A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
DE3633840A1 (de) | 1986-10-04 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener |
US5595872A (en) | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
US5348969A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors |
US5594016A (en) | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
US5346701A (en) | 1993-02-22 | 1994-09-13 | Theratech, Inc. | Transmucosal delivery of macromolecular drugs |
US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
FR2716882B1 (fr) | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
US5756527A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-26 | Ontogen Corporation | Imidazole derivatives useful as modulators of multi drug resistances |
US6080870A (en) | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US5962440A (en) | 1996-05-09 | 1999-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5885983A (en) | 1996-05-10 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5827875A (en) | 1996-05-10 | 1998-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
EP1052994A2 (en) | 1998-02-02 | 2000-11-22 | Trustees Of Tufts College | Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism |
WO1999046272A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Fondatech Benelux N.V. | Serine peptidase modulators |
DE69904318D1 (de) | 1998-05-12 | 2003-01-16 | Wyeth Corp | Zur behandlung von insulin-resistenz und hyperglycemie geeignete biphenyl-oxo-essigsäuren |
DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
CN1314899A (zh) | 1998-07-01 | 2001-09-26 | 武田药品工业株式会社 | 视黄酸类相关的受体机能调节剂 |
AU4395399A (en) | 1998-07-02 | 2000-01-24 | Sankyo Company Limited | Five-membered heteroaryl compounds |
US6291505B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-09-18 | Chiron Corporation | Estrogen receptor modulators |
CN1317970A (zh) | 1998-09-17 | 2001-10-17 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 用aP2抑制剂和组合剂治疗动脉粥样硬化的方法 |
WO2011158601A1 (ja) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | インクジェットインク及びそれを用いるインクジェット画像形成方法 |
US9390275B1 (en) | 2015-01-27 | 2016-07-12 | Centurion Holdings I, Llc | System and method for controlling hard drive data change |
-
2000
- 2000-03-06 US US09/519,079 patent/US6548529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 WO PCT/US2000/007417 patent/WO2000059506A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-20 CZ CZ20013542A patent/CZ20013542A3/cs unknown
- 2000-03-20 PL PL00350900A patent/PL350900A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-20 MX MXPA01009984A patent/MXPA01009984A/es unknown
- 2000-03-20 AT AT00918177T patent/ATE362760T1/de active
- 2000-03-20 EE EEP200100504A patent/EE200100504A/xx unknown
- 2000-03-20 DE DE60034945T patent/DE60034945T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 ES ES00918177T patent/ES2287003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 JP JP2000609070A patent/JP2002541106A/ja active Pending
- 2000-03-20 NZ NZ513493A patent/NZ513493A/xx unknown
- 2000-03-20 IL IL14487900A patent/IL144879A0/xx unknown
- 2000-03-20 CA CA002366871A patent/CA2366871A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-20 ID IDW00200102130A patent/ID30322A/id unknown
- 2000-03-20 KR KR1020017012717A patent/KR20010108457A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-20 EP EP00918177A patent/EP1181014B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 HU HU0202251A patent/HUP0202251A3/hu unknown
- 2000-03-20 AU AU39036/00A patent/AU3903600A/en not_active Abandoned
- 2000-03-20 TR TR2001/02874T patent/TR200102874T2/xx unknown
- 2000-03-20 BR BR0009563-0A patent/BR0009563A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 CN CN00805831A patent/CN1345239A/zh active Pending
- 2000-03-20 SK SK1315-2001A patent/SK13152001A3/sk unknown
- 2000-04-03 UY UY26093A patent/UY26093A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-03 CO CO00024081A patent/CO5160302A1/es unknown
- 2000-04-05 AR ARP000101556A patent/AR023388A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-05 PE PE2000000302A patent/PE20001646A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-20 ZA ZA200106856A patent/ZA200106856B/en unknown
- 2001-09-25 LT LT2001092A patent/LT4921B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-02 BG BG105968A patent/BG105968A/xx unknown
- 2001-10-04 NO NO20014823A patent/NO20014823D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 LV LVP-01-155A patent/LV12782B/xx unknown
-
2002
- 2002-06-11 HK HK02104368.4A patent/HK1042848A1/zh unknown
- 2002-12-17 US US10/321,137 patent/US6927227B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK13152001A3 (sk) | Heterocyklickú skupinu obsahujúci bifenyl ako inhibítor aP2 | |
US6670380B2 (en) | Pyridone inhibitors of fatty acid binding protein and method | |
RU2279427C2 (ru) | Окса- и тиазолпроизводные в качестве антидиабетических агентов и агентов против ожирения | |
US6673815B2 (en) | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method | |
EP2044040B1 (en) | 1,3-oxazole derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents | |
KR20020038818A (ko) | 헤테로시클릭 나트륨/양성자 교환 억제제 및 방법 | |
JP2004536047A (ja) | 糖尿病処置用c−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法 | |
US6649622B2 (en) | Tetrahydropyrimidone inhibitors of fatty acid binding protein and method | |
AU2002259306B2 (en) | Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method | |
US6919323B2 (en) | Pyridazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method |