TR2022009483A2 - Palbosiklib içeren bir farmasötik bileşim. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını, ağırlıkça %5 ila %30 adipik asit ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardımcı madde içeren farmasötik bir bileşim ile ilgilidir. Mevcut buluşun farmasötik bileşimi, uygun raf ömrü stabilitesi ve karşılaştırmalı çözünme özellikleri gösteren istenen farmakokinetik karakteristiklere sahiptir. Ayrıca buluş, meme kanserinin tedavisinde ilaç olarak kullanılmak üzere bahsedilen farmasötik bileşiminin hazırlanması için bir işlem ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME PALBOSIKLIB IÇEREN BIR FARMASÖTIK BILESIM Bulusun Dahil Oldugu Teknik Alan Mevcut bulus, Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, agirlikça %5 ila %30 adipik asit ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim ile ilgilidir. Mevcut bulusun farmasötik bilesimi, uygun raf ömrü stabilitesi ve karsilastirmali çözünme özellikleri gösteren istenen farmakokinetik karakteristiklere sahiptir. Ayrica bulus, meme kanserinin tedavisinde ilaç olarak kullanilmak üzere bahsedilen farmasötik bilesiminin hazirlanmasi için bir islem ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Palbosiklib kimyasal olarak 6-asetiI-8-siklopentiI-5-metiI-2-{[5-(piperazin-1-il)piridin-2- il]amin0}pirid0[2,3-d]pirimidin-7(8H)-0n bilinmekte olup, asagidaki formül (l)' e sahiptir. Palbosiklib, siklin bagimli kinaz 4 ve 6' nin (CDK4 ve CDKö) güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. CDK4/6 birçok "downstream" yolagini inhibe ederek hücre siklüsunun G1'den S fazina progresyonunu engelleyerek hücre proliferasyonunu yönetmektedir. Diger CDK enzimleri ile karsilastirildiginda, CDK4 ve CDKö retinoblastoma (Rb) ve diger iki Rb-benzeri protein ailelerinin fosforilasyonunu katalize eden dar bir substrat araligina sahiptir. Palbosiklib ile tedavinin, tümörlerdeki gibi Rb içeren hizla bölünen hücrelerin proliferasyonunu inhibe etmesi beklenmektedir. Hormon reseptörü (HR) pozitif olan meme kanseri hücrelerinde, 17-ß-estradiol nükleer ER-oi' ya baglanir ve siklin D1' i kodlayan gen de dahil olmak üzere birçok genlerin ekspresyonuna neden olarak CDK4/6 aktivasyonu ile sonuçlanir. Bu nedenle, HR-pozitif meme kanserli hastalarda Palbosiklib ve bir anti-östrojen kombinasyonu her iki ajanin tek basina kullanilmasindan daha büyük bir anti-tümör etkinlige sahip olabilir. Palbosiklib' in serbest baz formu, kapsül ve tablet formunda onaylanmis ve lbrance® markasi ile pazarlanmaktadir. Bu kapsül ve tablet 75 mg, 100 mg ve 125 mg dozlarinda onaylanmistir. Palbosiklib, hormon reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktör reseptör 2 (HER2) negatif olan lokal ilerlemis veya metastatik meme kanseri olan yetiskin hastalarin tedavisinde; o bir aromataz inhibitörü ile o daha önce endokrin tedavisi uygulanmis kadinlarda fulvestrant ile kombine olarak endike edilmistir. Premenopozal veya perimenopozal kadinlarda, endokrin tedavisi lutein hormonu salgilatan hormon (LHRH) agonisti ile kombine edilmelidir. lbrance®' in önerilen dozu 28 günlük döngüyü tamamlayacak sekilde birbirini takip eden 21 gün boyunca oral yoldan günde bir defa 125 mg tablet veya kapsül alinmasi ve takip eden 7 gün ilaca ara verilmesi seklindedir. Palbosiklib, Biyofarmasötik siniflandirma sistemine göre BCS Sinif ll olarak siniflandirilmis, sari ila turuncu arasinda non-higroskopik kristal bir tozdur. Bu, bitmis ürünün yeterli biyoyararlanimi saglamak için Palbosiklib bilesiginin çözünürlügünün kritik ve hiz sinirlayici faktör oldugu anlamina gelmektedir. Palbosiklib dibazik bir bilesiktir ve pKa' lari yaklasik olarak 7.3 (ikincil piperazin nitrojen) ve 4.1 (piridin nitrojen) olan iki bazik gruba sahiptir. Palbosiklib, düsük pH'da (2.1-4.5) suda çözünebilirken, pH 4.5 üzerine yükseldiginde çözünürlügü dramatik olarak azalmaktadir. Palbosiklib pH 7.9' da suda düsük çözünürlüge (9 pg/ml) sahiptir. EPAR' a göre, maksimum doz olan 125 mg, 250 ml' de pH 1 ila pH 6.8 araliginda tamamen çözünmez iken pH 4.3 degerinin altinda tam olarak çözünebilmektedir. Palbosiklib serbest bazinin çözünürlügü pH'a bagimlidir. Bu nedenle, kanalda çözülürken gastrointestinal bölgenin pH'ina çok duyarlidir. Oral yoldan uygulanan ilaçlarin emilimi, ilaç gastrointestinal (Gl) kanal boyunca geçtikçe pH degisikliklerinden etkilenebilir. Emilim, Gl kanali boyunca yanakta veya midede, duodenum, jejunum, ileum veya kolon gibi farkli bölgelerde gözlemlenebilir. Midenin pH' i (pH 1-3.5) ince bagirsagin pH' sindan (pH 4.5-8) önemli ölçüde farkli olmakla birlikte, pH her emilim bölgesinde farklilik gösterir. Palbosiklib gibi pH'a bagimli çözünürlüge sahip ilaçlar, ilaç Gl kanalindan geçerken çözeltiden çökebilir, bu da dozlar veya hastalar arasinda emilim derecesi ve/veya emilim hizinda birey içi veya bireyler arasinda degiskenlik ile sonuçlanabilir. Ayrica Gl kanal pH'si hasta veya denegin açlik veya tokluk durumuna bagli olarak degisiklik gösterebilir. Genel olarak, ilaçlarin gastrik rezidans zamani yiyecek varliginda açlik kosuluna göre daha uzundur. Eger ilacin biyoyararlanimi Gl kanalinda yiyecek varligindan veya yoklugundan önemli ölçüde etkileniyorsa bu, ilacin bir boyunca farkli bölgelerde emilim için mevcut olan çözeltideki ilaç konsantrasyonunu da etkileyebilir. Ilaçlarin es zamanli uygulanmasi gastrik pH' i degistirerek Palbosiklib serbest baz formülasyonunun emilimini ve çözünürlügünü degistirebilir. Bazi ilaçlarin birlikte uygulanmasi, aklorhidri gibi medikal durumlarda Gl kanalinin pH'sini etkileyebilir. Proton pompasi inhibitörleri (PPl) veya H2 reseptör antagonistleri gibi asit azaltici ilaçlarin kullanimi nispeten yüksek bir mide pH' sina neden olarak pH bagimli çözünürlüge sahip ilaçlarin midede sadece kismen çözünmesine neden olabilir. Ayrica, çözünmemis olan bu ilacin çözünmesi üst bagirsagin daha yüksek pH ortamindaki düsük çözünürlügü nedeniyle inhibe edilmis olabilir. Bu, pH'a bagimli çözünürlüge sahip ilaçlarin düzensiz çözünmesine, ilaç-ilaç etkilesimi riskinin artmasina ve potansiyel olarak emilimin ve terapötik yararin azalmasina yol açabilir. lbrance®' in (Palbosiklib) sert jelatin kapsül formu 2016 yilinda EMA tarafindan ilaç emiliminde çesitliligi azaltacagi için yiyecekler ile alinmasi ve gastrik asidi azaltan ajanlar ile ilaç-ilaç etkilesimlerini hafifletmek gibi ilacin uygulanmasi ile alakali bazi kisitlamalar ile onaylanmistir. Bahsi geçen kisitlamalari asmak için, orijinator lbrance®'i organik asit ile tablet formunda gelistirmis ve bu sekilde, tablet yiyecekler ile ya da yiyecekler olmaksizin kullanilabilmektedir. tuzunu, esterini, amidini veya ön ilacini açiklamaktadir. Ilgili PCT yayinina göre, bahsi geçen bilesikler siklin bagimli kinaz 4' ün potent inhibitörleridir. Bulusun bilesikleri, kanser ve restenozis gibi hücre proliferatif hastaliklarin ve inflamasyonun tedavisi için yararlidir. polimorfik formlari dahil olmak üzere bunun çesitli mono- ve di-asit ilaveli tuzlarinin hazirlanmasini açiklamaktadir. bir bazini açiklamakta olup, burada kristal serbest baz, kirinim açisi (20) 10.1 ± 0.2'de bir tepe içeren toz X-isini salinim desenine sahip serbest bazin polimorf Form A'sidir. edilebilir bir tasiyici içeren kati bir dozaj formunu açiklamaktadir. Ayrica, bu referans yaklasik agirlikça %10 ila yaklasik agirlikça %35 Palbosiklib, suksinik asit, malik asit ve tartarik asit içeren bir gruptan seçilen yaklasik agirlikça %5' den yaklasik agirlikça içeren kati bir dozaj formunu açiklamaktadir. bir glidant ile hazirlanan kati dispersiyon içeren bir bilesimi açiklamaktadir. olarak kabul edilebilir bir yardimci madde içeren bir bilesimi açiklamakta olup, burada tuz hidroklorür ve isetiyonat içeren bir gruptan seçilebilir. Bu yayin, farkli yüzdelerde Palbosiklib, seyreltici, dagitici, kaydirici, baglayici ve yüzey etken madde (sürfaktan) içeren bilesimi açiklamaktadir. m2/g araliginda bir spesifik yüzey alanina sahip kristal bir Palbosiklib' i açiklamaktadir. Bahsedilen yayin, Palbosiklib' in etkili bir miktarini ve zayif asit, özellikle bir organik asit olan bir pH düzenleyici içeren farmasötik bir bilesimi açiklamaktadir. pH düzenleyici, suksinik asit, tartarik asit, askorbik asit, sitrik asit, laktik asit, malik asit, fumarik asit, aspartik asit, glutamik asit ve bunlarin karisimlarindan seçilebilir. En çok tercih edilen pH düzenleyici suksinik asit veya suksinik asit ve tartarik asidin bir karisimidir. kabul edilebilir yardimci madde ile formüle edilen kati bir dispersiyonu içeren bir farmasötik bilesimi açiklamakta olup, burada Palbosiklib amorftur. Ayrica, bu yayin bahsedilen kati dispersiyonun, Palbosiklib'in çözünme hizini arttirdigini ve ilacin biyoyararlanimini iyilestirdigini açiklamaktadir. edilebilir bir tuzunu ve bir asidik yardimci madde içeren bir farmasötik formülasyonu açiklamakta olup, burada asidik yardimci madde tartarik asit, fumarik asit, suksinik asit, sitrik asit, laktik asit ve malik asit içeren gruptan bir veya birden fazla seçilebilir ve burada asidik adjuvanin Palbosiklib' e kütle orani 0.2:1 ila 5:1 arasindadir. içeren bir Palbosiklib bilesimini açiklamaktadir. daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içeren granüle edilmis bir farmasötik bilesimi açiklamakta olup, burada Palbosiklib kristalleri, 6 ila 15 m2/g arasinda bir yüzey alanina ve 5 ila 50 mikrometre arasinda bir partikül dagilimina d(0.9)' na sahip ignelerdir. tuzunu, suda çözünebilen bir asit ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içeren hemen salim yapan farmasötik bilesimi açiklamakta olup, burada bilesim, Palbosiklib ve suda çözünebilen asidi farkli katmanlarda içermektedir. Yukarida bahsedilen bir veya daha fazla teknigin bilinen durumunda yer aldigi üzere Palbosiklib pH bagimli bilesiktir ve bu nedenle biyoyararlanimi Gl kanalinda pH' a bagli olarak degisebilir. Ayrica BCS sinif ii' de yer alan Palbosiklib bilesiginin lbrance® tablet gibi yiyecek etkisinden etkilenmeyen ve benzer çözünme profili gösteren bir bilesiminin gelistirilmesi, mikroasidik çevre yaratirken kullanilan asidik yardimci maddenin, bilesimin hazirlanmasi ve/veya stabilite sirasinda asit adduct olusumuna neden oldugundan çok zordur. Bu nedenle, Palbociclib gibi bir bilesik için çözünme profilinden ödün vermeden asit adduct olusumunu en aza indirmek ve stabilite sirasinda bunu kontrol etmek zordur. Herhangi bir teoriye bagli kalmaksizin, pH'a bagimli çözünürlüge sahip bilesikler, özellikle bazik bilesikler, birey içi ve bireyler arasi önemli çesitlilige neden olabilecek zayif emilim ve/veya azalmis biyoyararlanim gibi istenmeyen farmakokinetik özellikler gösterebilir. Bu nedenle, uygun çözünme ve farmakokinetik profillere sahip ayni zamanda iyi raf ömrü stabilitesi gösteren gelismis dozaj formlarinin kesfedilmesine ihtiyaç vardir. Mevcut bulusun bulusçulari, sasirtici bir sekilde, mevcut bulusun alternatif kati dozaj formlarinin, mükemmel raf ömrü stabilitesi sergiledigini ve önemli bir yiyecek etkisi veya PPl' ler ile advers etkilesim olmaksizin Palbosiklib' in büyük ölçüde pH' dan bagimsiz salim yaptigini bulmuslardir. Mevcut bulusun bulusçulari uygun asidik bilesigin seçiminin sadece mikro-asidik çevre olusturmaya yardim etmedigini ayrica hazirlama ve/veya stabilite sirasinda asit adduct gibi degradasyon ürünlerinin yüksek miktarda olusumunu da baskiladigini gözlemlemislerdir. Bulusun Amaci Mevcut bulusun ana amaci, referans ürün lbrance® tablete benzer in-vitro ve in-vivo profil gösteren Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir farmasötik bilesim saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren stabil birfarmasötik bilesim saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci Palbosiklib ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin tablet formunda stabil bir farmasötik bilesimini saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci tablet bilesiminde Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve adipik asit içeren stabil bir tablet bilesimi saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, yiyecek etkisi olmaksizin, yani söz konusu tabletin verilmesini takiben yiyecek aliminin Palbosiklib maruziyetinin degiskenliginde önemli bir etkisinin olmadigi Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin stabil bir tablet bilesimini saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, teknigin bilinen durumunda yer alan problemlerin asildigi Palbosiklib veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren stabil bir tablet bilesimi saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci ise, Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin bilesiminin hazirlanmasi için ticari ölçeklendirilebilir, uygun maliyetli, çevre dostu ve dayanikli islem saglamaktir. Bulusun Açiklanmasi Mevcut bulus bir açidan, a) Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, b) adipik asit, ve 0) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir farmasötik bilesim saglamaktadir. a) Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, b) agirlikça %5 ila %30 adipik asit, ve 0) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir farmasötik bilesim saglamaktadir. a) agirlikça %10 ila %40 Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, b) adipik asit, ve 0) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir farmasötik bilesim saglamaktadir. a) agirlikça %10 ila %40 Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, b) agirlikça %5 ila %30 adipik asit, ve 0) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren birfarmasötik bilesim saglamaktadir. a) agirlikça %10 ila %40 Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, b) agirlikça %5 ila %30 adipik asit, ve 0) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir tablet bilesimi saglamaktadir. Mevcut bulus diger bir açidan, spesifik yüzey alani (SSA) 2 m2/g' den büyük olan Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, adipik asit ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir tablet bilesimi saglamaktadir. Mevcut bulus diger bir açidan, intragranüler fazda Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde ve ekstragranüler fazda adipik asit ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir tablet çekirdegi saglamaktadir. a) agirlikça %10 ila %40 Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, b) agirlikça %5 ila %30 adipik asit, c) agirlikça %30 ila %80 bir veya daha fazla seyreltici, d) agirlikça %1 ila %10 bir veya daha fazla dagitici, e) agirlikça %0 ila %10 bir veya daha fazla baglayici, f) agirlikça %0.1 ila %5 bir veya daha fazla kaydirici, ve g) agirlikça %0.1 ila %5 bir veya daha fazla glidant içeren bir tablet bilesimi saglamaktadir. a) agirlikça %10 ila %40 Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, b) agirlikça %5 ila %30 adipik asit, ve 0) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren tablet çekirdegini saglamakta olup, burada bahsedilen bilesim yaklasik 40°C ve yaklasik %75 bagil nem kosullarinda en az 1 ay, tercihen 3 ay, daha tercihen 6 ay saklandiginda stabil kalmaktadir. Diger bir açidan, mevcut bulus yukaridaki yönlerden herhangi birine sahip tablet bilesimi saglamakta olup, burada bahsedilen tablet 30°C ve %75 bagil nem kosullarinda 3 ay saklandiktan sonra agirlikça en fazla %02 asit adduct içermektedir. Diger bir açidan, mevcut bulus yukaridaki yönlerden herhangi birine sahip tablet bilesimi saglamakta olup, burada bahsedilen tablet 30°C ve %75 bagil nem kosullarinda 3 ay saklandiktan sonra agirlikça en fazla %1 toplam safsizlik içermektedir. Diger bir açidan, mevcut bulus kuru granülasyon ile hazirlanan, yukarida bahsedildigi gibi bir tablet bilesimi saglamaktadir. Diger bir açidan, mevcut bulus bahsedilen farmasötik bilesiminin meme kanseri tedavisinde bir ilaç olarak kullanimini açiklamaktadir. Mevcut bulusun bir veya birden fazla uygulamasinin detaylari asagida yer alan açiklamada ortaya konulmaktadir. Bulusun diger özellikleri, amaci ve avantajlari bu açiklamadan anlasilacaktir. Bulusun Detayli Açiklanmasi Mevcut bulus burada daha spesifik olarak açiklanacaktir. Burada kullanilan % terimi, aksi belirtilmedikçe agirlikça yüzde anlamina gelmektedir. kullanildigi sekliyle sayisal araliklar, özellikle belirtilsin ya da edilmesin, bu aralik dahilinde yer alan her sayi ve sayi alt kümesini ifade etmektedir. Ayrica, bu sayisal araliklar, bu araliktaki herhangi bir sayiya veya sayilarin alt kümesine yönelik istem için destek sagladigi seklinde yorumlanmalidir. Mevcut bulusta kullanilan "bilesim" terimi, kati farmasötik bilesim anlamina gelmekte olup, bunlarla sinirli olmamak üzere, kapsül, tablet, kaplet, toz, pellet, granül, sivi dispersiyon, boncuk vb. olabilir. Mevcut bulusta kullanilan "Palbosiklib" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, Palbosiklib' i, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlari, farmasötik olarak kabul edilebilir hidratlari, farmasötik olarak kabul edilebilir enantiyomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri, farmasötik olarak kabul edilebilir polimorflari ve farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlari ve ayrica çesitli kristal ve amorf formlari seklinde olabilir. islemi anlamina gelmektedir. Daha sonra karisim, sikistirilmis ya da basilmis bir madde formuna getirmek için sikistirilir veya basilir. Bu madde ezilerek, ögütülerek ya da kuru granüle partiküllere kesilerek granül formlari olusturulabilir. Tercihen, partiküller daha fazla islenebilir. Ezme, ögütme, kesme islemleri, ögütme veya teknikte uzman kisilerce bilinen diger islemler gibi sikistirilmis malzemenin boyutunu küçülten bir islemi içerir. Burada kullanildigi sekliyle "benzerlik faktörü" ya da "f2 faktörü" iki farkli ürünün çözünme profillerini karsilastirmanin bir yolunu ifade etmektedir. (Multisource Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to establish lnterchangeability, Quality Assurance and Safety: Medicines, Essential Drugs and Medicines Policy, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland) Bu bagimsiz matematiksel model yaklasimi iki ürünün yani test ve referansin (veya iki dozun, veya ayni üreticinin onay öncesi veya onay sonrasi ürünlerini) çözünme profillerini karsilastirmaktadir. Testlerin, ayni test kosullarinda gerçeklestirilmesi önerilmektedir. Her iki profil için de çözünme zaman noktalari ayni olmalidir. Örnegin ürünlerde 1., 2., 3., 5., ve 8. saat çözünme zaman noktalari olarak alinabilir. Referans ürünün %85'inin çözünmesinden sonra sadece bir zaman noktasi dikkate alinmalidir. 50 veya daha büyük (50-100) bir f2 degeri, iki egrinin böylelikle iki ürünün ayniligini veya benzerligini göstermektedir. Benzerlik faktörü f2 su denklem kullanilarak sirasiyla, karsilastirici (referans) ve ürünün (test) n zaman noktalarinin her birinde çözünen ilacin kümülatif yüzdesidir. Avrupa Kamu Degerlendirme Raporuna (EPAR) göre Palbociclib, BCS Sinif ll bir bilesiktir (düsük çözünürlük ve yüksek geçirgenlik) ve maksimum 125 mg doz, pH 1 ila pH 6.8 araliginda 250 ml ortam içinde tamamen çözünmez, ancak 4.3'ün altindaki pH degerlerinde tamamen çözünebilir, dolayisiyla aktif maddenin çözünürlügü, ürünün biyoyararlanimi için hiz sinirlayicidir. Bu nedenle, lbrance® tablet ile uyumlu biyoesdeger ürün elde etmek çok kritik ve zordur. Mikroasidik çevre yaratmak için bilesimde asidik bilesigin kullanimi asit adduct olusumuna neden olabilir. Bu nedenle, yiyecek etkisi olmayan, biyoesdeger ve stabil, bir bilesim elde ederken bilesimdeki spesifik asidik ajanin seçimi ve bunun miktari Sasirtici bir sekilde, mevcut bulusun farmasötik bir bilesiminin önceki teknige ait problemlerin üstesinden geldigi bulunmustur. Buna ek olarak, elde edilen stabil tablet bilesimi lbrance® tabletinin çözünme profiline benzemektedir. Genel uygulamada, mevcut bulus a) Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini b) adipik asit, ve 0) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir farmasötik bilesimini saglamaktadir. Bir uygulamada, mevcut bulus a) Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini b) agirlikça %5 ila %30 adipik asit, ve 0) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir farmasötik bilesimini saglamaktadir. Genel uygulamada, mevcut bulus a) agirlikça %10 ila %40 Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini b) agirlikça %5 ila %30 adipik asit, ve 0) en az birfarmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir farmasötik bilesimini saglamaktadir. Bir uygulamada, mevcut bulusun bir bilesimi, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani %10'dan %40'a kadar etken madde olarak Palbosiklib içermektedir. Bir uygulamasinda, mevcut bulusun bir bilesimi, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani %5'ten %30'a kadar adipik asit içermektedir. Uygulamada, mevcut bulusun bir farmasötik bilesimi ayrica bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermektedir. Mevcut bulusta kullanilan yardimci maddeler iyi bilinmekle birlikte tekniginde uzman kisilerce geleneksel olarak kullanilan yardimci maddelerdir. Farmasötik bilesimin seçilen dozaj formuna bagli olarak tekniginde uzman kisiler farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddelerin seçimini yapabilecektir. Farmasötik yardimci maddeler seyreltici, baglayici, dagitici, kaydirici ve glidanttan seçilebilir. Seyreltici, bunlarla sinirli olmamak üzere, laktoz, mannitol, ksilitol, dekstroz, sükroz, sorbitol, mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, dekstratlar, dekstran, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, dibazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, poloksamerler, polietilen oksit, hidroksipropil metilselüloz ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Seyrelticinin miktari, farmasötik bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %30'dan yaklasik %80'e kadar, daha tercihen yaklasik %50'den yaklasik Dagitici, bunlarla sinirli olmamak üzere, sodyum nisasta glikolat, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, polivinilpirolidon, metilselüloz, mikrokristalin selüloz, düsük alkil ikameli hidroksipropil selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, ve sodyum aljinat ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Dagiticinin miktari, farmasötik bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %1' den yaklasik %10'a kadar, daha tercihen %1'den %8'e kadardir. Baglayici, bunlarla sinirli olmamak üzere, karragenan, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, karbomerler, karboksimetilselüloz sodyum, dekstrin, dekstran, etil selüloz, metilselüloz, selak, zein, jelatin, polimetakrilatlar, polivinilpirolidon, polivinil alkol, prejelatinize nisasta, sodyum aljinat, makrogol, pullulan, zamklar, sentetik reçineler ve benzerlerini içermektedir. Baglayicinin miktari, farmasötik bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %O'dan yaklasik %10'a kadar, daha tercihen yaklasik %O'dan yaklasik %5'e Kaydirici, bunlarla sinirli olmamak üzere, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat gibi metalik stearatlar; stearik asit, hidrojene bitkisel yag, hidrojene hint yagi, gliseril palmitostearat, gliseril behenat, polietilen glikoller, misir nisasta, sodyum stearil fumarat, sodyum benzoat, mineral yagi, talk, mumlar, DL-lösin, sodyum lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat, makrogol ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Bir veya daha fazla kaydiricinin miktari, farmasötik bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %0.1'den yaklasik %5'e kadar, daha tercihen yaklasik Glidant, bunlarla sinirli olmamak üzere, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat gibi metalik stearatlar; hidrojene bitkisel yag, hidrojene hint yagi, gliseril palmitostearat, gliseril behenat, polietilen glikoller, misir nisasta, sodyum stearil fumarat, sodyum benzoat, mineral yagi, talk, mumlar, DL-lösin, sodyum lauril sülfat, silikon dioksit, magnezyum lauril sülfat, makrogol ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Glidant miktari, farmasötik bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik Tercihen farmasötik bilesim tablet formundadir. En çok tercih edilen, hemen salim yapan tablettir. Mevcut bulusun farmasötik bilesimi, granülasyon veya direk baski gibi bilinen konvansiyonel yöntemler kullanilarak elde edilebilir. Granül elde etmek için, bunlarla sinirli olmamak üzere, yas granülasyon, akiskan yatakli granülasyon, sprey kurutma veya kuru granülasyon, slugging (briket baski), roller kompaktör (kompakt baski) yöntemleri kullanilabilir. Mevcut bulusun farmasötik bilesimi oral yol ile kullanim için olmakla birlikte tablet, kapsül, minitablet, granül veya pellet formunda olabilir, burada ayrica bilesim film kapli olabilir. Mevcut bulustaki farmasötik bilesim konvansiyonel kaplama kazaninda sprey kaplama, ya da akiskan yatakli sistem ya da daldirmali kaplama gibi teknikte iyi bilinen kaplama teknikleri ile film kaplama polimeri ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde kullanilarak kaplanabilir. Alternatif olarak, kaplama hot melt teknigi kullanilarak gerçeklestirilebilir. Film kaplama, bir veya birden fazla film yapici polimer ve istege bagli olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içerebilir. Uygun bir film yapici polimer hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz, metil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, selüloz asetat, hidroksipropil metil selüloz ftalat, selüloz asetat trimelitat, Eudragit® gibi metakrilik asit kopolimerleri, polivinilpirolidon, polivinil alkol, polietilen glikol, veya bunlarin karisimlari arasindan seçilebilir. Tercih edilen bir film yapici ajan hidroksipropil metil selülozdur. Teknikte bilinen diger uygun film yapici polimerler de kullanilabilir. Ayrica, film kaplama titanyum dioksit gibi opaklastirici, talk gibi akis iyilestirici, sari demir oksit gibi pigment içerebilir. Mevcut bulusa göre farmasötik bilesim bir ilaç olarak kullanilabilir. Farmasötik bilesim tipik olarak meme kanserinin tedavisinde kullanilabilir. Ayrica mevcut bulusun farmasötik bilesimi endüstride yaygin olarak kullanilan ekipman ve tekniklerin kullanilmasi ile ticari ölçekte üretim için çok uygundur. Asagidaki örnekler bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip, mevcut bulusun kapsamini göstermeyi amaçlamaktadir. Örnekler: Örnek 1: Palbosiklib ve Adipik asit içeren bir tablet bilesimi No Içindekiler mg I tb Intragranüler Faz 1. Palbosiklib 125.00 2. Mikrokristalin selüloz 254.00 3. Krospovidon 30.00 4. Kolloidal Silikon Dioksit 5.00 . Magnezyum stearat 4.00 Ekstragranüler Faz 6. Mikrokristalin selüloz 128.00 7 Krospovidon 8.00 8. Kolloidal Silikon Dioksit 2.00 9 Adipik Asit 57.00 . Magnezyum stearat 12.00 Çekirdek Tablet Agirligi 625.00 Hazirlanmasi için islem: Palbosiklib, mikrokristalin selüloz, kolloidal elekten elendi ve uygun bir tamburlu karistiricida karistirildi. silikon dioksit, magnezyum stearat karistirildi. Basamak 3'te elde edilen toz tablet seklinde basildi. silikon dioksit, magnezyum stearat topaklanmayi önlemek için uygun mesh araligina sahip bir Basamak 1'de elde edilen karisim roller kompaktör ile granüle edildi ve granülleri elde etmek için uygun mesh araligina sahip bir elekten elendi. Elde edilen granüller ve adipik asit, mikrokristalin selüloz, krospovidon, kolloidal krospovidon, Örnek-1'in çözünme verileri Zaman Referans Ürün Örnek-1 Ortalama %RSD Ortalama %RSD f2 degeri 54 Örnek 1'in test ürünü ve referans ürün lbrance® tabletin çözünmesi standart USP aparat ll, pedal, kullanilarak 60 rpm' de, 900 ml 0.1 N HCI' de gerçeklestirildi. Ilaç salimi bir HPLC yöntemi kullanilarak belirlendi. Yukaridaki çözünme verileri, f2 degerinin 50'den fazla oldugu göstermektedir. Bu da çözünme ve performans bakimindan referans ürün ve test ürününün yani her iki ürünün de benzer veya esit oldugunu göstermektedir. ortaminda Örnek-1' in çözünme verileri Zaman Referans Ürün Örnek-1 Ortalama %RSD Ortalama %RSD dk. 2 34.6 7 35.1 f2 degeri 51 Örnek 1'in test ürünü ve referans ürün lbrance® tabletin çözünmesi standart USP aparat ll, pedal, kullanilarak 50 rpm' de, 900 ml pH 6.8'de gerçeklestirildi. Ilaç salimi bir HPLC yöntemi kullanilarak belirlendi. Yukaridaki çözünme verileri, f2 degerinin 50'den fazla oldugu göstermektedir. Bu da çözünme ve performans bakimindan referans ürün ve test ürününün yani her iki ürünün de benzer veya esit oldugunu göstermektedir. Örnek 4: Örnek-1'in stabilite sonuçlari Örnek-1'de hazirlanan tabletler, nem tutuculu ve hava geçirmez plastik sisede saklandi. Palbosiklib bilesiginin N-formil adduct ve toplam safsizliklari, baslangiç ve bahsedilen saklama kosullarinda yüksek performans sivi kromatografisi kullanilarak ölçüldü. Gerçeklestirilen stabilite testlerinin sonuçlari tablo 4 ve 5'de yer almaktadir. Örnek-1 Baslangiç 40°C/ %75 RH, 40°C/ % 75 RH, hava geçirmez hava geçirmez ambalajda ambalajda 1 ay 2 ay N-formil adduct Toplam Safsizliklar 0.17 0.48 0.60 °C/ %75 RH, hava geçirmez Örnek-1 Baslangiç _ ambalaida N-formil adduct 0.01 0.08 Toplam 0.17 0.32 Safsizliklar Yukarida yer alan tablolarda, ilgili stabilite kosullarinda Örnek-1'in N-formil adduct miktari en fazla %02 ve toplam safsizliklarin ise en fazla %1 oldugu görülmektedir. TR TR

Claims (13)

Istemler
1. . Farmasötik bir bilesim olup, Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, agirlikça %5 ila %30 adipik asit ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermesidir.
2. . Istem 1'e göre farmasötik bir bilesim olup, bilesigin toplam agirligina göre agirlikça %10 ila %40 miktarinda Palbosiklib içermesidir.
3. . Istem 1'e göre farmasötik bir bilesim olup, ayrica bir veya daha fazla seyreltici, dagitici, kaydirici ve glidant içermesidir.
4. . Istem 3' e göre farmasötik bir bilesim olup, seyrelticinin laktoz, mannitol, ksilitol, dekstroz, sükroz, sorbitol, mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, dekstratlar, dekstran, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, dibazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, poloksamerler, polietilen oksit, hidroksipropil metil selüloz veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir.
5. . Istem 3 veya istem 4'e göre farmasötik bir bilesim olup, seyrelticinin mikrokristalin selüloz olmasidir.
6. . Istem 3'e göre farmasötik bir bilesim olup, dagiticinin sodyum nisasta glikolat, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil selüloz, mikrokristalin selüloz, düsük alkil ikameli hidroksipropil selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, ve sodyum aljinat, veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir.
7. . Istem 3 veya istem 6'a göre farmasötik bir bilesim olup, dagiticinin krospovidon olmasidir.
8. . Istem 3'e göre farmasötik bir bilesim olup, kaydiricinin magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, sodyum stearil fumarat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir.
9. 9. Istem 3'e göre farmasötik bir bilesim olup, glidatin magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, sodyum stearil fumarat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimindan seçilmesidir.
10. 10. Istem 1'e göre farmasötik bir bilesim olup, bilesimin dozaj formunun tablet, kapsül, granül, sase, pastil ve tozdan seçilmesidir.
11. 11. Istem 1'e göre farmasötik bir bilesim olup, bilesigin dozaj formunun tablet olmasidir.
12. 12. Istem 1 ila 11' den herhangi birine göre farmasötik bir bilesim olup, tablet çekirdeginin, (i) Intragranüler fazda Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde, (ii) Ekstragranüler fazda adipik asit ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermesidir.
13. 13.Istem 1 ila 12'den herhangi birine göre bir tablet olup, kuru granülasyon ile hazirlanmasidir.